CAPTTQLUL 2

Irl/1I'l .!JliIESP[T]AlJ0il lll0lirL\,1\PAflAilU

S stemele vri reprez nte insule de nd vidualilate in oceanul d versitdt I antioenice. De d l-rg,l I loo-' o oersr(ta1td ,novtdJtrrii a gpe, ei .u depins r.e m"r ralt gradde capactateade a d si nge ii de a del mita non-self ul de self,cu e iminarea primului ferb eziunimajoreale celuidtn unne.La organisrnele inferoare,aceasle segregare este asrg!rrata de mecanisme carerecunosc nespecilicSi eliminastrucgi eficienla turilestraine. Se ectivitatea aceslora sunl insa reduse, fiind competale la organ smelesuperioare mullmai complexe (dinpuncide vedere antigen c) Si mal inlensexpusela agresiun,de mecanisme capabile sa fecunoasce si sa elimine speciiicslructurile sirainecu care interaclioneazS, Iara afectarea (in general) a slructurilor asemSnetoare. La om suni prezente ambele componente ale apararii imune nespecilicA 9i spe c fica DeQiimun tatea nespecifrcd prima, iar cea speci este cea care reacttoneaza Iicau teriorsepararea lor nu esteunatemporald, pefmanent elecolaborand in vede readeclanier i. ampllficarii menlneri $i stingerirespunsutu imun. Odatdcu dezvoltarea noilor tehnici de analize, ampttficare genica, 9i rnaniputare a lehnicilor de secvenliere a proleinelor nucteici, a metodelor enzimatice 9i aclzilor d dozare a diferitelor molecule, de separare inaitselectivd 9i rad oimune a celulelor afosl posibila descrerearolurilor dileritelor componente ale sistemului tmun Sunten-r insa doaria inceput carese dezvAluie unulcale unulne fac sa Fi rnecanismele inlelegemcd percepemdoar noclurile majore ale unet retee fanlastice.extrem de sen-s bl a Si exvem de f n reg atA. In acestcapitoise incearca princpalelor s stematizafea mecanisme de aDdrare rrrLna dF d n,vel,ldnd'dtul p -r pa-re r, ra5pirdlor.,1 pe,ind va,rl FcLt - revtsta liecare elementcu caracteristici e sa e I co aborerile la carepartcipd,in partea a doua se scfremalizeaze lantuale electoare in funcliede caracterislicile agenlului agresor, rar In parteaa tre a sunt expuseboli e la care predispun diferiteledefeclea e sistemulLr imun$r posibiitelide coreclare aleaceslora

I. GOMPOl{EI{TEtE SISTEMUTUI IMUl{ ATAPARATUTUI RESPIRATOR

A. IMUNITATEA MUCOASEI BESPIRATORII
Expunerea intensd a sistemuiui respiralor la agresori externidensitatea marea germenilor in cailerespiratoril superioare lipsa lor in cele rnferioare demonstreaza Si rmpodanla deoseb lA pe careo are imuniiaiea nespectfica la aceslnive. Elemente comDonente a) Barierele mecanice s rellexul de tuse:

diagnoslic inieriorClinice, nlectiide tractrespiralor Sl tralament

e imunesi nonimune; b) Opsonine c) Celule e imune.

mecanice a) Barierele 9i reflexulde tuse

prezinE urmdtoarele barieremecanice: incepandde la lumen,caile resplratorii vezi maijos); (careconline imunologic active, substanle .l\,4ucusul diverse 9i . Eplteliul respirator. particulestrdine,care datoritastructu r il lortuoa_ Fluxulde aer contlnenumeroase in stratul de lor sunt impactaie respirator se a arborelui $i in iuncllede dimensiunile posibiliiaiea mai mlcl ajunge doar cele de a nivele, in alveole avand mucusla diieriie de 3 pm. Ellminarealor se tace prin stranulsau tuse (carenu este eficienlain cazul prindrenajurnucusului. partculeor micrajunsela nivelalveolar) saLr produsde secrelie al glandelor Muclrsuleste un complexde mucopolizaharide, lumen'careesle straluri: cel drnspre caliciforme are doue al celule or submucoase si 9i care mai dens9i are ro ul de a captapari culeledin aerulinspirat9i cel dinspreepiteliu, ciliar (vezimai jos) migcarea sisiemului este mai flurdei in care se produce EpileliuL care tapeteazaarboree respiratoreste de tip cilindric pseudostratilrcal de epiteliu undeesteinlocuil o elorrespiratorii, cilratd n nar ne pina la n velulbrons (cu pneumocite in secre (90 de lrp ll rcl pneumocite I S5%) de tip cub c formald n 9i de surlaciant). 1a fluidal mucusulur stralul are100_200 cil , carebati^n cilindrice Fiecare din celulele incatse vecine fiindastlelsincronizale zonele de 300'1000 cicli/minut, cu o frecvenF panain zonalaringo_larin_ produc,,val!ri" caredeplaseazd slralul dens spreexterior, giane, de unde este expecloratsau i^nghil t, cu distrugereainlradigeslivaa germe' parlicu elor str:ine poaleli afectaide blocajul nilor.Acest mecanismde clearancea ale epjte' (prin sau de dislunclii/leziuni slreini, de exemplu) corpi fizic al drenajului poluanll, virale) de tumatsaude inleclii de drvefqi liuluiciliat(provocale germen ilorgiprindiferile impotriva mucus uI actioneaza in alarade roLulmecanic, moLecule. cu diierite sau prinopsonizale enzimelilice(l zozim) enzl sa sintetizeze suntcapabile sme (bacterii Grampozilive) microorgan Unele penetreaza (hialuronidaze, stralui carora neuraminidaze), cu ajulorul me mucoiltrce pe suprafala resepiteliului sa induce exprimarea de rnucus ar allele(virusugfipal) germeni (pneu_ pe pentru ganzi tor pirator supraiala a I de de adeziune de molecule mucusu ui ce or din urmaprindrenaiul astte eliminarea mococ ), l^mpiedicand Daca stralul de mucus este depesil, urmdtoareabariera este reprezenlalade jonclunilor estegreude stranse de la nrvelapical, care,datorita epileiu respralor, Agentiimlcrobienisunt asttelobligali sa il traver' traversatprin spat lle ntercelulare. specilici doarcei careau liganzi fiindcapabili de aceasta sezepe ca e transcelulara, respiratorii. penlru receptori de suprataldai celuielor porliide intrare doat la nivelul se deslagoara ExisE insa cazur in careinfectia patologiaeste locala) totuq la aperarea dar rezislent (germene Ii nd neinvaziv, e 9i slstemica Acest mode este intalnit la loate portile de intrare in organlsm 9i este germenilorsecretoride ioxine - diftericd,telanicd,verotoxina(E. coli) cate cazuL rinichiului afecleazacordul s stemul nervosceniral, respectivmicrovascularizalia

lmunologia aparaluluL respirator

Prolecliain acesl caz esie asiguratade componenta specifica a sistemuluilmun, prin inlermedi!laniicorpilor lmplicalia antitoxici. terapeuticd este administrarea prompla (lg) specifice antitoxice, deoarece sinteza de lg proprii de imunoglobuline leziunilor in organele O altd aparecu un decalajcare ar permiteinstaarea 1in16. melodade prevenirea acestorboli esie reducerea limpuluide latenteal raspunsului pringenefarea imunspecrfic cu ajulor!lvaccinurilor, careactioneaza de limtocile cu intalnirecu anligenui memorie,acesteareacllonandmult mai promptla urmdloarea respectiv.

imuneSi nonimune b) Opsoninele

Alveolele suni tapetatede un slrat tormaldin: . pfodusulde secretieal celulelorClara; pasiv/acliv . subslanle lransporlate din sange: . moleculeDroduse de oneumociie rnoleculelor imunologic Rolurile active din acesistratsunturmeloarelei . blocareaadeziuniigermenecelulaalveoiara (lgA)prin mascarcamoleculelor de adeziune ale germenului; . lnactivarea tox nelor (lg)l germenilor . opsonizarea (lgG,lgA,C3,faciorul B al sisiemului complementului, surfactanlul, libroneclina),cu lac lilareafagociteriilor sau cu inducerealizei dependenie de complementiprincipalalg opsonzante a mucoaseirespiratoriieste lgG si mai mici la acest nu lgA,a$acum se cfedea, aceasta clasede lg fiindin concentratii o cdpacrlare de opson,rare ma rica: 'live !i av6nd . lizareaperetelur bacterian(lizozim,lactoperoxidaza); . scadereacant tAlii de fler dlsponibil{prin legareade lactoferinasecretatade penlru neutrof le),acestion fiind lndispensabii muJtlplicarea bacteriilor.

c) Celulele imune
in mareamajoritalede macrofage, Celularitaieainlraalveolara este reprezentate polimorJonucleare limfocite in numarmai miclntalnindu'se Caracteristiclle Si iPMN). aceslorcelulevor li discutatela imunilaleanespecifica 9i specifice.

NESPECIFICA B. IMUNITATEA
Caracteristrci DrinciDale: . Mecanisme vechifi ogenetic; . Componente: umorale/celulare; . Sensibilltaie de reactie mari; Siviteza . Specificitalem cei . EficientA moderaldi . Rolin amplficarea raspunsului imunnespecrfic Aispecilic.

