Sunteți pe pagina 1din 19

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR

Coordonarea diverselor funcii ndeplinite de celule deprtate necesit mecanisme de comunicare ntre celule individuale sau grupe de celule. Aceast comunicare se realizeaz prin intermediul unor compui chimici - mesageri sau molecule semnal - eliberai de anumite celule, care transport o informaie de la o celul la alta. Sistemul nervos i sistemul hormonal, fiecare prin mijloace proprii, dar interdependente, au rolul de a coordona rspunsurile diverselor celule, esuturi, la semnalele venite din mediul extern sau cel intern. Comunicarea hormonal se poate face la
distan, un hormon eliberat de o celul poate aciona asupra oricrei alte celule din organism fr s existe o relaie structural ntre acestea.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


ntre comunicarea nervoas i cea hormonal exist o asemnare fundamental, ambele sisteme opereaz cu ajutorul moleculelor semnal. Asemnarea dintre cele dou sisteme este nc i mai profunda, anumite molecule semnal sunt comune att sistemului nervos ct i celui hormonal. De exemplu, noradrenalina ca hormon este eliberat de medulosuprarenal i acioneaz la distan asupra esutului int. Noradrenalina este ns eliberat i de ctre neuronii simpatici funcionnd ca neurotransmitor. Interrelaiile dintre sistemul nervos i cel endocrin merg i mai departe, secreiile hormonale sunt influenate, direct sau indirect, de ctre creier i n mod reciproc, hormonii influeneaz activitatea sistemului nervos central.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


Hormonul este orice compus chimic, elaborat i secretat de o celul care afecteaz activitatea altei celule. Hormonii pot fi: hormoni endocrini, sunt secretai de ctre celula productoare, n snge i ajung la celula int prin sistemul circulator; hormoni paracrini, sunt secretai de o celul i acioneaz asupra celulelor nvecinate, fr a ajunge n circulaia sanguin; hormoni autocrini, sunt secretai de o celul n spaiul extracelular i acioneaz ca mesageri pentru celula care i-a produs. Natura chimic a hormonilor este foarte variat. Un mare numr dintre ei sunt peptide mici, polipeptide sau molecule proteice mari. Un grup de hormoni, cei corticosuprarenalieni i sexuali au o structur steroidic. Hormonii tiroidieni i catecolaminele sunt compui cu molecul mic derivai din aminoacidul tirozin, muli alii sunt derivai ai altor aminoacizi. O alt grup de hormoni sunt eicosanoizii, n marea lor majoritate, derivai ai acidului prostanoic.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


RECEPTORII HORMONALI
Capacitatea unei celule de a rspunde la un mesaj hormonal este determinat de prezena n acea celul, pe suprafaa sa sau intracelular, a unui component capabil s recunoasc hormonul, s l fixeze i s iniieze rspunsul celular. Aceste componente sunt receptorii hormonali. Pentru hormonii hidrosolubili, receptorii sunt situai n membrana plasmatic. Pentru hormonii liposolubili, steroidici i hormonii tiroidieni, receptorii sunt intracelulari (nucleari). Receptorii de pe mebranele celulare sunt proteine oligomerice sau multidomeniale, care cuprind cel puin dou regiuni active, una de fixare a hormonului i alt regiune care prelucreaz i transfer semnalul extern unui mecanism efector intracelular care l transform n rspuns biologic.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


MECANISMELE DE ACIUNE A HORMONILOR Funciile reglatoare ale hormonilor se exercit prin modularea activitii unor proteine, de cele mai multe ori enzime, proteine de transport, proteine contractile, canale ionice etc. Hormonii steroidici i tiroidieni, cu receptori nucleari, acioneaz direct asupra ADN, activnd (sau ncetinind) transcrierea genelor. Hormonii peptidici, catecolaminele au receptori membranari, aciunea lor n interiorul celulei este mediat de un alt compus (mesager secund). Mesagerul secund exercit roluri reglatoare, care pot fi de modulare a activitii proteinelor existente n celul, dar i de inducie a sintezei de noi molecule proteice. Insulina i ali hormoni cu roluri proliferative celulare, exercit roluri reglatoare al cror numitor comun pare a fi activitatea protein kinazic tirozinspecific a receptorilor lor .

