Sunteți pe pagina 1din 402

Farmacologie general

0
Introducere
Indici de calitate n terapia medicamentoas:
- Alegerea medicamentului compliana cu asortimentul recomandat
- Costul medicamentului compliana cu recomandrile medicale
- Posologie variaia individuala adaptata la greutate, varsta si fct renala
- Asocieri de medicamente interactiuni anticipate
- Prescrierea de medicamente devierea de la cerinele oficiale
- nformaii despre medicament numrul de pacieni care nu cunosc beneficiile i
costurile tratamentului.
Etape de selecie a tratamentului medicamentos raional:
- stabilirea obiectivului terapeutic
- ce medicamente uzuale sunt adecvate pentru pacient? Verificarea eficienei i
siguranei tratamentului
- elaborarea prescrierii iniierea tratamentului
- informarea i instruirea pacientului asupra tratamentului i avertizarea sa cu privire la
reaciile adverse
- monitorizarea (i orirea) tratamentului
Definirea pacientului
- boal sau simptom
- semne ale bolii de baz
- probleme psihice sau sociale
- efecte adverse
- polipragmazie
- abestena aderenei la tratament
- solicitarea de tratament profilactic
- combinaii diverse ale celor de mai sus
1
Etapele alegerii unui medicament:
- precizarea diagnosticului
- precizarea obiectivului terapeutic
- inventar al grupelor terapeutice eficiente
- alegerea unui grup eficient terapeutic conform cu criteriile
- alegerea unui medicament
Factori de risc crescut / grupe:
- sarcina
- lactaie
- copii
- batrni
- alergii
- alte boli
- alte terapii medicamentoase
2
ABREVIERI
Ach- acetilcolin
SNC- Sistemul nervos central
cel - celule
gl -glande
musc musculatura
mm. muchi
R - receptor
Hta-hipertensiune arterial
hta- hipotensiune arterial
NA - noradrenalin
A - adrenalin
MSR medulosuprarenal
K
+
- potasiu
Na
+
- sodiu
Cl
-
- clor
TA tensiune arteria
GABA - acidului gama-aminobutiric
sg.: snge
DC: debit cardiac
FC: frecvena cardiac
3
Semestrul I
4
1. Farmacologie general
Farmacologa este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor din toate punctele
de vedere.
Despre substane se poate spune c au efect farmacologic n msura n care ele
exercit o anumit aciune asupra organismului. Aceast aciune este posibil datorit
afinitii receptorilor din organism pentru anumite substane. Un factor important care trebuie
luat n considerare este biodisponibilitatea.
Datorit efectelor pozitive sau negative pe care le poate avea un medicament asupra
sistemelor biologice studiile pot fi fcute sau nu direct asupra omului. Acest aspect mparte
farmacologia n: farmacologie preclinic, farmacologie clinic.
Farmacologia preclinic este o specialitate a farmacologiei care studiaz aciunea
medicamentelor asupra animalelor de laborator (oareci, obolani, iepuri, etc) sau asupra
sistemelor biologice izolate (culturi de celule, organe, etc). Pe baza rezultatelor acestor
cercetri experimentale se elaboreaz teorii preliminarii asupra posibilelor aciuni pe care
substanele le au la nivelul organismului uman.
Farmacologia clinic este o specialitate medical care studiaz aciunea
medicamentelor asupra omului prin intermediul studiilor clinice. Acestea pot confirma sau
infirma rezultatele obinute n urma studiilor preclinice.
Farmacologia clinic reprezint ultima etap care trebuie parcurs nainte de
autorizarea unui produs nou pe piaa farmaceutic. Fr aceste confirmri terapeutice, o
anumit substan nu poate fi acceptat ca satisfctoare, acestea nu asigur n totalitate
rezultate identice asupra subiecilor umani.
Medicament este orice substan de origine natural (vegetal, animal, mineral),
semisintetic sau sintetic care administrat unui organism viu, singur sau n asociere cu
altele, n doz corespunztoare, n timp util i la intervale de timp potrivite, previne,
amelioreaz sau vindec o boal sau unele simptome ale ei sau o diagnosticheaz.
5
FARMAC!C"N#T"C$
Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor prin care trece un medicament introdus n
organism. Astfel se disting mai multe etape:
- absorbia: un proces complex prin care medicamentele trec de la locul de administrare
n snge
- transportul: vehicularea medicamentelor de ctre sg n tot sist circulator
- distribuia: trecerea med din sg n esuturi i distribuirea lui n organism; la nivelul
esuturilor medicamentul poate aciona selectiv asupra receptorilor sau se poate produce
acumularea idepozitarea sa
- biotransformarea: cuprinde modificrile structurale i chimice ale moleculelor iniiale
cu apariia metaboliilor activi/inactivi
- eliminarea: este ultima etap a evoluiei medicamentelor n organism n care se
produce excreia lui, neschimbat sau sub form de metabolii.
%. A&sor&'a medicamentelor reprezint procesul prin care acestea prsesc locul
administrrii pentru a ptrunde n snge i este un parametru esenial pentru alegerea cii de
administrare a medicamentelor. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni mici ale
moleculelor se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu condiia s nu fie
inactivate la locul administrrii. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administrrii se
realizeaz o concentraie mai mare, suprafaa de absorbie fiind astfel mai mare i
vascularizaia mai bogat.
Absorbia dup administrare oral poate fi influenat de o serie de factori locali. Unele
medicamente sunt inactivate de aciditatea gastric (ex. penicilina G), altele de enzimele
sucurilor digestive (polipeptidele i glucidele sunt digerate de pepsin, tripsin i, respectiv,
amilaz etc). Uneori, pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate
concomitent (tetraciclinele formeaz chelatine absorbabili cu ionii de calciu, magneziu,
6
aluminiu i fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate).
Dac sunt liposolubile, se absorb repede i complet. Dac sunt polare, absorbia lor este cu
att mai mic cu ct polaritatea este mai mare. Cnd polaritatea este intermediar, absorbia
este parial, dar dac este suficient de bun, poate permite administrarea oral. n aceste
cazuri, absorbia poate fi influenat de motilitatea tubului digestiv: crete cnd tranzitul este
ncetinit i scade cnd este accelerat.
Administrarea prin injectare parenteral este considerat cale de administrare
alternativ, apelndu-se la ea cnd nu este posibil sau nu este avantajoas administrarea
oral: medicamente care se absorb puin sau deloc sau sunt distruse n tubul digestiv,
bolnavi necooperani, necesitatea unui efect foarte rapid i intens, contraindicaie pentru
administrare oral etc. Administrarea intravenoas nu presupune absorbie i se consider
c ntreaga cantitate de medicament injectat ajunge n circulaia sanguin chiar din
momentul administrarii. Ea realizeaz concentraii sanguine foarte nalte i rapide, fiind
extrem de eficace n urgene, dar i foarte periculoas. Pentru a permite medicamentului s
se dizolve n tot sngele, se recomand ca administrarea s se fac lent, n mai mult de 1
minut. Administrarea intramuscular i subcutanat presupune absorbie care poate fi
influenat de natura medicamentului i de vascularizaia zonei. n cazul injectrii
intramusculare, absorbia este mai rapid dect n cazul administrrii subcutanate, muchiul
fiind mult mai bine vascularizat. Scderea timpului de circulaie n insuficiena cardiac sau n
insuficiena circulatorie acut poate s scad absorbia. Soluiile apoase se absorb mai bine
dect suspensiile sau soluiile uleioase, acestea din urm realiznd adevrate depozite la
locul injectrii, din care medicamentul se absoarbe lent.
Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual,
intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizata (dac se face
abstracie de medicamentele cu aciune local) i se apeleaz la ea, n general, n cazul unor
medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat (ex. nitroglicerina)
sau n cazul unor substane care sunt distruse n tubul digestiv (catecolamine, vasopresina
etc). O absorbie foarte rapid o realizeaz administrarea pe cale inhalatorie, cale de
administrare de asemenea rar utilizata cu excepia unor medicamente antiastmatice
inhalatorii (a caror destinaie este ns s rmn la locul administrrii, nu s se absoarb).
7
2. Transportul medicamentelor
Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti:
%. Difuziune se face direct prin masa lipidic.
(. Filtrare se face prin porii apoi.
). Transport activ.
*. Pinocitoz
1. Difuziunea este procesul cel mai frecvent , realizat direct prin membrane; este un
proces pasiv, datorat unor diferene de concentraie (de la concentraii mai mari la
concentraii mai mici). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de
traversare este mai mare. Rezistena opus de membran este cu att mai mic cu ct
medicamentul este mai liposolubil. Dac un medicament este hidrosolubil, nu traverseaz
membrane. Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare, cu att medicamentul
traverseaz mai repede membrana celular.
Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern,
disociaz parial. Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele (dac
substana este liposolubil). Fracia disociat nu poate poate traversa membranele deoarece
este polar, ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece prin
canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa
membrana.
n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite, astfel nct se
realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat
sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n
snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac.
Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente.
2. Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi. ntervine n cazul
medicamentelor polare, hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei.
Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor
cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de
dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari.
8
. !ransportul acti" se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag
stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportor-
medicament traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface,
medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular.
Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculele
de ATP. Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie (de la
concentraii mici la concentraii mari). Exist situaii cnd se poate realiza n sensul
gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat
presupune i ea transportori i consum de energie; n cazul ei, viteza traversrii este mai
mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie.
#. $inocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi
vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele.
Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor.
Fenomenul de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor
farmacocinetice.
). Dstr&u'a unui medicament sau metaboliilor si activi, la nivelul organismului
receptor depinde de urmtorii factori:
- viteza i nivelul de eliberare a substanelor active din produsul farmaceutic urmate
de absorie;
- efectul primului pasaj. Un medicament odat absorbit la nivel gastro-intestinal trece
bariera hepatic unde are loc o prim inactivare astfel c n circulaia sangvin ajunge numai
o fraciune intact din medicamentul respectiv.
- ansamblul proceselor de legare cu proteinele plasmatice de fixare tisular, de
repartiie n mediile lichide ale organismului de matabolizare i de eliminare pe cale
digestiv, urinar sau pulmonar.
Compartimentele hidrice ale organismului sunt:
- intracelular
- interstiial (ntre celule)
- intravascular
ntotdeauna trebuie s existe un echilibru ntre un compartiment
i cellalt.
9
Exist medicamente care intr n toate compartimentele din organism i deci se elimin
mai greudar i bariere anatomice acre mpiedic medicamentele s ptrund n anumite
sisteme.
%. Barera hematoe+ce,alc-: celula nervoas transmite un impuls nervos; intervine
teaca de mielin care ntrzie ptrunderea medicanetului (din nod n nod).
(. Barera ,eto-.lace+tar-- are permeabilitate crescut
T.ur /e /str&ure:
- distribuire uniform (alcoolul)
- distribuire neuniform (selecti"):
- iodul are afinitate ctre glanda tiroid
- anestezice locale - ctre esuturile bogate n lipide
- calciu, fosfor se duc n oase
- tetraciclina se distribuie n dini (nglbenire)
- distribuire urmat de redistribuire (tio%ar%iturice - anestezicul dup transportul ctre
creier se depozit n es adipos de aceea pers obeze i revin mai greu din anestezie)
F0area me/came+telor 1+ 'esutur .oate ,:
- reversibil, rareori ireversibil
- se remarc 3 aspecte:
- legarea de proteinele tisulare:- afinitate medie fa de proteine
- legarea med de receptori:
- depozitarea medicamentelor n esuturi.
*. Botra+s,ormarea me/came+telor este etapa n care organismul intervine asupra
medicamentului. Au loc modificri n structura chimic care favorizeaz eliminarea
medicamentului din organism.
Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc. Se ntmpl foarte rar ca
medicamentele s fie metabolizate complet (pn la CO
2
i H
2
O). De obicei rezult compui
polari care se elimin mai uor prin urin. Prin metabolizare hepatic, se elimin medicamente
liposolubile care nu se elimin urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze:
1. Au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz.
2. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu-se n final
compui polari.
10
Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe
enzimatice, cum ar fi citocromul P-450. Activitatea sa poate fi influenat de diverse
medicamente: medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice.
Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente,
sczndu-le activitatea. (De exemplu: Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic
care crete metabolizarea anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producndu-
se tromboze. De asemenea, fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin
autoinducie enzimatic; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei
datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic.)
n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic; prin
metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor. De asemenea, se
poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic, prin metabolizare s formeze compui
activi, prin bioactivare. n acest caz medicamentul poart numele de prodrog. (De exemplu,
fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol.)
Factor care +,lue+'ea2- &otra+s,ormarea:
&tructura c'imic - nucleul (declaneaz aciunea) i substituenii (mbuntesc
aciunea)
&tarea fiziologic - stress, perioade de post, peioada de sarcin
&tarea patologic - icter, diabet, hepatopatii
Inducia enzimatic - n urma administrrii unui medicament stimulm un echipaj
enzimatic care poate fi substratul pentru metabolizare; dac avem 2 medicamente i unul
dintre ele este inductor enzimatic scade eficacit terapeutic.
In'i%iia enzimatic medicamente care inhib enzima de care avem nevoie.
()rsta - nou nscutul nu posed sisteme enzimatice iar pacientul n vrst are
procesele metabolice ncetinite
&e*ul - de ex femeile sunt mai sensibile la efedrin dect brbaii
Diferene interindi"iduale care in de fiecare persoan n parte.
3. #lm+area medicamentelor din organism depinde de viteza de eliminare (depinde
de proprietile fizico-chimice ale substanelor pe care le conine medicamentul de calea de
administrare i de profilul farmacocinetic al substanei).
Medicamentele care urmeaz s fie eliminate pot fi netransformate sau transformate
sub form de metabolii.
11
Eliminarea medicamentelor se poate face pe mai multe ci: renal, biliar, salivar,
lacrimal, prin transpiraii, pe cale pulmonar, prin piele i fanere i prin lapte.
1. E*creia pe cale renal este cea mai important cale de eliminare a medicamentelor
deoarece medicamentul nu creeaz funcii noi ci acioneaz pe cele existente.
Eliminarea renal implic 3 procese:
- ,ltrare glomerular- depinde de proporia formei libere a medicamentelor n plasm
i de volumul de plasm filtrate n unitatea de timp; medicamentele hidrosolubile i polare
ajunse n urin prin filtrarenu pot fi reabsorbite dar cele liposolubile i nepolare pot fi
reabsorbite la nivel tubular;
- secreia tubular se face la nivelul tubului contort proximal prin intermediul unor
transportori pentru medicamente acide sau bazice astfel dou medicamente de acela.i tip
(acide sau baze) pot intra n copmetiie n momentul secreiei tubulare.
- reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec prin difuziune, din
urina n interstiiu i apoi n sg astfel dac medicamentul trece prin acest proces eliminarea
lui se reduce.
Viteza de eliminare pe cale renal depinde de: structura chimic a medicamentului,
diurez, starea funcional a organismului i a mecanismelor de eliminare, de distribuirea
medicamentelor n cele 3 compartimente hidrice.
2. E*creia pe cael %iliar se face prin sisteme transportoare active ( pentru glicozizi i
substane cu structur steroidic, acizi sau baze). Ea poate fi sczut prin:
- competiie pentru un anumit transportor
- diminuarea fluxului biliar
- intrarea medicamentului n circuitul entero-hepatic (asigur meninerea
medicamentului n organism timp ndelungat)
- un medicament excretat pe cale biliar ajunge n lumenul intestinal prin sitemul port
i este reabsorbit .
. E*creia prin sali" este puin important sin punct de vedere cantitativ dar este
folosit pentru dozarea unor medicamente. Se realizeaz prin difuziune. Pot aprea reacii
adverse la nivelul mucoasei bucale.
#. E*creia prin lacrimi +i prin transpiraie este redus cantitativ (Rifampicina se poate
elimina prin transpiraii de culoare roie).
12
,. E*creia pe cale pulmonar este important pentru lichide volatile i gaze.
Medicamentele trec din sg n aerul alveolar astfel elimenarea depinde de solubilitatea
medicamentelor n esuturi i n sg.
-. E*creia prin piele +i fanere are importan toxicologic i este util n tratarea unor
micoze. Persitena n timp a unor metale grele n fanere (de ex mercur) d toxicitate.
.. E*creia prin lapte se realizeaz prin difuziune iar medicamentele eliminate n acest
mod pot produce reacii adverse sau toxice la sugar.
Parametrii farmacocinetici
Pentru determinarea dozelor individuale, n farmaco terapie sunt utilizai unii parametri
ce servesc la evaluarea farmacocinetici unui medicament.
1. 4olumul /e /str&u'e este cantitatea de medicament din organism
mprit la concentraia sa sangvin.
2. clearre+ce-ul este raportul dintre ritmul de eliminare i concentraia
medicamentoas n lichidul biologic considerat. Se poate determina n snge, plasm
dar se poate determina i clearence-ul hepatic apreciindu-se efectul primului pasaj.
Determinarea clearrence-ul creeaz posibilitatea ajustrii dozelor de medicamente
administrate astfel nct s fie meninut un nivel terqapeutic stabil n care cantitatea de
midicamente administrat s fie egal cu cea eliminat.
3. tm.ul /e 1+5um-t-'re sau sem4a'a age+tulu ,armacolgc este
timpul n care jumtate din cantitatea de substane administrat a disprut n
organism. Semiviaa plasmatic este timpul n care concentraia plasmatic a unui
drog diminuiaz.
4. &o/s.o+&ltatea reprezint procentul dintr-un medicament
administrat pe cale oral care ajunge n snge fa de acelai medicament administrat
intravenos.
Locul de aciune a medicamentelor este celula, trecerea prin membrana celular
realizndu-se prin urmtoarele posibiliti:
1. diviziunea printre substanele membranelor celulare ;
2. ptrunderea prin porii membranei celulare
3. transportul prin intermediului unei molecule numit transportor.
13
/ile de administrare +i a%sor%ia midicamentelor
Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt:
- pe cale oral, numit i peros sau intern cnd medicamentul se nghite
- administrare bucal sau sublingual;
- administrare rectal;
- administrare prin injectare injecii: subcutanate, intramuscular, intravenos ,
intradermic, intra rahidian, epidural, intraarticular, intraarteriale intraoculare
intracardiac, nseroase
- administrarea prin inhalaie;
- aplicarea local pe mucoase sau piele, administrarea topic.
FARMA!"I#AMIE
Farmacodinamia este o ramur a farmacologiei generale care cerceteaz efectele i
mecanismele de aciune ale medicamentelor la nivel molecular.
E
D
E
m a x
E
m a x
/ 2
D E 5 0
l o g D
E %
E
m a x
E
m a x
/ 2
D E 5 0
- unde D este doza unui medicament administrat , iar E este efectul obinut prin
administrarea dozei D
Cantitatea de medicament administrat se numete /o2- ; efectul medicamentului este
direct proporional cu doza .Efectul este cu att mai mare cu ct cantitatea de medicament
14
este mai mare.De asemenea ,efectul medicamentului este n strns legtur cu compoziia
lui chimic.
Exist o doz ce produce jumtate din efectul maximal ; aceasta se numete doz
eficace 50 ( DE 50 ) .
Exist o formul care permite calcularea efectului n funcie de doz . n chimie ,
formula reprezint " Legea aciunii maselor n sistemele enzimatice ", care permite
calcularea numrului de cupluri dintre 2 tipuri de molecule diferite care au afinitate una pentru
alta .
n farmacologie, medicamentele formeaz cupluri cu moleculele fa de care au
afinitate . Aceste molecule poart numele de rece.tor ,armacologc (molecule receptoare)
(Un medicament) A + R (receptorul specific) = complex AR care produce un efect
farmacologic .
Viteza de formare a cuplurilor este de dat de constanta K1, iar viteza de desfacere de
K2 .
K1 / K2 = constanta de legare , iar K2 / K1 = constanta de disociere .
Dac molecula are afinitate pentru receptorii farmacologici , i receptorii farmacologici
au afinitate fa de molecul .