Inlecl de tracl respllator interior Ct nicd,diagnostic i tratament a) lmunitateaumoralAnespecifica estereprezentata de sistemul complemen i|,rl!, un compex de amplficarein cascadaa semnalu ui tmun care aclioneaza asmel . Detectarea nespecil ca a suprafalelor non-se i Sia comptexelor anligen anticorp {arg arc); .In lerea inflamale prineliberarea anafitatox nelorC3a,C5acu urmatoarete eiecte: mastocrtara - degranuiare cu vasodllatalie permeabjitetii capilare; Si cregterea pr n slimularea chemoalractie exprmarii selectinelor. ntegrine or $i Ligan z lor respectiv la nivelui endoteliocitelor or; Si leucoclle slimuarea producefrde prostag andine (PG) 9t de speci reactiveate oxrgenu ui la nivel!lP[,4N. . Generarea complexu ui de alac membranar C5-C9, careprln pol merzareaC9 in membrana poriprincareacesla agresorulu i$i p erdemo E Inserarea , torrneaza eculeesenlia e {ATq ion ), odalacu pierderea capacitalii cJe reqtare a potenlialutu de membrara osfnot cel Fi a rezislenlei . Fac itarea fagociozeiprinlegarea pentru de receptorut (CR)depe comptement supfalala macrolagelor; . InleraclrLrni cu altecascade (kinine,factori enz matice ai coagutari , ptasmjne) Componentele sislemulur complement sunt srnletizale ma aes in Iicat,o parte din elefi nd s ntetzates de altece u e (monoctle-macrolage adipocite. celule eplle iale ntestina e) Protectia ce ulelorpropri fatade acliunea complementulu se face prrntreicategori de mo eculeexprmatepe toatecelule e propri : I bocanliai aderarlC3bii C4b a membranele proprit: - cD46 F CD35; 'alinitatemarepentru C3b C4b leagafactorul l, careci veaza C3b,C4b. 2. inhibltorr ar formafii C3 converlazer: 'CD55 (DAF= decay acceleratlng facior; d sociazalegetur le C4b C2b Sr C3b Ab (C3 convertazete ceilorctasce Ei alterne de activare a conrp ementulut) 3. inh b tor a forrniri complexului de atacmembranarl CD59IMlRL= memirrane inhibtor ol reaclive lysis) HFF (C8bp)i po imerazei [4lRL]nhiba aclivarea C8 de celrecomptex!tC5bC6C7 pol merizarea HRF, inhrtra Cg de catreCB pr n tegare de C8. b) lmunitatea celularanespecitica Celulele cornponente ale imunitdl i nespecilice sunt reprezentate cle mastoc l, polimorlonuclear bazoli eozrfol . macrclag, (P[,4N), ce uladendrtica,cet!]anatLtral k er (NK). cu urmatoare e caracterlstici: . esle largraspand I de-alungu mucoasei respiratori l . reaclroreaza nespecllic la agresLlnl microb ene; . este aci vai de catre gE (mai ales prin receptorul FccRl), iipopolizahar dele (C3a, bacteri lor {LPSl, afalialoxrne Csa)i

lmunologia aparatului respirator

. eiectu este degranularea, cu elimtnarea de mediatoripre /neojormati ai lnfla prostaglandine,leucotriene, maliei(histam ne,seroton na,kinine, PAETNE diverse citokine), care modilicdnrotililalea vasculara locaji, activeaze $i permeabilitatea penlru diversecelu, agregarea au efect de chemoairactle Si aderareatrombociiara, le, activeaza componenta specilica a imunilelii; . areo duralede viatalunga, putand participa la mai multe episoade inftamatoli. . caracter slici morfolog ce (cu exceptia tormeinucleului) asemaSi fiziotogice natoarecu mastocitu de care se diferenliaza prin celulade originei . conltne granule tntrac toplasmatice bogale in histamina, heparine. . celula de orlgine mieloida . dezvolare dependente de Glt{ CSF,lL-3, lL-5; . aglomerare de-alungul mucoaselor; . activarea se produce prn legareaatc lixali pe suprafata celuleloatintd a pentruFc al unorciasede lg (FcrRl/ll, receplorii pe suprafala FclRUtt, FcdB)allati eozinofilului: . mai prezi.td$i alt receplori de supralald, implicati in migrare $i posibilimplicaliin aclivare/degranulare: pentrulL, penlruchemoreceploripenlrucomplement, . aclioneazaprin med atori preformali(major basic prolein [rBP eosinophilic prolein ECq eosinophilic cationic derived neurotoxin - EDN peroxrdaza eozinoiiti(lL 2,3, a,5, 10,16;GNj]-CSF, ca) sau neoformali TNE TGF), . capabi de ADCCprin eliberarea de enzimelizozomale de Si speciireactive oxigen; . importanlin respunsullata de parazili,baclerii,celuletumorate; . rol deosebii in reactiile alergice; . duratade viala mai maredecat PfulN. . princpaiacelule intraalveo are,provine dtnmonocitele sanguine mtgrate subinfluentaoligopeptidelor bacleriene ce conlinformil-metionind, a secventelor repetitive de CG (cltozina'guanind) nemetilate, a anaiilaioxinelor, a drferitelor inler eukrnei . mobilitatea veoiardmarcate: . capabilde fagocitozd (mai rar in cazul mediat:de opsonine sau nemediatA germenilor viabili); . capacilatea poate prin intermediul bactericida 1i amplificata unortimiokine de (LTh)saucelulele catrelimfocitulT helper N^, . activarea macrofagelor estedependente de TNFa,IFM (produs de NK, LT)Si germenicapab de 1,25-d h droxivitamina D3;exista li sA reziste sau chtarsA sein multeascA in interiorul macrofagelor (sauchiaractivate), neactivate cel matcunos cul exemplu fi nd micobacterirlei . capabilde degradarea pa4ialda materiatului Jagocilat, pe cu proteclia epjtopitor, careestecapabilsr li prezinteLT CD8/CD4, sub restrictial\,{HC l, respectiv MHCll; . capabilde producerea de enzimeproteolitice de specii reac $i de producerea tive de oxigen(RO)sau azot (RN)icele din urme nedovedite la om pana in prezent), principal acesta fiind mecanrsmul al bactericidiei intracelulare;

Inleclr de tractrespirator inferior. Clinicd, diagnoslic ai tratament . secreie diverse molecu/ecare acliveazdcel|.rlele natural killer (NK) (INFd) Si (lL 12l L-4), LThl/LTh2 pentru au efecide chemoatraclie (tL-1, Pl\,,tN 11,6, tL 8, LTB4) . aparIn numarma mic decatmacrolagelei . provln din PN.IN (nrediate circuantedin sange, careprin aderare 9i d apedeze de selecline, inlegrine. molecule din superiamilia lg) ajung a locu intectieii . este prrmace ula iagocitardcare apare la locul lnfecliel (urmaiAde monocitemacrolage); . capac taie mar rnarede secreliea RO 9i a enzimelorproleollticedecat macro lagul ) colaboreazd germenilorrezistentita actiunea izotatda ma, in distrugerea crolageror; . capabl sa secreteacid hipocloros, principalul inhibiloral antiproieazelor (spredeosebire lisulare normale de macrolag); . durata de viata scurta Celula dend tica @C) . cel!la prezentatoare profesionalai de antigen . provinedin cellrlasternmeduara, cu o ontogeneze independenid de LT; . esteintalnita atatin tesutul limfold al nelulul Waldeyer cal Sila n velulmucoaser . prezrntaFcR in canliiel moderaie/mici $i are o act vilate izozomalascazula (spre deosebire de macrolag), dar exprima inlensmolecule de tip lvlHC ll pe supralata: . prezinte preunglrlcareii permtl multiple caplarea aniigenelor; . implicate in supravegherea ani genica a periJerlei; . secundar capierii!nui antigen prin modiiicarea moleculelor de suprafate, lSi prin vaselelimfaticeaterenie schimbdforma/adezivilalea ta nivelul 9i migreaza ganglionilor (acliune limlalici in careparea ti implicatd caderina E),undeiSi recapele aspectul steat Ei prezintd antigenul limfoc le or T . DC poate nduceatalun respunsmuncat iitoleranlaimuna a anligene or cap propriiperilerice tate (mecanism imp icat aparent in toleranta anligenelor cafe nu sunl prezente in timus,deci nu au pululinduce selecl a negativa a clonelor I mtocitareauloreactrve respective); aceasta depinde de sladiude malurare al DC,panein prezenl fiinddovedile douastadii(imatur/maiur ) toleranlaraspuns mun)Qicerce landu se exisienlaunui sladiu inlerrnediar, implicatact!vt^n ment nerealo eranleifate propri de anumte aniLgene i . rnaturarea estedependenia de TNF(, lL-12, CD40L; . prn maturarea DC, se d minuacapactatea lor de endociloza, scadeexprimarea FcRpe supralalase amp iflcdexprimarea la nivelmembranar a l\,4HCll Simoleculelor pentru costimulatori necesare stimularea LT (CD40, CD54, CD86); . oot slimua atal CD4cal si CD8: . pot induce un rdspuns limfocitar de tip 1 saude ttp 2 (LTh1/LTh2 - vezimailos). in functre, se pare, de constelaliacjtok nici prezentain acel momenlt astfel, in prezenta (cunoscui lL-12se induce un rdspuns de tlp 1, ln timp ce in prezenla lL-10 nh brtoral lL-12)sau a lL-4se induce un rdspuns de tip 2i

