1

Gel cu ibuprofen 5%
Dezvoltarea unui produs generic








Rducu Corina
Roman Alexandra
Sigartu Larisa





2

1. Produsul de referin

IBUPROFEN MK GEL, 50 mg/g

1.1. Compoziia calitativ i cantitativ:

100 g gel conin ibuprofen 5 g
excipieni: carbopol 980, trietanolamin, alcool etilic, p-hidroxibenzoat de metil, p-
hidroxibenzoat de n-propil, ap purificat.

1.2. Informaii despre excipieni:

Carbomer (CARBOPOL)

Sinonime
Acrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.
Denumire chimic i numr de registru CAS
Carbomer [9003-01-4]
Structur chimic
Carbomerul este alctuit din uniti repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroz
alil pentaeritrol.

Figura 1 Structura chimic a monomerului (acid acrilic)
Aciune: agent de creterea vscozitii, agent de gelificare
Proprieti fizico-chimice
Substana este descris n Farmacopeea Britanic i Farmacopeea European.
Aciditate/alcalinitate


3

pH=2,5-4,0 pentru o soluie 0.2% (m/v) apoas
Densitate : 0,2g/cm
3
(pudra), 0,4g/cm
3
(granule)
Constanta de disociere: pK
a
=6,00,5
Punct de topire: Descompunerea are loc n 30 de minute la 260C
Umiditate: n mod normal pn la 2% (m/m). Fiind o substan higroscopic poate
absobii cantiti suplimentare de ap, pn la 8-10%. Umiditatea nu afecteaz ns
eficien n procesul de gelificare, dar va face mai dificil manipularea acestuia.
Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2m. n pulberea floculat
marimea medie este 2-7m.
Solubilitate: n ap i glicerin, n alcool dup neutralizare. Carbomerii nu se
dizolv, se hidrateaz.
Vascozitate(dinamic): Prin dispersare n ap formeaz dispersii coloidale,
neutralizate duc la formarea de gel. Acetia trebuie iniial dispersai n ap
amestecnd continuu i apoi neutralizai cu o baz.
Stabilitate i condiii de pstrare
Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi nclzii la temperaturi sub 104C
timp de 2h fr a-i pierde proprietile. Sub form anhidr nu reprezint un mediu
pentru dezvoltarea microorganismelor, n cazul unei dispersii apoase se vor
adauga conservani compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben,
tiomersal. Concentraii crescute de clorur de benzalconiu sau benzoat de sodiu
pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoas poate fi sterilizat prin
autoclavare sau radiaii gama.
Expunerea la lumin va oxida compusul, scaznd vascozitatea.
Condiii recomandate de pastrare : recipiente nchise etan, rezistente la
coroziune, ferit de umiditate de sticl sau plastic.
Incompatibiliti
Fenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentraii mari de electrolii. Urme de
fier sau alte metale tranziionale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.
Precauii la manevrare
Particulele au efect iritant pe mucoasa ocular i tract respirator. Se vor folosii
mnui, ochelari de protecie, masc.


4



Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)

Sinonime:
Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;
Denumire chimic i numr de registru CAS
p-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]
Structura chimic

Figura 2 Structura chimic metilparaben
Aciune terapeutic: conservant antimicrobian
Proprieti fizice:
Solubilitate n ap: 1:400; 1:50 la 50C; 1:30 la 80C;
cristale incolore sau pulbere cristalin alb
Densitate: 1,352 g/cm
Constanta de disociere: pKa=8,4 la 22C
Punct de topire: 125-128C
Stabilitate i condiii de pstrare
Soluiile apoase de metilparaben cu pH cuprins ntre 3-6 pot fi sterilizate prin
autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei n
timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se pstra
n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.
Incompatibiliti: activitatea antimicrobian este redus n prezena
surfactanilor neionici precum Tween 80, datorit formrii de micelii. Totui s-a
demonstrat c propilenglicolul (10%) poteneaz activitatea antimicrobian n


5

prezena surfactanilor neionici i mpiedic interaciunea dintre metilparaben i
Tween 80.
Alte incompatibiliti: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol,
atropin.
Precauii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil
manevrarea ntr-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)