Numrul de receptori farmacologici dintr-un sistem biologic este finit . Afinitatea
receptorilor este diferit : dac receptorii au afinitate crescut pentru un medicament vor
forma cupluri cu medicamentul respectiv , n concentraii mici ale medicamentului; dac
receptorii au afinitate mic pentru un medicament, medicamentul trebuie administrat n
concentraii mari pentru a forma cupluri cu receptorii .
Efectul crete cu creterea dozei . Cnd toi receptorii sunt legai de medicament se
atinge un efect maximal ( care nu poate fi depit chiar dac continum s cretem doza ) .
Efectul minim este n legtur cu afinitatea maxim a receptorilor .
#,ectul ma0mal este /rect .ro.or'o+al cu +um-rul total /e rece.tor
/s.o+&l . Panta curbei de distribuie a receptorilor este n legtura cu panta curbei
Gauss .
Fie 2 medicamentele A i A1 . Din desen se observ urmtoarele :
- E minA = E minA1 ( A i A1 acioneaz pe receptori cu aceeai sensibilitate ).
- A1 are acelai efect cu A .
15
- E maxA1= E maxA ( A i A1 acioneaz pe aceeai populaie de receptori ) .
- cele 2 curbe Gauss sunt paralele .
- este nevoie de doze mai mari de A1 pentru a obine acelai efect ca A ( ?deci
afinitatea A1 este mai mic dect afinitatea A) .
Capacitatea medicamentului de a se fixa specific de anumii receptori , poart numele
de a,+tate .Pentru ca medicamentul s se lege de anumii receptori trebuie s aib afinitate
pentru ei . Cu ct afinitatea este mai mic , cu att trebuie s mrim doza medicamentului.
6ote+'a unui medicament este cu att mai mare cu ct sunt necesare doze mai mici
pentru a obine un efect farmacologic. Efectul luat n cauz reprezint jumtate din Emax ( P
= Emax / 2 ) .
ntensitatea maxim a efectului este aceeai indiferent de poten . Dac P este
crescut nu nseamn c obinem efecte mai intense . P ne permite s stabilim domeniul
dozelor clinice .
Exemplu : efectul a 25 mg Hidrocortizon este echivalent cu efectul a 5 mg Prednison
Pentru a evalua un medicament trebuie luat n calcul i intensitatea maxim de aciune
.
Fie 2 medicamente A i B . Presupunem c A produce efect i c B nu produce efect
orict am crete doza . Dac dup administrarea B , administrm din nou A , obinem un
efect sumat A+B ( B a deplasat curba lui A la dreapta n prezena lui B sunt necesare doze
mai mari de A pentru a obine acelai efect ) . Deci B scade potena lui A ;B se fixeaz i el
pe receptori , dar nu are efect farmacologic .
Pentru ca un medicament s produc efect nu este suficient s aib afinitate ; el trebuie
s i activeze receptorul respectiv . Activarea receptorului se numete act4tate +tr+sec- .
Deci A are afinitate i activitate intrinsec , iar B are afinitate dar nu i activitate intrinsec .
Medicamentele care au i afinitate i activitate intrinsec poart numele de
medicamente ago+ste . Cele care au afinitate dar nu au activitate intrinsec se numesc
a+tago+ste ( blocante ) .
Antagonistul are de obicei caracter competitiv , cele 2 categorii de substane , intrnd n
competiie pentru sediul de legare de pe receptor .Dac mrim doza suficient , agonistul
16
deplaseaz antagonistul reuind s-i ocupe locul i acioneze asupra tuturor receptorilor
( fixare de tip competitiv ) .
Activitatea intrinsec poate avea diverse valori . Exist medicamente care activeaz
complet receptorii ( ago+7t /e.l+ ) , i medicamente care activeaz parial ( ago+7t
.ar'al ) . Efectul maxim obinut cu un agonist parial este mai mic dect cel obinut cu un
agonist deplin . #,cactatea ma0m- a unui agonist parial este mai mic .
Dac asociem un agonist deplin cu unul parial ,efectul obinut depinde de dozele
administrate : dac administrm doze capabile s ocupe un procent mic de receptori efectul
obinut este de sumaie , fiind mai mare dect efectele obinute prin administrare separat .
n acest caz , agonistul parial se manifest i el ca un agonist deplin .
Dac administrm doze crescute , este ocupat toat populaia de receptori , iar efectul
maximal al asociaiei este mai mic dect efectul maximal al agonistului deplin ( efect care s-
ar fi obinut prin administrarea separat a agonistului deplin ) . n acest caz , agonistul parial
s-a comportat ca un antagonist .
Rece.tor ,armacologc sunt macromolecule proteice capabile s lege specific
substane active formnd cu acestea complexe care comand anumite efecte biologice . Au
dimensiuni mari i prezint pe suprafa o zon a crei conformaie steric se potrivete
perfect cu conformaia medicamentului . Aceast zon poart numele de stus rece.tor .
Potrivirea este perfect , existnd stereospecificitate ( astfel, izomerii levogiri se leag de
receptori , iar cei dextro , nu Formarea complexului medicament receptor se realizeaz prin
stabilirea unor legturi care de cele mai multe ori sunt labile ( legturi ionice , Van der Walls ,
puni de hidrogen).
Legturile sunt reversibile , medicamentul legndu-se i desfcndu-se cu repeziciune
i de repetate ori . Mai rar se formeaz legturi covalente ( stabile i puternice ) care
determin un efect prelungit , deseori toxic .
Exist 4 grupe de receptori :
- ca+alele o+ce - sunt structuri transmembranare care prezint n centru un por prin
care ptrund ionii n funcie de gradientul electrochimic .
Sunt formate din 4-5 subuniti care delimiteaz porul . Fiecare subunitate este format
dintr-o macromolecul proteic care traverseaz de 6 ori membrana . Canalele ionice
17
prezint selectivitate : canale de Na , K , Cl ,Ca . Unele dintre subuniti prezint la polul
extracelular situsuri de legare pentru anumite medicamente .
De exemplu : canalul de Na are 5 subuniti ; dou prezint la polul extracelular cte un
situs de care se leag acetilcolina ; fixarea pe aceste situsuri modific starea funcional a
canalului : unele medicamente deschid canalul ionic , altele l nchid . Fixarea acetilcolinei
deschide canalele de Na ; are loc un influx transmembranar de Na datorit gradientului de
concentraie , Na ptrunde n celul depolariznd membrana , producnd excitarea celulei .
n cazul canalului de Cl - acesta are receptori pentru GABA ? se produce deschiderea
canalului? hiperpolarizarea membranei celulare cu efecte inhibitorii pe celul .
Medicamentele care acioneaz prin intermediul canalelor ionice au efect foarte rapid i
de scurt durat ; latena este de ordinul secundelor sau milisecundelor .
- rece.tor cu.la' cu .rote+ele G -sunt molecule care traverseaz de 7 ori
membrana celular . ntre segmentele transmembranare 3 i 4 se gsete situsul receptor
pentru medicament . La nivelul celei de-a 3-a anse intracelulare , ntre segmentele
transmembranare 5 i 6 ,se leag proteina G .
Proteina G este alctuit din 3 subuniti d , , . Cnd medicamentul se fixeaz pe
situs ,se produce o modificare conformaional a proteinei receptoare ,modificare care se
transmite proteinei G . Aceasta devine capabil s fixeze GTP . Dup fixarea GTP , poriunea
d se desprinde de i i influeneaz activitatea unor enzime intracelulare . Acest efect se
menine ct timp GTP este fixat de subunitatea d . d are proprieti hidrolitice prin
hidrolizarea GTP-ului fixat dispare calitatea lui d de a influena enzimele celulare , iar d se
recupleaz cu i .
Sistemul proteinelor G este un sistem de amplificare : fixarea medicamentului de
receptor se realizeaz timp de cteva milisecunde , n timp ce proteina G rmne activ
aproximativ 10 sec.
Proteina G este cuplat stimulator sau inhibitor cu o anumit enzim membranar care
pune n aciune mesagerii secunzi .
Exist mai multe tipuri de proteine G :
Proteine $s - stimulea% acti&itatea adenilatcicla%ei care transform ATP n AMPc
( adenilatciclaza crete cantitatea de AMPc intracelular ) . AMPc este un mesager secund ce
activeaz proteinkinaze cu diverse efecte metabolice ; de exemplu , n ficat fac
glicogenoliz , iar n adipocit , lipoliz .
18
$roteine 0i - in'i% adenilatciclaza, care determin scderea AMPc ,avnd efecte
inverse .
$roteine 01 - stimuleaz activitatea fosfolipazei C care produce hidroliza unor lipide
membranare cu eliberare de inozitol trifosfat ( TP ) i diacilglicerol ( DAG ).
TP - este hidrosolubil , difuzeaz n citoplasm i stimuleaz eliberarea Ca - ului. Ca
cuplat cu calmodulina activeaz anumite proteinkinaze.
DAG - activeaz proteinkinaza C .
Catecolaminele , acetilcolina , serotonina , opioizii i datoresc efectele modificrii
sistemelor de mesageri secunzi , prin activarea anumitor receptori specifici .
Activarea receptorilor cuplai cu proteine G necesit mai multe etape latena de aciune
este mai mare ( sec. sau minute ) .
- rece.tor e+2matc - sunt enzime transmembranare care prezint la polul
extracelular situsul receptor , iar la polul intracelular prezint activitatea enzimatic propriu-
zis.
Fixarea medicamentului declaneaz proprietile enzimatice .
Exemplu : receptorul pentru insulin este un monomer transmembranar ; prin legarea
medicamentului se formeaz dimeri cu proprieti enzimatice .
- rece.tor +uclear - sunt complexe macromoleculare solubile n citoplasma celulei ;
cuprind 2 subuniti cuplate : una efectoare ( SE ) , i una inhibitoare ( S ) .
SE prezint un situs pentru legarea medicamentului . Cnd medicamentul se leag ,
subunitatea efectoare ptrunde n nucleul celular i stimuleaz sinteza de protein - enzime i
creterea lor n organism .
Exemplu : vitamina D , hormonii tiroidieni , steroidieni .
Acest tip de receptori au o laten foarte mare ( 30min. - 24 ore ) , iar durata efectelor
produse de medicamentele ce acioneaz pe aceti receptori este foarte lung . Efectul
dureaz pn cnd dispar din organism enzimele sintetizate. Uneori efectul continu mult
vreme dup ce medicamentul a disprut din organism .
Receptorii farmacologici corespund unor substane endogene ( de exemplu morfina are
ca substane endogene -endorfine i enkefaline ) .
Aceste substane endogene particip la realizarea diverselor sisteme de reglare a
funciilor organismului. Unele substane sunt neurotransmitori ( adrenalin , acetilcolin ) ,
19
altele sunt hormoni , iar altele au rol n reglarea tisular ( heparina , histamin , serotonin
etc. ) .
Substanele endogene sunt agoniste se fixeaz la receptor i l activeaz .
De regul , receptorii se denumesc dup agonitii care i activeaz ; de exemplu :
receptori adrenergici , colinergici, histaminergici.
Agonitii pot fi folosii ca medicamente , avnd acelai efect.
Medicamentele acioneaz n funcie de numrul de receptori prezeni n organul
respectiv . Cu ct anumii receptori sunt rspndii n ntreg organismul , cu att
medicamentul are o multitudine de efecte i este mai greu de utilizat. Dac exist anumii
receptori numai n anumite organe, medicamentele corespunztoare vor influena numai
acele organe.
Substanele endogene au un anumit tonus ele se gsesc ntr-o anumit concentraie ,
iar reglarea funciei organelor se face prin mecanism antagonist,contrar ( de exemplu
simpaticul i parasimpaticul ).
Blocantul scoate din funcie tonusul agonistului fiziologic producnd efecte inverse
agonistului . Medicamentele, influennd mecanismele de reglare , afecteaz ntreg
organismul .
Efectele medicamentelor pot fi corelate cu diverse relaii funcionale stabilite ntre
organe ; de exemplu : Dgo0+ul crete frecvena cardiac crete debitul cardiac crete
fluxul sanguin renal crete filtrarea glomerular crete diureza.
Efectul depinde de starea fiziologic a organismului :
Cnd exist un tonus crescut al substanelor endogene , medicamentele agoniste au
efect slab ( pentru c substanele endogene, fiind n concentraie mare, ocup un numr
mare de receptori ), iar blocantele au efect puternic.
Cnd tonusul substanelor endogene este sczut invers .
Efectul medicamentelor depinde i de starea de sntate : bolnavii sunt mai sensibili la
medicamente .
Efectul depinde de administrarea medicamentelor pe perioade lungi de timp ( de
exemplu, administrarea ndelungat a Morfinei necesit doze din ce n ce mai mari pentru ca
efectul s fie acelai ) . Tratamentul ndelungat cu anumite substane determin scderea
progresiv a eficacitii. Acest lucru se numete tolera+'- la medicament . Cnd tolerana se
realizeaz dup un timp scurt, se dezvolt o stare de toleran acut ,numit tah,la0e .
20
nvers, privarea receptorilor de agonitii lor duce la sensibilizarea celulelor pentru
medicamente .
Din punct de vedere farmacodinamic , acest lucru se manifest prin varierea numrului
de receptori : cnd se administreaz un anumit medicament timp ndelungat , scade numrul
de receptori , iar cnd nu se administreaz deloc , crete numrul de receptori ( /o8+ i u.
regulato+ ) .
Nu toate medicamentele acioneaz prin intermediul receptorilor . Exist foarte puine
medicamente de acest gen . Exemple: substane antiacide , manitol .
FARMA!T!'I!(!$IE
Este ramura cu caracter predominant care studiaz efectele / reaciile adverse la
medicamente, patologia lor, precum i intoxicaiile acute / cronice.
Reac' a/4erse la me/ 7 ,actor /e rsc
Reaciile adverse sunt reacii nocive, nedorite care apar ntmpltor la dozele utilizate
obinuit la om. Depne de anumii factori:
Factori fa"orizani:
- dozele mari
- stri fiziologice (sarcina, vrsta naintat, copilul mic)
- stri patologice (insuf renal, insuf hepatic)
2li factori sunt legai de:
- malnutriie
- consum de alcool, tutun
- poluani din mediu
Riscul crete progresiv cu numrul de medicamente utilizate de un singur pacient.
T.ur /e reac' a/4erse:
1. Efecte secundare - sunt nedorite, sunt de ordin farmacodinamic, ca o consecin
direct sau indirect a aciunii farmaceutice. Ele pot fi:
- uneori dorite
- alteori dorite
21
- adesea inevitabile
- uneori pot fi utile terapeutic
- nu sunt dependente de doz.
Ex:- uscciunea mucoaselor (hiposalivaia) dup administrarea de atropin este
neplcut i poate fi combtut printr-un consum crescut de lichide; n preanestezie este util
ns pentru reducerea secreiilor n cile aeriene superioare, secreii nefavorabile n cursul
anesteziei generale.
2. Efecte ad"erse to*ice - sunt tulburti funcionale / morfologice, diferite de efectele
farmacodinamice, ntotdeauna nedorite i care apar la o parte din subiecii tratai n condiii
similare. Apar n funcie de bolnav sau de medicament i la doze obinuite i pot produce
leziuni la nivelul aparatelor / sistemelor i tulburri ale funciilor acestora. Sunt dependente
de doz; riscul este m mare cu ct doza este mai mare.
Factori care in de medicament sunt:
a. to*icitatea mare +i indicele terapeutic mic (ex. n cazul digitalicelor-digoxin DE este
foarte apropiat de DL: indicele terapeutic = 2 - 3)
%. %iodisponi%ilit anumitor preparate / forme farmaceutice care poate fi variat pt
aceeai substan de la un productor la altul (ex. fenomenul a fost semnalat pt fenitoin-
anticonvulsivant, antiepileptic i pentru glicozidele cardiotonice).
c. sc'ema de dozare - dac nu se ine seama de fatmacocinetica medicamentului se
poate favoriza apariia toxicitii. Se ine cont de calea de administrare i intervalul dintre
doze.
d. interaciunile medicamentelor - pot fi prin mecanism farmacocinetic sau
farmacodinamic (medicamentele care nu se vor asocia cu alcool sunt: opioide, tranchilizante,
neuroleptice, antibiotice).
Factori care in de organism
a. utilizarea unei ci de administrare nepotri"ite - riscul cel mai mare l reprezint calea
i.v.
22
%. reacti"itatea indi"idual - putem ntlni persoane foarte sensibile, care la doze
obinuite de medicamente duc la apariia de reacii adverse toxice. Acest fenomen este
datorat fie unei particulariti de metabolizare, fie unei selectiviti excesive ale esutului int.
c. strile patologice - pot modifica comportarea farmacocinetic / farmacodinamic. La
bolnavii cu insuficin hepatic, medicamentele care n mod normal sunt inactivate prin
metabolizare n ficat tind s se acumuleze n organism. n insuficina renal medicamentele
eliminate pe cale renal manifest o toxicit crescut.
Exemple de reacii adverse toxice la nivivelul unor aparate / sisteme:
- la ni"elul pielii - pot apre diferite erupii
- la ni"elul &3/- medicamentele pot avea efecte negative asupra funciilor psihice sau
asupra sistemului extrapiramidal
- la ni"elul aparatului digesti" - pot fi efecte adverse toxice funcionale (greuri, vrsturi,
diaree, colici) sau morfologice (ulcere)
- la ni"elul ficatului - unele medicamente produc un tablou clinic asemntor cu hepatita
viral (Halotan-anestezic general)
- la ni"elul cordului - pot aparea efecte funcionale (creterea excitabilitii miocardului
cu aritmii) sau morfologice (caracterizate prin leziuni degenerative - citostatice)
- la ni"el sanguin - efectele toxice se manifest prin: - leucopenie, trombopenie,
agranulocitoz (citostatice); anemie megaloblastic prin caren de vit B
12
acid folic
(antiepileptice). Atenie la administrarea de fier: trebuie fracionat n mai multe prize pe zi
pentru c receptorul nu-l poate transporta dect limitat.
- la ni"el renal antibioticele sunt nefrotoxice (kanamicina, streptomicin)
Efectele adverse toxice sunt urmrite prin determinarea toxicitii la diferite specii de
animale de laborator n studii preclinice:
- to*icit acut: evaluat dup administrarea unic i observarea dup 7-14 zile
- to*icit su%acut: dup administrarea repetat zilnic
- to*icit cronic: dup administrarea repetat 3-12 luni
3. Intolerana - este o reacie advers medicamentoas care se manifest printr-un
rspuns anormal cantitativ i/sau calitativ la un medicament. Poate fi:
- congenital - poate fi de specie sau de grup (idiosincrazie)
23
- dobndit
a. "/os+cra2a - se manifest prin efecte diferite cu aciune farmacodinamic
caracteristic ce apare numai la unii indivizi, putndu-se manifesta la prima administrare a
medicamentului sau la timp scurt de la nceputul administrrii.
Rspunsul neobinuit este independent de doz i diferena fa de rspunsul
farmacodinamic normal poate fi :
- cantitativ (efect de supradozare sau ineficacitate)
- calitativ (reacie anormal fa de cea farmacodinamic)
Cnd o gen prezint anomalii sau este absent, enzima respectiv are o constituie
anormal sau lipsete; acestea poart numele de anomalii enzimatice = enzimopatii (sunt
manifeste sau latente). n cazul n care se administreaz un medicament care este
metabolizat de o astfel de enzim apar reaciile idiosincrazice 4e*ist 2 tipuri:
farmacocinetice +i farmacodinamice5.
6anifestrile farmacocinetice sunt responsabile de distribuirea diferit a vitezei de
biotransformare a unor medicamente ntr-o populaie de indivizi. n funcie de metabolizare
avem:
- metabolii leni: apar efecte de supradozare, cu intensitate crescut i consecine
farmacotoxicologice.
- metabolii rapizi: ineficacitate terapeutic i consecine farmacoterapeutice
6anifestrile farmacodinamice - au consecine farmacotoxicologice
b. "+tolera+'a /o&9+/t- = hipersensibilitate - reprezint defapt o alergie la
medicament.
ntolerana dobndit presupune contactul organismului cu alergenul i abia la
urmtorul contact se produce sensibilizarea / alergia.