lmunologia aparatului respirator

. duralade viala in arborele respirator estecle2-3 zite;DC activatepot supravielui limpl^ndeungal in organeleimfoide, cu condilia prin ntermediul cooperarti CD40 CD40Lc! LT corespunzatoar-". . celue drn I n a imfocitara, care au un pTecursor comuncu LT. fard se fte dependenle de limus, . definite la lncepulca LGL(large granutar iymphocytes); acumse gtieca $i LT CD8+pot avea aspect de LGLi . marken de supralald: CD56,NK1.1, CDt6(Fc./B lt - exprimat in tiniatimfocitara doarpe celulele NK $ intr un sladru precoce al tirnocitelor)i . nu prezrnta pe membrana qi nic CD4lCDg; comptexut TCB,CD3 . prezintedoar lanluia al cD3, careinsa formeaze cornpJexe receploria e cu Fc.Rl sau cu FCIRlllA (CD16)i . dezvoltarea NK depinde de IFN d./ll,tL 2, lL-159i receptoru pentru lL-2 (care esle receptorut comunpentrutL2, lL-4,tL7,ll-g, tL-15 din trer 9i este constrtutt lantur- d, p,I): . este capabilasa secretelFN1, TNF,u tL-3,c[, CSFi . actioneaze in fazee precoce aieraspunsului rmun; nu necesild prealabil contact cu lintaSi nic expansiune clonata (cain cazutLT Si at LB); . capabrlS de dlsirugerea celulelor strene, iumorale sau infeclate vira care nu exprimd I\,4HC I propriu; imptcal6in apararea fatade divergi agenlipalogeni (!nete virusuri, Leishmania, rnicobacterii Toxoplasma)l . za lintei nu necestlA prezenla I\,4HC ca in cazutLT (estechiar tnhibale de MHCI propriu). Prezenla . nu se c!noastemodUl de recunoaltere al ltnteor in cazu procesului de natural kil ng: se vorbeste despreacttvarea induseprin inlermediul unor receptori inca necunosculi prin [,4HC de psa prolecliei tpropriu] Si condilionate . o allaca e de acliune estecea ceafacitilata (ADCC = antibody de anticorpi de pendent cell-medtated cytoloxlcly) in care acttvarease produce prn tntermecliul receptorilor pentruFc at tg f xatepe supfalala!intei (Fcl:Rt mefirbranari sau Fc.tRItA)i . mecanismul fina| eliberarea in spaliut dintremembranete NK $i cetutei lintade periorine,moleculecare po imeflzeaza(procesCa++ dependent) tormandpori prin care granzimele conlinule in granulele citoplasmalice lproteaze ae NK) intrd in ciioplasma celuleitinta ii lnduc apoptoza: $r . un att mecanism prezentdoar la NK activate (9i la LTc) este exprimareade molecule cu rol de FasL(firstapoplot c s gnalligand), careprin legarea de Fasaflat pe membrana ce ule or linta le nduc acestoraapoptoza pr n ntermediul caspazelor

C, IM UN ITAT E A S P E C IFIC A
Caracleristic princpa e: . IVecanisme noLr aperute li ogenet cl . COmponente: umorald/celulara; . Timpde latenle variab| (in funclie de existenta uneisensjbltizar anterioare); . Capacitaie de memorie imunolog cai . Specifcitaie mare

10

Infectii de tractrespirator infeflorCtjnica, diagnostic Si tratament

. Eficlenla marel . Rol in elapele efectoare,dar 9l in reglareardspunsuluiimun specific si ne(ampllf specilic icare,menlinere, stingere). a) lmunitatea umorataspecitica- timfocitele B Sj tg Originea limlocitului B estein celulaslem din maduva hematoqene. iar maturi_ za aa .ui se d6stasod'.In qp,,1a si ganglion:, imfaLc,. Dintremoleculele exprimale de LB pe suprafatator (unelecu rot de marker). amintim CD19, [,,lHC lqi ll, mlg (tg de membrana), CD4O. Receptorul de suprafalaat LB (BCR)este reprezentat de lg de tip [,{, D, G, E sau A, caretormeazaun complexreceptorial cu alte doue molecule din famllia lo, numile lgo Srlg0.acesrea rotut din Jrrnai'ldeptinesc subun 6titor CD3in cazutL.l.-'irnd tmplicale in transmitereainiracitoplasmatice a semnalului,segmentulBCR intracito plasmaircflind scuri Si neavandaceastacapacitate. Transmiterea in continuarese taceprin inlermediul unorprotein kinaze, grupate in doudfamitii syk Si src - dinlre care a doua pare sd nu Iie esentialA, existandcai alternative. Enzimacare urmeaze este o tirozinkinaze(Btk = Brutonlirozinkinaza), a carei tipsaprovoaca o boate ereorla'acLlra,lsn,teFIir lara.lLmtl aagafi\aqlobultnemte Brulon, IncateIBsult prezente, dar ncapabile de sintezAimunoglobulinicd, consecinta fiind vulnerabililatea Jata de infecliile cu germeni exlracetutari. in transmiterea citootasmatice si a.r vd.ealt1al. d lallo or de trarscrpltede la n vetutnuc,eului sunl tmol,cali mal mLrtr'acroritP\C PKA.PP2 tP3. DAG Cd-' NF-ALNFkB, CRLB),consecrlla fiind aclivafeagenelorimplicatein activarea, proliferarea LB. Si diierentierea Respunsulla un anumil antigeneste reprezentat de selecttaacelor clone de LB care au pe supralate lg capabile sa i recunoasce. Acele clone vor fi activate Si amplificale(procesdependent de intefacliunea cu LTh specificeprin [.tHC _ atg TCR $i CD40 CD40L,LB aclionandca o celutdprezentatoare de antigenneprofesionalein aceaslSelapa),vor suferiin conlinuarela nivelulcentrilorgerminaliun proces numit maturizarea afinitalii, prin care speciiicitatea 19sinletizateva cregte,Stvor da nagterela dou6 categoriide celule) ptasmocitele (carevor secrelalg pana ta etimi_ narea patogenului, dupe care vor migra in mdduvahematogena, unde vor conlinua sa secrelelg, menlinandpentruo perioaddde timp un titru protector al alc) si LB cu memorie(carela o nouainlalnirecu atg respectivvor declanqa mult mai raoid sinteza oe lg speci'i.ei sLp'avelJrrea aceslord dtnu ma deptnde de perssrenta1 cantitatl mrci a atg $i de prezenla diferilor cltokine, dintrecareunetesunt produse chiarde LB, aclionandauto-sau paracrinlGM-CSF, G-CSF, nervegrowthfactor - NGF).Lim focitele I carenu re!Sesc sa-gimatureze afiniiatea prinapoptoze. lg voi Ji eliminale Primele lg sintetizale sunt lgl\r,pentruca ulierior sa se lreacala sinieza de lq dodrl'ranoLelo.lalre clase{swrtclclasa tg de depirtend de conslFtal,; 'zolipic) nterleuk nicb. Nu exisli o clasade lgG caresa poatafi considerata a ,,principata.,electoare opsonizerii/bacteriolizei. aEacurn se credeadespre lgG2, pentruce exlstevariante de CD16, 32, 64 lFc7Fl l/llllll)careleagesLab tgG2. De$is a acordal un ro irnportant imunitaliimucosalerealizatdde lgA, acesteanu sunt capab le se inducd liza complement-dependente, de aceea, rolul lor pare sa