Sinonime:
Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;
Denumire chimic i numr de registru CAS
p-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]
Structura chimic

Figura 3 Structur chimic propilparaben

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian.
Proprieti fizice:
Pulbere cristalin alb, fr miros i fr gust
Solubilitate n ap: 1:4350 la 15C ; 1:2500; 1:225 la 80C;
Punct de fierbere: 295 C
Densitate: 1,288 g/cm
Constanta de disociere: 8,4 la 22 C
Stabilitate i condiii de pstrare
Soluiile apoase de propilparaben cu pH cuprins ntre 3 i 6 pot fi sterilizate
prin autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei


6

n timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se
pstra n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.
Incompatibiliti
Activitatea antimicrobian este redus n prezena surfactanilor neionici
precum Tween 80, datorit formrii de micelii.
Alte incompatibiliti: silicatul de aluminiu i magneziu, trisilicatul de magneziu.
Precauii la manevrare
Iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil manevrarea ntr-un
mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Trietanolamina

Sinonime
TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;
Denumire chimic i numr de registru CAS
2,2,2-Nitrilotrietanol [102-71-6]
Structura chimic

Figura 4 Structur trietanolamin
Aciune terapeutic: agent alcalinizant, emulsificator
Proprieti fizice:
Este solubil n ap la temperatura camerei
pH=10,5
Punct de fierbere: 335C
Punct de topire: 19-21C
Stabilitate i condiii de pstrare
La contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiioneaz n recipiente
nchise etan, opace, la loc uscat i rcoros.


7

Incompatibiliti
Acizi minerali, acizi grai, cupru, clorura de tionil.
Precauii la manevrare
Iritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi duntoare; la
nclzire formeaz compui nitroi toxici; este inflamabil.

Alcoolul etilic

Sinonime: etanol (96%)
Denumire chimic i numr de registru CAS
etanol [64-17-5]
Aciune terapeutic: conservant antimicrobian, dezinfectant, solvent
Proprieti fizice:
Solubil n ap (cu cretere de temperatur i contracie de volum)
Punct de fierbere: 78,15C
Stabilitate i condiii de pstrare
Soluiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se
depoziteaz la loc rcoros.
Incompatibiliti
Cu oxidani n mediu acid, colorare n brun n mediu bazic, recipiente din aluminiu.
Precauii la manevrare
Iritant pentru ochi i mucoase; inflamabil.

Perioada de valabilitate: 2 ani.
Precauii speciale pentru pstrare:
A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original.
Natura i coninutul ambalajului
Cutie cu un tub din Al a 25 g gel
Cutie cu un tub din Al a 45 g gel




8



2. Substana medicamentoas Ibuprofen


Figura 5 Structur chimic ibuprofen
Ibuprofen, sau acidul (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic este un
antiinflamator nesteroidian (AINS) COX neselectiv, utilizat n ameliorarea durerilor
moderate i a strilor inflamatorii.

2.1. Sinteza ibuprofenului



9

2.2. Proprieti farmacologice

Mecanismul de aciune se bazeaz pe inhibiia celor dou izoforme ale
ciclooxigenazei (COX1 enzima constitutiv, COX2 enzima inductibil)
responsabil de biosinteza prostaglandinelor proinflamatorii PGD2, PGE2, PGF2
i PGI2, cu implicaii directe n atenuarea inflamaiei (efectul antiinflamator) i n
reducerea febrei (efectul antipiretic). Pe lng efectele benefice, apar ca i reacii
adverse hemoragii gastro-intestinale, ulceraii, dar i insuficien renal prin
stoparea biosintezei unor PG ce moduleaz activitatea plachetelor sangvine (TXA2
i PGI2).
Prostaglandinele sunt molecule lipidice cu via scurt ce joac un rol vital
n modularea unor funcii fiziologice i patologice responsabile de inflamaie,
durere, secreia acid gastric, agregarea plachetar i activitatea renal
corespunztoare. Ele rezult din metabolismul acidului arahidonic sub aciunea
ciclooxigenazelor, un acid gras polinesaturat eliberat din fosfolipidele membranare
via fosfolipaza A2 (Fig. 1).
n urma unor studii realizate n anii 90 s-a descoperit c efectele terapeutice
se datoreaz inhibiiei COX2, iar reaciile adverse au fost corelate cu inhibarea
COX1, ceea ce a suscitat interesul oamenilor de tiin n dezvoltarea unor noi
molecule COX2-selective.

