Lecia la tema: Toxicodinamia

substanelor otrvitoare.

Planul Leciei:

1. Reversibilitatea aciunii toxice.
2. Sinteza letal.
3. Modificri histologice locale i generale.
Aciunea toxicelor asupra organismului se
exercit local sau general, la diferite
niveluri de organizare a materiei vii.
Aciunea local se realizeaz prin
contactul dintre toxic i bariera care st n
calea ptrunderii lui n organism (pielea,
mucoasele, membrana alveo-capilar).
Aciunea general, caracteristic marii
majoriti a toxicelor, este independent
de aciunea local, excretndu-se dup ce
toxicul a ptruns n esuturi i celule.
. Unele toxice exercit o aciune selectiv
asupra unor anumite organe, care au fost
numite organ-int.
Organul int, de regul, reprezentat prin
sistemul nervos central, rinichi, ficat, cord i
pulmon.
Toxicul acioneaz ntotdeauna la nivelul unor
molecule integrate n anumite intrastructuri
celulare funcionale.
Aceste infrastructuri pot fi enzime, receptori,
codoni genetici etc. prin interaciunea toxic-
molecul receptiv se altereaz respectiva
funcie n care molecula este implicat.
Efectele acestei aciuni depind de capacitatea
celular de compensare a deficitului produs.
Efectele produse prin aciunea unui anumit toxic
sunt cele care, prin simptomele produse,
determin tabloul semiologic al intoxicaiei.
Totalitatea efectelor descrise clinic i
experimental, ca urmare a aciunii unui toxic,
constituie mecanismul fizio-patologic de
producere a strii respective de intoxicaie.
Aciunea specific a toxicului determin gradul
de influen asupra unui anumit substrat
molecular receptor.
Deci pentru ca un toxic s genereze efecte
specifice, aciunea lui va trebui s prezinte att
specificitate de substrat, ct i de organ.
Reversibilitatea aciunii toxice.
Reversibilitatea aciunii toxice este
dependent de disociabilitatea
complexului toxic-substrat, care la rndul
su este determinat de tipul i numrul
legturilor care s-au produs.
Din acest punct de vedere, disociabilitatea
poate fi spontan ( conform legii aciunii
maselor), indus endogen (prin sisteme
activatoare) sau indus farmacologic.
Disociaia indus farmacologic se
realizeaz prin antidoturi.
Diasociabilitatea spontan este
caracteristic pentru toate toxicele care
posed legturi slabe cu substratul
afectat.
Diasociabilitatea indus prin sisteme
enzimatice de protecie acioneaz
continuu asupra unor toxici la care
organismul se poate adapta funcional,
pn la un anumit nivel de acumulare.
Interaciunea toxic-enzim.

Un mare numr de substane exogene
dezvolt efecte toxice ca urmare a
interaciunii toxic-enzim.

Inhibiia enzimatic poate fi de mai multe
tipuri: ireversibil i reversibil a unei
enzime de ctre un toxic l constituie
blocarea acetil-colinesterazei de ctre
substanele organofosforice.
Efectul toxic deriv din acumularea
acetilcolinei, ceea ce provoac o
perturbare a neurotransmisiei.

Reversibilitatea reprezint revenirea
activitii enzimei prin disocierea
complexului enzim-inhibitor fr
distrugerea inhibitorului.
Mecanismele inhibiiei enzimatice.
Inhibiia enzimatic se produce prin
mecanisme diferite, n funcie de
substana toxic: denaturarea sau
precipitarea apoenzimei, comasarea
gruprilor reactive, concurena cu
substratul, blocarea substratului.
Astfel, acizii i bazele tari, metalele grele,
fenolul, formaldehida i multe alte toxice
au nsuirea de a precipita, denaturnd
apoenzima.
Alte substane toxice blocheaz gruprile
reactive ale enzimelor (COOH, NH2, OH,
SH), ducnd, de asemenea, la inactivarea
acestora.

Dintre grupele enumerate cele mai bine e
studiat gruparea sulfhidric (SH), care
poate fi blocat de arsen, metalele grele,
ageni oxidani i alchilani.
Sinteza letal.
Sunt substane toxice care, fiind supuse
biotransformrii, pot lua parte la reacii de
sintez, din care rezult produi toxici i
consecine toxice.