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


MECANISMUL DE ACIUNE A HORMONILOR STEROIDICI I TIROIDIENI
Receptorii acestor hormoni, sunt nucleari i acetia, dup activare consecutiv legrii hormonului, acioneaz ca factori de transcriere pentru gene care cuprind "hormone-responsive elements" (HRE) recunoscute de complexele receptor-hormon. Efectul inductor al hormonilor steroidici asupra sintezei unor proteine poate fi observat asupra organismelor ntregi. Astfel, este foarte bine cunoscut aciunea proliferativ a estrogenilor i progesteronei asupra uterului la mamifere.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


MECANISMUL DE ACIUNE A HORMONILOR PEPTIDICI I A CATECOLAMINELOR Hormonii din aceast grup au receptorii situai pe suprafaa celulelor, ei nu ptrund n celul. Fixarea hormonului pe receptor activeaz un sistem transductor care transform semnalul extern ntr-un semnal intracelular. Mesagerul secund exercit aciuni reglatoare care constituie rspunsul celulei int la hormon. 3',5'-AMPc este mediatorul intracelular al unor hormoni. i ali compui care ndeplinesc aceast funcie: 3', 5'-GMPc, Ca2+, inozitoltrisfosfat i alii acioneaz printr-un mecanism identic. Cu toat varietatea foarte mare a hormonilor, totui, numrul mesagerilor intracelulari este redus. Mai muli hormoni utilizeaz acelai mesager secund.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


Proteinele G
Sunt proteine membranare care cupleaz funcional receptorii hormonali de sistemele celulare generatoare de mesageri secunzi. Aceste proteine au proprietatea de a lega nucleotide cu guanin (GDP sau GTP), de unde denumirea de proteine G. Reprezint o familie de proteine heterotrimerice cu structura abg.Situsul de legare a nucleotidului cu guanin este localizat pe lanul a. Forma inactiv a unei proteine G este GDP - abg. Proteinele G interacioneaz cu receptorii membranari dup fixarea hormonului la acetia. Complexele receptor-hormon acioneaz n mod catalitic asupra unei proteine G cu care este cuplat receptorul i determin schimbul dintre GDP legat la subunitatea a cu GTP din mediu. Concomitent cu acest schimb are loc disocierea GTP a de dimerul bg. HR GTP+ GDP abg GTP a +bg +GDP Aciunea complexului HR asupra proteinei G este catalitic, ansamblul molecular , complexul HR determin schimbul GDP-GTP pe multe molecule de protein G, ceea ce constituie un moment de amplificare a semnalului hormonal.

AMPc adenilat ciclaza i AMPc - fosfodiesteraza


Concentraia celular a AMPc este foarte mic. Un semnal hormonal determina ns creteri semnificative ale concentraiei sale. AMPc este sintetizat din ATP sub aciunea adenilat ciclazei. n celule eucariote este situat n membrana plasmatic, pe faa citoplasmic i este cuplat funcional cu proteine G, de tipul Gs, sau Gi. Proteinele Gs prin subunitatea GTP as, au aciune stimulatoare asupra adenilat ciclazei, interaciunea acestor proteine cu complexele receptor-ligand determinnd o cretere a concentraiei AMPc. Proteinele Gi, prin subunitatea ai, din contr, scad activitatea adenilat ciclazei. Concentraia AMPc la activarea unui receptor cuplat cu Gi nu crete. Aciunile biologice iniiate de AMPc sunt de scurt durat deoarece acest compus este rapid descompus prin hidroliz la 5'-AMP. Enzima care catalizeaz reacia este 3',5'-AMPc fosfodiesteraz. Dou substane, cafeina i teofilina, principiile active din cafea i ceai, au aciuni inhibitori asupra AMPc fosfodiesterazei. Prin meninerea AMPc la un nivel ridicat un timp mai ndelungat, ele mimeaz aciunea unor hormoni care cresc concentraia AMPc.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


Protein kinaze i fosfoprotein fosfataze
AMPc, mesagerul secund al multor hormoni, are ca mecanism de aciune i activarea unor protein kinaze. Familia de protein kinaze activate de AMPc sunt cunoscute ca protein kinaze A. Ele au specificitate pentru resturi de serin (Ser) sau treonin (Thr). Prin aciunea protein kinazelor asupra unor proteine (enzime) are loc conversia n forme fosforilate cu activiti distincte de cele ale formelor defosfo. Conversia proteinelor, a enzimelor, n forme fosfo, prin activarea unei protein kinaze AMPc - dependente determin rspunsul biologic la semnalul extern.