2.3. Proprieti fizice

Punct de topire C Proprieti fizico-
chimice/
Solubilitate/ pH-ul
soluiei apoase
U.V. max.
75-78 Pulbere cristalin alb sau
cristale incolore cu miros
caracteristic
-uor solubil n aceton,
alcool, cloroform, eter
-foarte greu solubil n ap
3 maxime la 259 nm,
264nm, 273 nm nNaOH
0,1 mol/l



10



Figura 6 Conversia acidului arahidonic la prostaglandine



11


3. Propunere de proces tehnologic de preparare i 3 formule de
fabricaie

Metod pentru administrare percutanat a ibuprofen folosind un gel
hidroalcoolic. Produsul conine gel hidroalcoolic cu pH ajustat n intervalul 3,5 6
pentru tratamentul topic al durerii sau inflamaiei. Concentraia de alcool este
ajustat ntre 40 60% etanol sau alcool izopropilic. Se poate utiliza sau nu un alt
solvent, nevolatil pn la 20% cu rol de umectant pentru a prevenii uscarea rapid
a gelului. Ca ageni de gelificare se utilizeaz hidroxipropil celuloz sau acid
poliacrilic (carbopol). Pentru a ajustarea pH se utilizeaz o baz,
trietanolamin(trolamin), eficiena fiind semnificativ crescut n comparaie cu alte
formulri cu pH 7 sau superior. Se completeaz cu ap la 100 de grame.
Substan medicamentoas se prefer sub form de unic enantiomer, S-
ibuprofen.

Descriere detaliat :

Gelul este clar, semisolid, se poate etala pe piele, consisten gelatinoas.
Gelul este pregtit din alcool i ap utiliznd un agent de gelificare, hidroxipropil
celuloz(HCP) sau acid poliacriclic (CARBOPOL), propilenglicol este opional, dar
se prefer utilizarea acestuia.
Ibuprofenul ncorporat poate fi att sub form de amestec racemic, ns se
prefer enantiomerul pur S, acest prezentnd o mai bun activitatea analgezic i
antiinflamatoare la aplicarea topic.
Formulele pentru gelul hidroalcoolic :
Ingredient % din mas
Ibuprofen 5%
Propilenglicol 0-20%
Etanol ( 95%) 40-60%


12

Hidroxipropil
celuloz (HPC)
2,5%
sau acid poliacrilic
(CARBOPOL)
4,0%
Ap q.s. 100
Baz (Trolamin) pn la pH 3,5-6

Propilenglicolul, dei este opional, acesta mbuntete capacitatea de
ntindere, aspectul estetic al gelului i acioneaz ca un umectant. Nu este ns un
ingredient esenial, lipsa lui nu influeneaz cedarea substanei medicamentoase
din forma farmaceutic. Se prefer deci utilizarea acestuia n sau unii substitueni
ca esterii propilenglicolului sau glicerin.
Cantitatea de etanol va fi aleas ntre 40-60%, suficient pentru a solubiliza
cantitatea aleas de ibuprofen. Gelifianii alei CARBOPOL sau hidroxipropil
celuloza (HPC). n cazul n care acetia sunt in exces capacitatea de ntindere va fi
compromis. Se prefer 2,5% pentru hidroxipropilceluloz i 4,0% acid poliacrilic.
Gelul se comport ca un solid n lipsa aplicrii unei fore, dar este etalat cu
uurin.
Viteza de cedare a substanei medicamentoase este dependent de pH,
pH-ul optim pentru gelul hidroalcoolic este 3,5 6, preferabil 4,7 5,7. Agenii de
gelificare utilizai scad pH, pentru meninerea acestuia n intervalul stabilit se
adaug o baz, trietanolamin sau altele.
Datorit coninutului ridicat de ap, pentru a impiedica dezvoltarea
microorganimelor se adaug conservani, compatibili cu agenii de gelificare, se
prefer un amestec de metilparaben si propilparaben.