lmunologia aparatuluirespirator

T1

rezide mai multin blocarea patogeniior adererii de celuteie epiteliate, in agregarea Jor cu lacilitarea elim naai Aceasla lrniede apdrare esle irnplicatA mai alesin cazulintectiei cu bacterii exiracelulare $i in taza extracelularda infecl ilor virale. O importantadeosebitAa proteclieiprin atc este observatain cazul inlectiilorcu bacterii lipsttede caoacilate invazive dar care secreta tox ne. Anticorpii protectonsunt indreptatiin acesl caz rmpotflva toxineor g nu a atg de supratale. La nivelul mucoaseirespiratoriiexista l9 slntetizalede catre LB active situatela prin tegarea aceslnrvel, lar o altapartefiind provenite din sange. de epitopti specilici, lg b ocheaze germenilor aderarea ia epileltul respiralor, ii opsonizeaze, favori /dnd Jago. rrarec lo. oe .dr.e macrolage,e alveolare saJ pol declansd citoroxiCitalea medrale celular depefdentd de anticorpi (ADCC). Majorttatea capacitalii opsonjzanle la nrvelul mucoaser respiratorii esteasigurata de tgc 9i mai pullnde tgA. Dacagermenil depa$esc bariera mucoasei respiratorii in sanqe, vor Si petrund rea.{ona cu lq a.dror su sa este repreTenlala de ptasmocitere dtn sotinar sr oin ganglioni, ln laltci.flacteleltkari atc pe suDrdlala agreso.u.ui sLntu.matoareje . blocarea infeclerit altor celule prin mascareamoleculelorde adeziune ale agresorulur: . actrvareaprin analiialoxinea mastocitelor, bazofllelorsi eozinolilelorcu eJibe rareade lactori proinflamatorit; . declansarea zet complement dependenta; . oplrmizarea fagocitoze, . declangarea ADCC Dupastingerea episodulu/ acut,in cazulunernoi I'nialniri cu aceta$i atg,r6spun sui imunva aveao altadinamica, dalorita celulelor cu rnemorie. I\,lemoria irnunit6til umorale are douecomponente: . efectorieplasmociie cu duratA de vialenrailunge, cantonale la nivelu{maduvei provenitedin transformarea hematogene, LB cu memorieiaceste ce/uie secrete lg care pot asigura un nivet protector fala de o noue intecliei . a" LB cu memorie, aflatein splin6; in cazulunei reinlectii,acestea 'sanline vor prolilera,generandplasmocite. b) lmunitatea celularaspecifice Aceastaramura a respunsuluilmun esle realizatA de Iimfocitecare. in marea lor majoritate(dar nu toate),au fost educalein timus (LT).Astiet,ta nivelulmucoaselor In aga-numrlul mucosaassociatedtymphoid tissue (MALT)existdLT care nu au fost educaiein timus $i a cArordezvoltare nu este afectatede atimia conoenitale. - p'ovtndtn celJla L:mloc.telF slFm,dflara in ticdtulteral hemato {sauin maduva loriaaloare 1(dzurddult-lLr'..are mtgrea/a In r,mus(dLp; Jr necanisrrmai OLI.n cunoscut). Diferent ereaintratimicd a limfocitelor T recunoaste lrei sladii: . LT dubl! negatlvesau DN (CD4,CD8-)aflate in spaliu sLrbcapsulart mai sunl numile9i tr plu negative (TN)pentru cd nu exprlme nici comptexut receDtoriat TCRCD3,oureaza 14/rl. . LT dublu pozitivesau DP (CD4+CD8+), aflaie in corlex, reprezinlemaioritalea timocitelori dureaza 3 4 zrle:

12

Infeclii de tractrespirator inferior. Cl nica,diagnostic $i iraiamenl

. LT unlc pozilive sau SP (CD4+sau CD8+), aflatein meduva timicd:exprime 7 14z le; TCRCD3;dureaze 1ncursuldiferenlierii inlratimice au loc mai multeprocese: genelorTCR cu generarea . Rearanjamenlul de LTt6 sau LTdlli . Se ectra pozit va, cu elim narea timocjtelorincapabilede recunoaltereaMHC . Seleclia negativd,cu ellminareatimocitelorcare recunoscantigeneleproprii expnmatede celulelestromale. ReceplorLrl LT (TCR)esle o strucluralg-like,formatedinir-o pereche de lanturi(16 sau ap) Frecare iantare mai rnulle domenii, C, J, D Ei V codificate de geneprin a nareinlensa, celeiintalnile la sinteza lg, rezulta un repertoriu carorfecomb similara larg de atg pe careTCR este capabilsa il recunoasce. Po(iunile V ale dimeruluiTCR formeazatre bucle numite COR (complementary delerminng region) implicate in recunoagierea aniigenulu respectlvI ince o bucld aparenl rrnplicatein activarea prin superanligene (atg capabie sb actrveze LT fdra cooperarea cu APC). l\,4area majoritalea LT sunt de tip dfj, o mica parle i ind 16. Rolulacestoradin urma este mai pulin c!noscut; sunt capabilede activaredupa contactulcu superantrgeneSi se considerd intreimunitatea nespecifice cA fac legetura 9i cea specifica. Recepiorul LT formeaze un complex membranar cu CD3,compus la randul lui din lanlurile1, a . 9 : cu ro in transmrterea intraciioplasmatice a semnalelor. Spredeo mediata sebire de imuntateaumofala de anticoroi. caresuntcaoabili sA recunoasca de transmiterea de semnalecostimuatg in I psa [/HC, aciivareaLT esle dependenle latoriiprin nterrnedlul receptorllor CD4 sau CD8,capabilisa recunoasca specific I\,HCc asa ll sau I pe supralatacaruia este expusatg, de TCR-CD3 Pentruca atg exp!s de APC in combinaliecu MHCsa fie fecunoscut de antigen (APC) apar interacliuni 9l CD4/CD8,inlre LT $i celula prezentatoare mediate de diferite molecule.Acesteaau rolul de a menline in conlact cele doue de celule,dand posibililateaTCR sa,,inspecieze"suprafalaAPC.Suni repfezentale LFA-1(CD1la/CD18) care se leagade ICAM 1 iCD54)sau ICAM2 (CD102) 9i de CD2 care se leagede LFA-3(CD58)sau CD59. TCR'atg,CD4/CD8'[,4HCll/1, Pe langd interactiunea activareaLTh depinde9] de prin legarea transmise CD28,CD40Lde CD80/CD86, ate semnalecoslimulatorii respectivde CD40 de pe suprafalaAPC. Recunoagterea unui atg de calreun LT carenu primeEte semnale coslimulaiorri poale duce a anergiasa! chiar apoptozaLT respecliv. Dupd tipul de coreceptorprezentatpe suprafale, LT se imparl in doua clase diferite: LT CD4+9i LT CD8+.Acestedoue tipun de celuleau iost numite LT helper (LTh)$i. respectv, LT citotoxc (LTc)sau LT supresor(LTs),de9i s a demonstrat ulter or cd exisle cazuri in care LT CD4+poate actionacitotoxicsau supresor,iar LT imun. CD8+ca celuia stimulatoare a raspunsulur limfocitele Th se imparl in doui In lunclie de tiplrrilede cilokinesecrelale, subclase LThl Si LTh2. lmportanlaacestei imparliri rezide in directia pe care o Astfel,LTh1,care secretalL-2, rmprme raspunsului imunfrecare din celedoua celule. (cu rolin eliminarea IFN,/, ind!c o polarizare a respunsului imunpe ramura celulare germen in timp LTh2, inlecliilorcu intracelulari), ce care secretelL-4, lL-5,lL-6, lL-9,

lmunologia aparalului respirator

favorizeaza (cu folin infecliile lL-10 un respuns de tip umoral cu baclerii Si lL-13, Si oaraziti extracelulari) Ambele celulear proveni dintrun precursor comun- LThp care,in functie de predominania prin c tokina din mediu, de dozade antiqen stimuldrii 9i de intensiiatea va adoptauna din cai: cea a LThl in prezenla cofaciori, lL l2/lGlF (IFN-Iinducing lactor), a une dozemari de antgen Si a uneicostimuleri mediisau cea a LTh2in prezenla puternice. lL-4,a une dozemici de antigen a unei costimulari Citokinele 9i secretate de liecare din celedoudlipuride LThinhibd dezvoltarea celeilalle clasede LTh. LT CD8+ se impart, de asemenea, in LTcl Si LTc2,care, prin lL secretate, nduc acelea$i tipurlde rdspuns imunca 9i LThl, respecliv LTh2. Recunoa$lerea atg de catre LT CD8+ efectoare(apartinandambelor clase descrise mai sus) produceliza celuleilinie prin aceiagimecanismca 9i NK - periorine/ granzime,9i printr un mecanismspecial icare in cazul NK este intalnit doar dupa activare), in care esle implicatFasL. Pe langdefeclu cltotoxic,LTc: . activeazA produclieide specii reactivede oxigencu macrolagele cu strmularea ro1 ]n bacter cidia intracelulare: . prin secrelia genomului de lFN../ viral 9i induc Fi TNF-d,inhibamultiplicafea rezistenta celulelorvecine la intecliavirale Slingerea raspunsului LT cuprinde mecanrsme mai pulin elucidate. Se parecd sunt implicate fosiataze citoplasmaticecare conlraregleazaacliunea kinazelor, prin legare 4 careiransmiie (CD80, CTLA semnale inhibltorii de receptorii specifici CD86),apoptozalimfocitelorprin iniermediulFas (a carui expresieeste ampl;ficata instabililalea odaldcu cea a cilokinelor), ARN-ului mesager al limfokinelor S-acrezulinilialce memorla imunitalili celulare esle dependente de slimularea prin doze mlci de ant gen, care persrstefie la nivelulAPC, lie in iocare cronice (pa prezent.Spredeosebire togenicu multlplicare lenle) acestaspectnefiindelucrdat i^n de memoria LB,in cazulLT nu exista celule electorii cu memorie ci doar,,santinele", care reaclioneaze rapid prin prolilerare in cazul reintalniriicu acelagi $i dilerentiere patogen.