Exist antigenii complei care sunt macromolecule proteice / polizaharidice i substane
cu structuri simple, susceptibile de a se combina cu anticorpii, dar incapabile de a antrena
singure formarea anticorpilor. Acestea devin antigenice numai dup legarea de proteine (=
antigeni incomplei). Ex: peniciline, cefalosporine, sulfamide, barbiturice, ac acetilsalicilic,
procaina.
Riscul de apariie a reaciei alergice este mai mare pentru preparatele cu aplicaie
local i mai mic pentru calea oral.
24
Pe lng substanele active, ca alergene mai pot fi incriminate i diferite impuriti sau
substane auxiliare coninute de diferite forme farmaceutice (ex coloranii).
Anticorpii (imunoglobulinele) = biomacromolecule care sunt capabile s se cupleze cu
antigenul i s determine reacie alergic. Pot fi de mai multe tipuri: G, M, E, A, D. Pot fi
monomeri, dimeri, pentameri.
Dup mecanismul de producere exist 4 tipuri de reacii alergice:
1) reacii alergice de tip anafilactic 4de tip 15: fac parte din categoria reaciilor imediate,
sunt mai frecvente la persoanele cu predispoziie la boli alergice.
Socul anafilactic este o manifestare acut, cu caracter sistemic a alergiilor de tip 1.
Sindromul este foarte grav, fiind declanat n special cnd alergenul este introdus n
organism pe cale injectabil. (n aceast privin penicilinele sunt medicamentele cu riscul cel
mai mare.)
Simptomele (se dezvolt n cteva minute) sunt: dispnee acut cu sufocare prin
bronhospasm i edem laringean, urmat de hta pn la colaps. Manifestrile clinice mai puin
grave i mai frecvente: urticaria, astm bronic (aprute dup peniciline i acid acetilsalicilic).
ntervenii n caz de oc anafilactic sunt: adrenalina administrat subcutanat i nu
intravenos (crete brutal TA) sau hidrocortizon hemisuccinat (i.v.).
2) reacii alergice de tip 2: se datoreaz formrii de anticorpi prin imunoglobulinele E i
M direcionai specific mpotriva unor constitueni celulari.
Anticorpii formai au proprieti aglutinante i determin liza celular. (astfel se explic
unele anemii, trombocitopenii produse de sulfamide, cinin/chinidin)
3) reacii alergice prin comple*e imune 4de tip 5 - se datoreaz formrii de complexe
ntre antigeni i anticorpi circulani (imunoglobuline G i M). Complexele imune solubile care
se formeaz se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale declannd fenomene
inflamatorii.
Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului (caracterizat prin febr, urticarie,
adenopatie=ganglioni mrii), unele forme de pneumonii.(Ex: peniciline, sulfamide,
nitrofurantoina)
4) reacii alergice mediate celular 4de tip #5: fac parte din categoria reaciilor ntrziate,
se datoreaz interveniei limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfochine provocnd
fenomene inflamatorii.
25
De obicei, manifestrile acestui tip de reacii alergice sunt cutanate: dermatita de
contact (apare prin administrare local de neomicin, gentamicin)
4. !olerana: const ntr-o sensibilitate redus / absena sensibilitii la unele aciuni ale
unui medicament.
!olerana. congenital - apare imediat dup natere, poate fi: de specie sau de grup.
!olerana do%)ndit - poate avea la baz un mecanism farmacocinetic/ farmacodinamic
cu desensibilizarea receptorilor.
Tolerana adevrat se dezvolt lent i nu este niciodat complet. Se cunosc cteva
aspecte ale toleranei:
- obinuina - const n diminuarea treptat a unor efecte ale unui medicament n urma
adminitrrii repetate; fenomenul este reversibil.
- mitridatismul -reprezint capacitatea unui organism de a suporta fr simptome
deosebite, ca urmare a administrrii de cantiti progresiv crescnde dintr-o substan, doze,
care la prima administrare pot produce efecte toxice. (ex fumtorii care suport doze mari de
nicotin)
- tolerana ncruciat - se poate produce ntre 2 sau mai multe medicamente (ex:
alcoolicii sunt mai puin sensibili la anestezice generale)
- tahifilaxia (tolerana acut) - const n diminuarea progresiv a intensitii efectului
unor doze constante dintr-o substan prin administrare repetat la intervale scurte de timp.
Prin ntreruperea administrrii se ajunge repede la redobndirea sensibilitii iniiale. (ex
efedrina, nafazolina)
Tolerana nu trebuie confundat cu efectele farmacodependenei (cei care se
drogheaz).
Farmacoe./emologa investigheaz impactul medicamentelor asupra evoluiei bolilor
n populaie.
Farmaco4gle+'a reprezint un sistem de monitorizare continu a reaciilor adverse
ale produselor medicamentoase.
26
2. Medica)ia cu ac)iune asupra sistemului ner&os &egetati&

Acest grup cuprinde medicamente care modific controlul vegetativ al
structurilor efectoare (muchii netezi, miocard, glande) acionnd la nivelul sinapselor
colinergice sau adrenergice neuroefectoare sau ganglionare.

". Su&sta+'e care ac'o+ea2- 1+ sstemul col+ergc
Dome+ul chol+ergc = reprezint totalitatea neuronilor i a sinapselor care
folosesc ca mediator chimic acetilcolina.
Acetilcolina este un compus cuaternar de amoniu sintetizat din colin i acetat acti" sub
influena catalitic a colin-acetilazei n butonul presinaptic. Colina este preluat i introdus
n terminaia nervoas pritr-un transportor specific i apoi acetilat. Dup sintez acetilcolina
este depozitat n vezicule presinaptice din care este eliberat n fanta sinaptic n momentul
depolarizrii membranei presinaptice i sub influena ionilor de calciu.
Legend:
- = noradrenalin
27
- = acetilcolin
- M = receptor muscarinic
- N = receptor nicotinic
- 1 = sinaps terminal
- 2, 3 = sinapse ganglionare
- 4 = sinaps neuro- MSR
- 5 = sinaps neuromuscular
- 6 = sinaps terminal simpatic
O sinaps colinergic este format din:
- membran presinaptic reprezentat de o terminaie nervoas butonat
- fanta sinaptic
- membran postsinaptic
Cnd fibra nervoas se depolarizeaz acetilcolina este liber n fant i se fixeaz pe
receptorii colinergici de pe membrana post sinaptic. Activarea receptorilor este urmat de
modificarea permeabilitii membranare. Aciunea este terminat prin inactivarea rapid a
acetilcolinei prin hidroliz enzimatic, catalizat de acetil colinesteraza.
Receptorii colinergici au situs receptor care se potrivete perfect cu acetilcolina.
Molecula ei cuprinde un capt cationic, care ptrunde ntr-un sediu anionic al receptorului, i
o grupare steric care se fixeaz de un sediu esterofil
Populaia de receptori colinergici nu este omogen, existnd dou tipuri de receptori:
a: Rece.tor muscar+c ;RM:
- sunt receptori n serpentin
- sunt stimulai specific de muscarin
- sunt de 5 tipuri: M
1
, M
2
, M
3
, M
4
, M
5
orece.tor M
%
- sunt situai n SNC, n unele plexuri nervoase
periferice
- stimuleaz depolarizarea membranei i excitaia
orece.tor M
(
- se gsesc n miocard, terminaiile presinaptice
periferice
28
< stimuleaz hiperpolarizarea membranei i scderea
excitabilitii
orece.tor M
)
- se gsesc n cel. gl. Exocrine,musc. neted
visceral,
endotelilul vascular, ochi, SNC
- stimuleaz excitaia cu excepia rr. de la nivelul vaselor
(produc vasodilataie).

&: Rece.tor +cot+c ;RN:
- sunt receptori n serpentin
- sunt stimulai specific de nicotin
- sunt formai din 5 subuniti care formeaz un canal de sodiu
- stimularea lor determin deschiderea canalului de sodiu urmat de un
influx de sodiu i depolarizare membranar
- sunt de 2 tipuri :
orece.tor N ga+glo+ar situai la nivelul ggl. vegetativ
parasimpatic i la nivelul glandei medulosuprarenale;
orece.tor N muscular situai la nivelul plcii terminale motorii.
Terminarea efectului colinergic se datoreaz degradrii acetil-colinei de ctre colin-
esteraze, sunt 2 tipuri de colinesteraz:
- colin-esteraza adevrat sau acetil-colin-esteraza, care are o putere
foarte mare de degradare a acetil-colinei
- pseudo colin-esteraza sau butiril-colin-esteraza.
Substanele cu aciune n domeniul colinergic sunt de 2 tipuri:
A. Parasimpatomimetice
B. Parasimpatolitice
1. Parasimpatomimeticele
29
Parasimpatomimeticele sunt substane cu aciune similar cu stimularea vagal i
sunt de 2 tipuri:
a. Parasimpatomimeticele directe
b. Parasimpatomimeticele indirecte
a. $arasimpatomimeticele directe- acioneaz ca agoniti ai RM
(receptori muscarinici)

* Acetilcolina
- stimuleaz RM i RN
- efecte :
o .e a.aratul car/o-4ascular: deprimare cardiac i vasodilataie
cu hipotensiune
o .e a.aratul res.rator: bronhoconstricie i creterea secreiilor
traheo-bronice
o .e a.arul /egest4:stimuleaz peristaltismul digestiv i crete
secreiile digestive
o astfel .e musculatura +ete/- 4sceral- are efect de cretere a
motilitii fazice i de relaxare a sfincterelor
o la +4elul ochlor: produce mioza prin contracia musculaturii
irisului, produce spasm de acomodaie cu fixarea vederii de aproape
datorit contraciei musculaturii ciliare i scade presiunea intraocular
datorit favorizrii scurgerii umorii apoase din compartimentul anterior al
ochiului (mioz)
o la +4elul SNC: mbuntete funciile cognitive (M1)
- acetil-colina are structur cuaternar de amoniu (structur polar) din
acest motiv trece greu prin membranele biologice
- nu se folosete n scop terapeutic deoarece are efecte brutale (efecte de
intensitate mare care se instaleaz foarte repede) generalizate i de foarte scurt
durat.
= 6locar.+a
30
- este un alcaloid vegetal
- are structur diferit de a Ach, din acest motiv nu este degradat de
colinesteraz i are efecte de lung durat
- stimuleaz n special RM
- efecte +
ocreterea secreiilor exocrine n special secreia salivar i
sudoripar (transpiraia)
oscade presiunea intraocular
- este o substan destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai
ca antidot n intoxicaiile cu atropin
- principala utilizare a pilocarpinei e n aplicaiile locale conjunctivale pentru
tratamentul glaucomulu (n acest caz se folosesc soluii de concentraie ntre 0,5 i 4
%).
- mo/ /e a/m+strare:

Dg: Glaucom cronic simplu
R.: Pilocarpin nitric ung 2%
tub orig. nr (unu)
Ds: ext. n sacul conjunctival de 4 ori pe zi la 6 ore
= Muscar+a
- este un alcaloid vegetal foarte toxic care stimuleaz numai RM
- nu se folosete terapeutic, se folosete numai experimental.
= Car&acol
- agonist muscarinic sintetic
- are proprieti asemntoare cu Ach
- acioneaz preponderent asupra ochiului, tubului digestiv i asupre
rinichilor
- se indic n glaucom> ato+e +test+al- .osto.eratore.
31
ontraindica)ii ale ale agoni,tilor muscarinici+
- la femeile care alpteaz i n sarcin
- la oferi, dispeceri
- se impune pruden la pacienii cu astm bronic, cu Hta, bradicardie i n
miocardite.
Reac)ii nedorite ,i ade&erse+
- dup administrarea n sacul conjunctival poat aprea mioz cu tulburri
de adaptare la ntuneric i la distan
- dup administrarea sistemic pot aprea bronhospasm, sindroame
diareice, hipersecreia glandelor exocrine.
&. $arasimpatomimeticele indirecte: acioneaz prin inhibarea
colinesterazei determinnd acumulare de Ach n fanta sinaptic, din acest motiv
numindu-se i anticolinesterazice.
Sunt de 2 tipuri:
reversibile
ireversibile
<A+tcol+estera2ce re4ers&le< formeaz un complex disociabil cu enzimele
=F2ostgm+- ;#2er+-:
- este un compus cuaternal de amoniu
- este destul de toxic, din acest motiv sistemic este folosit numai ca antidot n
intoxicaia cu atropin
- aplicat local conjunctival este util n tratamentul glaucomului, dar are un
dezavantaj c produce iritaie local
= Neostgm+a ;Most+:
- are structur cuaternar de amoniu
- este mai puin toxic
- acioneaz pe RM i RN
- +/ca' tera.eutce datorit efectelor M este folosit n :
32
otratamentul ileusului paralitic postoperator
otratamentul atoniei sau hipotoniei vezicii urinare
otratamentul glaucomului
oca antidot n infecia cu atropin
- datorit efectelor N este folosit n tratamentul miasteniei gravis i supradozrii
curarizantelor
- reac' a/4erse :
ocolici digestive
odiaree
ovrsturi
ohipotensiune
obradicardie
obronhospasm
- co+tra+/ca' :
on ileusul obstructiv
ola pacieni cu obstacole mecanice pe cile urinare
ola hipotensivi
ola asmatici
on insuficiena cardiac
ola femeile nsrcinate
ola pacienii la care s-a administrat curarizante depolarizante
- mo/ /e a/m+strare : se administreaz fie injectabil intra-venos fie intern.

Dg: Atonie muscular postoperatorie
R.: Miostin (Neostigmin bromhidric) sol. inj. 0.5 mg
fiola 1 ml nr. V (patru)
Ds: inj.subcut. 1 fiol o dat
= #/ro,o+u
33
- are proprieti asemntoare cu a neostigmina, dar efectele sunt de durat
foarte scurt, se folosete numai pentru diagnosticul miasteniei gravis.
- A+tcol+estera2ce re4ers&le - inactiveaz ireversibil colinesterazele, nu se
folosesc terapeutic, sunt substane toxice folosite ca gaze toxice de lupt (Trilam), sau ca
insecticide n agricultur cum sunt organofosforicele (Parationul).
Organofosforicele sunt substane foarte liposolubile, ele ptrund uor n organism prin
inhalare, ingestie sau transtegumentar. n doze mari poate aprea i nto*icaia acut cu
anticolinesterazice ire"ersi%ile7 8criza colinergic9 manifestat clinic prin grea, vom,
diaree, hipersecreie bronic, hta, fasciculaii i slbiciune muscular, confuzie mintal,
com. n caz de supravieuire pot persista luni de zile simptome reziduale: iritabilitate,
oboseal, pierderea memoriei,comaruri, paralizia extremitiilor.
Tratamentul intoxicaiei cu organofosforice se face prin :
- ndeprtarea toxicului neabsorbit (splturi gastrice dac a nghiit )
- administrarea intravenoas de doze mari de Atropin (1,2 fiole la 2-4 minute)
- administrarea de reactivator de colinesteraz (oximele Obidoxima)
- administrarea de anticonvulsivante: tiometadion
- respiraie artificial
:%s: Anticolinesterazicele se folosesc n tratarea bolilor ca demena senil i
Alzheimer deoarece n aceste boli apare un deficit colinergic n urma unor afeciuni ale
neuroniilor colinergici. Medicamentele mbuntesc procesele de memorie i cognitive.

React4ator col+estera2elor: sunt medicamente care se adminstreaz n
intoxicaiile cu anticolinesterazice ireversibile. Ei refac funcia enzimatic prin preluarea
toxicului i eliberarea enzimei. Aciunea lor este util doar n primele ore ale expunerii la
anticolinesterazice (Toxogonin, Pralidoxina).
2. Parasimpatoliticele
34
Parasimpatoliticele sunt substane care acioneaz antagonist la nivelul sinapselor
parasimpatice terminale, mpiedicnd efectele excitrii nervilor parasimpatici de ctre
substanele parasimpatomimetice i anticolinesterazice. Aciunea parasimpatolitic se
datoreaz blocrii specifice a receptorilor colinergici.
Atro.+a
- este una alcaloid vegetal cu structur aminic
- e,ecte :
ola +4elul a.aratulu car/o-4ascular: produce tahicardie i
creterea vitezei de conducere la nivel cardiac, din acest motiv este
folosit n tratamentul blocurilor cardiace produse de digitalice.
ola +4elul a.aratulu res.rator: produce scderea secreiilor i
mpiedic bronhospasmul i bronhoconstricia produse de anestezice
ola +4elul a.aratulu /gest4: scade secreiile gastrice, din acest
motiv poate fi folosit ca antiulceros, datorit scderii secreiilor digestive
poate apare un efect advers de uscare a gurii.
ola +4elul musculatur +ete/e /gest4e> &lare> ur+are: scade
contraciile, din acest motiv poate fi folosit ca antispastic miotrop,
datorit scderii contraciilor digestive ea poate produce constipaie, iar
datorit scderii contraciilor vezicii urinare poate produce reacia
advers de retenie urinar
ola +4elul ocular: produce midriaz datorit relaxrii musculaturii
circulare a irisului, datorit acestui efect este folosit pentru producerea
midriazei pentru examenul fundului de ochi i pentru a mpiedica
producerea aderenelor ntre iris i cristalin la pacienii cu irido-ciclite;
datorit midriazei atropina produce ca reacii adverse : fotofobia,
deoarece efectele atropinei sunt de lung durat, ea nu mai este folosit
pentru indicaii oftalmologice dect foarte rar. Atropina mai produce
cicloplagie (incapacitatea adaptrii vederii la aproape datorit lipsei de
contracie a musculaturii ciliare). Datorit cicloplegiei este folosit pentru
determinri ale indicelui de refracie al cristalinului la copii, dar produce
ca reacie advers incapacitatea adaptrii la vederea pentru aproape,
35
datorit cicloplegiei; ea crete presiunea intraocular i este
contraindicaie n glaucom.
oatropina mai este folosit pentru tratamentul intoxicaiilor cu
parasimpatomimetice directe sau indirecte.
- co+tra+/ca':
oglaucomul (boala caracterizat prin creterea presiunii
intraoculare )
oadenomul de prostat
oatonie gastro-intestinal , ileus paralitic
ocardiopatia ischemic grav
on sarcin i la femeile care alpteaz
ooferi
- mo/ /e a/m+strare se administreaz intern i injectabil intra-venos (V) n
doze de 0,5-1mg odat
Dg: ntoxicaie cu organofosforice
R.: Atropin sulfuric sol.1/
fl. 1 ml nr. X (zece)
Ds: inj. iv.1 fiol o dat pe zi(se pot da 5-6 fiole pe zi)
=Sco.olam+a
- este un alcaloid vegetal foarte liposolubil
- trece uor barieera hemato-encefalic
- are toate efectele atropinei, dar n plus a re efecte anti-emetice i deprimante
pentru SNC
- este folosit limitat la pacienii cu agitaie marcat i n tratamentul rului de
micare
- reac' a/4erse
ouscarea gurii
oconstipaie
otulburri de vedere
otulburri de miciune
36
osedare marcat
- are aceleai contraindicaii ca ale atropinei
=Butlsco.olam+a;Sco&utl:
- este butil derivatul cuaternar de amoniu al scopolaminei
- datorit structurii polare nu trece bariera hemato-encefalic i nu apar efecte
deprimante pe SNC
- are numai efecte periferice antispastice i antisecretorii
- se folosete n principal n tratamentul colicelor digestive, biliare i renale
- mo/ /e a/m+strare:se administreaz fie intern fie injectabil
Dg: Colica biliar
R.: Scobutil sol. inj.
fl. A 5 ml nr. (dou)
Ds: inj iv 1 fl o dat (se poate repeta la 8-12 ore)
=6ro.a+tel+a 7 Meta+tel+a
- sunt ali compui cuaternari de amoniu utilizai pentru aciunea antispastic i
antisecretorie.