Informaii detaliate despre excipeni:

Carbomer (CARBOPOL)
Sinonime
Acrypol; Acritamer; acid poliacrilic; Carbopol; Pemulen; Tego Carbomer.


13

Denumire chimic i numr de registru CAS
Carbomer [9003-01-4]
Structur chimic
Carbomerul este alctuit din uniti repetitive de acid acrilic legate cu alil sucroz
alil pentaeritrol.

Figura 7 Structura chimic a monomerului (acid acrilic)

Aciune: agent de creterea vscozitii, agent de gelificare
Proprieti fizico-chimice
Substana este descris n Farmacopeea Britanic i Farmacopeea European.
Aciditate/alcalinitate
pH=2,5-4,0 pentru o soluie 0.2% (m/v) apoas
Densitate : 0,2g/cm
3
(pudra), 0,4g/cm
3
(granule)
Constanta de disociere: pK
a
=6,00,5
Punct de topire: Descompunerea are loc n 30 de minute la 260C
Umiditate: n mod normal pn la 2% (m/m). Fiind o substan higroscopic poate
absobii cantiti suplimentare de ap, pn la 8-10%. Umiditatea nu afecteaz ns
eficien n procesul de gelificare, dar va face mai dificil manipularea acestuia.
Dimensiunea particule: diametrul mediu al particulelor 0,2m. n pulberea floculat
marimea medie este 2-7m.
Solubilitate: n ap i glicerin, n alcool dup neutralizare. Carbomerii nu se
dizolv, se hidrateaz.
Vascozitate(dinamic): Prin dispersare n ap formeaz dispersii coloidale,
neutralizate duc la formarea de gel. Acetia trebuie iniial dispersai n ap
amestecnd continuu i apoi neutralizai cu o baz.
Stabilitate i condiii de pstrare


14

(1)
Carbomerii sunt stabili, higroscopici, pot fi nclzii la temperaturi sub 104C
timp de 2h fr a-i pierde proprietile. Sub form anhidr nu reprezint un mediu
pentru dezvoltarea microorganismelor, n cazul unei dispersii apoase se vor
adauga conservani compatibili ca clorocrezol, metilparaben-propilparaben,
tiomersal. Concentraii crescute de clorur de benzalconiu sau benzoat de sodiu
pot reduce vascozitatea dispersiei. Dispersia apoas poate fi sterilizat prin
autoclavare sau radiaii gama.
Expunerea la lumin va oxida compusul, scaznd vascozitatea.
Condiii recomandate de pastrare : recipiente nchise etan, rezistente la
coroziune, ferit de umiditate de sticl sau plastic.
Incompatibiliti
Fenoli, polimeri cationici, acizi tari, concentraii mari de electrolii. Urme de
fier sau alte metale tranziionale pot cataliza degradarea dispersiei de polimer.
Precauii la manevrare
Particulele au efect iritant pe mucoasa ocular i tract respirator. Se vor folosii
mnui, ochelari de protecie, masc.

Hidroxipropilceluloz (HPC)

Sinonime
Celuloz, hidroxipropil eter, E463, hidroxipropilceluloz, hiproloz, Klucel, Nisso
HPC.
Denumire chimic i numr de registru CAS
Celuloz, 2-hidroxipropil eter [9004-64-2]
Structur chimic


15


Figura 8 Structura chimic a monomerului (hidroxipropilceluloz)
Aciune: agent de creterea vscozitii, agent de gelificare
Proprieti fizico-chimice
Aciditate/ alcalinitate: pH=5.0-8.5 pentru soluie 1% (m/m)
Densitate: aprox. 0,5g/cm
3