D . IN TER L EUK IN SE I IN TE R FE R O NI
lnterleukinele respectivproteinesau glicoproteine $i nlerferoniisunt polipeplrde, pfodusede celllele sisiemuiui imunitar de celue neimune(de exemplu celule 9i inlectale viral), cu rol de rnesager intercelulari implicaliin declangarea, modularea, menlinerea, dar $i stingerea fispunsuluiimun. Denumirea de interleukine a fost adoptatd de cel de-aldoileaColocviu lnternalional limfokinelof asupra din Elvetia, in anul 1979.Sunl prezentaiecelulele-surse Si electeleceior mai bine studiate dintre

Infeclii de tractrespirator interior. ClinicA, diagnoslic ai traiament Tabelul 2.1. Sursa i efectele unora dintre interleuknele umane (dupa A. Olinescu lnunologie, Ed. Didacticd $i Pedagogice, Bucuegti, t99S) Celulaproduc:toare !L ,tL-l \,4o, [.4'!,DC,NK LB, LT,CE, FB . Eliberare de limiokine din LT act vate . D terenliere, proliferare activare, LB . ,I PGE2 . chenrotaciism Pl\,4N tL-2 . proliierare, d lerenliere LB . l citotoxicitarea LT,NK,Ito . slrrnu progenitorrlor eazacresterea . T lL-4,tL-6 . 'l prolilerarea LT,LB . induce diierenlierea Eo .'f sinleza lg[4, lgA . J proliierarea LB $ dllerentierea

tL3

L slirnulale cu lectine, clone

tL- 4 tL-5 lL6 tL-8

LT act vale

Mo. N4't LT. FB

,'nqlggjMt rnglge r\/!9I1FB

U", Ce nt'zf-etLro

lL-12

llo, L'l(, P[,'lN,DC

. degranularea bazoiilelor Si maslocrelor . chemolactism PMN .'f sinleza de lL 2, lL-3, TNE lFN1,cl\/ CSFla nivelul LThl . . exprmareal\,4HCll pe supralala LB . 1 pro ierareamaslocilelor . t srnleza macrofagrca lL-6, de lL-1, lL-8, TNF .lactor de creslereai mastocrtelor, NK, precursorilor hemalopoielici . I s ntezaIFN-./ de cetreNK
. l n fl ama!i el ,za ce ul ara

TN F

[.Io.[,4O

Inhibarea celule or tumorale .'f exprimarea MHC . lnduclor al exprmarli [4HCll . aciivarea cilotoxlc le!ii l\lo, lvl@, NK, LTc
. expflmafeJ Fc/H

FN'

^,4,r', NK. LT

c e i n fe c ta l e v rra l ,F B

= = = Mo - nanocit 'r ntacrolag DC celule dendritice, NK cetute naturat kiler, LB = linloctt B, LT- lnlacit I CE - cetot.i en.iotehata, FB -libtablast

lmunologia respiralor aparalului

il. MECAIilSME AtERASPUI|SUIU| tMUl{ LAiIIVELUL APARATUTUI RESPIRATOR

I\,4ecanismele de protectie lniliaia(cee ale imunitelii mucosate) {iind aceteagi pentrutol agenlii patogeni nu vor mai fi repetate Si se vor expunedoar mecanismele impl caie in controlulpatogenilor primelebariere. care au re!9it se depageasce

A. PARAZITI
Parazlozele problema sunt inca o imporlanla publca, mai atesin de senatate zonedelavorizale economic. In plus,odata cu rdspandirea iniectiei HIVSi cu progre sia acesieiain sladiul de SIDA,parazitoze care pot fi controtate tare probteme de un organlsmimunocompetenl (PneumOCyStiS carinl4 au devenil Cauzeimportanlede morbiditate chiarSiln leriiedezvoltate. $i rnorlalilate, Relalia dintre gazde Sl parazlt esie de multe ori una cronica, instatandu se un paraziiului, contro al inrnultirii fere eltminarea acesiuia, insd.Acestechiltbru este puland destul de iragil,oriceimunodepreste parazi ducela o reluare a muttiplicarii lului.urmala de consec nlelepalologice respeclive. Din punctde vedere predominante al patogenie pen folosite $i ai mecanismelor tru controlul dezvolartlor,paraztii Seimpartin intracelulari prin imuniControlati tateacelulara prin imunitatea controlali umoraia. Nu irebuie intetes 9i extracel!1arl, ce celedoud inii de apirareaclioneaza exclustv sau tndependentdimpotriva, eli berareade citokine de lip 2 poaie protejaiate de alectareagazdei de cdve un res punsde lip 1 exacerbal paraziliior Protolipul extracelular esle reprezenlal de helminli,impodanti din punctulde vederea infecli lor respiratoriipentruca deviereasjstemuluiimun spre un respuns de lip 2 lumoratamptil poatemodtfica cal prin LTh2/LTc2) rdspunsut ta anum le bo| rnfeclioase/imuntlare careaiecieazdacestaparal.In plus, degi aparatul resprrator nu reprezrnlapoarta lor de intrare,fllrul reprezentat de palul capilar pulmonar poate opri parazilii intrali in torentulcirculator, cu dilerile consecintepatolo gice (eozinoli granulomaloasa). ie reaclie parazilil Dintre inlracelulari, o imporlanla deosebila in cazulaparatului respirator o ate Pneumacystis carlrr, mecanismele folositede sistemuJ imun pentrueliminare fiindprezenlate in schema de maijos. IVetode de evilare a sislemuluiimun folositede cAtreDaraziti: . Exprimareaunei moleculecu Junctiede DAF (decayacceleraiingfactor), cu proteclie falSde liza etectuala de complemenli . IVascarea atg in zone greu accesibileceluleloranedialoare ale ADCC; . Sch mbarea pe. od cd a alg de sLpraldld: . Neexprimarea de atg propr i pe suprafataceluleiparazitate(in cazut parazilitor invacelulari)

16

In{ectii de tractrespiralor inferiorClinice, diagnostic ai tratament

DC

;rk
r-4\r'to

19J

tLt2

i
c.""{\

.ie
($,

@
f;, . , . Y l

I I

'@RA* I Prsnocn
r1-:\ \q'",
I

LEGENDA

Y. l't

LICDS

( {*l

/-\

MCHI

f)

rcR

A r{,
"'I
Figura L Mecanismulde apeare inund in parazitoze

lmunologra aparatului respiratof

17

B . VIRU SU R I
Dupa ce au cJepe$it pdtrundin lesutul barieraimunitdlli mucosale, virusurile arboreluirespiralor,impd(indu-se din punctulde vedereal potii de inlrare in cete care aiecteazalraclul respiratorsupefior /,4derovhidae, Picornaviridae) $i cele cate il aiecleazA pe cel nletiot (Coronavhidae, Orthomwovi dae, Paramyxovi dae). De pot disemina pe cei limfatice arci,virusurile provocand primaviremie sau sanguine, (rujeola, parotiditd aclivarea srsternului imun rubeold, varicele, epidemica) saupot Sr fdmane cantonate la nivelulporliide inlrare (v. gripal,rinovirusuri, VSR),undevor determina de asemenea un rdspunsimun,acestaasigurand insd o protectie mai redusAin timp fala de repetareainfecliei. portii de inlraredepindede prezenta Depa9irea atc antiviralispecificl de la acest nivel, provenil de la o infeclie precedenta poaie fi sau prin vaccinare.Disemjnarea oprite la randulei de un titru suficientde atc protectofiseflci. Virusulpoates, fie fagocilatla nivelulpo(ii de iniraresau in torent!t circutator de ganglionilor catrernacrofage ia nivelul limtatici sau al splinei, undeva Si transportat poaiefacilitadiseminarea li prezentat LT. In acestmod, macrolagul virusului Si in alle zone ale organismuluiprin transportul lul intracitoplasmatic, la adaposlde actiunea anlicoroilor. Stimulatede dsAFlN(care in mod norffal nu se geseslein celLrlele umane,liind virald) celulele pentruelirninarea de origine s stemulut imunnespec fic aclioneaze pe lre cai: virusului . IFN-ati |J,capabli se inhlbereplicarea viralaprin inlermediul unei RNAze Si prinlosfonlarea (cu nacivarea)lactorului potfi iniliator al eiongArii; acesie cilokine sinietrzate 9r de celu e neimuneintectatede virusuri in acest caz inducandrezistentacelulelor vecine lata de invazia viralai . stimularea iNOS(sintetaza inductibild a oxidului nitric), cu producerea NO, cu afectarea virusului$i a celulelorinfectatevira ; . lizacelulelor infeclate, efectuaid de NK prin: . llza IFN7 dependenta (similar IFNdll 9i prin NO); . eliberare de NO; . ADCC(maitarziu, dupaslnteza de atc specifici). . actrvarea respunsuluiimun spec fic, prin intermedlul lL 9i prin prezentarea atg de c6tre macrolaqe cetre LT. Spredeosebirede anticorpt,care pol recunoagte atg ca ataregi suni implicali in contfolulvirusLrrilor aflate in atafa celulelor, LT necesitdexpLnerea atg in combinalie cu moleculele MHCsi sunt molicate in eliminarea celulelor infectate vrral. Dupeadivare LTcact oneazape caile cunoscute(perforine, granzime,FasL),cu nducerea apoptozei celulelorpe suprafata caroradetecteaza epitopii specificivirali In plus, LTcsecrelaunele lL cu rol anliviral(lFN t QlTNF o), care aciioneazeasupra macrotagelor estefaplu cA realizaa coopereri Si celulelorinfectaleviral. Interesant prin citokineintre acestedouAceluleeste benelice, in timp ce intalnireadirectAa LTc cu macrofagul incercatcu peptidevirale duce la apoplozacelui din urmA.