=6re+2e.+a ;Gastro2e.+:
- este un parasimpatolitic care la doze obinuite blochez selectiv RM, din
plexurile nervoase digestive
- datorit efectului antisecretor localizat digestiv se folosete ca anti-ulceros
- ca reacii adverse poate produce diaree
= !0&utr+a ;Dr.ta+e:
- are aciune anticolinercic preponderent asupra veyicii urinare scznd
contracia detrusorului vezicii i a presiunii intravezicale
- +/ca':
- incontinena urinar i eurezis datorat imaturitii vezicale
- mo/ /e a/m+strare: pe cale oral
37
Dg: Vezic urinar imatur
R.: Driptane compr 5 mg
compr nr. XC (nouzeci)
Ds: int. de 3 ori pe zi la 8 ore
= ".ratro.+ ;Atro4e+t:
- este un parasimpatolitic folosit ca antiasmatic
- aciune bronhodilatatoare de durat lung influennd puin vscozitatea
secreiilor traheo-bronice.
- se administreaz pe cale inhalatorie att n astm bronic ct i n bronitele
cronice.

Me/came+te ,oloste 1+ o,talmologe ;M?/rum-colr: pentru a produce
midriaz i a facilita anumite investigaii au durat scurt de aciune
Me/cam+tele cu ac'u+e a+tcol+ergc- ce+tral- ;Rom.ar@+::
- se utilizeaz n tratamentul bolii Parkinson n parkinsonismul postmedicamentos
- acestea reduc tremorul, hipertonia muscular i sialoreea.
-. .u/stan)e ganglionare
Substanele ganglionare cuprind o serie de substane care acioneaz asupra
ganglionilor vegetative periferici, interfernd cu cu funcia Ach de neurotransmitor la nivelul
sinapselor ganglionare
Sunt de 2 tipuri : nicotinice i ganglioplegice
a. 3icotinicele:
Nicotinicele acioneaz asupra receptorilor colinergici de pe membrana
postsinaptic la nivelul membranei neuronilor ganglionari. Activarea receptorilor nicotinici
provoac depolarizare i excitatie .Produc iniial stimularea RN ganglionari parasimpatici,
apoi a celor simpatici i apoi produce paralizii ganglionare.
38
Ncot+a
- este un alcaloid toxic din frunzele de tutun
- este foarte liposolubil
- n mod obinuit ptrund n organism prin fumat
- e,ecte:
- stimuleaz receptorii ganglionari simpatici i parasimpatici, cu efecte
muscarinice i efecte adrenergice.
- pe organele cu inervaie dominant parasimpatic, determin efecte
muscarinice.
- pe organele cu inervaie dominant simpatic (de ex. majoritatea vaselor),
determin efecte adrenergice.
- pe organele cu inervaie echilibrata, la doze mici determin efecte
muscarinice, la doze medii da efecte adrenergice, iar la doze mari determin paralizie. (De
ex., pe inima i tub digestiv, nicotina determin efecte parasimpatice la doze mici, iar la doze
medii d efecte adrenergice).
- pe aparatul respirator, fumatul crete rezistenta cilor aeriene la fluxul de
aer i crete secretia glandelor bronice prin iritarea mucoasei bronice.
- pe suprarenala, stimuleaz eliberarea de catecolamine
- pe SNC, scade activitatea psihomotorie, capacitatea intelectual;
stimuleaz, apoi paralizeaz centrii bulbari i suprabulbari.
- pe muchi, stimuleaz i apoi paralizeaz placa motorie.
- nicotina este o substan foarte toxic la om doza letal este de 60 mg (o
pictur); ntr-o igaret, pe lng nicotin se gsesc i unele elemente radioactive (poloniu,
stroniu) i gudroane (apar n fumul de igar), care au aciune iritant i au potenial
cancerigen.
- intoxicaia cu nicotin poate fi acut sau cronic.
- intoxicaia acut apare la persoanele care fumeaz pentru prima oar, sau la
cele care, dup o pauz lung de abstinen, fumeaz din nou.
- intoxicaia acut sever survine accidental la muncitorii din industria tutunului.
- n forma uoar apar: grea, vom, diaree, crampe abdominale, salivaie,
palpitaii, stare de ru.
39
- n forma sever apar colaps, hipotensiune, convulsii; se poate ajunge la com i
chiar moarte prin paralizia respiraiei.
- intoxicaia cronic, poart numele de ta%agism i apare la cei care abuzeaz de
fumat i creeaz dependen, mai ales psihic.
- tabagismul se asociaz cu o cretere a frecvenei unor boli: creterea frecvenei
cancerului pulmonar, i de vezic urinar, se produce bronita cronic, tabacic, agraveaz
boli cronice: cardiopatia ischemic, angina pectoral, boli vasculospastice, ulcer gastric sau
duodenal.
- la mamele fumtoare: avortul spontan este mai frecvent, copiii sunt subponderali,
dezvoltarea copiilor este mai lent.
- tratamentul tabagismului se face prin ntreruperea fumatului, metoda cea mai
eficace este ntreruperea brusc (la fumtorii cu bronit cronic, abstinena determin
agravarea bolii).
/. 0anglioplegice
Ganglioplegicele sunt substane care blocheaz de la nceput RN ganglionari.
- e,ecte:
A asu.ra a.aratulu car/o4ascular> +er4at /om+a+t sm.atc provoac:
- scdere marcat a tensiunii arteriale (cele mai puternice antihipertensive existente),
efectul este evident n ortostatism. Controlul vasomotor simpatic, tonic i reflex, este
suprimat. Caracterul ortostatic se explic prin abolirea reflexelor simpatice, nemaipermindu-
se astfel redistribuirea sngelui n ortostatism. Hipotensiunea ortostatic excesiv poate duce
la colaps sau lipotimie (bolnavii trebuie s stea culcai cteva ore dup administrarea
medicamentului).
- sunt indicate n tratamentul crizelor hipertensive severe i pentru obinerea
hipotensiunii controlate
A asu.ra a.aratulu /gest4: scot din funcie parasimpaticul realiznd o
ntrziere a tranzitului intestinal, de la constipaie pn la ileus paralitic. Efectele adverse
digestive au mai mic importan, pentru c substanele se administreaz pe o perioad
scurt de timp.
40
- re.re2e+ta+': 6e+tol+ul i Trmeta,a+ul care nu pot fi administrate dect
intravenos (n perfuzii); au laten sczut, 1-2 minute, iar durata efectului este foarte scurt
(aprox. 10 min.). Fiind substane cu efect foarte controlabil, se administreaz n marile
urgene hipertensive i pentru controlarea hemoragiei, prin scderea tensiunii arteriale, n
interveniile chirurgicale sngernde.
Hipotensiunea brutal poate fi cauz de reacii adverse. Scderea tensiunii determin
mobilizarea sngelui din teritoriul cu vase sclerozate i inextensibile, ctre teritorii cu vase
normale, ceea ce poate duce n timp la agravarea cardiopatiei ischemice. Vasele devenite
rigide prin ateroscleroz nu se pot dilata, iar teritoriile irigate de ele devin ischemice, sngele
ngrmdindu-se n regiunile unde vasodilataia a fost posibil.
0. .u/stan)e curari%ante
Substanele curarizante sunt blocante neuromusculare care relaxeaz, apoi
paralizeaz musculatura striat.n funcie de volumul moleculei curarizantele se mpart n:
a. Pahicurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul voluminoas,
care se metabolizeaz greu: Tubocurarina, Galamina, Pancuroniu.
b. Leptocurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul mic (pe un lan de
atomi de carbon): Hexametoniu, Decametoniu, Suxametoniu.
Din punct de vedere al mecanismului de aciune, curarizantele se mpart n:
- /urarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice se fixeaz de
receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii, producnd depolarizarea fibrei
musculare, putnd apare fasciculaii musculare.
- /urarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii nicotinici din
placa motorie blocnd competitiv legarea acetilcolinei.
Toate curarizantele au structuri cuaternare de amoniu i se administreaz injectabil
intravenos(V).
- e,ecte:
orelaxarea musculaturii striate n caz de intervenii chirurgicale
41
oa uura manevrele de reducere a fracturilor sau a luxaiilor n
ortopedie
oa uura manevrele de intubare
ocombaterea unor crize convulsive cum sunt cele din tetanos sau
din electroocuri
- reac' a/4erse :
oapnee toxic prin supradozare
oileus paralitic
ohipotensiune
obronhospasm
oreacii alergice
- co+tra+/ca' :
ola pacienii cu deficit respirator
ola pacienii alergici la curarizante
ola pacienii asmatici
ola pacienii hipotensivi
ola pacienii cu deficit genetic de pseudo-colinesteraze sunt
contraindicate curarizantele depolarizate.
a. $a'icurarerele
- sunt,n general, curarizante antidepolarizante.
- primul medicament cunoscut a fost curara care conine un alcaloid numit tu%ocurarin.
- Tubocurarina este o pahicurar ce conine 2 grupri de amoniu, putnd bloca receptorii
nicotinici de la nivelul plcii motorii. Astfel, Tubocurarina determin paralizia flasc a
musculaturii striate.
- Paralizia se instaleaz ntr-o anumit ordine, n funcie de doz:
1. Muchii degetelor
2. Muchii gtului
3. Muchii trunchiului
4. Muchii intercostali
5. Muchiul diafragmei
42
Aceast succesiune este important pentru stabilirea dozei n terapie: pentru o intubaie
traheal este nevoie de o doz mic pentru relaxarea musculaturii gtului, iar pentru o
intervenie chirurgical pe abdomen, doza necesar este mai mare.
Existena gruprilor de amoniu face ca tubocurarina s aib caracter polar i s nu se
absoarb din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaz pe cale oral, ci numai i.v. Dup
injectare, efectul curarizant apare n circa 1 minut, atingnd nivelul maxim n 5 minute, i
ncepe s scad dup 20 de min. Paralizia dureaz circa 30-60 min.
n cazul administrrii unei doze mari, care ar putea paraliza diafragmul, exist un
antidot: substanele care inhib colinesteraza. Aceste substane cresc cantitatea de
acetilcolin n fanta sinaptic; astfel, acetilcolina deplaseaz curara de pe receptorii nicotinici.
Tubocurarina se folosete n situaiile n care este indicat relaxarea musculaturii: n
anestezia general. Relaxarea musculaturii este posibil i datorit anestezicelor generale,
dar doza trebuie mult crescut, devenind toxic. Astfel, tubocurarina permite scderea dozei
de anestezic.
Efectele tubocurarinei mai sunt folosite n:
- reducerea fracturilor vechi permite relaxarea muchilor pentru punerea
cap la cap a oaselor.
- n psihoterapie n tratamentele electroconvulsivante
Curarizantele au unele inconveniente:
- nu au selectivitate mare pentru receptorii musculari, putnd astfel, s
influeneze i receptorii ganglionari scade tensiunea arterial.
- produce eliberarea de histamin n organism, avnd reacii anafilactoide
(asemntoare cu reaciile anafilactice): erupii urticariene, bronhospasm, scderea
tensiunii arteriale, tahicardie.
Aceste efecte adverse pot aprea fie la doze mari, fie la injectarea rapid a
curarizantelor.
Tubocurarina este contraindicat la bolnavii cu miastenie gravis i trebuie folosit cu
pruden la alergici i la bolnavii cu boli vasculare.
Avnd n vedere efectele adverse, au aprut 2 substitueni de sintez: galamina i
pancuroniu.
Galam+a are o structur cu 3 grupri de amoniu, i are un indice terapeutic mai bun
dect tubocurarina.
43
Are acelai efect cu tubocurarina, dar efectul ganglioplegic i eliberarea de histamin
sunt slabe. n schimb, galamina produce efecte parasimpatolitice ce au drept urmare:
tahicardie i creterea tensiunii arteriale.Deci, se impune utilizarea cu grij n cazul bolnavilor
cardiaci i hipertensivi.
6a+curo+u este un curarizant cu structur de steroid i cu poten superioar
galaminei. Efectul se instaleaz rapid, cam ntr-un minut i se menine mai puin de o or.
Administrat i.v. rapid determin tahicardie i hipertensiune, probabil prin stimulare ganglionar
simpatic.
Pahicurarele au o perioad de laten lung i efect lung. Latena este cu att mai lung
i efectul este mai lung, cu ct doza este mai mare. De aceea, aceste curarizante nu pot fi
folosite la relaxarea musculaturii gtului pentru intubare.
/. ;eptocurarele
Decameto+u are 2 grupri de amoniu legate la capetele unui lan de 10 atomi.
Are efect curarizant depolarizant mai prelungit, greu de controlat. Este puin folosit.
Su0ameto+u ;succ+l meto+u: are catena foarte scurt i este avantajoas
folosirea sa n intubaia traheal. Reprezint medicaia de elecie n intubaia traheal.
Suxametoniu nu blocheaz receptorii nicotinici, ci i stimuleaz producnd depolarizare.
Dar, stimularea prelungit a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora.
Din punct de vedere clinic, apar fasciculaii musculare, urmate de paralizia muchilor.
Depolarizarea intens pe care o produce are ns, i unele implicaii:
- pentru c acioneaz prin depolarizare, n cazul unei supradoze, nu mai
pot fi folosii drept antidot inhibitorii de colinesteraz.
- fasciculaiile musculare produse duc la dureri musculare dup anestezie,
i uneori pot aprea pierderi de K
+
n muchi.
Datorit asemnrii cu acetilcolina (suxametoniu este format, practic, din 2 molecule
de acetilcolin) suxametoniu este metabolizat rapid de colinesteraz, avnd astfel un efect de
scurt durat.
Exist persoane care au un deficit de colinsteraz datorit unui defect genetic. La
acestea, suxametoniu trebuie folosit cu mult grij, pentru c, datorit deficitului de
colinestaraz, suxametoniu este metabolizat parial de ctre pseudocolinesteraza din plasm.
44
Astfel, rmne substan nemetabolizat i poate apare o reacie advers idiosincrazic ce
poate avea drept efect paralizia diafragmului.
Datorit existenei acestor persoane, se pot efectua o serie de teste naintea
administrrii de suxametoniu: decelarea colinesterazei din eritrocit i prezicerea existenei ei
la nivel sinaptic.
Datorit efectului scurt, suxametoniul este indicat n intervenii de scurt durat ce
necesit o relaxare muscular: intubaie traheal, endoscopie, reducere de fracturi. Poate fi
utilizat i n intervenii de durat, dac este administrat n perfuzie i.v.
"". Su&sta+'e care ac'o+e2- 1+ /ome+ul a/re+ergc
D
ome+ul a/re+ergc are 2 componente :
1. Nervoas
2. Endocrin .
1. /omponenta ner"oas cuprinde neuroni i sinapse ce folosesc ca neurotransmitor
urmtoarele catecolamine :
- +ora/re+al+a ;NA: sau norepinefrina este neurotransmitor la nivelul
sinapselor simpatice terminale i al unor sinapse din SNC .
- a/re+al+a sau e.+e,r+a ;A: acioneaz la nivelul unor sinapse din
SNC
- /o.am+a este mediator pe sinapse din creier (sinapse dopaminergice
din sistemul limbic, sistemul extrapiramidal i hipotalamus ) i sinapse din periferie
(n teritoriul vaselor splanhnice i renale ).
2. /omponenta endocrin cuprinde glanda medulosuprarenal, care secret un
amestec de A i NA .
Catecolaminele se sintetizeaz pornind de la un aminoacid tirozin. n citoplasma
neuronilor adrenergici i a celulelor din MSR, tirozina este hidroxilat n dopa , iar aceasta
este decarboxilat n dopamin . n veziculele granulare din terminaiile axonale, prin
hidroxilare dopamina este transformat n noradrenalin apoi prin N metilarea NA se
formeaz adrenalina.
45
NA este depozitat sub form inactiv n vezicule granulare la nivelul terminaiilor
adrenergice. Veziculele din celulele din MSR care conin A sau NA au dimensiuni mai mari. La
nivelul terminaiilor simpatice exist i neurotransmitori liberi ntr-o form protejat de
inactivarea enzimatic .
mpulsul nervos sau stimularea simpatic determin distrugerea granulelor de depozit i
eliberarea n fanta sinaptic de NA . Se produc succesiv : depolarizarea mem%ranei
presinaptice cu influ* de ioni de /a< e*ocitoza "eziculelor +i eli%erarea mediatorului. NA
eliberat se fixeaz pe receptorii adrenergici de pe suprafaa membranei postsinaptice . Sunt
declanate reacii chimice n lan care determin efectele corespunztoare asupra structurilor
postsinaptice.
Receptorii adrenergici se mpart n 2 clase mari :
A. Rece.tor /e t. B - se mpart n 2 subclase:
1. Receptori d
1
2. Receptori d
2
B. Rece.tor /e t. C se mpart n 3 subclase :
1. Receptori
1
2. Receptori
2
3. Receptori
3
A. Rece.tor /e t. B
1. =eceptorii >
1
sunt receptori cuplai cu proteina G ce activeaz
fosfolipaza C .Cuplarea mediatorilor cu receptorii d
1
mai pot activa :
- Fosfolipaza A
2
hidrolizeaz acidul arahidonic i iniiaz
producerea de prostaglandine i leucotriene.
- Fosfolipaza D se formeaz acid fosfatidic.
Activarea receptorilor d
1
provoac e,ecte B
%
a/re+ergce :
- vasoconstricie cutanat , pe mucoase , renal i splanhnic.
- contracia capsulei splenice
- contracia musculaturii tractului genito-urinar.
- midriaz prin contracia muchiului radiar al irisului .
- relaxarea musculaturii tubului digestiv
- hiperglicemie prin glicogenoliz i gluconeogenez.
46
2. =eceptorii >
2
sunt cuplai cu proteine Gi ce inhib adenilatciclaza i
duce la scderea concentraiei de AMPc .
Receptorii d
2
sunt de 3 feluri : presinaptici, postsinaptici, extrasinaptici
(nesinaptici).
#,ectele activrii receptorilor d
2
presinaptici - inhib eliberarea de noradrenalin .
#,ectele activrii receptorilor d
2
postsinaptici:
relaxeaz musculatura neted a tractului gastrointestinal
stimularea secreiei salivare
inhibarea secreiei de insulin
inhibarea secreiei de renin
scderea intensitii procesului de lipoliz la nivelul adipocitelor.
Receptorii d
2
e*trasinaptici se gsesc la nivelul plachetelor sanguine , iar
stimularea lor produce agregare plachetar.
B. Rece.tor C a/re+ergc sunt cuplai cu proteinele G, iar activarea lor
provoac stimularea adenilatciclazei se formeaz o cantitate crescut de AMPc care
activeaz proteinkinaze adenilat dependente .
1. #,ectele stimulrii receptorilor ?
1
:
- stimuleaz activitatea cardiac, cu creterea contraciei miocardice i
tahicardie.
- stimularea SNC , anxietate
- lipoliz i creterea concentraiei acizilor grai liberi n snge.
2. #,ectele stimulrii receptorilor ?
2
:
- relaxeaz musculatura neted bronic cu bronhodilataie
- relaxeaz musculatura neted a tractului genito-urinar.
- crete secreia de renin, insulin i glucagon.
- relaxeaz musculatura neted vascular (din muchii striai).
- provoac tremor al extremitilor.
- stimuleaz gluconeogeneza hepatic, glicogenoliza hepatic i
muscular cu creterea glicemiei.
47
3. #,ectele stimulrii receptorilor ?

- sunt mai puin cunoscute; provoac


lipoliz cu eliberare de acizi grai din esutul adipos.
Catecolaminele sunt inactivate prin %iotransformare sau prin recaptare de ctre neuronii
adrenergici .
Reca.tarea NA se face prin transport activ cu ajutorul a 2 sisteme transportoare:
1. Primul sistem trece NA din lichidul extracelular n citoplasma neuronilor
adrenergici.
2. Al 2-lea este o ATP-az proton dependent, trece NA din citoplasm n
veziculele de depozit.
Bo+atra+s,ormarea catecolam+elor este realizat de 2 sisteme enzimatice
principale :
1. Catecol-O-metiltransferaz (COMT), care se gsete n citoplasm. COMT
transform NA sau A din lichidul extracelular i NA sau A din snge, n normetanefrin (n
cazul NA) i metanefrin (n cazul A). n continuare, aceti 2 produi intermediari, sub
aciunea MAO sunt transformai n acidul vanililmandelic (acid 3 metoxi 4 hidroxi
mandelic), ce va fi eliminat prin urin.