Tensiune interfacial : 12,5 mN/m pentru soluie 0,1%(m/m)
Punct de topire: Se nmoaie la 130C; carbonizare la 260-275C
Umiditate: Absoarbe apa din atmosfer, umiditate normal la 25 C este ntre 4-
12% n funcie de umiditatea din mediu.
Dimensiunea particulelor: n funie de sortimentul ales ntre 150-840
Indice de refracie a soluiei apoase:

=1,3353 pentru soluia apoas 2% (m/v)

Solubilitate: solubil n ap, metanol, propilenglicol,etanol, propan-2-ol,diclorometan.
Insolubil n hidrocarburi alifatice i aromatice, tetraclorur de carbon, distilate de
petrol, glicerin, ulei.
n ap, la temperaturi sub 38C formeaz o soluii coloidale, n ap fierbinte
este insolubil i precipit.
Stabilitate i condiii de pstrare
Pulbere uscat este higroscopica. Soluia apoas este stabil n intervalul
de pH 6-8. La pH acid are loc hidroliza acid i scderea vscozitii, la pH
puternic bazic este catalizat oxidarea i degradarea polimerului deasemenea cu
scderea vascozitii. Vscozitatea va scdea i la creterea temperaturii, dar este
un proces reversibil.
Soluia apoas este susceptibil contaminrii cu microbi, unele enzime
microbiene degradnd hidroxipropilceluloza cu scderea vascoziii. Se vor
adauga conservani antimicrobieni.


16

Lumina UV degradeaz substana, scznd vascozitatea soluiei apoase.
Soluiile apoase se vor pstra la pH 6-8, protejate de lumin, cldur i
microorganisme. Pulberea va fi pstrat n recipiente bine nchise la loc uscat i
rcoros.
Incompatibiliti
Soluiile de hidroxipropilceluloz sunt incompatibile cu derivaii fenolici,
polimeri anionici. Nu este stabil n prezena unor cantiti mari de alte substane
dizolvate. S
Precauii la manevrare
Pulberea este iritant pe mucoasa ocular, se vor utiliza ochelari de
protecie.

Propilenglicol

Sinonime
1,2-dihidroxipropan, E1520, 2-hidroxipropanol, metiletilenglicol, metilglicol, propan-
1,2-diol
Denumire chimic i numr de registru CAS
1,2-Propandiol [57-55-6]
Structura chimic

Figura 9 Structur chimic propilenglicol
Proprieti fizico-chimice
Punct de fierbere: 188C
Densitate: 1.038g/cm
3
la 20C
Indice de refracie:

=1,4324


17

Unghi de rotaie specific al luminii:

=-15.forma R

=+15,8.forma S
Solubilitate: miscibil cu aceton, chloroform, etanol(95%), glicerin, ap. Nu e
miscibil cu uleiurile.
Stabilitate i condiii de pstrare
Stabil la temperaturi joase n recipient bine nchise, la temperature crescute
are tendina de a se oxide. Stabilitate este crescut n amestec cu alcool 95%,
glicerin, ap. Soluiile apoase pot fi sterilizate prin autoclavare.
Se va pstra n recipient bine nchise, protejate de lumin, la loc rcoros i
uscat.
Incompatibiliti
Incompatibil cu ageni oxidani ca permangantul de potasiu.
Precauii la manevrare
n spaii bine ventilate, se recomand protecia ochilor. n Marea Britanie exist
limit cu privirea la expunea n timpul muncii la propilenglicol.

Metilparaben (p-hidroxibenzoat de metil)

Sinonime:
Aseptoform M; CoSept M; E218; Nipagin M; Solbrol M;
Denumire chimic i numr de registru CAS
p-hidroxibenzoatul de metil [99-76-3]
Structura chimic

Figura 10 Structura chimic metilparaben
Aciune terapeutic: conservant antimicrobian


