Industria medicamentelor i

biotehnologii farmaceutice

TEHNOLOGIA DE FABRICARE I
CONDIIONARE A EMULSIILOR


Producia industrial a emulsiilor cuprind
urmtoarele etape:
achiziionarea materiilor prime, a articolelor
de condiionare i depozitarea lor;
fabricare i condiionare;
controlul calitii;
eliberarea (expediia) produselor din fabric;
depozitare;
distribuie;
controlurile corespunztore.

Fabricarea emulsiilor, ca forme lichide mai
mult sau mai puin vscoase, se preteaz la
un proces tehnologic automat i
computerizat.
Emulsiile se prepar dup indicaiile nscrise
n fia de fabricaie, inclus n dosarul fiecrui
produs industrial, n cantiti mari, divizate n
loturi (arje) de fabricaie.

Fabricarea industrial a emulsiilor se
efectueaz n aceleai spaii de producie care
au fost descrise i pentru alte forme
farmaceutice lichide, de exemplu, soluii,
siropuri etc. special amenajate, care cuprind
compartimentele de depozitare, preparare,
separate de cel de condiionare, dar apropiate
de expediie i recepie.

Spaiile de producie sunt compartimentate
pe fazele de lucru specifice proceselor
tehnologice de: depozitare, cntrire, splare,
uscare a recipientelor, amestecare,
emulsionare, omogenizare, condiionare,
ambalare, depozitare i expediie.

Fiecare compartiment din spaiile de
producie este prevzut cu echipamentul specific
fazei procesului tehnologic.
Compartimentul de depozitare a materiilor
prime i articolelor de condiionare
Acesta este echipat cu sisteme de manipulare
i transport (simple sau automate) pentru materiile
prime, sisteme transportoare, balane de cntrire
i sisteme de msurare a lichidelor: ncrctoare,
descrctoare, conducte, vane, pompe de transfer
(vid, magnetice, pneumatice) etc.

Spaiile de depozitare sunt supuse unor
reglementri specifice de temperatur
constant; trebuie s fie prevzute cu un
sistem de refrigerare permanent, n funcie
de natura substanelor.
Unele substane de natur vegetal cu
tendina de a sedimenta sau de a separa n
timpul depozitrii.
nainte de extragerea lor din recipient sau a
aspirrii lor se va utiliza un sistem de agitare,
pentru omogenizare.

Compartimentul de preparare este dotat cu
balane de cntrire, recipiente (containere,
tancuri ) din oel inoxidabil pentru stocare
sau pentru preparare.
Recipientele pentru preparare sunt prevzute
cu dispozitive de agitare adecvate i raclate
pentru detaarea produsului de pe perei.
Recipientele de topire, amestectoarele pot fi
implantate pe sol sau pe platforme ori pot fi
mobile (pe rotile) i sunt echipate cu instalaii
de nclzire i pentru efectuarea de vid.

Compartimentul de condiionare este izolat de
compartimentul de fabricare; el este compus din
una sau mai multe linii de condiionare automate,
separate ntre ele prin perei despritori. La
nceputul liniei se afl containerele cu produsul
semideschis i articolele de condiionare, pompe
dozatoare i de nchidere automat; la captul
liniei se afl pliantele de carton pentru ambalarea
recipientelor.
Pentru o fabricare continu, tot echipamentul de
producie a fost proiectat n ansamblu.

Pentru divizarea i condiionarea primar a
emulsiilor se utilizeaz diferite tipuri de recipiente,
fabricate din materiale variate, n funcie de
viscozitatea produsului finit:
flacoane de sticl opac ori transparent, incolor sau
colorat (emulsii cosmetice) care se nchid cu dop
metalic sau din plastomeri, prin nurubare, nsoite
de lingurie sau mensuri dozatoare, de capacitate
mic (100-200 g);
flacoane din plastomer opac, transparente sau
colorate, flexibile, care prezint un mic orificiu de
eliminare a emulsiei, prin apsarea uoar ;
saete unidoz din aluminiu sau compleci de
aluminiu/ hrtie, plastomeri/hrtie. pentru emulsii
lichide i vscoase de capacitate mic 0,5-1,5 g;

tuburi din aluminiu etirat, vernisate n interior cu
rezine epoxy" inerte; se pulverizeaz un monomer in
interiorul tubului, care este supus polimerizrii la
cald; nainte de umplerea cu produs, tuburile se
cur, se verific stratul i aderena rinii; dup
umplere se nchid prin stanare i presare;
tuburi din plastomer, nchise prin termosudare.
nainte de a intra pe linia de condiionare,
recipientele de sticl sunt verificate i pregtite -
curate, splate i uscate, cu maini automate.
Splarea se efectueaz cu ap la temperatura de 35-
40C, se cltesc cu ap distilat i se usuc n flux de
aer cald, la o temperatur de 70-75C, n maina de
uscat.