18

Infeclil de lrac1respiratorinferior.Clinica,diagnoslicai tratament

Vns cilopalic/necannmcinune

|,/-

)f.

t)

difll' rFNo,u
vii libd , ':

7-i'*r.,r*-, I
4

TT ;-t*l
uoG)
", -\\ . dg

kl={t

ct-c9

,'rr'ff

il-rcR
:, McH n

Figun 2 lt4c.antsnul de apararc imuna ;n tnleclir viale

lmunologia aparatului respirator

RolulLThestede a stimuta raspunsul LTcAi al LB, prin sinteza de lL Si prinstimularea pe suprafara elDresici CD80.CD86 ApC. cu amptjfrcarea cotaborenr ApC LTc.l1 .a./ut .nJntratiantivtra,e, ru eristao segregare aldl de ctaraa raspunsulul de tip Th19i Th2,fiindsecretate tL din arnbete ctase. Limtocitut Th mai poate actiona antiviral9i direct, prin s ntezade tFN l si TNF,.r. Clasapredominanla de tg secretata este tgG2,datofitaefectutuitFN_y secretatde catremacfotag, NK $i LThl. Anticorpii aclioneaze prinbtocarea antivirat molecutetor de adeziune de pe supralaia prin liza tor complement-dependente, virusuriior, Drin favorizarea prin inducerea fagocitozei, ADCC,prin reducerea multiolicerii virale rmecdnrsm mJi pUI- cunosLur). La nivelJlJnor lesuturi.1 care erp-rrqa,ea l\/Hcl esteredusd (SNC, sau absente rinichi), anlicorpii au un rotprincipat in aperarea an, livirald. Raspunsulumoral maxirnesie atjns ta doua sdptemanide Jadebututinfec sprenormal (2 4 saptemani) intr-un trmpvariabit trei,cu revenire l\,4odal.la!. oe evrrsre a s:sremLlLi ,n-un fotosire oe catrev rusLri . Exprimarefedusasau deloca proteine/or virale pe suprafatacelulelorinfectate prin exprimarea doar a acelorgene esenlialepentrupersistenta virusuluiin celuldi . Inleclarea unorregiuni izolale ,,prvilegiate,', de sistemul imun(stralulcornos al pielii,SNC); . Evilarearecunoaglerii de cetre atc prin modilicareantigenica(atg shifvdritt la v. gripa{)l . Evitarearecunoagterii de citre LT prin modificarea atg respective(modificarea chiara unui aminoacid poateduceta lipsarecunoa$terii peptidului respectiv); . Reducerea exprirneli[,4HC I sau tt imai pulinprin scederea sintezei, marmult prin alectarea glicozlarii,lraficului intracetular, expftmarri la suprafata betutetor) in scopul de a inhibaiiza celuiara LTcdependentat aceasla duceinse la sensibilizarea celulei fala de liza NK deoendente: . Aiectareaprezentariiantigenutui(prin interferarea funcliei TAp = transportorul dsocial pre./pnliin antrganAlo4 .Interferenla (efect cu cilokine lL-10 tike, antttFN-y, antiTNF)i . Toeranla 'nLrd 'o n l'ecli rtraulerine careelimtnaclore,ede LT ta nivel trmicsau prindozemaride antrgen viralcareepuizeaza LTc).

C, BACTERII INTRACELULARE
prin capacitatea S!nt caracterizaie lor de a patrunde Side a se inmultiin inlerioru celJlelol ce' md lmporlanlt repre./enlanlt liind Mycobactehum tubercutosis, Chlamydiatrcchomatis,Legionetta pneumophita. Aceste bacterii trebuie sa posede capacitate de supravieluire inlracelulara (dacaparaziteaza macrofage) sau molecule de adeziunecare se le permita pdlrundereain cetutd (dace cetuta infectateeste nefagocitara, fara sd fie nevoiein acesl caz de capacitelispecialede supravieluire). Pentruca infecliasA se propage, este nevoieca intre celulaparazjtatesi bacterie <ase Inslaleze .ara sd pe'milasuoravreluirea ui ocnrlrbru. acesteta din 5i trmutlirea urme.Altfelspus,llacteria trebuie sd exercite efecte citolitice minime.iar celulasd nu fie capab la se o elimine. Aceasta duce ta o inieclie pretungita,fdre legeture imediatecL boala,care nu esie deiermjnatd de bacteriapropriu-zisd cide mecanisTnele rmune careatacacelulainleclala (demulteori ducand la iza ei).

20

Infeclii de lract respiralorinferior Clinicd,diagnoslicai tratament

oM. ";"" I - *l
+1,nnn,r,to,'
tl r ' ii. k in. S. l + 0d 0

,-/.lk

,,"l D*
tl*
i \\

O.*-l 'A"

*-il]
I LEGENDA

l\

-\ . r

/ -\

.-

.-t-:

r / .!nLrr I'lodupa f. .,1 dpopro?a

,/Y,\

traFCD8

Figura 3. Mecanisnul de apenre inund in infeclii cu bactetii lnttacelulare

lmunologia aparatu ui respiralor

21

Existairel categoriide celulecare pot fi infeclale: . P[,lN care au o capac]latebaclericidein generalsuficientepentru a elimina . l,{acrofagul, a carui capacilale bactericidddepinde de starea de inactivare/ acttvare; . Alte cellle (de obiceiepiteliale/endote|ale) carein general nu pun bacterrei probleme de suprav eluire. Habilatulbacterieifiind inlracelularcLldoar scune perioadede viala extraceluin lard (atuncl alte celule), componenta sistemului imun implicate cand inlecteaze (T dependente), acestor infeclir esleceacelulara iar tipulde reaclie tisulara controlul H persensibilitatea inflamator e efecestegranulomul de lip inlarzial esteo reaclie granulornu tuata de catre macroJage ui), care apare Si medialede LT lca 9i formarea ]a care arganismuleste deja sensibilizat. la locul inaculettiunui atg T depenclent, Dupa intare, bacteriile induc un respunsinflamatarlocal prin intermediulunor LPS, glicolipide, lipoproteine,secvenleADN speciale (CG nemetilale),acicJlipo theicoic,peptidece conlin formilmetianina etc. care activeazamonocitemacrofage prln aJIe producerijdecitokine (prinlegarecieCD],1sa{r mecanjsme) i prin slimularea C;lok nele secretalestimuleazdprode celre LT $i prin aclivarea complemenlulur. duclia de catre f cal a protelnelor de fazd acuta,care au ro in procesulinflamalor9i prn act vareaax(rlui h potalarno hlpoiizo-oorin cooperarea muno-neuro endocflnA ticosuprarenalian, cu sinleza de g ucocort co zi de cdtre acesta a unor P6vunderea in macrofaqeste mediaE de recunoa$terea Alle care nu sunt prezentela mamifere. modelemoleculare de pe supralalabacteriei, \oI sunt \g Sr mo\ecu\ecare, pr\n \egare de bac\elii, pot se induca \nterna\izarea in acest caz bacterialiind nevoltasa loloseascdmecanismede evt comp\emenlu\, iare a lizei produsapfln specii reaclivede oxigen9i azol. OdatdaJUnsa in macrolag,bacteriatrebuiesa rezistebaclericidieiintracelulare, mecanisme si o faceDrinurmatoarele . nhlbarea luz un fagozom-lizozom; . nh barea lagozomulur; acidifer i conlinulului perelelul gros(in cazulb K.); . rezistenta celular la enzlmelizozomale daioritd . exprimarea de molecule cu alinitatemarepentrulier, bacteriaf ind in competile gazdapentru fierulnecesar rnetabolismului, cu celula . afectareafunclie delensinelor(peplide fagozomalecare, la pH bazic, sunt larade unelespeLI bdc_er e'lel b"clericrde . scedereaproduclieide specii reactivede oxigen9i azot, prin inh barea PKC, . sinieza de catalaze si superoxiddismutaza; . evadaredin iagozomiin c toplasma. in primaelapede macrofag Raspunsu imunesteefectuat $i PMN,carepe langa bactericidiaintracelulara(prin spec i reaclivede oxigen Si azol), secreta citokine penlru elapele !rmatoare.Asllel, secretalL 12 $i TNF_d, ca-re stimuleaza reglatoare In conlinuare, NK 9i LTlb se produceIFN-I, care la randul lui activeazdmacrofagul. vor ii activateLTq0 CD4 si CD8 care secretela randullor cilokine care cresc capa ciiatea bactericdd, efeclueazaliza celulei inlectate,panicipa la formareagranuloa_ melor LimfociteleCD8 pot actiona prin FasL, rezultandapoptozacelulei infeciaie, rezuliand Iizaceluei 9i bacteriostaza. saupnn perforine,

22

lnleclji de tract respiralorinferior Clinica,diagnosiicai tratament

DeSirdspunsulLTh este de tip 1 in cazul inJectiilor cu bacterii rntraceluiare, uneori se poate intalni un resplns de lip 2, mediatde LTh2,destul de puternic;clnoscanduse nhibitra reciprocd a celordoudramuri ale acliuniiLTh,s-a presupus ca ar puteaJi vorbade un mecanismde protecliea gazdeifata de un respunsde tip 1 prea Puternic. S-a observatin unelecazuri diminuarea/lipsa raspunsului imun mediai de LT (de exempluin forma lepromatoase a leprei,TBC miliare)in mod specitic(doaf ta bacteria jmplicatai sau nespecific.Aceasta se datoreazadiferitor subsianle de origine bacteriana, care inhibaetapeleamplificatoare sau efectoare ale respunsuluiimun. In cazulin care infectiase preiungegte, cilokinelesecretate de catre LT (tL,j, TNF, TGFp, lL-6, lL-2, lL-12, lFNl) alrag macrofagecare se vor transformain cetute epileloideSicelulegigantemultinucleare, vordelerminaprjn proteaze ncrozelocale, se va slimula fibrogenezalocale, rezullalulfinal fiind formareade granuloame,a caror evolutieulterioareare cinci varianlei . echilibru labil.fare boalel . eradicareabacteriei,resorblia/calcilicarea granulomului; . boalddaloratdunui raspunsimun puternic,dar cu persjstenlainfeclieil . formdgravede boali cu transformarea exsudativd a granulomului + diseminare; . diseminareaprecocea bolii, dalorite incapacilatiiLT de a dirija formareagranulomului.