18

Proprieti fizice:
Solubilitate n ap: 1:400; 1:50 la 50C; 1:30 la 80C;
cristale incolore sau pulbere cristalin alb
Densitate: 1,352 g/cm
Constanta de disociere: pKa=8,4 la 22C
Punct de topire: 125-128C
Stabilitate i condiii de pstrare
Soluiile apoase de metilparaben cu pH cuprins ntre 3-6 pot fi sterilizate prin
autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei n
timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se pstra
n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.
Incompatibiliti: activitatea antimicrobian este redus n prezena
surfactanilor neionici precum Tween 80, datorit formrii de micelii. Totui s-a
demonstrat c propilenglicolul (10%) poteneaz activitatea antimicrobian n
prezena surfactanilor neionici i mpiedic interaciunea dintre metilparaben i
Tween 80.
Alte incompatibiliti: bentonita, trisilicatul de magneziu, talc, tragachanta, sorbitol,
atropin.
Precauii la manevrare: iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil
manevrarea ntr-un mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Propilparaben (p-hidroxibenzoatul de propil)

Sinonime:
Aseptoform P; CoSept P; E216; Nipagin P; Tegosept P;
Denumire chimic i numr de registru CAS
p-hidroxibenzoatul de propil [94-13-3]
Structura chimic


19


Figura 11 Structur chimic propilparaben

Aciune terapeutic: conservant antimicrobian.
Proprieti fizice:
Pulbere cristalin alb, fr miros i fr gust
Solubilitate n ap: 1:4350 la 15C ; 1:2500; 1:225 la 80C;
Punct de fierbere: 295 C
Densitate: 1,288 g/cm
Constanta de disociere: 8,4 la 22 C
Stabilitate i condiii de pstrare
Soluiile apoase de propilparaben cu pH cuprins ntre 3 i 6 pot fi sterilizate
prin autoclavare la 120C 20 minute; sunt stabile cca 4 ani la temperatura camerei
n timp ce cele cu pH mai mare sau egal cu 8 hidrolizeaz mult mai rapid. A se
pstra n recipiente nchise etan, n loc uscat i rcoros.
Incompatibiliti
Activitatea antimicrobian este redus n prezena surfactanilor neionici
precum Tween 80, datorit formrii de micelii.
Alte incompatibiliti: silicatul de aluminiu i magneziu, trisilicatul de magneziu.
Precauii la manevrare
Iritant pe piele, ochi, mucoase; este recomandabil manevrarea ntr-un
mediu bine ventilat, cu echipament corespunztor.

Trietanolamina

Sinonime
TEA; Tealan; trihidroxitrietilamina; trolamina;
Denumire chimic i numr de registru CAS


20

2,2,2-Nitrilotrietanol [102-71-6]
Structura chimic

Figura 12 Structur trietanolamin
Aciune terapeutic: agent alcalinizant, emulsificator
Proprieti fizice:
Este solubil n ap la temperatura camerei
pH=10,5
Punct de fierbere: 335C
Punct de topire: 19-21C
Stabilitate i condiii de pstrare
La contact cu aerul sau lumina se poate brunifica; se condiioneaz n recipiente
nchise etan, opace, la loc uscat i rcoros.
Incompatibiliti
Acizi minerali, acizi grai, cupru, clorura de tionil.
Precauii la manevrare
Iritant pe piele, ochi, mucoase; inhalarea vaporilor poate fi duntoare; la
nclzire formeaz compui nitroi toxici; este inflamabil.

Alcoolul etilic

Sinonime: etanol (96%)
Denumire chimic i numr de registru CAS
etanol [64-17-5]
Aciune terapeutic: conservant antimicrobian, dezinfectant, solvent
Proprieti fizice:
Solubil n ap (cu cretere de temperatur i contracie de volum)
Punct de fierbere: 78,15C


21

Stabilitate i condiii de pstrare
Soluiile apoase de etanol pot fi sterilizate prin autoclavare sau filtrare; se
depoziteaz la loc rcoros.
Incompatibiliti
Cu oxidani n mediu acid, colorare n brun n mediu bazic, recipiente din aluminiu.
Precauii la manevrare
Iritant pentru ochi i mucoase; inflamabil.