2. Monoaminooxidaza (MAO) care se gsete la nivelul mitocondriilor din butonii
presinaptici. MAO dezamineaz oxidativ NA , rezultnd acidul dihirdroximandelic. Acidul
dihirdroximandelic este transformat sub aciunea COMT n acid valinilmandelic, ce se va
elimina prin urin.
n intestin, catecolaminele administrate pe cale oral, sunt inactivate n mare parte prin
reacii catalizate de sulfataze ale florei intestinale .
Exist substane medicamentoase care activeaz sau blocheaz receptorii
adrenergici, reprezentnd agonitii sau antagonitii din domeniul adrenergic .
L-dopa administrat ca medicament merge pe calea transformrilor ce duc la formarea
catecolaminelor. La bolnavii cu parkinson , dopa formeaz n creier dopamin i corecteaz
deficitul de dopamin care d manifestrile motorii specifice bolii.
Cocaina, care blocheaz recaptarea NA n terminaiile simpatice , crete disponibilul de
NA pentru receptorii adrenergici , avnd efect simpatomimetic.
mipramina mpiedic recaptarea NA n neuronii din creier , mrind disponibilitatea NA n
fanta sinaptic.
A. Simpatolitice = blocante adrenergice = adrenolitice .
48
B. Alcaloizii din secara cornut.
A. &impatomimeticele
Simpatomimeticele (stimulante adrenergice, adrenomimetice ) sunt substane care
provoac efecte asemntoare celor ale stimulrii nervilor simpatici acionnd agonist la
nivelul sinapselor simpatice terminale.
Marea majoritate a simpatomimeticelor au n structura lor un nucleu feniletilaminic. La
catecolanime (adrenlin, noradrenalin) i izoprenalin, la nucleul feniletilaminic se mai
adaug 2 grupri OH- fenolice n poziiile 3 i 4. Aceste grupri permit fixarea la receptorii
adrenergici determinnd efectele d i adrenergice.
Lipsa unui OH- reduce efectele, mai ales pe cele , iar absena ambilor OH- (la
amfetanim i efedrin) confer proprieti simpatomimetice indirecte.
. &impatomimeticele directe acioneaz direct asupra receptorilor adrenergici d
i membranari; unele au efecte predominant d, altele au efecte predominant
adrenergice.
Efectele sunt potenate prin:
- denervarea simpatic (mpiedic captarea i inactivarea n terminaiile
nervoase , i crete suprafaa receptoare disponibil ).
- cocaina ( mpiedic recaptarea i respectiv inactivarea ).
- rezerpina ( realizeaz denervare simpatic de natur chimic )
. &impatomimeticele indirecte ptrund n terminaiile simpatice i elibereaz NA
n fanta sinaptic, acionnd prin intermediul ei. Efectele lor sunt micorate prin :
denervare simpatic, cocain ( scade permeabilitatea membranei presinaptice la
simpatomimeticele indirecte ) i rezerpina ( epuizeaz depozitele de NA ).
Dup aciunile farmacologice, simpatomimeticele se mpart n 3 grupe:
. Simpatomimetice cu spectru larg de activitate , care aciuni d i
adrenergice.
. Simpatomimetice folosite ca antihipotensive i vasoconstrictoare
cu aciuni d-adrenergice i
1
-adrenergice.
. Simpatomimetice folosite ca : bronhodilatatoare , vasodilatatoare
i relaxante uterine, care au aciuni
2
adrenergice.
". Sm.atommetce cu s.ectru larg /e act4tate :
49
A/re+al+a (epinefrina)
- e,ecte :
- vasoconstricie n teritoriul cutanat, al mucoaselor i splanhnic .
- vasodilataie pe musculatura striat , cerebral i coronar .
- stimuleaz proprietile cordului .
- efect bronhodilatator
- relaxeaz musculatura neted digestiv , cu excepia sfincterelor .
- relaxeaz vezica i contract sfincterul vezical .
- midriaz
- crete glicemia , metabolismul oxidativ i valorile metabolismului bazal .
- crete secreia de ACTH ( deci i secreia corticosuprarenalei ) .
Are o molecul instabil, uor oxidabil ; administrat oral, este distrus n mare parte ,
n tubul digestiv i n ficat. njectat subcutanat se absoarbe lent din cauza vasoconstriciei
locale . n organism este inactivat prin aciunea COMT i MAO i prin recaptare .
- reac' a/4erse substan cu potenial toxic ; dozele terapeutice injectate
subcutanat pot provoca anxietate, palpitaii, lein ; dozele mari hipertensiune brutal ,
accidente vasculare , aritmii grave, pn la fibrilaie ventricular . njectat produce uneori
ischemie local prin vasoconstricie excesiv .
Administrare injecii subcutanate 0,25-0,5 mg ( se folosete soluia 1 la mie ). Mai rar
se folosete calea i.v. i se injecteaz lent 0,1 - 0,5 mg cu mult pruden.
Utilizarea terapeutic este limitat datorit aciunii brutale i a spectrului larg. Principala
indicaie este ocul anafilactic, urmrindu-se stimularea inimii, creterea tensiunii arteriale,
bronhodilataie, ndeprtarea edemului mucoasei traheobronice. n tratamentul crizei de
astm bronic este utilizat n injecii subcutanate. n aplicaii locale , este folosit n scop
decongestiv i antihemoragic .
Dg: Soc anafilactic
R.: Adrenalin sol. 1
fiol 1 ml nr. (dou)
Ds: inj iv 1 fiol diluat n 10 ml ser fiziologic
50
#,e/r+a este un alcaloid a crui structur chimic presupune prezena unui oxidril
alcoolic, a unui substituent metil la carbonul d al catenei laterale i la gruparea amino ; nu
conine oxidrili fenolici .
Aceste particulariti fac ca molecula s fie solubil, s treac uor prin membrane, s
nu fie degradabil la nivel intestinal ; are efecte nervos centrale i durat prelungit de
aciune . Acioneaz prin mecanism indirect, elibernd noradrenalin din terminaiile simpatice
, i acioneaz n mic msur pe receptorii adrenergici .
- e,ecte :
- vasoconstrictor , cu creterea tensiunii arteriale ; efectul este lent , cu
durat mare i mai puin intens dect cel al adrenalinei .
- stimuleaz inima
- provoac stimulare psihomotorie cu ndeprtarea senzaiei de oboseal.
- bronhodilatator mai puin intens dect adrenalina .
Nu poate fi folosit timp ndelungat : dup 7-10zile apar fenomene de tahifilaxie (se
explic probabil prin epuizarea depozitelor de NA).
- reac' a/4erse anxietate, insomnie, uneori palpitaii .
Administrare subcutanat ( fiole de 10 mg i 50 mg ) , oral ( comprimate a 50 mg ),
local pe tegumente i mucoase ( soluii 1 %) ca decongestiv. Se folosete limitat n
tratamentul unor stri hipotensive, astm bronic , n miastenia gravis.
"". Sm.atommetce ,oloste ca a+th.ote+s4e 7 4asoco+strctoare
Nora/re+al+a ( norepinefrina ) efectul principal este vasoconstricia adrenergic .
- e,ecte :
- vasoconstrictoare n teritoriile cutanate, ale mucoaselor i splanhnice cu
consecine hipertensive.
- efectul cardiac este mic, deoarece efectul cardiostimulator de tip
1
este
n mare parte mascat prin reflexe cardioinhibitoare ( declanate de creterea
tensiunii arteriale ) i prin rezistena periferic crescut .
- reac' a/4erse dozele mari pot crete mult tensiunea arterial cu risc de accidente
cerebrale , cardiace, vasculare. n cazul perfuziei prelungite, ntrerupte brusc, poate surveni
hipotensiunea arterial. Provoac uneori fenomene ischemice, n regiunea venei n care este
51
perfuzat. Pentru evitarea acestui fapt, este necesar infiltrarea local de fentolamin care
mpiedic vasoconstricia.
Administrare nu se administreaz oral (este polar); se administreaz n perfuzie
intravenoas lent ( soluie 4 mg la 1000 ml ).
Este util n tratamentul colapsului.
Dg: Colaps posttraumatic
R.: Noradrenalin sol. 2
fiol a 1 ml nr. (dou)
Ds: inj iv n vene mari 1 fiol diluat n 1 ml de ser fiziologic
Fe+le,r+a i etle,r+a sunt amine simpatomimetice, necatecolice, cu molecule
stabile. Acioneaz predominant direct. Au efecte d
1
adrenergice vasoconstrictoare. Efectul
este de durat mai lung.
Se administreaz subcutanat, intramuscular, intravenos, mai ales n hipotensiune i
colaps. Fenilefrina se administreaz i oral n strile de tensiune ortostatic.
Na,a2ol+a ;r+o,ug: este un derivat sintetic cu efecte similare cu cele ale efedrinei;
se aplic local n soluii de 1 la mie, ca decongestiv nazal. La copii se evit administrarea,
deoarece se poate absorbi n cantiti crescute prin mucoasa nazal, cu deprimarea SNC. Se
folosete maxim 7-10 zile datorit fenomenelor de tahifilaxie. Acioneaz prin eliberarea de
NA.
Este indicat mai ales n rinitele acute seroase.
Do.am+a catecolamin ce stimuleaz att receptorii adrenergici ct i pe cei
dopaminergici din periferie.
- e,ecte:
- crete fora contractil a miocardului crescnd debitul cardiac ( efect
1
adrenergic )
- scade rezistena periferic, producnd vasodilataie mezenteric i
renal ( efecte dopaminergic ).
- dozele mari mresc rezistena periferic total prin efect vasoconstrictor
d adrenergic .
Se folosete sub form de perfuzie i.v. mai ales n oc cardiogen.
Do&utam+a este un derivat de dopamin care stimuleaz selectiv receptorii
1
adrenergici.
52
Se folosete n perfuzie i.v. n oc sau insuficien cardiac.
""". Sm.atommetce ,oloste ca: &ro+ho/latatoare> 4aso/latatoare 7 rela0a+te
uter+e au aciuni
2
adrenergice fiind utile n astmul bronic, afeciuni vasculospastice
periferice sau n iminena de avort sau de natere prematur.
Structural, conin un substituent voluminos la gruparea amino care nu permite fixarea pe
receptorii d.
"2o.re+al+a (bronhodilatin) este un bronhodilatator cu efect intens i durat relativ
scurt. Se administreaz n inhalaii (aerosoli) sau sublingual n combaterea crizei de astm.
Datorit efectului cardiostimulator (are i efecte
1
) se folosete injectabil n blocuri
atrioventriculare, insuficien cardiac.
Reacii adverse : palpitaii, tulburri de ritm.
Dg: Astm bronic
R.: Bronhodilatin compr 10 mg
compr nr. XXX (treizeci)
Ds: int sublingual 1 compr de doua ori pe zi la 12 ore
Sal&utamolul i ,e+oterolul sunt compui necatecolaminici cu efecte bronhodilatator
(au predoninant aciune
2
adrenergic; aciunea
1
cardio stimulatoare este mai slab).
Molecula este stabil ; efectul este durabil. Principala indicaie este astmul bronic.
Salbutamolul este util i ca relaxant uterin.
Dg: minen de natere prematur
R.: Salbutamol compr 4 mg
compr nr. XXX (treizeci)
Ds: int 1 compr de trei ori pe zi
B. &impatolitice
Simpatoliticele sunt substane care inhib funcia sinapselor adrenergice.
Sunt clasificate n:
53
. Blocantele adrenergice, sau inhibitoare adrenergice sau adrenolitice
blocheaz direct receptorii adrenergici, mpiedicnd astfel efectele substanelor
simpatomimetice i efectele stimulrii simpaticului.
. Neurosimpatolitice sau blocantele terminaiilor adrenergice
acioneaz pe terminaiile simpatice periferice i epuizeaz depozitele de NA sau mpiedic
eliberarea mediatorului chimic.
". Bloca+tele a/re+ergce /recte
1. @locantele > adrenergice
- mpiedic aciunile d ale adrenalinei prin blocarea electiv a receptorilor
specifici.
- mpiedic vasoconstricia d
1
adrenergic , dar nu i vasodilataia
vasoadrenergic.
- majoritatea blocantelor d adrenergice provoac vasodilataie prin
diminuarea controlului simpatic vasomotor.
- favorizeaz tahicardia datorit blocrii receptorilor d
2
, cu eliberare
crescut de NA care acioneaz asupra receptorilor adrenergici.
Tola2ol+a este derivat imidazolic.
- e,ecte :
- blocheaz receptorii d adrenergici cu vasodilataie.
- stimuleaz inima, prin aciune adrenergic indirect.
- stimuleaz musculatura neted digestiv prin aciune
parasimpatomimetic.
- stimuleaz secreia gastric prin aciune histaminic.
Reacii adverse sunt relativ frecvente : de exemplu, tahicardia reflex excesiv.
Contraindicaii sunt numeroase ; de exemplu : ulcer, cardiopatie ischemic.
ndicaii n afeciuni vasculospastice.
Dg: Arteriopatie cronic obliterant
R.: Talazolin compr 25 mg
compr nr. XC (nouzeci)
Ds: int 1 compr de trei ori pe zi
54
Fe+tolam+a ;regt+a: este derivat imidazolic ; este utilizat ca vasodilatator n
afeciuni vasculospastice . Se folosete n diagnosticul i tratamentul feocromocitomului
(hipertensiunea arterial provocat de aceast tumor secretoare de catecolamine este
sczut specific de fentolamin).
- reac' a/4erse : hipotensiune excesiv ; contraindicaii la persoanele cu
ateroscleroz.
6ra2os+ este un blocant d
1
adrenergic electiv care provoac vasodilataie i
hipotensiune. Nu determin tahicardie reflex ( nu blocheaz receptorii d
2
). Este folosit ca
antihipertensiv.
Dg: Hipertensiune arterial
R.: Prazosin compr 1 mg
compr nr. XX (douzeci)
Ds: int cte o jumtate de comprimat o dat pe zi
2. @locantele ? adrenergice
mpiedic selectiv efectele ale substanelor simpatomimetice i ale excitrii fibrelor
simpatice . Ele acioneaz antagonist competitiv i blocheaz receptorii adrenergici de la
nivelul structurilor efectoare inervate de simpatic.
Structura chimic: nucleu benzenic, caten lateral alchil aminic; ca i stimulantele
adrenergice au un substituent voluminos la gruparea amino care permite fixarea electiv de
receptorii . Blocantele se deosebesc de stimulentele adrenergice prin substituenii la
nucleul aromatic.
- e,ecte:
- pe inim determin bradicardie se diminueaz aciunea stimulilor
simpatici i al catecolanimelor; se micoreaz automatismul sinusal i cel ectopic,
este ntrziat conducerea atrioventricular, este mrit perioada refractar a
fibrelor miocardice.
- scad presiunea arterial; mecanismul antihipertensiv nu este bine
precizat (se presupune c blocheaz adrenergic unele formaiuni din SNC, avnd
drept rezultat scderea tonusului vasomotor periferic). La scderea tensional
poate contribui diminuarea debitului cardiac (prin privarea inimii de controlul
adrenergic cardiostimulator) ca i scderea activitii reninei.
55
- efect antianginos se diminu frecvena i intensitatea crizelor
dureroase la bolnavii cu angin pectoral (scade controlul adrenergic al inimii cu
micorarea contractilitii i a frecvenei sinusale.
- reac' a/4erse: pot agrava astmul bronic, pot avea efecte duntoare la bolnavii cu
insuficien cardiac; este necesar pruden n asocierea cu insulina sau antidiabeticele de
sintez (pentru c inhibiia adrenergic mascheaz simptomele vegetative ale reaciilor
hipoglicemice).
6ro.ra+ololul (nderal) este principalul blocant.
- e,ecte:
- antiaritmic, antianginos i antihipertensiv.
- nu produce coronarodilataie (mpiedic tahicardia de efort).
- nu produce vasodilataie.
- scade secreia de renin.
- are i aciune chinidinic (deprim miocardul prin aciune direct).
- reac' a/4erse: risc de deprimare cardiac excesiv, producere de blocuri de
conducere, tulburri ale metabolismului glucidic.
- co+tra+/ca': la astmatici, bradicardici, diabetici, n caz de blocuri.
Administrare se administreaz obinuit pe cale oral (cu doze zilnice ntre 40-240 mg
n funcie de indicaii i de bolnav); se administreaz i injectabil.
Dg: Cardiopatie ischemic cronic
R.: Propanolol compr 40 mg
compr nr. XXX (treizeci)
Ds: int cte o jumtate de comprimat de dou ori pe zi
Meto.rolol> Ate+olol sunt blocante selective; la doze terapeutice blocheaz mai
ales receptorii
1
; sunt indicate n cazul unui risc crescut de bronhoconstricie (exemplu:
bolnavi care sufer de angin i astm bronic).
Dg: Hipertensiune arterial
R.: Atenolol compr 50 mg
compr nr. XXX (treizeci)
Ds: int cte un comprimat o dat pe zi dimineaa
56
"". Neurosm.atoltcele sunt simpatolitice indirecte care blocheaz terminaiile
adrenergice periferice; mpiedic, prin mecanisme diverse, eliberarea NA n fanta sinaptic.
Scad sau anuleaz rspunsul la stimularea nervilor simpatici, inhib aciunea
simpatomimeticelor indirecte, deoarece mpiedic eliberarea de NA. Poteneaz aciunea
simpatomimeticelor directe realiznd o denervare sinaptic de natur chimic.
B-metl/o.a substitue dopa ducnd la formarea d metil noradrenalinei, un fals
mediator. Acesta acioneaz la nivelul unor structuri d adrenergice din creier i determin
inhibarea simpaticului periferic cu consecine hipotensive. Acioneaz i asupra receptorilor
persinaptici d
2
inhibnd eliberarea mediatorului adrenrgic.
B-metltro2+a mpiedic formarea catecolaminelor.
Gua+et/+a este un derivat de guanidin cu structur cuaternar de amoniu.
Are proprieti neurosimpatolitice datorit mpiedicrii eliberrii NA prin terminaiile
simpatice, unde se acumuleaz i stabilizeaz membrana presinaptic. Datorit paraliziei
periferice a simpaticului, guanetidina diminueaz controlul vasomotor tonic i reflex. Este
folosit ca antihipertensiv n forme avansate de hipertensiune arterial . Este un medicament
greu de mnuit terapeutic , deoarece exist o diferen mic ntre doza eficace i cea care
produce colaps ortostatic .
Contraindicaii insuficien coronarian, ateroscleroz cerebral avansat
(hipotensiunea poate scdea periculos presiunea de perfuzie n teritoriile ischemice),
insuficien renal, insuficien cardiac.
Re2er.+a (Hiposerpil, Raunervil) este alcaloid indolic cu aciune inhibitoare asupra
terminaiilor simpatice i asupra unor terminaii adrenergice din creier.
Efectul se datoreaz epuizrii depozitelor de adrenalin prin mpiedicarea transportului
activ, care asigur captarea mediatorului n granulele de depozit. Este folosit ca
antihipertensiv provoac hipotensiune arterial datorit diminurii controlului simpatic
vasomotor. De asemenea, are aciune tranchilizant i neuroleptic datorit epuizrii
depozitelor de catecolamine i serotonin din SNC. Reacii adverse: hipotensiune excesiv,
sedare.
Se administreaz n injecii intramusculare n urgene; n cazul administrrii orale efectul
hipotensiv este slab, se instaleaz lent, i este de lung durat.
Dsul,ram scade depozitele de catecolamine.
57
Clo+/+a stimuleaz electiv receptorii d
2
, provoac inhibiie simpatic, mpiedicnd
eliberarea de NA .
. 2lcaloizii din secar cornut
Alcaloizii din secara cornut reprezint o grup aparte printre substanele care
acioneaz n domeniul adrenergic. Unii alcaloizi sunt agoniti pariali, iar sunt antagoniti,
interesnd att catecolanimele ct i serotonina.
Aceti alcaloizi au o structur chimic asemntoare: un nucleu tertraciclic i o molecul
de acid lisergic.