D. BACTEBII EXTRACELULARE
Acest grup cuprinde majorilalea bacteriilor Gram negative $i Gram pozitive, adaplatela viala extracelulare mai ales prin capaciielispeciatede evitarea respunsului imun, realizateprin moleculedesemnatecu un termen generic - lactori de virulenti. Modulde acliune al acestorfaclori cupflnde: . Adeziune de epilelii, cu alectarea clearance-ului mucociliarl . Mascarea epilopilor,cu afectarealizei C-dependente (ta G.am pozitivi)i . Dinamicd antigenica marcata; . Lizacomplementului; . Liza lqA; . Secreliede ioxine. La nivelul mucoasei respiratorii existe conditiile stabllirii unuiechilibru intreimunitaieaiocalaFi anLrm te baclerii,cu persistenta acestorala acest nivel (colonizare). ln condiliile scederii capacitalii de apdrare locale, se produce multiplicarea Si diseminareabacteriilor, cu producerea bolii (infectie). Pdnein momentul conlactuluicu celulelefagocitare, fenomenele s!nt aceleagicu (eliberare cele intalnilein cazulbacteriiiorinlracelulare tactori bacterieni> stimulare masiocite ; eliberarecitokrneprointlamatorii > recrularede PN,4N dln Si macrofage torentucirculalor). Din acesl moment.situalia se schimbe:acesle baclerii neputandsupravietuiin {agocite,lrebuie sa evile endocilozaelectuatdde acesteasau vor fi lizate prin bac iericidie intracelulare

lmunologia aparatului respirator

23

\_-t J

6:\ "'
I rcau l1

c,okn.

""

^""'"ii"--,---,.

'[ E[

l" t!'

'oYW
l\ \_,r
\oJ -

$,
tL4

I J

+
x Xi.$,

Jh"' l$,
\-f fp.-*l

LTh2

Q,,,^
-)/--

I
IB ''- q-'
i 4H+;i Y

-.,J

I
LB LmrcnB tu-*-*

! _ *-

supclnrscr oaflcnrn _ vLf I r( kl{

/ , ,Y A. '.'.\ '. ', ,

\

r r a" n G i r

c \ e . n d r '. ,
LT hnlmitT

i. ' " 1 ' .<' * 'cD10

| . r L. i -.r

th
| \\ ii' r -/1 \a

rn
Cl_C9

cL{9

nn conplement

> r/Jr Jerefirenr-r ( C m mn c s i L r t

Figuta 4. Mecanisnul de apararc inune in infeclii cu bactetii extracetutare

24

Infec,ide lract'Fsp|lalol inlFrior CInic,. dragnoslic li rrala.rerr

Daca reu9esc acest lucru,vor persista la nivelulpo(l| de ntrarede unde vor produce boalaprin ntermediu toxnelorsauvor p6lrunde in sange, c! disernrnare in In ambele cazuri, se va activaimunrtatea de a te lesuturi. specfrcA,cu producerea LB fiind alc impotriva loxinelorrespectiv a epilopilor de pe supraialabactenei, principa in acestcaz. a linlede apArare duce Iie la blocareaaderdrii acestora Fixareaatc ant toxici la tox nele resoectrve f e Lagrabirea clearance-Lrlui lor,in timp ce lixarea la celuele 1lnta, atc a supratala (in cazu bacterillor ilor duce la liza C dependentd sau a bacter Gramnegative) aceslora$i fagocilarea medrata de receptoriipentruFc sau complemenl opsonizarea de pe suprafalaiagocitelor

(l0Pl ilr.BoU tMul{oDEFtc|TARE PR|MIT|VE ASUPRA ilFECTilt0R RESPtRAT0R|I cu tMPAGT

ALE IMUNITATII UMOBALE 1. DEFECTE SPECTFICE
X llnkate {XLA) (boala Prototipul acestordeficienleeste agamaglobulinemia de: Bruton),alte boll find reprezenlate . Sindromu hiperlgllnon-X-linkati gener . Delelia lanlurlor greleale imunoglobuline or llg) . Deiicilulde kappa; lanturi ugoare . Deficite lgc, lgA saudef cite se ectivede igE: selective a e subclaselor . lmunodeflcienle comune variabi e (celule B defect ve)i . Deficle selective ale unoranlrcorpr cu imunoglobinemie normala(rmlnopareza)i . Defcitu de lgAl . Hipogamaglob!linemia tranzilorie a sugarulul; . Agamaglobu inemia cL lransm tere autozomarecesive. BoalaBrutonare un mod de transffitereheterozomal recesrv(genaflind localizata prezinta (care atalmutalia cal 9i boala)pot la nivelul Xq22)Indivz i de sexmasculin fi delectat prin analiza genetica(care poateli efectuataSi prenatal).iar cei de sex pot fi detectali genetlca cat 9i feminin(purtdtori doar ar mutaliel) atat prin analiza pfln studiu inactivari cromozomilor X in limfociteleB (LB),deoarecedoar ace e cepurlalor cu cromozomulX al mutalier se vor matura; l!le ale serieiB careau Inaclivat inactivaleste acelasiin toatelLmfocrtele B ale purtatoarei altecuvinte,cromozomuLX T iLT),undernactivafea cromozomLllui spredeosebire de seriamieloida 9i limfocilele X esteegaldistribuita. numarul de neutrocelulelor din lin a mieloidai Blk esteirnolicata si in malurarea laptulcd btk nu este indLspen fie este,inse, normalin conditi bazale, sugerand sabila in maturareaaceslora.Este posibild,totusi,aparitiade perloadeintermitente populale predominanl de LB (amglimiode secundare lvlorfopalologic organele plec limforde) de i mus, sunlslabdezvoltate, spredeosebire dale,ganglionl mfalici, .arF are d 1la1< u1 ? sl-Jurur; cvdsinor*a:.

lmunologia aparatulur respirator

25

Biologic,caracteristcile pr ncipaleale acestorpacienlisunt concentralia scazuta a imunoglobulinelor lolaleisub 100mg/dl), lipsasaunumeruextrem de scazut al LB numaful/concenlratia componenle ale sisle9i plasmocitelor, 9 activilaleacelorlalte muluiimunilar f ind normale. Consecinla clinicaesle vulnerabilitalea fald de inlectiile in cafe apararea este pfedominant piogeni(Slalilococ, de iip umoral:infeclircu germenr exlracelulari yirusuri hepatilice,enierovirusuri. Pneumococ, H. influenzae), Manifeslarileclinice prolejali apar dup, varstade 6-9 llrnl,sugariifiind panain acestmoment de lgc prirnite Vansplacentar de la mame.Aperarea {ala de lungi qi alli agenliopoftunisli (Pneumocvstis rarlr, este normale dace afectarealinie mieloide nu este severd. imunfala de virusuri (cu exceplia Raspunsul celorde mai sus)estenormalAu fost neuro descrise cazuride afectare ogicadupavaccinare antipolio9i de decespr n meningoenceta|lA cu echovirusuri. la ace$tipacienlieste vtrlneO alta problemd rabil tatea fata de nfectiacu lvlycop asma. D agnosticu se punela Ln cop I de sex masculincu infecli repetate cu germenl piogenl, exlracelulari cu I psa LB I a p asmocilelor, cu concentralie scezuta a imunoglobul nelor cu concentratie ale sis 9 funclienormada celorale componente lemliui munitar una sau mai multemutaliila nlvelul Xq22.Nivelul Qicareprezinta scazut a zofiemaglut n nelor$i rdspunsLrl deficitar la imunizeri diferenliaza aceasta boalade hipogamaglobulinemia tranzitorle a sugarului. O alt; boaldasemdndtoare dar care apare la pacrenl de sex feminin este datorateunor mutal i ale genel lanlu rilor grele B 9r recunoa$le un mod de lransmilereautozornal recesrv. Tratameniu este reprezenlal de adminstrarea periodice de imunoglobuline umanerecoltalede a suticientde mulli donatoriasttelincat diversitatea anlicorpjlor proteclia se asigure lald de cat mai mulli germeni. lmunoglobulinele se administfeaza intravenos, in dozd de 200 400 mg/kgco dala pe lund (timpulde injumelelire al lgG) sau in cazu oricerer inlectii inlercurente. Ivlaiales in cazul formaril in pro' dusul administral de agregate macromoleculare rmunoglobulinice, dar Qi in lipsa (iilndvorbade administrarea poi se apara aceslora de proteine straine organismului) reacli adversede lip analilactoid.Daca terapla de substituliecu lg este corecta, profrlax a cu antibolicenu este ndicata.