Formula 1
Ingredient g/100 g
Ibuprofen 5,00
Alcool 40,00
Metilparaben 0,10
Propilparaben 0,10
Propilenglicol 10,00
Hidroxipropilceluloz
(HPC)
2,50
Trietanolamin 0,25
Ap q.s.100

Formula 2
Ingredient g/100 g
Ibuprofen 5,00
Alcool 40,00
Metilparaben 0,10
Propilparaben 0,10
Hidroxipropilceluloza
(HPC)
2,50
Trietanolamin 0,25
Ap q.s.100


22






Formula 3
Ingredient g/100 g
Ibuprofen 5,0
Alcool 40,0
Metilparaben 0,1
Propilparaben 0,1
Propilenglicol 10,0
Carbopol 4,0
Trietanolamin 2,0
Ap q.s.100

Metoda de preparare

1. Se dizolv ibuprofenul n alcool ntr-un vas din oel inoxidabil agitnd
uor amestestecul.
2. Se adaug n soluiei propilenglicolul, amestecul de conservani
metilparaben, propilparaben.
3. Se adaug ap i trietanolamina continund amestecarea.
4. Se adaug agentul de gelificare hidroxipropilceluloza sau carbopol i se
continu amestecarea pn la formarea unui gel clar.

4. Propunere parametrii critici de calitate ai produsului finit i
parametrii critici ai procesului tehnologic i metode de evaluare/
monitorizare care vor fi folosite la evaluarea produsului



23

4.1. Parametrii critici ai produsului finit
Principalii factori care influenteaza stabilitatea fizici-chimica a gelurilor in
timp
-Temperatura de depozitare
-Lumina,oxigenul
-Ionii metalici
Sub influenta acestor factori , in gel se pot produce modificari privind:
-Aspectul,omogenitatea
-Proprietatile reologice
-Aparitia procesului de sinereza
4.2. Parametrii critici ai procesului de fabricare
Materii prime. Unele materii prime prezinta particularitati se stocare , sunt
sensibile la temperatura, se pot topi partial, iar dupa solidificare nu formeaza un
amestec omogen. De aceea trebuuie omogenizate inainte de a fi prelevate si
cantarite.
Durata si viteza de agitare a amestecului. Dependent de dispozitivul de
agitare folosit se va incorpora o cantitate mare de aer cu destula usurinta . Pentru
a evita includerea aerului se lucreaza in tancuri de amestecare sub vid si/sau prin
dezaerare ulterioara.
Viteza de introducere a unei a unei faze in alta
Cinetica de racire
4.3. Controlul calitatii produsului realizat

4.3.1. Determinarea aspectului/omogenitatii(conform FR X)


24

Mod de lucru: Unguentul intins in strat subtire pe o lama de sticla si examinat
cu lupa trebuie sa prezinte picaturi sau aglomerari de paricule.
Rezultate : se apreciaza daca unguentelepreparate sunt omogene sau nu.
4.3.2. Determinarea masei totale pe recipient(conform FR X)
Mod de lucru: Se determina prin cantarirea individuala a continutului din zece
recipiente. Fata de masa declarata pe recipient se admit abaterile procentuale
prevazute in tabelul:
Masa declarata pe recipient Abaterea admisa
pana la 10g
10g pana la 25 g
25g pana la 50 g
50g si mai mult de 50g
10%
5%
3%
2%

4.3.3. Determinarea pH-ului
Se determina potentiometric. Trebuie sa fie cuprins 4,5 si 8,5.
4.3.4. Controlul consistentei-Metoda penetrometrica
Principiul acestei metode consta in patrunderea unor corpuri cu diverse forme
in masa unguentului de studiat si determinarea adancimii de patrundere.
Metoda: Se foloseste penetrometrul cu con. Acest tip de penetrometru este
constituit dintr-o tija metalica pozitionata vertical, ce este prevazuta la capatul
inferior cu un con de penetrare. Tija poate glisa in interiorul unui suport metalic, pe
care este marcata o scala gradata, ce permite determinarea deplasarii tijei.
Mod de lucru:40 g gel se introduc in pahare berzelius de 50 ml cu diametrul de
40 nm si inaltimea de 70 mm. Se netezeste suprafata produsului si se lasa in
repaus 10 minute la 20C. Se fixeaza conul penetrometrului la nivelul suprafatei
gelului si perpendicular pe acesta. Se fixeaza linia marcata pe tija conului la


25

punctul zero al scalei. Se deblocheaza tija si conul va incepe sa patrunda in gel. La
intervale de 10 secunde in primul minut, de 20 secunde in minutul al doilea si 30
secunde in urmatoarele minute se masoara adancimea penetrarii. Citirea se
opreste in momentul in care timp de 3 minute conul nu a mai patruns in unguent.
Rezultate : Se traseaza curbele penetrometrice , inscriind pe ordonata valorile
adancimii de penetrare, iar pe abscisa timpul. Se vor compara rezultatele penrtru
cele 3 formulari.