Se mpart n 2 grupe chimice:
". Ergopeptinele sau alcaloizi peptidici: ergotamina, ergotoxina i un derivat
de sintez bromocriptina.
"". Amide ale acidului lisergic: ergometrina, metilergometrina,
metisergida i lisergida (LSD). Ultimele 3 substane sunt obinute prin sintez.
Aceti alcaloizi au un spectru larg de aciune:
- stimulant i blocant d adrenergice
- stimulant i blocant serotoninice ( n funcie de doz )
- stimulant dopaminergic central
- vasoconstrictoare
- oxitocinic
- emetic
Acest spectru larg este explicat prin asemnarea structural a alcaloizilor cu aminele
biogene.
". #rgo.e.t+ele
a. #rgotam+a are n principal aciune vasoconstrictoare, predominant n
teritoriul carotidian. Vasoconstricia se datoreaz stimulrii d adrenergice i a
receptorilor serotoninergici. La doze mari provoac vasoconstricie marcat, cu risc
crescut de ischemie acut. La doze toxice are i proprieti blocante d adrenergice.
Este utilizat n tratamentul accesului de migren.
&. Dh/roergotam+a are efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian,
fiind indicat n tratamentul migrenei. De asemenea, contract electiv venele este
util n hipotensiunea ortostatic i n profilaxia trombozei venoase.
58
c. Dh/roergoto0+a are efect blocant d adrenergic, producnd
vasodilataie, n special n teritoriul cerebral i mbuntind metabolismul neuronal.
Este folosit n tulburri de memorie senile.
/. Bromocr.t+a produce stimulare dopaminergic central, fiind folosit
n tratamentul bolii Parkinson.
"". Am/ele ac/ulu lsergc
a. #rgometr+a i metlergometr+a cresc tonusul musculaturii uterului,
prin stimulare d adrenergic, acest efect fiind folositor n profilaxia metroragiilor
postpartum.
&. Metserg/a provoac vasoconstricie n domeniul carotidian prin
stimulare adrenergic i serotoninergic. Este folosit n profilaxia acceselor de
migren.
c. Dserg/a sau DSD are proprieti psihotomimetice, halucinogene, prin
aciune antiserotoninic i stimulant dopaminergic la nivelul SNC.
d. 2mfetaminele
Amfetaminele sunt substane stimulante ale sistemului nervos central nrudite chimic i
farmacologic cu NA i cu A catecolaminele din organism. Ele acioneaz la nivel presinaptic
pritr-un mecanism indirect determinnd eliberarea de catecolamine n fanta sinaptic.
Aceste substane sunt larg rspndite, mai ales ca inhibitori ai apetitului alimentar n
cure de slbire, respectiv indicate pentru creterea performanelor nainte de examen sau n
viaa profesional (de ex. la oferii de camion).
Dup ingestie, amfetaminele sunt absorbite cu uurin din stomac i ptrund rapid n
circulaia sangvin. Sunt metabolizate de ctre ficat prin procese de hidroxilare, demetilare
(metamfetamina este demetilat n amfetamin), dezaminare i conjugare. Eliminarea se
face pe cale renal, att sub form de metabolii ct i ca amfetamine nemodificate.
Amfetaminele stimuleaz vigilena i suprim apetitul prin efectele de excitare ale SNC;
n acelai timp induc o stare de energizare, ncredere n sine i euforii. Creterea
performanelor i a capacitii de efort se face pe seama rezervelor energetice; dac acestea
nu se refac n cantitate suficient, cu timpul se ajunge la epuizarea general a organismului.
59
Acest risc este cu att mai mare, cu ct prin efectul lor central, amfetaminele i derivaii lor
suprim senzaia de foame, determinnd reducerea aportului alimentar.
Amfetaminele se gsesc sub form de pilule, capsule sau praf i stimuleaz btile
inimii i pot crete tensiunea arterial. Efectul lor se face resimit, n general, n aproximativ
jumtate de or dup ce sunt luate, i dureaz cteva ore. Dup ce efectul dispare,
consumatorii tind s aib o senzaie de iritare, neastmpr i nelinite. nsomnia apare foarte
des la fel i depresia. Faptul c tensiunea arterial crete poate duce la spargerea unor vase
de snge i chiar, uneori la paralizie sau com. Unii oameni se pot intoxica din cauza
amfetaminelor, chiar dac le iau n cantiti mici. Pe msur ce consumul crete, tolerana
corpului crete i ea, astfel c, pentru a obine acelai efect, consumatorul simte nevoia s ia
din ce n ce mai multe droguri.Aa se ajunge la dependen. Abstinena de la droguri n cazul
consumatorilor poate duce la depresii, letargie, palpitaii ale inimii, friguri sau dureri de cap.
Sunt des ntlnite, de asemenea, deshidratarea i transpiraia excesive. Dozele mari de
amfetamine sau diversele reacii pe care le determin, de la caz la caz, pot fi fatale din cauza
riscului producerii de convulsii, com i hemoragii cerebrale. Consumul regulat i intens de
amfetamine poate duce la halucinaii, paranoia i boli mintale. Femeile nsrcinate care iau
amfetamine regulat pot trece prin nateri premature iar drogul poate fi transmis copilului prin
alptare.
- +/ca' : deficit de atenie, tulburri hiperreactive la copii peste 3 ani alturi de alte
abordri terapeutice; narcolepsie la aduli i la copii de peste 6 ani; obezitate cu anorexie;
intoxicaii cu deprimante ale SNC
EcstasA este un drog halucinogen, derivat din amfetamin, care determin nteirea
activitii cerebrale. Consumatorii spun c le trezete o senzaie de euforie, urmat de calm.
Ei susin c i face mai sociabili i devin mai contieni de ceea ce i nconjoar.
Dar, ca multe alte droguri, ecstasy amplific starea de spirit a consumatorului.
Ecstasy afecteaz i temperatura corpului. Dac e luat ntr-un loc unde este foarte cald i,
eventual, e combinat cu dans intens, intervine deshidratarea, care poate fi fatal. Dozele
mari pot crea panic, nelinite i confuzie. Se crede c ecstasy nu d dependen i nici nu
exist simptome specifice pentru consumatorii care se abin. Totui, printre efectele care pot
aprea imediat se numr greaa, gura uscat, tensiunea arterial ridicat i depresia.
Studiile arat c persoanele care consum ecstasy pe perioade ndelungate pot ajunge s
60
aib probleme mintale, dar i boli de ficat sau rinichi. Riscul apariiei efectelor secundare este
i mai mare pentru cei care sufer epilepsie, tensiune arterial ridicat i depresie
;&D este un drog halucinogen care distorsioneaz felul n care percepem realitatea.
Efectele se resimt, n general, dup o jumtate de or de la consum i poate dura n jur de
12 ore. Fiecare consumator are experiene diferite, astfel c sunt greu de categorizat.
Unii spun c obiectele nconjurtoare par mai luminoase i par s se mite sau sunt
deformate. Auzul poate deveni mai ascuit iar consumatorul pierde noiunea timpului i a
locului n care se afl. Odat ce "cltoria" a nceput, efectele nu mai pot fi oprite sau
controlate. Starea de spirit a celui care consum LSD devine mai acut. LSD-ul nu d
dependen fizic dar e posibil dependena psohologic. Unii consumatori devin imuni i au
nevoie s ia doze din ce n ce mai mari ca s obin efectul scontat. Sub influena LSD,
consumatorii retriesc, uneori, experiene din trecut care i pot deprima. Consumul de LSD
poate duce la instabilitate psihic, provocnd chiar schizofrenie.
e. Efedrina
Numele de efedrin vine de la planta "efedra" sau "ma huang" din China Antic.
Aceasta, n medicina tradiionala, se folosete ca bronhodilatator i decongestionant nazal.
Este folosit de asemenea pentru tratamentul cronic al hipotensiunii arteriale, enurezisului i
narcolepsiei. Din punct de vedere chimic este asemntoare amfetaminelor, efedrina fiind
precursorul n sinteza metamfetaminei. Efedrina atinge concentratia maxim n plasm n
aproximativ 2-4 ore dupa administrarea oral. Timpul de njumtire plasmatic n cazul
efedrinei este de 4.5-8 ore.
Efedrina acioneaz prin mecanisme directe i indirecte n fanta presinaptic att la
nivelul SNC ct i la nivelul terminaiiolor simpatico.
- e,ecte:
- periferice - vasoconstricie, Hta, stimuleaz cordul i produce
bronhodilataie dar mai puin intense dect ale adrenalinei.
- centrale - are efecte stimulante psihomotorii mai intese dect ale A dar
mai sczute dect ale amfetaminei
- +/ca': stri de hta cornice, rinite i rinosinuzite ca decongestiv local, ca tratament
de fond n astmul bronic, ca midriatic n oftalmologie i n oc anafilactic.
61
- e,ectele a/4erse:
- de intensitate medie - palpitaii, vertij, cefalee, insomnie, nervozitate;
- de intensitate moderat ctre se"er - tahiaritmii, hipertensiune arterial.
e. /ocaina
Cocaina este o substan stupefiant care creeaz o dependen puternic, acionnd
direct asupra creierului. Cocaina pur a fost extras din frunzele plantei coca la mijlocul
secolului 19; la nceputul secolului 20 era deja folosit ca ingredient n majoritatea produselor
farmaceutice destinate tratrii diverselor boli. n prezent, deinerea, utilizarea sau
comercializarea cocainei sunt ilegale, cu o singur excepie: medicii o pot folosi ca anestezic
n timpul unor intervenii chirurgicale la ochi sau la gt.
Dependenta de cocain
Pentru a produce efectele specifice, cocaina poate fi introdusB in corp prin prizare< ing'itire
sau inCectare. "oar cocaina pur1 se poate fuma.
n afar de America de Sud, unde aceasta se mestec si este absorbit prin peretii
bucali, mucoasa stomacal si intestinal, cocaina este cel mai des folosit1 su/ form1 de
pudr1. Acest praf este rapid absorbit prin toate membranele cum ar fi mucoasa bucal, cile
nazale si tractul gastrointestinal.
Praful este forma cea mai des folosit a drogului si pentru c este astfel mult mai usor
de trecut granitele unei tri dect sub forma de frunze. n ideea cresterii profiturilor, cocaina
hidroclorid este amestecat1 cu %a21r sau cu alte droguri3 expunnd astfel consumatorul
la efectul altor substante necunoscute si potential periculoase. Cea mai popular form de
utilizare a cocainei este, in zilele noastre, "priza. n cteva secunde apare o senzatie de
amortire in interiorul nasului, care dureaz aproximativ cinci minute. Dup aceasta se initiaz
o stare crescnd de euforie si energizare, apoi un moment culminant ce dureaz zece-
douzeci de minute, apoi descreste. n dorinta lor de mentine acest punct culminant,
utilizatorii continu s prizeze drogul cam la fiecare treizeci de minute, pn cand cantitatea
de drog disponibil se epuizeaz.
62
Consumatorii experimentati sau care utilizeaz frecvent cocaina, si-o administreaz
intravenos. Senzatia, foarte puternic, se produce intr-un interval de unu, dou minute si se
diminueaz dup aproximativ treizeci de minute; ca si in cazul "prizei, utilizatorul isi va
injecta din nou drogul, in functie de cantitatea disponibil.
- e,ectele coca+e asu.ra cor.ulu ome+esc :
- efecte imediate:
Cocaina este un anestezic local. Luat n doze mici, cocaina provoac o stare de
euforie, stimuleaz senzaiile de percepie (mai ales auz i sim tactil), d sentimente de
putere fizic i de mbuntire a abilitilor mentale, nltur senzaiile de somn i foame. n
acelai timp ns, ea provoac tahicardie, creterea temperaturii corpului i a presiunii
arteriale, vasoconstrictie. Efectele psihologice sunt i ele foarte variate, depinznd de starea
de spirit a utilizatorului i de ateptrile sale legate de consumul de cocain. O persoan
poate simi doar o simpl stare de agitaie, n timp ce alta poate dobndi un sentiment de
putere absolut.
- efecte pe termen lung:
Cu fiecare nou doz, consumatorul caut - dar nu reuete - s retriasc
senzaiile pe care i le-a oferit doza anterioar. Astfel, consumul pe termen lung nate
dependen i provoac iritabilitate i schimbri brute de dispoziie, paranoia sau halucinaii
auditive. Consumul n doze din ce n ce mai mari crete tolerana consumatorului fa de
starea de high (euforie) dar crete i sensibilitatea lui fa de efectul anestezic al cocainei. n
astfel de momente, pot surveni decese accidentale, funcia anestezic a cocainei putnd
provoca consumatorului un stop respirator i de aici un stop cardiac.
63
-. Medica)ia cu ac)iune asupra sistemului ner&os central
I. Aneste%icele
1. 2nestezicele generale
Anestezicele generale sau narcoticele sunt substane care provoac deprimarea
funciilor SNC, manifestat, pentru dozele terapeutice, prin somn, analgezie, suprimarea
reflexelor viscerale i relaxarea musculaturii striate. Analgezia const n lipsa recepionarii
durerii i n blocarea reaciilor motorii i vegetative la stimulii dureroi; apare diminuarea
activitii reflexe i relaxarea musculaturii striate, necesare pentru efectuarea interveniilor
chirurgicale.
Caracteristicile anestezicului general ideal:
- perioada de inductie scurta, fara fenomene motorii si cardiovasculare;
- revenire rapida, fara efecte adverse.
- .eroa/ele 7 ,a2ele a+este2e ge+erale dup administrarea de Dimetileter:
a. 6eroa/a /e +/uc'e este caracterizat prin analgezie, amnezie, respiraie
neregulat. Pregtirea preoperatorie prin hipnotice reduc excitaia.
64
n cadrul acestei etape avem dou faze:
- faza de analgezie iniial se manifest prin deprimarea progresiv a contientei,
bolnavul rspunde la ntrebri; poate aprea euforie, stri onirice (de visare), halucinaii de
care ulterior bolnavul nu-si mai amintete. Acesta faz este bine suportat i realizeaz o
analgezie suficient pentru micile intervenii chirurgicale.
- faza de e*citaie sau de delir care ncepe o dat cu pierderea contientei, apar
fenomene de excitaie psihomotorie: bolnavul poate cnta, striga, vorbi necontrolat, se poate
produce stare de agitaie motorie automata, starea de analgezie este total, pot aprea
vrsturi, durata acestei faze este bine sa fie ct mai scurt. Prin premedicaia
corespunztoare i folosirea substanelor analgezice, prin inducie, perioada de excitaie
poate fi scurtat.
&. 6eroa/a /e a+este2e ge+erala se caracterizeaz prin somnul anestezic prin care
bolnavul nu poate fi trezit prin stimul extern. Celelalte percepii senzoriale sunt abolite.n
fazele avansate respiraia este deprimat si presiunea arterial scade. Pentru a evita o
deprimare central prea puternic interveniile se realizeaz la nceputul acestei perioade
completnd anestezia cu alte mijloace adjuvante.
Aceasta perioad evolueaz n trei faze:
- faza de somn superficial: cnd avem un somn linitit, analgezie, tonusul normal al
musculaturii, dispare reflexul de lipire la atingerea genelor; incizia pielii n aceasta faz poate
produce tahicardie sau creterea tensiunii.
- faza de somn profund: caracterizat prin dispariia treptat a reflexelor i relaxarea
muscular.
- faza de alarm: se manifest prin deprimarea progresiv i marcat a respiraiei i
hipotensiune sever.
c. 6eroa/a to0c- caracterizat prin deprimarea puternic pan la oprirea respiraiei,
colaps i oprirea inimii.
- meca+sme 7 teor /e ac'u+e ale a+este2celor ge+erale:
a. Teora l./c-: anestizia general se produce prin dizolvarea anestezicului n
membranele lipidice ale celulelor perturbndu-le funcia de membran i sczndu-le
excitabilitatea esutului.
65
&.Teora .rotec-: anestezicul acioneaz asupra situsurilor modulatoare de la
nivelul receptorilor proteici care influeneaz activitatea canalelor ionice. Astfel se modific
permeabilitatea canalelor pentru K
+
, Cl
-
, Na
+
, iar n consecin se produce fie hiperpolarizarea
membranelor fie scderea excitabilitii acestora.
Conform teoriei receptorii pentru neurotransmitorii excitatori (acid aspartic, Ach)
sunt inhibai iar cei pentru neurotransmitori inhibitori sunt stimulai.
c.Teora +euro,2ologc-: explic aciunea anestezicelor generale asupra unor
grupuri neuronale care sunt afectate n mod difereniat. n doze terapeutice anestezicele
acioneaz pe structuri mai recente din punct de vedere filogenetic (thalamus, cortex) iar n
doze mai mari acioneaz i pe celelalte zone mai vechi.
- e,ecte:
asu.ra SNC: produc pierderea strii de contien, instalarea somnului, amnezie i
pierderea reflexelor;
asu.ra sstemulu +er4os 4egetat4: efectele difer n funie de anestezicul
folosit : unele stimuleaz sau inhib sistemul adrenergic. Refelexele vagale pot fi crescute la
nceputul anesteziei;
asu.ra a.aratulu car/o4ascular: scad contractilitatea miocardului n expunerile
isolate pe inim; unele anestezice pot produce sensibilizarea miocardului la aciunea
catecolaminelor i a simpatomimeticelor putnd aprea stfel tulburri de ritm i extrasistole
ventriculare; n faza de anestezie profund TA este sczut ca urmare a deprimrii centrilor
vasomotori;
asu.ra a.aratulu res.rator: majoritatea au effect de deprimare a respiraiei
excepie fcnd Protoxidul de Azot i Ketamina care stimuleaz respiraia; n doze mari
provoac apnea toxic;
asu.ra ,catulu 7 r+chulu: funciile reanal i hepatic sunt deprimate; fluxul
sanguine n zon este diminuat; unele sunt nefrotoxice i hepatotoxice.
asu.ra meta&olsmulu: reducerea acestuia cu tendina de hipotermie;
asu.ra musculatur strate: se relaxeaz progresiv odat cu avansarea
anesteziei
+ete/e: se relaxeaz; persistena postoperatorie al acestui
efect putnd produce staz gastric i meteorism;
66
asu.ra 4ome: se poate declana fie n prima parte a anesteziei fie la trezirea din
aceasta;
asu.ra ochlor: acetia pot prezenta micri automate n prima parte a anesteziei
generale dup care rmn fici; pupilele i modific dimensiunile n funcie de fzele
anesteziei i de medicaia adjuvant.
- clas,care: dup modul de administrare
- anestezice in'alatorii: - volatile - lichide administrate sub form de vapori
- gazoase
- anestezice intra"enoase: - barbiturice - cu aciune de foarte scurt durat
- alte structuri ca: benzodiazepine, opioide, etc.
produc anestezie superficial, n general rapid i fr fenomene neplcute. Se folosesc
pentru inducerea anesteziei sau pentru realizarea unei deprimri bazale a SNC. Se
completeaz prin anestezice neuroleptice, curarizante sau anestezice generale inhalatorii.
-A+este2cele ge+erale +halator- sunt lichide foarte volatile sau gaze care se
administreaz pe cale respiratorie. n slile de operaii sunt vaporizatoare speciale care
realizeaz o concentraie dorit de vapori anestezici n amestec cu oxigen sau protoxidul de
azot. Au o structur chimic foarte variat, cele mai folosite sunt hidrocarburi halogenate,
esteri halogenai si protoxidul de azot. Ele sunt bine solubile in grsimi.
a. 2nestezice "olatile
=Halota+ (fluotan)(narcotan)
- este o hidrocarbura halogenata cu fluor
- este un lichid volatil, neinflamabil
- are o stabilitate mica si trebuie conservat in sticle colorate bine nchise cu adaos de
timol.
- este un anestezic inflamator cu potenta medie si toxicitate relativ mica
- inhalat in concentraie 2% induce somn anestezic superficial relativ repede, fara
fenomene neplcute,
- analgezia este redusa, relaxarea musculara incompleta
- se asociaz fie cu protoxidul de azot, fie cu opiacee(=potentiaza aciunea analgezica)
si curarizante ce dau relaxare musculara.
67
-EEE deprima respiraia, efectul de deprimare progresnd o data cu creterea
concentraiei.