Protein fosfataze.
Stingerea rspunsului iniiat de un hormon care determin o cretere a nivelului celular de AMPc are loc n mai multe moduri: Fosfodiesteraza descompune mesagerul AMPc i oprete fluxul de informaie la acest nivel. O alt modalitate de stingere a unui rspuns hormonal este acela de a defosforila proteinele fosforilate, de convesie a acestora la starea anterioar receptrii mesajului extern. Defosforilarea proteinelor este catalizat de protein fosfataze.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


GMPc, guanilat ciclaza i GMPc fosfodiesteraza
Nucleotidul ciclic 3' 5'-GMP are o structur asemntoare cu a 3' 5'-AMP. De asemenea, el este sintetizat i descompus prin reacii similare catalizate de guanilat ciclaza i de GMPc fosfodiesteraz. GMPc funcioneaz ca mesager intracelular al unor hormoni. n multe cazuri GMPc antagonizeaz efectele AMPc. Guanilat ciclaza membranar are o funcie dubl, ndeplinete att funcia de receptor (domeniul extracelular) al semnalului extern ct i funcia de sistem efector care genereaz mediatorul intracelular. Domeniul intracelular are activitatea guanilat ciclazic care se manifest dup ocuparea situsului receptor. Hormonii recunoscui de acest receptor determin o cretere a concentraiei intracelulare de GMPc. GMPc, prin intermediul unei protein kinaze i a unei cascade de fosforilare induce rspunsul celular. Guanilat ciclaza citoplasmatic, solubil, este sistemul efector pentru oxidul de azot (NO). Acest compus este produs i acioneaz ca hormon paracrin asupra multor celule, este un factor reglator al presiunii sanguine. Oxidul de azot este sintetizat de un sistem enzimatic cu funcie oxidazic - NO sintetaza - din aminoacidul arginin. Oxidul de azot activeaz n celule inta guanilat ciclaza citoplasmatic. GMPc format, mediaz relaxarea muchilor netezi

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


Fosfolipaza C i mesagerii intracelulari diacilglicerol i Anti inflamatoare steroidice inozitoltrisfosfat
Un alt sistem transductor al semnalelor externe n mesageri intracelulari are ca sistem efector fosfolipaza C (PLC) care acionnd asupra unor fosfolipide membranare (fosfatidil inozitoli) d natere la un diacilglicerol (DAG) i la inozitoltrisfosfat (IP3). Fosfolipaza C este activat de o proteina G denumit Gp cu o subunitate ap. Enzima acestui sistem transductor mesagerial acioneaz asupra fosfoinozitidelor membranare. Produii de reacie sunt un diacilglicerol (DAG) i inozitoltrifosfatul (IP3). DAG compus lipofil rmne n membrana iar IP3, polianion i puternic hidrofil, difuzeaz n citoplasm. Cei doi compui, mpreun sau separat, acioneaz ca mesageri secunzi pentru hormonii ai cror receptori sunt cuplai cu proteine G.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


Diacilglicerolul activeaz protein kinaza de tip C. Aceast enzim are specificitatetot asupra resturilor de Ser sau Thr, dar este distinct de protein kinazele A, activate de AMPc. Inozitoltrifosfatul, cellalt produs al reaciei PLC, acioneaz asupra membranei reticulului endoplasmic determinnd o cretere pronunat a concentraiei Ca2+ citoplasmic. Aceast membran cuprinde canale cationice deschise de IP3. Ionii Ca2+ sunt semnalul pentru multe proteine, enzime, diverse procese celulare. Ionii Ca2+ n asociere cu DAG sau independent de acesta, activeaz protein kinaze C, efectul hormonal fiind rezultatul conversiei defosfoprotein fosfoprotein. Rspunsul celular la stimuli externi care activeaz fosfolipaza C se sting prin reciclarea DAG i IP3.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


Ca2+ mesager intracelular al semnalelor externe
Ionii Ca2+ mediaz efectele intracelulare ale multor hormoni sau a unor semnale nervoase. Ionii Ca2+ regleaz contracia muchilor striai i netezi, controleaz secreiile exocrine, endocrine, au un rol deosebit n diviziunile celulare, sunt modulatori ai multor procese metabolice fundamentale. Concentraia citosolic a Ca2+ n repaos este foarte mic. Aceast concentraie mic contrasteaz cu nivelul calciului extracelular ceea ce creeaz un gradient de concentraie foarte pronunat ntre cele dou compartimente. Concentraia mic a Ca2+ n citoplasm este meninut prin funcionarea unor mecanisme care scot Ca2+ din celul (pompe de Ca2+), prin permeabilitatea natural foarte mic a membranelor pentru cationi. Creterea concentraiei Ca2+ n citoplasm are loc prin ptrunderea cationului din fluidul extracelular sau prin eliberarea sa din reticulul endoplasmic unde este depozitat. Rspunsurile mediate de Ca2+ sunt de dou tipuri, unele foarte rapide i de scurt durat, pe cnd altele se instaleaz mai ncet i dureaz mai mult. Rspunsurile rapide sunt mediate de influxul Ca2+ din exterior dup stimulri electrice. Modificrile de concentraie a Ca2+ mai lente i prelungite au loc prin deschiderea de canale care sunt controlate de anumii liganzi.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