4.3.5. Determinarea capacitatii de intindere Metoda extensiometrica
Extensiometrul este format din doua placi de sticla de forma patrata,
suprapuse.
Sub placa inferioara se gaseste hartie milimetrica, avand trasate doua drepte
perpendiculare ce se intretaie in centrul placii unde este desenat un cerc cu
diametrul de aproximativ un cm.
Mod de lucru: 1g de substanta se aseaza pe placa inferioara in dreptul cercului
central. Se suprapune placa superioara si la intervale de 1 minut se adauga
greutati de 50g sau 100g. Se citesc de fiecare data diametrele cercurilor formate.
In cazul in care se vor forma elipse, se vor citi ambele diametre si li se va face
media. Se calculeaza apoi suprafetele cercurilor.
Rezultate: Se traseaza curbele extensiometrice, inscriind pe ordonata valorile
suparfetelor de gel mm
2
, iar pe abscisa greutatile de incarcare corespunzatoare.
Se vor compara rezultatele pentru cele trei geluri.
4.3.6. Caracterizarea reologica-vascozitate de structura
Se realizeaza cu ajutorul vascozimetrului Brookfield.

4.3.7. Capacitatea de adeziune pe tegumente/mucoase


26

Se efectueaza prin masurarea rezistentei unguentului la intindere. Rezistenta la
intindere ,cat si posibilitatea de ungere la aplicarea pe tegumnte sau mucoase se
determina prin masurarea greutatii necesare pentru a desface doua suprafete una
de alta, intre care este interpusa o cantitate de gel.
Mode de lucru: intre cele doua placi se plaseaza1g unguent astfel incat
unguentul sa se intinda uniform, fara bule de aer: dupa 5 minute de repaus se
provoaca desliprea placii superioare incarcand-o cu o greutate de 50-100g . timpul
necesar la dezlipirea celor doua placi serveste ca masuratoare a rezistentei la
ungere.
4.3.8. Testul de dizolvare (cedare in vitro)
Ofera informatii privind conditiile de cedare a substantelor medicamentoase
dintr-un excipient sau gel. Principalele tehnici de studiu constau in
determinarea cantitatii de substanta medicamentoasa eliberata de mediul
donator in mediul acceptor . Metodele de stiu ale cercetarii substantelor
medicamentoase in vitro sunt numeroase dar ele se diferentiaza esential prin
fapltul ca cele doua medii donor-receptor sunt sau nu separate printr-o
membrana semipermeabile.



27

5. Bibliografie

1. Iuliana Popovici,Dumitru Lupuleasa; Tehnologie Farmaceutica Volum 2.
Editura Polirom 2008 pag777-791
2. Sorin Leucuta,Marcela Achim, Alina Porfire,Ioan Tomuta, Rares Ivanov:
Tehnologie farmaceutica industriala-Procedee de laborator. Editia a 2-a,
Editura Medicala Universitara "Iuliu Hatieganu" Cluj-Napoca 2010 pag 59-
73
3. Raymond C Rowe, Paul J Sheskey, Marian E Quin. Handbook of
Pharmaceutical Excipientsm 6
th
edition, Pharmaceutical Press, 2009.
4. Wisniewski S, Gemborys M. Method for percutaneous delivery of
ibuprofen using a hydroalcoholic gel. 1992.
5. ***. European Pharcopoeia 6
6. Delgado JN, Remers WA. Textbook of Organic Medicinal and
Pharmaceutical chemistry. Tenth Edition ed 1998.