- dozele anestezice scad presiunea arteriala, provoac bradicardie, micoreaz fora
contractila a miocardului. Pot aprea aritmii uneori grave.
- revenirea din anestezie este relativ rapida dar funciile mintale raman deprimate
cteva ore.
- trezirea din anestezie este uneori neplcuta, poate prezenta vrsturi, cefalee si
frisoane.
- poate provoca uneori icter si nevroza hepatica, moarte prin insuficienta hepatica.
- afectarea ficatului este favorizata de hipoxie (=lipsire de oxigen) si administrare
repetata.
=Meto0,lura+ (pentran)
- este un eter halogenat, anestezic foarte activ
- inducia este de lunga durata
- analgezia este de buna calitate dar pentru relaxarea musculaturii sunt necesare doze
relativ mari.
- se recomanda asocierea curarizantelor
- deprimarea respiratorie este mai puternica dect pentru halotan.
- revenirea din anestezie se face lent pentru ca fiind liposolubil foarte tare anestezicul
se acumuleaz in esutul adipos.
- analgezia se menine cteva ore.
- anestezicul este nefrotoxic. Nefrotoxicitatea este favorizata de obezitate, de vrsta
naintata.
=#+,lura+
- este halogenat neinflamabil
- are un efect asemntor cu halotanul producnd in plus blocare neuromusculara.
- revenirea din anestezie este rapida
- poate produce deprimarea respiratorie si creterea secreiilor traheo-bronsice,
deprimare cardio-vasculara proporional cu doza administrata.
- efecte nedorite: excitaie motorie, convulsii
68
- nu este hepatotoxic
="so,lura+ (foran)
- da o relaxare musculara mai buna dect enfluranul
- nu deprima miocardul provoac in schimb vasodilataie cu scderea tensiunii arteriale
- nu este hepato si nefrotoxic
- are o inducie si o revenire rapida
=#terul /etlc
- se prezint ca un lichid cu miros ptrunztor, iritant
- are o potenta mica
- are o inducie si revenire din anestezie lenta si neplcuta
- iritant, provoac greuri si vrsturi
- nu se mai folosete
%. 2nestezicele gazoase
=6roto0/ul /e a2ot
- este un gaz anestezic neinflamabil, cu potenta mica, cu efect rapid
- produce analgezie rapida si marcata
- inducia si revenirea din anestezie sunt foarte rapide.
- relaxarea muchilor striai este medie
- la nevoie se asociaz curarizante
- deprimarea respiratorie este slaba
- nu irita mucoasa traheo-bronsice
- are aciune deprimanta miocardica directa, dar produce o stimulare simpatica
tranzitorie care marcheaz tendina de hipotensiune.
=Cclo.ro.a+ul
- este un gaz anestezic, puin toxic rareori folosit pentru ca poate genera aritmii si
suprasolicitarea inimii. Da frecvent coma si greaa, produce hipotensiune arteriala, este
explozibil.
69
-A+este2ce ge+erale +tra4e+oase- produc anestezie superficiala, cu inducie
rapid, far fenomene neplcute. Se folosesc pentru inducerea anesteziei sau pentru
realizarea unei deprimri SNC, care se completeaz prin analgezice, neuroleptice,
curarizante sau anetezice generale inhalatorii, n analgezia echilibrata
a. @ar%iturice
Barbituricele i.v. induc repede, n interval 10-30 sec. o stare de somn, relaxarea
musculaturii este slaba i trectoare, trezirea este rapid fr fenomene secundare.
Barbituricele traverseaz placenta cu consecine deprimante respiratorii la ft.
Din punct de vedere farmacocinetic se fixeaz repede i n proporie mare de proteinele
plasmatice.Moleculele rmase libere difuzeaz repede n esuturi bine vascularizate (creier,
ficat, inima). Creierul fiind bine vascularizat i bogat n lipide capteaz n primele 30-40 sec
peste 10% din cantitatea injectat, ceea ce explic deprimarea central rapid.
Redistribuirea ulterioara de la creier la muchi i esut adipos explic dispariia efectelor
anestezice.
Sunt epurate n principal prin metabolizare hepatic iar produii rezultai sunt eliminai
renal.
Barbituricele i.v. pot fi folosite ca anestezic unic pt. interveniile minore de scurt durat
ca i pentru controlul unor stri convulsive. Mai frecvent se folosesc pentru inducerea
anesteziei care se continu de regul cu un anestezic general inhalator.
- reac' a/4erse: barbituricele intravenoase prezint risc de deprimare respiratorie i
circulatorie; sunt contraindicate n alergii la barbiturice, afeciuni cardiovasculare severe, hta,
oc, insuficien hepatic i renal.
- re.re2e+ta+':
=To.e+tal so/c ;.e+total5 este un tiobarbituric larg folosit pentru anestezia i.v.
Determin pierderea contientei n 10-20sec cu efect max. la 40sec i trezirea dup ~ 20min.
=Bre4tal;metohe0tal so/c: este un anestezic cu poten mai mare dect tiopental
dar aciune mai scurt.
=#4.a+ ;he0o&ar&tal so/c: cu poten mic.
%. @enzodiazepine
70
Diazepamul i Miadzolamul determin o deprimare central lent i de intensitate mai
mic dect barbituricele administrate i.v. Au i efecte miorelaxante.
Mecanism de aciune : faciliteaz transmiterea GABA-erig ce determin creterea
influxului de Cl
-
, hiperpolarizarei inhibiie.
n asociere cu acestea se mai d Flumazemil o benzodiazepin antagonist , ce
acioneaz antagonist pe receptorii GABA, realiznd compensarea deprimrii respiratorii
produse de benzodiazepinele agoniste
c. :pioidele
=Ketam+a ;@etalar: determin n ~ 30sec de la injectarea i.v. i n 3-4min de la
injectarea i.m. pierderea contientei cu analgezie marcat.
- trezirea se face n 5-15min de la injectare i.v.
- analgezia se menine 40min, iar bolnavul rmne amnezic pn la 2h
- la trezire pot aprea grea, vom, tulburri psihice.
- ketamina este repede metabolizata n ficat i se elimin urinar.
- este indicat ca anestezic unic pentru intervenii de scurt durat care nu necesit
relaxare muscular.
- poate fi util prin inducerea anesteziei naintea administrrii altor anestezice sau
pentru suplimentarea unor anestezice cu poten mic (protoxidul de azot).
- se folosete special la bolnavii cu risc mare care prezint deprimarea funciilor vitale.
- reac' a/4erse: poate crete presiunea intracranian i ocular ( nu se
administreaz n intervenii pe SNC sau ochi); la trezire pot apare : grea , vom, tulburri
psihice (delir, halucinaii, convulsii).
=Asocerea /ro.er/ol-,e+taml se numete i +o4ar care sumeaz proprietile
neuroleptice ale droperidolului.
- aceasta asociaie provoac o stare de linite, de indiferen i aciune motorie redus
nsoita de analgezie marcat. Dup 3-4 min bolnavul poate adormi.
- administrarea acestui preparat trebuie fcuta cu grij i n doze mici la persoanele n
vrsta i debilitate.
- este necesar prudena renal sau hepatic considernd importana acestor organe
pentru epurarea medicamentelor.
71
2. 2nestezicele locale
Anestezicele locale prin aciunea local asupra formaiunilor nervoase, determin
pierderea reversibil a senzaiei dureroase, delimitat, corespunztor locului aplicrii,
consecutiv impiedicrii temporale a procesului de excitaie-conducere.
Permit intervenii chirurgicale mici, de scurt durat i manevre endoscopice. Utile
pentru calmarea unor dureri localizate, ca i pentru blocada nervoas n unele afeciuni
medicale. Nu influeneaz starea de contien, nici funciile vitale. Acioneaz n principal
asupra elementelor nervoase: neuroni i fibre nervoase. Pierderea sensibilitii locale este
rezultatul interferarii procesului de exctaie-conducere, ca urmare a diminurii permeabilitii
membranelor neuronale sau nervoase la ionii de sodiu cu stabilizarea membranei, urmat de
creterea pragului de excitabilitate, impiedicarea depolarizrii respectiv a potenialului de
aciune propagat i, n final, blocarea impulsului nervos.
Mecanismul molecular al acestor efecte este corelat cu structura chimic general a
anestezicelor locale. Ele conin n structur un rest aromatic i o grupare amino, separate
printr-o caten de legatur; restul aromatic le confer lipofilia i le determin capacitatea de
legare de proteine, deci potena i durata efectului anestezic, iar restul aminic este hidrofil.
Dup natura catenei de legatur a celor dou resturi, anestezicele locale pot fi amide
sau esteri. Dup locul de administrare, anestezia local poate fi: de suprafa (de contact),
prin infiltraie, de conducere (regional).
Anestezicele locale se absorb proporional cu concentraia soluiilor folosite i cu
vascularizaia local. Se distribuie n esuturile bogat vascularizate (creier, plamni, ficat,
miocard, rinichi), de unde sunt redistribuite spre esutul adipos i muscular. Strbat uor
bariera hematoencefalic i placenta. Sunt, n general, metabolizate hepatic, o mic parte se
elimin nemodificat prin rinichi.
n doze obinuite, nu produc efecte sistemice semnificative, fenomenele toxice apar la
doze mari, n aplicare local sau dup administrare parenteral. Fenomenele toxice sunt:
senzaie de frig, amoreal perioral i a limbii, presiune frontal, iniial stimuleaz SNC, cu
nelinite, excitaie psihomotorie, tremor, confuzie, delir, convulsii, apoi l deprim, cu
somnolen, incoordonare motorie, pierderea contienei, com cu deprimare respiratorie. n
doze mari, deprim miocardul, scad debitul circulator i dilat arteriolele cu hta consecutiv.
72
Unele (lidocaina) au proprieti antiaritmice. Compuii cu structur esteric pot s determine
relativ frecvent reacii alergice (prurit, erupii urticariene, dispnee, crize astmatice, chiar oc
anafilactic). Anestezicele amidice pot determina hipertermie malign.
Anestezicele locale folosite n prezent sunt produi de sintez, clasificai dupa poten
n: compui cu poten mare i aciune prelungit - bupivacaina, tetracaina -, cu poten i
durat de aciune medie -lidocaina, mepivacaina, poten mic i durat scurt- procaina,
clorprocaina.
- meca+sme /e ac'u+e: anestezicele locale acioneaz la nivelul membranei celulei
nervoase, blocnd calea ionilor de Na
+
de a ptrunde n celul, formndu-se o depolarizare
(schimbarea potenialului de aciune). Rezultatul fiind scderea sensibilitii la temperatur,
durere, transmiterea mai departe a impulsului fiind slbit sau blocat complet. Toate
anestezicele locale au un caracter uor bazic (pH > 7).
- caracterstcle u+u a+este2c local cores.u+2ator:
- puternic i eficient n concentraii mici
- penetrabilitate bun
- instalare rapid a aciunii
- durata lung de aciune
- toxicitate sistemica redus
- neiritant, s nu determine leziuni nervoase
- reversibil
- uor de sterilizat
- +/ca': pentru obinerea anesteziei locale:
- de suprafa sau de contact se aplic direct pe tegumente sau pe mucoase.
- de infiltraie const n injectarea anestezicului n piele sau esuturi, strat cu strat
- de conducere sau regional injectarea anestezicului n apropierea unei
formaiuni nervoase: nerv periferic (anestezie troncular) sau plex nervos (anestezie plexal)
. Se realizeaz astfel un bloc nervos.
- rahianestezia injectarea anestezicului n spaiul subarahnoidian n regiunea
lombar. Sunt afectate rdcinile posterioare ale nervilor din aceast zon i straturi
superficiale din mduv. Permite intervenii chirurgicale uoare( pe abdomenul inferior ).
- anestezia epidural injectarea anestezicului n spaiul epidural. Poate difuza
subarahnoidian , sau paravertebral.
73
- co+tra+/ca':
- la pacienii alergici
- dac se asociaz cu un vasoconstrictor se contraindic la pacienii cu
afeciuni cardiace sau cu fenomene de ischemie
- n teritorii cu circulaie de tip terminal
- la epilepticii cu insuficein cardiac, hepatic sau renal
- la cei cu hipertermie malign (contracture muscular crete temperature
corpului)
a. 2nestezice locale cu structut amidic
Anesteticele amidice au poten mare sau mijlocie i durata de aciune lung sau
medie, riscul de reacii secundare alergice este relativ mic.
=D/oca+a ;0l+a: este o substan amidic, solubil la pH-ul fiziologic care
realizeaz anestezie local rapid, de durat medie. Se poate folosi n toate tipurile de
anestezie local. Asocierea cu adrenalina i prelungete efectul. Administrat parenteral, are
proprieti antiaritmice.
- reac' a/4erse: somnolen, ameeli, n doze mari, toate efectele secundare
descrise anterior.
- Co+tra+/ca': la alergici, n caz de insuficien cardiac sau tulburri de
conducere atrioventricular.
=Me.4aca+a 7 Bu.4aca+a
- anestezice locale de tip amid
- au actiune anestezic mai lent, dar persistent;
- utilizri terapeutice: infiltraii locale, anestezie de conducere, rahianestezie
%. 2nestezice locale cu structur esteric
Anesteticele esterice au poten redus i aciune n general scurt dar cu risc
aalergic mai mare.
6roca+a ;+o4oca+a: anestezia local se instaleaz lent, se poate folosi n orice
tip de anestezie local, adrenalina i prelungete efectul. Are efecte sistemice multiple:
analgezie, paralizia ganaglionilor vegetativi i blocada colinergic periferic, favorizarea
efectelor de tip simpatic, deprimarea miocardului i proprieti antiaritmice, scderea presiunii
74
arteriale. Poate calma durerile postoperatorii sau arsurile (iv), de asemenea, poate fi
administrat pe aceeai cale n diferite alte stri dureroase: cefalee, migren, dureri
canceroase, sau pentru combaterea unor tulburri circulatorii. Administrat intramuscular,
poate avea efecte favorabile la persoanele vrstnice
Be+2oca+a ;a+este2+a: este mai potent dect procaina i este utilizat n
dermatologie.
Coca+a determin anestezie nsoit de vasoconstricie. Se utilizeaz local n
ORL i stomatologie. Nu se injecteaz pentru c produce vasoconstricie local cu ischemie
marcat i are toxicitate sistemic mare. Face parte din grupa stupefiantelor. Poate s
determine intoxicaie acuta (nelinite, confuzie mintal, delir, tahipnee, HTA, tahicardie,
hipertermie, convulsii, urmate de deprimarea SNC, cu colaps i stop respirator; fenomenele
se trateaz cu diazepam sau barbiturice intravenos, oxigen) i intoxicaie cronic,
cocainomania (dependena psihic este puternic, tolerana i dependena fizic sunt mai
slabe; fenomenele sunt asemanatoare abuzului de amfetamine). Cocaina se
autoadministreaz de obicei prin prizare nazal, apar tulburri psihice, midriaz, leziuni de
sept nazal, datorate vasoconstriciei excesive. Sindromul de abstinen este moderat
(oboseal, depresie, hiperfagie). Tratamentul const n ntreruperea brusc a administrrii
sub supraveghere medical, dar recuperarea este tranzitorie, datorit dependeni psihice
puternice.
2. 4ipnoticele
Hipnoticele sau somniferele sunt substane deprimante ale SNC, care induc,
produc sau prelungesc somnul. Sunt descrise i aciuni la nivelul creierului limbic. Apar
modificari la nivelul mecanismelor de transmisie sinaptic dependente de NA, dopamin,
serotonin i GABA.
Dozele terapeutice mici au aciune sedativ, provocnd diminuarea activitii motorii
spontane i a ideaiei, micornd reactivitatea la stimulii externi i favoriznd apariia
somnului, dac condiiile de mediu permit aceasta. Dozele mari provoac somnul n orice
condiii i i cresc profunzimea. Efectul hipnotic se manifest prin scderea latenei somnului,
75
prelungirea timpului total de somn, scderea timpului de veghe i a numrului de treziri pe
noapte. Dup durata somnului, hipnoticele pot s fie cu durat scurt , medie sau lung de
aciune.
Majoritatea hipnoticelor au proprietati anticonvulsivante i poteneaz aciunea
deprimant a altor deprimante SNC. Alte efecte: starea de oboseal, ameeli, care apar mai
ales dup dozele mari de hipnotice cu durat lung de aciune.
La unele persoane, pot s determine fenomene de excitaie, euforie i excitabilitate.
Folosirea ndelungat, poate duce la dependen asemanatoare celei produse de alcool.
Sindromul de abstinen survine la mai puin de 24 de ore dup ntreruperea administrrii n
cazul hipnoticelor cu durat scurt de aciune i la cteva zile n cazul celor cu durat de
aciune prelungit. ntensitatea lui este variabil, fiind mai grav pentru hipnoticele cu aciune
de scurt durat. Simptomele: anxietate, senzaie de slabiciune, tremor, convulsii, fenomene
psihotice, ceea ce impune reluarea tratamentului i apoi ntreruperea lui treptat.
ntoxicaia acut se manifest ca anestezie general profund, cu caracter de com.
Tratamentul const n favorizarea eliminrii toxicului, susinerea funciilor vitale i evitarea
complicatiilor infecioase.
n funcie de structura chimic, hipnoticele pot fi: barbiturice i nebarbiturice.
1. Dipnoticele %ar%iturice 4D@5
HB sunt derivai ai acidului barbituric. Dac conin sulf n molecula lor, se numesc
tiobarbiturice, dac conin oxigen, se numesc oxibarbiturice. Modificrile structurale care
cresc liposolubilitatea, cresc intensitatea efectului hypnotic scurteaz inducia i durata
aciunii i grbesc metabolizarea. n funcie de doz, HB au aciune hipnotic, sedativ sau
anestezic general.
Deprimarea SNC are caracter nespecific i se manifest la nivelul scoarei cerebrale,
sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. HB faciliteaza i prelungesc efectele
inhibitoare centrale ale GABA, fixindu-se pe receptori pentru GABA i inducnd modificri
conformaionale care produc hiperpolarizare i inhibiie consecutiv. Dozele mari activeaz
direct canalele pentru clor.
. Au efect anticonvulsivant. Nu au aciune analgezic, dozele terapeutice pot chiar
crete reacia la stimulii dureroi.
76
HB circul parial legai de proteinele plasmatice. Sunt relativ rapid distribuite n creier,
apoi redistribuite n alte esuturi i epurate predominant prin metabolizare hepatic sau
renal. Trec uor n sngele fetal, sunt secretate n proporie mic n laptele matern. Au
aciune inductoare asupra enzimelor microzomiale i a altor enzime hepatice (creterea
masei reticulului endoplasmatic neted n hepatocite i a coninutului n enzime, proteine i
fosfolipide a acestuia, crete viteza metabolizrii hepatice a nsui produilor barbiturici
-autoinducie enzimatic-, a unor compui fiziologici i a unor medicamente administrate
concomitent).
HB sunt indicate ca hipnotice (n insomnii, premedicaie n anesteziologie), sedative n
stri de anxietate, agitaie sau ca medicaie adjuvanta n afeciunile n care se urmrete
sedarea: HTA, tulburri digestive, tireotoxicoza, hiperexcitabilitate, sindrom nevrotic, (situaii
n care sunt, ns, de preferat tranchilizantele), anticonvulsivante (n epilepsie, alte stri
convulsive: intoxicaii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie).
Reaciile adverse sunt somnolena, diminuarea performanelor, care se pot menine
cteva ore de la trezire, nelinite, iritabilitate, stare confuzional, dereglarea modelului
fiziologic de somn, cu inmsomnie, somn cu comaruri, tulburri psihice i de afect, reacii
alergice, leziuni hepatice, toleran, intoxicaie cronic, dependen fizic i psihic, sindrom
de abstinen la ntreruperea tratamentului. ntoxicaia acut apare la persoanele care
folosesc doze foarte mari n scop suicidar sau prin supradozare terapeutic, se manifest
prin stare precomatoas, apoi somn anestezic superficial, care evolueaz ctre com, cu
deprimarea respireiei i circulaiei. Tratamentul const n eliminarea toxicului, dac ingestia
a avut loc de curnd, susinerea funciilor vitale, antibioterapie.