Fazele procesului tehnologic sunt urmtoarele :
livrarea materiilor prime;
eventual fluidificarea unor componente
semisolide i solide, prin topire;
dizolvarea substanelor solide;
amestecarea componentelor;
emulsionarea prin dispersare-agitare ;
omogenizare;
stocarea intermediar;
condiionarea primar;
marcare - grupare - ambalare.

Livrarea materiilor prime de la depozit se
efectueaz numai dup ce s-a verificat
calitatea acestora i este corespunztoare.
Materiile prime sunt cntrite sau msurate i
grupate pe baza solubilitii lor n cele dou
faze - hidrofil i lipofil.
Unele materii prime lichide se msoar prin
procedeul volumetric, cu ajutorul pompelor
pneumatice.
Alegerea pompei se efectueaz n funcie de
natura i viscozitatea produselor.

O serie de substane active i auxiliare pot fi
coninute n saci de polietilen i nu pun probleme
de manipulare i cntrire.
Unii fabricani condiioneaz excipienii n butoaie
din metal perfect tarate, care pot fi nclzite pentru
golirea total a coninutului.

Componentele lipofile i emulgatorul lipofil se
dizolv n ulei; amestecul se nclzete pentru
fluidificare, la o temperatur cu 5-10C peste
punctul de topire a componentei cu punctul de
topire cel mai ridicat, aproximativ la 70-80C.
Componentele hidrosolubile, n care intr i
emulgatorul hidrofil se dizolv ntr-o cantitate
suficient de ap; excepie fac acizii i srurile,
care se vor aduga diluate, n final.
Faza hidrofil se nclzete la o temperatur cu
3-5 C mai mare dect aceea a fazei lipofile.

Fluidificarea i amestecarea componentelor se efectueaz n
recipiente cu perei dublii, din oel inoxidabil, prin care
circul aer cald sau vapori de ap.
Dup terminarea procesului de emulsionare, n locul apei
calde se introduce ap sau alt fluid rece, pentru a accelera
rcirea amestecului.
Pentru nclzirea, fluidificarea i amestecarea componentelor
se utilizeaz diferite aparate i instalaii cu nclzire direct
sau nu.
n continuare sunt descrise succint diferite aparate moderne
cu nclzire direct sau cu manta:
recipiente cu nclzire direct, avnd rezisten de nclzire
protejat, destinate pentru lichidele cu vscozitate mic, care
nu necesit o agitare energic. Temperatura de nclzire
trebuie s fie compatibil cu produsele, n comer sunt
disponibile vase cu o capacitate de la 15 la 15.000 de litri.


aparate pentru nclzire, cu manta dubl, de
tip baie de ap" , de capacitate: 15-9.000 de
litri, cu imersia dispozitivului de nclzire,
destinate pentru lichide cu o oarecare
vscozitate; n centru pot fi montate
agitatoare, de diferite forme, palete, discuri,
ancor; dac este necesar se pot ataa
raclete;

nclzire, cu manta dubl, care lucreaz sub
presiune sau sub vid, prevzute cu etanare
mecanic, de 15-5.000 de litri.

vase echipate cu coloan electric de
schimbare a cldurii. Dac este necesar o
nclzire puternic, un vas cu manta dubl nu
poate fi echipat cu elemente de nclzire;
dac nu este disponibil o surs de cldur,
se utilizeaz o coloan electric de schimb
caloric.

n general, amestecul celor dou faze lichide
este obinut printr-un sistem de agitare, a crui
alegere depinde de :
natura produselor de amestecare : lichide, moi,
solide ;
proprietile fizico-chimice, de exemplu,
miscibilitate sau nemiscibilitate;
vscozitatea amestecului.
n funcie de aceti parametri, operatorul are
de ales ntre o gam larg de aparate de
amestecare, agitare i omogenizare, de la cele mai
simple mobile, la cele mai complexe, cu agitare
discontinu sau continu.

Factorii care intervin n ruperea lichidului
includ:
diametrul duzei de ieire a lichidului;
viteza cu care lichidul este introdus;
densitatea lichidului introdus ;
vscozitatea;
tensiunea interfacial dintre cele dou lichide.


Cei mai importani factori implicai n
procesul de emulsionare sunt reprezentai de
gradul de agitare i turbulena, necesare
pentru a produce dispersarea lichidului n
picturi.
n acest fenomen intervin agitatoarele, care,
prin fora mecanic ce o dezvolt, rup i
separ picturile.