Astfel de sinteze au fost numite de Peters
sinteze letale. n procesul de sinteze letale,
substana toxic este att de apropiat de
substratul natural al unor enzime, nct ea este
acceptat de acestea n una sau mai multe
trepte ale lanului de reacii, ceea ce duce la
formarea unui produs anormal, afuncional sau
toxic.
Produsul este, de obicei, un inhibitor
enzimatic pentru una sau mai multe reacii
ale lanului de reacii biochimice.

Acidul fluoroacetic i derivaii lui prezint
exemple tipice de substane care
acioneaz n acest fel.

Toxicitatea fluoroalchilcompuilor este
determinat de formarea acidului
fluoracetic.
n acest caz procesul de biotransformare
nu determin bioinactivarea sau
detoxicarea produsului, ci dimpotriv,
bioactivarea sau sinteza letal.

Tot ca o bioactivare sau sintez letal este
i transformarea acidului fluoroacetic n
acid fluorocitric.
Interaciunea toxic-receptor.
Acest mecanism de aciune este, de obicei,
caracteristic pentru medicamente.
n organism medicamentele iau contact cu
membrana celular i , prin aciunea lor chimic,
sunt capabile s determine modificri ale
suprafeei membranare, alternd caracteristicile
acesteia i determinnd, n unele cazuri,
distrugerea celulei.
Legturile compuilor toxici cu receptorii sunt
reversibile, aa cum au artat unele studii
experimentale.
Interaciunea toxic-funcie celular.

Substanele toxice exogene pot perturba
funciile generale ale celulei acionnd
asupra sistemelor membranare, crora le
modific dinamica sau chiar structura,
precum i asupra mediului celular,
modificnd starea fizic a citoplasmei, pe
care o transform n gel, reversibil sau
ireversibil.
Toxicele pot perturba sinteza ADN i ARN,
pot inhiba diviziunea celular i sistemul
imunitar i pot exercita o aciune
mutagen.
Aciunea anestezic, fiind manifestat de
aa substane ca eterul, ciclopropanul i
halotanul, se acumuleaz n membrana
celular datorit liposolubilitii lor,
deprimnd activitatea celulelor.
Acumularea acestor substane mpiedic
transportul oxigenului i substanelor
nutritive n interiorul celulei.
. Substanele narcotice acioneaz,
ndeosebi, asupra celulelor foarte sensibile
la lipsa de oxigen i de glucoz, cum sunt
celulele nervoase i prelungirile lor.


Aciunea anestezic variaz n raport de
concentraia toxicului.
Interferarea cu fluxurile ionice.

Anestezicele locale inhib conducerea
nervoas, prelungind starea de
depolarizare a membranei: acestea
modific permeabilitatea pentru Na, Ca,
ceea ce duce la inhibarea fenomenului de
cuplare excitaie-contracie la nivelul
muchilor.
Unele insecticide organoclorurate ca DDT,
Lindan i Dialdrin, acioneaz printr-un
mecanism care interfereaz fluxul de ioni.
Substanele exogene, ndeosebi
medicamentele, pot produce o
hipersensibilizare, graie proprietilor de a
avea rolul de alergeni, i anume: unindu-
se cu fraciile proteice formeaz antigene.
Antigenele astfel formate, respectiv
alergenele, provoac hipersensibilizarea.
Unele substane produc sensibilizare
ncruciat, n cazul cnd structura lor
chimic este foarte apropiat.
Reacia alergic are ca organ-int, de
cele mai multe ori, pielea i tractul
respirator.
Practic, majoritatea medicamentelor i
substanelor toxice pot genera reacii
alergice, dar aceste fenomene se
nregistreaz, ndeosebi, la subiecii
atipici.
Modificri histologice locale i
generale.