Receptorii pentru insulin sunt glicoproteine cu greutatea molecular de 340.000 de daltoni. Ei sunt formai din: - 2 subuniti , - 2 subuniti . Subunitile se leag ntre ele prin puni disulfurice (S-S). Subunitile sunt localizate extracelular iar subunitile penetreaz membrana celular. Un receptor fixeaz cte o molecul de insulin la captul exterior al fiecrei subuniti , ceea ce nsemn c un receptor insulinic fixeaz dou molecule de insulin.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


HORMONII TIROIDIENI
Iodul ptrunde n organism ca ioni de iodur, prin absorbie n tractul COOgastrointestinal, din ap, alimente, impuriti ale srii de buctrie. Din plasm ionii I- sunt captaiH deC tiroid proces activ, dependent de ATP (pompa CH2 printr-unOH de iod). Prin transport activ tiroida este apt s realizeze o concentrare a NH 3+ iodului. Iodul este oxidat probabil la I+, nu este eliberat din centrul activ al enzimei, el este utilizat n continuare la iodurarea tireoglobulinei. Tireoglobulina este o glicoprotein cu un coninut de glucide de 8-10%. Cuprinde peste 100 resturi tiroxil per molecul. Prin monoiodurare se formeaz resturi de monoiodotirozin (MIT) i prin diiodurare resturi de diiodotirozin(DIT). COOI formare de T3, I DIT cu Printr-un proces, are loc cuplarea resturilor MIT i O 2 CH (triiodotironina) (dintr-un rest DIT i unul MIT) HO i T4 (din dou CH resturi DIT) care + I I NH 3 rmn ancorate n lanul polipeptidic al tireoglobulinei. Hormonii T3 i T4 sunt secretai n snge. Tiroida secret n principal T4 i mai puin T3. T3, din snge provine i prin deiodurarea periferic a T4. T3 este de cteva ori mai activ biologic dect T4.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


HORMONII TIROIDIENI
Reglare. Sinteza i secreia de hormoni tiroidieni se afl sub controlul unui sistem feedback negativ la care particip tireotropina hipofizar (TSH), hormonul hipotalamic eliberator de tireotropin (TRH) i hormonii tiroidieni circulani. Sinteza i secreia de TRH este controlat de centri nervoi din creier prin intermediul hormonilor tiroidieni din plasm. Nivele sczute de T3 stimuleaz formarea de TRH care la rndul su, determin sinteza i secreia de TSH. TSH acioneaz asupra tiroidei (via AMPc) activnd secreia de hormoni n snge. Creterea nivelului plasmatic al hormonilor tiroidieni blocheaz evenimentele de mai nainte, pe de o parte, prin aciune inhibitoare la nivelul hipotalamusului i, pe de alt parte, prin inhibiia secreiei de TSH. La aceste mecanisme reglatorii particip numai T3, prezent ca atare n snge sau care se formeaz prin deiodurarea T4 n hipofiz.

REGLAREA HORMONAL A METABOLISMULUI CELULAR


Aciuni biologice
Funcia metabolic general a hormonilor tiroidieni este aceea de a controla metabolismul oxidativ, procesele de ardere, prin care se obin energie metabolic (ATP) i cldur (aciune calorigen). Sub aciunea hormonilor tiroidieni, crete viteza metabolismului bazal, diminueaz rezervele energetice lipidice sau glucidice, catabolismul proteic este intensificat. La nivel celular, hormonii tiroidieni ca i cei steroidici, acioneaz prin activarea unor gene care sunt transcrise i exprimate ca proteine cu funcii specifice. Se admite c numai T3 este activ. Membrana celular pare a fi traversat liber i n citoplasm T3 este preluat de receptori cu afinitate joas, dup care hormonul trece pe receptorul nuclear. Receptorul activat acioneaz ca factor de transcriere, activeaz transcrierea unor gene care cuprind HRE (hormone responsive element) specifice. Se consider c aciunea primar a T3, de reglare a metabolismului oxidativ, este rezultatul creterii sintezei de Na+/K+- ATPaz (pompa de sodiu). Aceast pomp este prezent n fiecare celul i funcionarea sa este consumatorul principal de