Aparatele industriale sunt reprezentate de dispozitive
de agitare mecanic, ce acioneaz prin :
lovire: se utilizeaz agitatoare cu palete, n form de
elice sau alte forme, pentru lichidele cu vscozitate
mic
frecare: acestea sunt dispozitive cu agitatoare centri-
fugale sau cu melc", ce produc o forfecare energic a
celor dou faze;
presare: trecerea forat prin dispozitive cu orificii,
perforaii de tip rotor/stator;
efecte combinate: echipamente mixte, care combin
pomparea la presiune nalt cu orificii cu cavitaie
special, agitatoare cu turbin.

Aceste aparate realizeaz emulsii cu
particule de 5 m.
ultrasunete: maini care utilizeaz fora
vibratoare a ultrasunetelor, ce cauzeaz fore
de forfecare n amestecurile de lichide. n
cazul utilizrii unui echipament de
amestecare cu vitez mare va trebui evitat
cu orice pre ncorporarea aerului n produs.

Prezena aerului dispersat este un factor
destabilizant n emulsie, de aceea, toate etapele
amestecrii trebuie dirijate astfel nct s se
introduc o cantitate minim de aer.
Dar, n vederea obinerii mrimii optime a
picturilor dispersate, este necesar o vitez de
forfecare mare.
n cazul utilizrii vaselor deschise la suprafa
este dificil s se evite aerarea sau formarea de
spum.
O cale de a combate aerarea este ca ntreg
procesul de amestecare s se desfoare sub vid.

Procedeul de fabricare a emulsiilor la rece
Este numit i procesul CRYO-MIX.
Aceast metod const n adugarea sub
agitare puternic a ntregii faze externe (cel
mai adesea hidrofile), la rece, n faza intern
(n general lipofil) nclzit la 60C. pentru a
evita introducerea aerului se va lucra sub vid.
n cazul emulsiilor care utilizeaz un
emulgator neionic se prefer obinerea
emulsiei concentrate, la o temperatur, sub
temperatura de inversare a fazelor.

Pentru a evita inversarea fazelor se poate
schimba localizarea emulgatorului i/sau
inversa ordinea de adugare a fazelor (fie se
adaug uleiul n ap).
Astfel, chiar cu o proporie de ap de 20/30
%, o emulsie de tip H/L nu se formeaz dect
dac apa este adugat n ulei i se amestec.
Dac se adaug simultan cele dou faze i se
amestec, se va obine o emulsie de tipul
L/H. ndat ce concentraia de ap depete
10%.

Echipamentele industriale se pot clasifica
n dou grupe :
Agitatoare mecanice cu mobile variabile;
Omogenizatoare

Agitatoare mecanice cu mobile variabile
Aceste dispozitive sunt numite i mixere mecanice
(engl. Mixer, fr. mlangeur = aparat de amestecat,
mixer) i diferite tipuri se difereniaz prin
micarea de agitare i vitez:
Agitatoare mecanice simple :
cu micare axial, lent;
cu micare planetar;
cu micare radial;
cu micare n sens contrar;
Agitatoare cu turbin ;
Agitatoare combinate ;
Agitatoare statice, tubulare, n form de N".

Omogenizatoare
Pentru a obine o emulsie fin i stabil,
produsul obinut va fi redispersat printr-un
omogenizator, care este un dispozitiv de
agitare i amestecare, ce lucreaz continuu
sau n serie, cu vitez foarte mare.
Dar aceste echipamente de producie execut
operaiile de dispersare, de emulsionare, n
exteriorul vasului de preparare.

Omogenizatoarele se utilizeaz n unul din cele dou
cazuri:
componentele emulsiei sunt amestecate i sunt trecute
printr-un omogenizator, pentru a obine produsul final;
se prepar o emulsie grosier, printr-una dintre metodele
prezentate anterior i aceasta este trecut prin
omogenizator, cu scopul de a micora dimensiunea
picturilor fazei interne, de a obine un mare grad de
uniformitate i stabilitate.

n categoria omogenizatoarelor sunt incluse :
mori coloidale ;
omogenizatoare cu piston;
omogenizatoare cu ultrasunete ;
dispozitive-ciclon, sub presiune joas.