Efectele toxice se traduc prin alterri
structurale, locale i generale.
Un numr restrns de toxice produc
modificri exclusiv locale, iar altele, att
locale ct i generale.
Modificri histologice locale.
Diferite toxice acioneaz direct asupra
esuturilor cu care vin n contact prin
reacii chimice rapide cu acestea.
De regul, asemenea substane nu
ptrund n circulaia general, deoarece
ele se consum la locul unde au venit n
contact cu esuturile.
Organele i esuturile supuse iritaiei
chimice locale sunt: structurile anterioare
ale globului ocular, mucoasa fariangian i
traheobronic.
Agresiunea chimic direct depinde de
natura chimic i activitatea toxic, prin
inflamaia sau necroza esutului.

Astfel, spre exemplu, azotoperitele i
derivaii lor produc inflamaia pielii i
formarea de vezicule, iar fenolii i acidul
salicilic au o puternic aciune keratolitic.
Modificri histopatologice generale.

Multitudinea de substane toxice exogene
capabile s produc leziuni
histopatologice este considerabil.
Sunt modificri care au un anumit caracter
de generalitate.
S-a artat c dintre organele int cele
mai reprezentative sunt creierul, ficatul i
rinichii.
Alterrile de la nivelul SN au mai multe
aspecte n funcie de natura chimic i de
mecanismul lui de aciune.
Toxicele care produc blocarea
transportului sau folosirii oxigenului ca, de
exemplu, oxidul de carbon i acidul
cianhidric, produc leziuni ale celulelor
ganglionare nsoite de edem cerebral.
Hipoxia cerebral sever provoac focare
de ramoliie la nivelul cortexului cerebral,
talamusului i centrelor medulari.
Unele toxice pot produce moartea
bolnavului, fr ca leziunile histopatologice
ale sistemului nervos s fie clare.
Este vorba de barbiturice, responsabile de
deprimarea funcional neutr.
n asemenea cazuri, decesul se produce
prin oprirea respiraiei.
Ficatul, de asemenea, prezint deseori
leziuni, deoarece hepatocitul poate lega
direct agenii chimici, cum sunt metalele
grele, solvenii organici, i indirect, prin
intermediul hipoxiei sistemice.
Leziunile histopatologice sunt relativ
asemntoare cu cele provocate de
agresiunea viral.
n cazuri uare, ca i n perioadele de
debut ale intoxicaiilor mai grave, leziunile
sunt reprezentate de inluminiscena
hepatocitelor.
n formele severe, de exemplu, n
intoxicaia cu fosfor, se produc leziuni de
degenerescen grav, cu distribuie
zonal caracteristic, afectnd, ndeosebi,
centrii lobilor hepatici.
Ca i ficatul, rinichii sunt sensibili la un
mare numr de toxice, datorit faptului c
ei constituie calea principal de eliminare
a multor dintre acestea, ca i a
metaboliilor lor.

Parenchimul renal este lezat nu numai de
ctre toxice, ci i de hipoxie, consecin a
perturbaiilor funcionale grave, pe care le
creeaz unele intoxicaii.
Poriunea cea mai vulnerabil a nefronului
este reprezentat de tubul contort
proximal unde se produc leziuni de diferite
tipuri, i anume, intumescena.

n cazurile grave leziunile afecteaz i
tubii contori distali.

S-a constatat c att glomerului, ct i
tubii colectori, prezint o remarcabil
rezisten la agresiunea chimic.
. Modificrile care se produc n snge i
mduva osoas hematogen mbrac
forma hemolizei acute toxice,
methemoglobinei mici i a inhibiiei
medulare selective sau neselective.

Leziunile care intereseaz nervii periferici
se caracterizeaz prin degenerescen
mielinic, ceea ce se constat n unele
intoxicaii cronice, n special n cea cu
plumb.
Manifestri morfofuncionale
ultrastructurale ale citointoxicaiei.


Aciunea moleculelor strine asupra
enzimelor celulare pate antrena apariia
unor alterri ultrastructurale evidente
manifestate prin alterri funcionale
morfologice diverse.
Efectele perturbrii metabolice sunt iniial
reversibile, dar la doze toxice,
repercursiunea structural capt aspect
degenerativ.
Sunt substane chimice care provoac
modificri ultrastructurale nucleare
importante.
Agenii decuplani ai fosforizrii oxidative
produc alterarea formei i volumului
mitocondriilor.
La nivel respirator celular i metabolic,
efectele toxice sunt mult mai variate.