2. DEFECTE ALE IMUNITATII CELULARE SPECIFICE

Prototipul esle reprezentat de dlsplazia sau aplazialimica cu imunog obuline (sindrom normale Nezelof), iar alteenlileti sunt: . Defict!l de purin'nucleozid{osforilaza (PNP)l . Deficltulde CD3rsi def c tulde CD3l . Defecteale aclivafli imfocitelor T (LT):deJcitul de ZAP-70; . Atectari ale oroduct ei de citokine. SindromulNezeloiesie o afecl une cu transmitereprobabilautozomalrecesive caracterizataprin prezenla unu timus slab dezvoltat,cu atectareaconsecutivaa (lgDSi lgE pol fi chiarcrescute)i T. In general, maturerii limiocilelor lg suntnormale datofita imp icari LT helper(LTh)in imunitatea umorala,insa, pot sd apara qi tulbu rArl ale acesleiadin urma, acestaiiind motivulpentrucare sindromulNezelofapare in uneleclasificaria capiiolulmunodeficienle combinale. De asemenea, lesuturile I mfoideT dependente sunt slab dezvollaie. Debutulcliniceste precoce(la varslade

26

Infeclii de lracl respifator nferiorClinice, diagnosiic ai tratament

3-4 luni) cu infeclii trenante/recurente virale, micoiice, cu Pneumocystis carinii, cu evoluliegravd adeseorispre exrtus.Este IDPcel mai frecventconlundatdcu SIDA. Singuramelodaefic ente de tralarnent a aceslorboli esle transplantul de maduvd hematogene de la donato-r HLA-idenlic, metodacare se folosesteatat in lD celulare cat 9i in cele comblnale In cazul lD combLnate severc(SCID)nu este necesarlrata preiransplant, menlul chemoablativ Careprevinein cazul lD mai pulin severeGVHD (grait versus host disease),principalulrisc al acesteimetodede tratamenl.

3. DEFECTE COMBINATE ALE IMUNITATII SPECIFICE (SCID) A. Delicite imunologice combinate severe
1. defecla lanlului inierleukinei2 I al receplorului 2. defict aulozomal recesiv al tlrozinkinazei Jak3 gene1 (RAG1), 3. defict de recombrnatron activaling RAG2ii sindromul Omenn (ADA) 4. defict de adenozin dezaminaze 5. disgenezia reliculara 6. alteSCID hipeflqMX linkat a. sindromul prctein), rransactivaling b. delicil de cllTA (l\,4Hcll de RFX-s(MHclt prornoter x jaclor X-associated (Regulatory protein) boxregulatoryfactor5) saude RFXAP c. deficii de TAP2

B. Alte deticiteimunologice combinate

(sindrom 1. Aplazla congenilale a limusului Diceorqe) $i paratiroidelor Wiskotl'Aldrich 2. Sindrom 3. Sindrom alaxieteleanoieclazie gradea carac Manilestarile cliniceale acestor bolisunto combinalle in diferite teristicilor lD celulare specifice, cu sensibilitate faldde majoritamarcata 9i umorale tea infecli lo. Tratamentu de lransplan, la Iel ca in cazul lD celularespeciliceesle reprezenlat tul de meduvehematogenA de la donatorHLA-identic.

4. DEFECTE ALE IMUNITATTI UMORALE NESPEGIFTCE

la Totiindivizii cu deliciente ale componentelor compiemeniului sunt susceptibili (C5' inlectii Indivizii cu delecte ale componentelor conipexului de alac membranar jar cei cu delecte C8)par se lie susceptibrli la nfecliile cu neisserii, ale C3 si la in lecli progenicecu pneumococi.Singura componenta care se poale adminislra in scop lerapeuticeste inhibilorulde c1, care se poatelolosi in adminisirareantravenoase in alacurile de angioedem,Restul componentelor au melabolizareaprea raoidd oenlru a oermiteun tratamentsubstilutiv.

ALE TMUNITATII CELULARE NESPECIFICE 5. DEFECTE

1. neulropen e congenitala severa 2. neulropen e ciclica 3. delecieale mobilitelil:

lmunologia aparatului respiralor

27

a. detectde adeziuneleucocitara1 b. defectde adeziuneteucocilare 2 j c. srndrorn Chediak-Higash d. disfunclii ale granulelor polimorfonuctearelor e. sindrom schwachman 4. detecteale baclericidieiinlraceluiare a. ooatagranulomatoase cronicdx,||nKara b. def ciru aurozom.recestv de p22.oe p4l saude p67 c detrL l de g ucoza6Joslaldentd,ogenazd tG6PDJ neutro,il,ca d deficiide mietoperoxidaze e. deftcii de receptoral interferonutui gamma(tFN-./R) Una dintrecele rnai frecvente din aceastaclas6esteboalagranulomalosa ., . cronica X-linkate,care reprezintddoud treimi din boata gr""rb;i";;;;;;;;]";";: dalorale .'nutaliet unei gene siluate pe crcmozomut X c"r" "oOe"rJljUni"i

ffi;iiilllJiliitlill]'

li";! ':::::;':::: :Jl}"trm ;f,ffi :ffX:Af;jl:i*f ; ^:::"1i"""i:::':i J*tiJ::1":1i: T:1H: %:,:.?:;::i;z:,;:,;:x':; ;i:,: :: :,""'l"'diiii''il Pneumococi) nesuprav;"rfi0 r"*"'"i" a"i"'.ria p.p'.rir
fagocrlale Lxislast BGCnonx-,irl,ata, ca.papare S,ta copt,de ser temjn.n

manirestar prin Intecliicutanare Sr putnonarecronice,timtadenrt; .ronrca. ^"^9llb-:: abcesphepatice rhepatosptenomega,jeJ. osteomiella q, J"toi,ii cronjcizdrijacestora(anemiadin inltamalii """n"," dermatiti prirur"ra, atJrii-ii" venlilator.e,estricttva. h,ororefroza. stelole gastroenterale) Mr.a nortop6loloqi!6 ostelorrnarea -ronice, de granJtoane. Diagnosticut se pune prin evidenljerea aiticitrtui Oe formare a radicatrtor oxizi prin testul nitrobluetelrazolum sau pfin flowcitometrie cu dih;;;d;;; i;;;i fluorescenld .rectp In Inrersiicte rlunci canoesreor.dara OegzOzfs, pr|nJu,Oli liereadirectaa disiunctieifagocitetor prin tel rrdlamerr c,er. este transptantLt de maouuaner.ratoge"a, in oe;io"aja -.^srng-Lru se fdce r'dla-1ent rntrbiorrc. oro.ita{eantrbiot,ca (cu Brseototr. :l:ralspld'l tra_ ./ (50 rg/rnzlzi,de 3 orilsepramanal, iameni cu rnterleron corticosteioizt, ;i;i;l]"];b B (in cazulinlecttilor funqice severe).

mana cJ oe' !,,u oe c6"D:'d;;;;;""; ;l;:j:li::fl:i'fJ.l':::.fl :i:1il:i::" or

2A

InJectli de tract respiraiorinterior Clinica,diagnoslicai tratament

Bibl iografie selective:

1. BlackwellSciene Ltrl. Clinical and Experinental lnnunology. 1997: 1CO(Suppl. 1): 1-28. 2. Buckley Rebecca H Boxer Lauence A., Jahnston t Bichad A, Babettsah Kent A. The lnnunologlc Systen and Disotders.Nelsan Textbook ol Pediatrlcs. 16hEdilian, 2(DA;a,gg:644. 3 Cucuru2Matia, QerbanMaryil: lnuhodelicienleptina,e. Tralatde pediattie. Editura ile.licab, aucutesli. Edttta l. 2001 : 712:750. 4. GeornaneanuM., GherghinaL Boli inutu.leficitare pinilive ti/sau idiopatice lnunitatea i bolile inunitare ]a capii Editura Medicale,Bucurcg , 1984;fi1: 162. 5 Hanisan's Principles af lntenal i|edicine. lSh Edition,2AAlt COFAM. 6. OlinescuAndrei. lnunolagie Edituta Didacticit9i Pedagagica, Bucuesli, 1995:419 43A 7. Paut Willian E Fundanental lnnunolaqy.4h Edition, 1998; CD ROM 8 Rolt tvan Essenltattntuunotogy &h Edilian, Blackwel scientific Publcations, 1994. 9 Sloin Jay H thternatMedtcine 4thEdition,lvosw YeatBook,lnc, 1994, cD Ral,l. 10 Stites D P, Ten A 1, ParslowfG. Basic & Clinical lnnutulagy. Lange, 1991. 11 VihinenMauno. lnstnule at Medical Technology. Univercity af lanperc. lamperc, Finland: Chssnicahon ot Pnnarv lnnunodeliciencies. mB.