Frecvent utilizate n industria farmaceutic,
morile coloidale se folosesc pentru prepararea
emulsiilor relativ vscoase, a suspensiilor, dar mai ales
pentru pulverizarea solidelor n mediul lichid.
Aceste dispozitive combin amestecarea cu operaia
de omogenizare, acionnd printr-o agitare energic.
Principiul de funcionare a unei mori coloidale const
n faptul c toate componentele fazelor lichide
nemiscibile ale unei emulsii, amestecate anterior,
sunt forate s treac printr-un spaiu foarte mic,
ngust, localizat ntre un con rotativ, numit rotor, care
se nvrte cu o vitez mare.
Rotorul este potrivit perfect n interiorul altui con fix,
numit stator, lsnd ntre ele o fant foarte ngust.

Se cunosc diferite tipuri:
mori coloidale cu alimentare pe la partea
superioar (tipul clasic);
mori coloidale cu aspiraie vertical;
mori coloidale cu rotor orizontal;
omogenizatorul dinamic cu frecvene multiple
omogenizatoare combinate.


Mori coloidale clasice . Dispozitivul are
forma cilindric i este compus din
urmtoarele pri:
plnia de alimentare
rotor;
stator:
linia hidraulic de agitare;
canal de evacuare;
conexiuni de rcire, la tipuri noi fabricate.
naintea etapei de condiionare, produsul
final, omogenizat, este depozitat n
containere nchise, n vederea efecturii unor
controale : aspectul, pH-ul, gradul de dis-
persie, tipul de emulsie, dozarea unor
componente etc.
Emulsiile vscoase se manipuleaz dificil i se
stocheaz n recipiente cu fund conic, pentru
a facilita golirea lor.

Containerele de stocare intermediar au o
capacitate de 500-1.000 l i sunt din oel
inoxidabil; se nchid etan. La baz, prezint
un orificiu de evacuare (stutz) sau de
pompare. Extragerea coninutului din
recipiente se efectueaz prin diferite
procedee :
Se disting:
condiionarea primar, care se afl n
contact direct cu medicamentul;
condiionarea secundar (ambalarea), care
este n contact cu utilizatorul.

Condiionarea primar
Selectarea unei maini de condiionare se
bazeaz pe urmtoarele criterii:
cadena de funcionare (producia);
simplitatea mecanismului;
rigiditatea reglajelor;
eventualitatea unor noi adaptri;
securitate de funcionare i fiabilitate;
protecia personalului contra prilor n micare a
mainilor:
facilitatea de ntreinere i curare a mainilor;
buna toleran la cotele limit ale diferitelor articole
de condiionare;
obiectivele definite de caietul de arj;
facilitatea de funcionare;
costul minim fixat.

Maina de umplere a recipientelor se verific de
fiecare dat, la nceperea condiionrii unei arje,
dar i pe parcurs; ea trebuie s fie perfect fiabil
la nivelul umplerii, pentru a asigura o repartiie
omogen a formei, n recipientul sau sistemul de
condiionare i o dozare exact, conform normei
de calitate.
Mainile de condiionare au evoluat foarte mult.
n prezent sunt fabricate maini care
funcioneaz de la simpla curgere prin gravitaie,
la cele mai complexe procedee - prin aspirare,
mpingere i respingere.

Aceste tipuri moderne posed sisteme de
pompare i uruburi de mpingere, care se
pot adapta la diferite stri de viscozitate a
produselor.
n plus, la aceste maini se poate adapta o
plnie etan de alimentare, cu capac ermetic
i piston sub presiune de aer sau gaz inert,
pentru a mpinge produsele n recipient.
Principiile de funcionare a diferitelor tipuri
de maini de condiionare sunt destul de
apropiate.

n funcie de volumul de condiionat, se
pot clasifica n trei grupe :
maini de laborator, pentru punerea la punct
a condiionrii;
maini pentru condiionare industrial cu
randament mic i nalt;
maini utilizate n linie modular, de tip Kalix.

1. Maini de laborator
Aceste maini sunt echipate cu dozatoare
pentru produse lichide i cu consistena
vscoas, care funcioneaz pe principiul
seringii cu piston. Se utilizeaz pentru
umplerea flacoanelor de sticl, plastomeri,
tuburi metalice sau alt material, pn la o
capacitate de 250 mL (unitate de
condiionare).

Maina este acionat de un motor electric.
Punerea n funciune i oprirea se efectueaz cu
un ntreruptor fixat pe aparat. Toate piesele
care sunt n contact cu produsul trebuie s fie din
oel inoxidabil.
Dozarea (umplerea) volumetric este asigurat
prin micarea pistonului, pe o distan calibrat,
pentru a elimina cantitatea corespunztoare de
produs.
Rezervorul mainii, care conine produsul este
din oel inoxidabil i poate avea o capacitate de
25 L.

Maina este fixat pe o mas de lucru din oel
inoxidabil, cu platou reglabil, n funcie de
nlimea recipientelor, care vin n serie, pe o
band rulant. Maina poate avea dispozitive
complementare:
pentru produsele vscoase: pistonul este
antrenat de un motoreductor independent, poate
fi sub presiune de aer sau gaz inert, iar plnia de
alimentare poate avea un capac ermetic;
pentru condiionarea la cald : plnia are pereii
dubli i robinet de evacuare. nclzirea se poate
realiza cu un termoplonjon sau prin circulaia
apei prin mantaua dubl ori cu o baie de ap.

Maini de condiionare industrial cu caden
mic sau mare
Instalaiile de umplere i nchidere pot fi
automatizate i sunt cunoscute sub denumirea de
linie de umplere i nchidere".
Mainile de umplere i nchidere pot fi n linie sau
rotative, monobloc cu micare alternativ sau
continu, cu funcii foarte variate.
Pentru medicamentele sterile se utilizeaz astzi linii
de condiionare, complet automatizate
(computerizate), cu tablou de comand a operaiilor.
La aceste linii se adaug anexe ca: mese turnante,
sufltoare cu aer, gaz inert etc.

Sisteme modulare de umplere i nchidere
Linia de producie este compus din module
autonome, perfect interconectate, care permit
emulsionarea i condiionarea n flacoane de
sticl sau plastomeri, de capacitate variabil.
Ele pot asigura umplerea de flacoane, tuburi,
cutii i chiar stick-uri (deodorante).

Utilajul are o mare precizie i performan,
care permite eliminarea flacoanelor instabile
sau cu capacitate necorespunztoare.
Poate condiiona produse vscoase n tuburi,
care sunt nchise prin pliere i sigilare.

Maini de condiionare a produselor unidoz
Aceste maini condiioneaz produse fluide,
pstoase i chiar unguente n saete suple,
compacte, din diferite materiale: aluminiu,
plastomeri sau compleci: aluminiu cu hrtie,
plastomeri cu hrtie.
Saetele au o capacitate de la 10 la 140 mL,
cu sau fr imprimare.
Astfel sunt mainile THIMONNIER.

Randamentul acestor maini este de 4.000
saete/h sau 8,000 pentru o linie dubl.
Mainile sunt echipate cu un dozator
micrometric, care funcioneaz tot pe principiul
seringii cu piston (dozare volumetric).
Saetele sunt destinate produselor, cosmetice
(soluii alcoolice, fineturi, emulsii, creme, creme
demachinte), dar i unor suspensii (antiacide).
i n industrie, ca i n farmacie, pe eticheta
produsului se va meniona: A se agita nainte de
ntrebuinare ! ".

b. Condiionarea secundar (ambalarea)
Accesoriile de condiionare sunt cutii de carton pliate,
inscripionate specific fiercrui produs, etichete,
prospecte.
Astzi, lipirea etichetelor pe pachete a fost
simplificat prin utilizarea de etichete termocolante,
iar mai nou autocolante, foarte moderne n toate
domeniile.
Cele mai utilizate sunt mainile de ambalare
orizontale, care lucreaz intermitent sau continuu.
Mainile moderne au avantajul c pot schimba
formatul foarte rapid i se adapteaz la ambalarea
recipientelor n cutii de carton, pliate.

Capacitatea de producie este foarte crescut
i reglabil, pn la 4.800 articole/or.
Principalele faze de lucru sunt urmtoarele:
ncrcarea automat a articolelor n alveolele de
transport al liniei primare;
aranjarea n form de ir;
distribuirea prospectului;
introducerea recipientului n cutia de carton;
nchiderea cutiei;
ieirea cutiilor pline si nchise, ntre dou bande
laterale.

Toate piesele mainii sunt reglabile prin
motorizare.
Cele dou operaii - condiionarea primar i
ambalarea se efectueaz una dup alta.
Produsele sunt grupate n pachete i ambalate
n hrtie, pe care se aplic eticheta.
Pachetele sunt acoperite, aa cum s-a
prezentat la Soluii" cu folii transparente, la cald.
Odat cu aceasta se realizeaz i sterilizarea
suprafeelor expuse, ale cutiilor cu recipiente.

Produsele finite, nsoite de buletinul de
analiz, de la Laboratorul de control al fabricii
sunt transportate n depozitul central, n
vederea expediiei.
Depozitarea se va efectua la o temperatur de
8-15 C n compartimente uscate, ferite de
lumin.
Transportul produselor se efectueaz numai
cu mijloace acoperite, n containere nchise
prevzute cu meniunea : Fragil ! ".