Contraindicaiile sunt alergicii la compuii barbiturici, insuficiena hepatic i renal
grav, porfirie, asociere cu alte deprimante centrale.
Reprezentani: Fe+o&ar&tal> Amo&ar&tal> Cclo&ar&tal> Seco&ar&tal> Bar&tal.
Dg: Hiposomie
R.: Fenobarbital compr 100 mg
Compr nr X (zece)
Ds: int un compr o dat pe zi cu 30-60 min nainte de somn
Dg: nsomnie de adormire
R.: Ciclobarbital compr 200 mg
Compr nr X (zece)
77
Ds: int un compr o dat pe zi cu 30-60 min nainte de somn
%. Dipnotice ne%ar%ituricice 4D35
Hipnoticele nebarbituritice sunt compui cu structuri chimice diferite: benzodiazepine,
piperidindione, chinazolone, ureide, alcooli, aldehide, esteri, compui cu proprieti hipnotice
asemntoare celor ale barbituricelor.
Ntra2e.am> Flura2e.am> Flu+tra2e.am benzodiazepine, nrudite cu
tranchilizantele din aceeai clas. Au aciune sedativ i hipnotic rapid, de durat medie.
Sunt astazi preferate pentru c induc un somn asemntor somnului fiziologic, nu determin
inducie enzimatic semnificativ, au toxicitate redus, determin relativ rar dependen.
Determina i fenomene de relaxare muscular.
Dg: Hiposomie
R.: Nitrozepam compr 100 mg
Compr nr XX (duzeci)
Ds: int 2 compr o dat pe zi seara nainte de somn
Fol./em ;stl+o0: grabete instalarea, crete durata i amelioreaz calitatea
somnului. Nu are efect tranchilizant, anticonvulsivant, miorelaxant. Are un mecanism de
aciune asemntor benzodiazepinelor, pe receptorii pentru GABA. Are tolerabilitate bun i
risc de dependen mic.
Fo.clo+a ;mo4a+e: proprieti asemntoare benzodiazepinelor, cu efect hipnotic,
sedativ, tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant, nu produce inductie enzimatic.
Glutem/+a> MetaGualo+a> Brom?o4al> Cloralh/rat> 6aral/eh/a sunt utilizate
mai ales ca i sedative, dar n doze mai mari pot avea i efect hipnotic. Unele au efect
anticonvulsivant i miorelaxant.
-. Tranc2ili%antele
78
Tranchilizantele sunt medicamente care reduce starea de anxietate, produc reducerea
tensiunii psihice i diminu reaciile afective i vegetative care nsoesc starea de fric.
Tranchilizantele au o aciune calmant, antiagresiv, anxiolitic i un oarecare efect
tonic-antidepresiv. n plus, majoritatea tranchilizantelor au i o aciune de relaxare a
musculaturii voluntare. Diazepamul poate fi utilizat, n afar de aceste indicaii, i la
tratamentul imediat al crizelor epileptice. Apoi, tranchilizantele au un efect de distanare fa
de durere i de inducere a somnului, fr a suprima ns fazele de vis aa cum o fac
barbituricele.
Tranchilizantele au devenit - dup alcool - drogul naiunii nr. 2, probabil, pentru c
"ajut" la depirea situaiilor de stres neplcute de la locul de munc sau din mediul familial,
pentru c amelioreaz senzaiile de fric, nelinitea i frustrarea i permit relaxarea fizic i
psihic. Mediul nconjurtor este vzut ca prin nite "ochelari roz", sunt "diluate"
contradiciile, conflictele chinuitoare din trecut i pierd semnificaia, totul devine mult mai
plcut i prietenos, iar viaa este mai uor de trit.
1. @enzodiazepine an*iolitice
Tranchilizantele din categoria benzodiazepinelor nu se deosebesc ntre ele n
mod esenial, n ceea ce privete aciunea lor. ndustria farmaceutic ofer mereu produse
noi.
- meca+sm /e ac'u+e: al benzodiazepinelor nu a fost nca pe deplin elucidat. Se
pare c ele faciliteaz aciunea GABA, care este principalul neuromediator inhibitor ce
moduleaz activitatea neuronului int, n sensul diminurii activitii neuronale. Ca toi
neuromediatorii, GABA acioneaz fixndu-se pe receptorii specifici aflai la nivelul
membranei neuronale. Receptorul GABA este un complex macromolecular ce are un loc de
recunoatere ce fixeaz GABA i care este cuplat la un canal ce las s treac selectiv ionii
de clor, motiv pentru care a fost denumit "canalul de clor". Cand GABA se fixeaza pe
receptori, canalul se deschide, rezultnd o modificare a strii electrice a neuronului, care
devine mai puin sensibil la stimuli. Complexul GABA posed i un loc numit receptor
secundar care recunoate benzodiazepinele. Fixarea benzodiazepinelor de acest receptor
secundar antreneaz o modificare a conformaiei complexului care devine mai sensibil la
aciunea GABA, facilitnd i potennd aciunea acestuia asupra neuronilor (modulare
79
allosteric). Studii de electrofiziologie au artat c benzodiazepinele acioneaz n special pe
sistemul reticular activator, sistemul limbic, fasciculul median anterospinal i pe hipotalamus.
- e,ecte ,armaco/+amce: - scderea anxietii
- reducerea agresivitii
- sedare i inducia somnului
- efecte anticonvulsivante
- miorelaxant
- nu influeneaz respiraia i circulaia n dozele normale
dar n dozele toxice deprim centrul respirator, scade contractilitatea miocardului i tonusul
vascular.
- +/ca': stri de tensiune, nelinite i agitaie, labilitate emoional, tulburri
neurovegetative funcionale, insomnie, nevroze anxioase, stri reactive, boli psihosomatice:
tulburri de comportament la pacienii cronici psihopatizai, sindrom acut de abstinen la
alcoolici, tulburri de comportament la epileptici; status epilepticus i accese convulsive
severe recurente; stri de contractur a musculaturii striate de natur reflex (inflamaii
locale, traumatisme) sau de cauz neurologic; premedicaie n anestezie i intervenii
chirurgicale i linitire postoperatorie, iminen de avort, iminen de natere prematur sau
dirijarea travaliului n hipertonie uterin.
- ,armacoc+etc-: - absorbia depinde de calea de administrarare
- dup administrare se distribuie n creier iar redistribuirea n alte
esuturi duce la scderea efectelor
- strbat placenta
- metabolizarea heaptic duce la formarea de metabolii active
- se excret prin urin, bil, unele intrnd n circuitul
enterohepatic.
- reac' a/4erse: frecvent apare oboseal, somnolen, ameeal, ataxie, cefalee,
stare confuziv, depresie, disartrie, tremor, tulburri de vedere, diplopie, hta, grea, greutate
n miciune, tulburri de libido; foarte rar leucopenie, icter; ocazional hiperexcitabilitate. La
bolnavii cu mic ru epileptic poate produce crize de mare ru sau instalarea unui status
epilepticus tonic. Administrarea n doze mari, timp ndelungat poate dezvolta dependenta de
tip alcool-barbiturice. njecia intravenoas (mai ales la batrni, cnd starea general este
alterat sau cnd se asociaz alte deprimante centrale) poate produce apnee i/sau sincopa
80
cardiac (sunt recomandate dozele mici, injectare lent i foarte prudent, condiii de
asisten a respiraiei); local sunt posibile fenomene de iritaie i tromboz.
- co+sec+'e .e terme+ lu+g: deoarece benzodiazepinele acioneaz doar
simptomatic i nu rezolv cauza problemelor, acestea nu se rezolv, conflictele nu se pot
soluiona, iar frica - cu rol de semnal de alarm - nu mai este perceput ca atare. Se ajunge
la aa-numitul efect rebound (de recdere), manifestat prin insomnie n primele ore ale
dimineii, creterea n greutate, pierderea libidoului, stare general de slbiciune,
buimceal, dezinteres i mahmureal.
Abstinena de la benzodiazepine este extrem de dificil i se realizeaz printr-o
reducere lent a medicamentului pn la eliminare total dac nu apar fenomenele de sevraj
precum: anxietate, insomnie, tulburri circulatorii i tulburri gastro-intestinale, crize
convulsive.
- co+tra+/ca' : miastenia grav, insuficiena pulmonar acut, deprimare
respiratorie, alergie benzodiazepine,gravide i femei care alpteaz, se administreaz cu
pruden n glaucom, insuficiena pulmonar cronic, boli hepatice i renale cronice, uneori
fiind necesar reducerea dozelor. Se va evita folosirea ambulatorie n profesii care necesit
concentrarea intens i prelungit a funciilor psihice.
- re.re2e+ta+':
Da2e.am sau Halum este o benzodiazepin cu efect de lung durat.
- se folosete ca tranchilizant, miorelaxant, anticonvulsivant si antispastic uterin.
Dg: Nevroz
R.: Diazepam compr 2 mg
compr nr. XXX (treizeci)
Ds: int. cte un comp de 3 ori pe zi la 8 ore
!0a2e.am are efect tranchilizant, miorelaxant i anticonvulsivant benzodiazepinic, cu
efect rapid i de relativ scurt durat.
- este indicat n stri de anxietate, tensiune, agitaie, iritabilitate, insomnie de natur
nevrotic, psihovegetativ, psihosomatic, asociate depresiei, la btrni, n cadrul
sindromului de abstinen al alcoolicilor; este de ales la btrnii hepatici (bine suportat).
Dg: Nevroz
R.: Oxazepam compr 10 mg
compr nr. XXX (treizeci)
81
Ds: int. cte un comp de 2 sau 3 ori pe zi
Clora2e.at /.otasc ;tra+0e+e: este un anxiolitic din grupa benzodiazepinelor
recomandat n anumite stri de anxietate.
Dg: Nevroz
R.: traxane caps 5 mg
caps nr. XXX (treizeci)
Ds: int. cte o caps de 2 ori pe zi la 12 ore
Ia+a0 indicat n stri anxioase manifestate prin anxietatea, stri de tensiune, agitaie,
insomnie, iritabilitate i/sau hiperactivitate vegetativ, determinnd o varietate de simptome
de tip somatic.
2. !ranc'ilizante cu alte structuri
H/ro02+ este tranchilizant cu spectru larg i aciune rapid, miorelaxant, antiemetic,
antihistaminic, slab anticolinergic.
- n general este bine suportat, chiar la folosirea ndelungat,
- poate provoca rareori somnolen.
- supradozarea poate avea drept efect tremor, uscciunea gurii, convulsii.
Me.ro&amat este un tranchilizant i miorelaxant cu efect de durat medie (6 ore);
- are aciune moderat de inducie enzimatic.
- poate favoriza apariia somnului (prin efectul tranchilizant).
0. .edati&ele
Sedativele sunt medicamente care deprim specific SNC diminund activitatea psihic
i motorie. Ele produc linitirea pacientului, reducerea reaciilor psihovegetative i reducerea
performanelor psihomotorii. n doze mari deprimarea SNC este foarte intens producnd
somn i apoi com.
Sunt indicate n stri de hiperexcitabilitate, agitaie i nevroze.
82
Sco.olam+a este indicat n: agitaii maniacale, agitaii psihomotorii, delirium tremens,
melancolie anxioas, pregatirea preoperatorie.
- este indicat ca analgezic n fracturi, entorse, luxaii, arsuri i n obstetric.
Sul,atul /e mag+e2u este un dedativ de scurt durat.
Be+2o/a2e.+e 7 &ar&turce n doze mici.
#0tracte 4egetale de valerian, pducel, tei, etc..
5. #eurolepticele
Neurolepticele pot influena funciile cognitive: percepiile, senzaiile, gndirea. Dac se
administreaz n doze suficient de mari, produc semne i simptome ce constituie un sindrom
neuroleptic caracterizat prin:
1. Sedare
2. Efect antipsihotic
3. Sindrom extrapiramidal
4. Sindrom vegetativolitic i endocrin.
15. &edarea - reprezint diminuarea global a activitii psihomotorii sub toate
aspectele: scade activitatea motorie, psihointelectual, crete latena cu care rspunde la
stimuli (n special la cei intelectuali). Difer de sedarea produs de sedative i hipnotice. Este
mai degrab o stare de indiferen activ. Pacientul rspunde mai lent la stimuli pentru c nu
prezint interes pentru stimulii respectivi, nu pentru c ntrzie elaborarea rspunsului.
Pe animalele de laborator s-a demonstrat diminuarea pn la abolire a
comportamentelor nvate, n funcie de complexitatea acestora: cu ct aceste sunt mai
complexe, cu att sunt mai uor influenate. Orict s-ar mri doza, profunzime sedrii nu
crete foarte mult. Coma apare la doze foarte mari.
Neurolepticele produc scderea agresivitii; efectul antiagresiv este utilizat n psihiatrie
pentru calmarea bolnavilor furioi i agresivi.
25. Efectul antipsi'otic. Neurolepticele nltur manifestri psihopatologice ce apar n
psihoze, indiferent de psihoza respectiv. Bolile psihice sunt:
- psihoze
83
- nevroze
- psihopatii
Manifestri psihopatologice ce pot fi tratate:
a. iluzii patologice
b. halucinaii i idei delirante
c. catatonia
d. autismul
a. luziile patologice sunt percepii anormale (deformate) ale realitii. Acestea sunt
considerate de bolnav ca fiind reale, dei contrazic realitatea obiectiv.
&. Halucinaiile sunt percepii fr obiect (vizuale, auditive, tactile, etc.). deile delirante
sunt caracterizate prin contrazicerea flagrant a realitii obiective (idei de grandoare, de
persecuie, de urmrire). Unele idei sunt uneori argumentate foarte logic (delir sistematizat)
ajungndu-se la convingerea unor persoane sntoase "delir deux. Acest de tip de delir
poate apare ntre soi: partenerul convins nu este influenat de tratamentul cu neuroleptice,
deoarece medicamentele acioneaz numai asupra ideilor patologice.
Pacientul triete n 2 lumi (cea real i cea proprie) aflate n contradicie. Trecerea
frecvent de la una la alta este stresant, necesitnd efort de adaptare. Dup un timp,
pacientul renun la una din cele dou lumi (de cea real de obicei) izolndu-se de societate
autism. n urma tratamentului cu neuroleptice, pacientul se poate reinsera n societate.
Delirul halucinant nesistematizat - delir cu argumentarea mai puin logic a ideilor
schizofrenie.
Delirul sistematizat halucinator parafrenie.
Delirul sistematizat nehalucinator paranoia.
c. Catatonia - stare de imobilitate, ce apare n schizofrenie. Dac pacientului i se
imprim o anume poziie, acesta i-o menine aparent fr efort: "perna psihic" - pacientul
se aeaz n clinostatism i i se ridic capul, iar acesta rmne n aceast poziie ca i cum
ar avea o pern sub cap.
5. &indromul piramidal (sindromul hiperton-hiperkinetic). Neurolepticele produc o stare
asemntoare bolii Parkinson: rigiditate muscular cu lipsa supleei micrilor i tremurturi
caracteristice ale membrelor. Uneori (mai ales la adolesceni), sindromul piramidal, se
manifest la nivelul capului i gtului prin grimase, extensia capului, ochi deviai n sus; acest
84
grup de manifestri se numete criz de plafonare. Aceste manifestri apar de la nceputul
tratamentului, iar intensitatea lor este direct proporional cu doza; dispar la oprirea
tratamentului.
#5. &indromul "egetati"olitic i endocrin este caracterizat prin:
- deprimarea centrului termoreglator cu transformarea organismului din homeoterm n
poikiloterm. Acest fapt este folosit n terapie, realizndu-se hipotermia controlat: scderea
intensitii proceselor biologice, creterea rezistenei la hipoxie. Se poate utiliza n
transplantul de cord, sau pentru scderea febrei n cazuri de excepie.
- efect antivomitiv la doze mult mai mici dect cele pentru producerea celorlalte efecte.
Se utilizeaz n tratamentul vrsturilor.
- cretere apetitul, fiind asociat cu creterea n greutate.
- hipotensiune ortostatic - se pot ntmpla accidente la trecerea din clino- n
ortostatism pacientul este sftuit s se ridice lent.
- crete secreia de prolactin, cu consecine diferite:
la brbat produce impoten cu scderea libidoului.
la femeie produce amenoree, galactoree, creterea libidoului.
- meca+smul /e ac'u+e: neurolepticele blocheaz receptorii dopaminergici.
ntensitatea efectului este direct proporional cu intensitatea blocrii receptorilor.
n SNC exist zone bogate n receptori dopaminergici, asupra crora neurolepticele
acioneaz:
1. Sistemul limbic - efectul antipsihotic se datoreaz blocrii receptorilor de la acest
nivel.
2. Sistemul nigrostriat - este responsabil de sindromul extrapiramidal.
3. Hipotalamusul - este responsabil de sindromul vegetativo-litic i endocrin
4. Nucleul motor al vagului - determin creterea apetitului
5. Fibrele intertalamice - nu se cunosc efectele produse.
n cazul sistemului nigrostriat, exist o situaie mai special: la acest nivel, dopamina se
afl n echilibru cu acetilcolina blocarea receptorilor dopaminergici determin creterea
ponderii relative a acetilcolinei, determinnd efecte extrapiramidale (boala Parkinson). Aceste
efecte pot fi, deci, contracarate prin blocarea receptorilor colinergici. Deci, n tratamentului
bolii Parkinson, se fac asocieri cu blocante colinergice centrale: Trihexifenidilul (Romparkin).
85
- e,ecte: - e,ecte a+t.shotce- caonstau n linitire, calmare producnd unui efect
ataractic (atatraxia este o neutralitate psihic); reduce delirul, halucinaiile, strile de
confuzie, autismul; pot influena semnificativ funciile intelectuale; nu produc
farmacodependen iar creterea dozelor nu determin necroz.
- e,ecte com.ortame+tale- reduce agitaia pshomotorie, scad agresivitatea
i activitatea motorie spontan; n doze normale pot produce la animalelele de experien
catalepsie (stare de imobilitate meninut timp ndelungat chiar ntr-o poziie incomod).
- e,ect a+t4omt4- apare la doze mici
- e,ect h.oterm2a+t- medicamentele blocheaz centrele termoreglrii de
la nivelul hipotalamusului producnd hipotermie n momentul scderii temperaturii exterioare
- e,ecte asu.ra sstemulu +er4os 4egetat4e- pot bloca sistemul
adrenergic i produce efecte colinergice.
- +/ca': tulburri nsoite de agitaie psihomotorie: manie, demen, oligofrenie,
psihopatie, schizofrenie acut i cronic, alcoholism; halucinaii n schizofrenia acut i
cronic, paranoia i confuzie acut; Coree Huntington, sindrom Gille de la Tourette; agitaie
senil, agresivitate, vagabondaj, blbial, vrsturi i sughi; tulburri de comportament i
de caracter, la copii; n asociere cu analgetice majorese utilizeaz n tratamentul durerii
cronice.
- co+tra+/ca': alergii; stare comatoas; tulburri neurologice nsoite de simptome
piramidale sau extrapiramidale, depresii provocate de alcool sau de medicamente
depressive; leziuni ale ganglionilor bazali; sarcin sau alptare; nu pot fi administrate sub
vrsta de 10 ani.
- reac' a/4erse:
- tul&ur-r motor: datorate blocrii receptorilor dopaminergici la nivel
nigrostreiatal
- e*trapiramidale - de tip parkinsonian (bradikinezie, rigiditate, tremor, facies
imobil); acatisia (nelinite, agitaie, tendin de micare continu); reacii distonice acute:
(spasme tonice grimase faciale, crize oculogire, torticolis), diskinezii tardive ( orale , faciale i
motorii care apar dup tratamentul ndelungat).
- tul&ur-r e+/ocr+e: blocrile recptorilor dopa la nivel hipotalamo-hipofizar
duc la creterea prolactinei n plasm, lactaie n afara sarcinii, amenoree; la brbai produce
ginecomastie i modoficri ale libidoului.
86
- s+/rom +eurole.tc malg+: rigiditate muscular, hipertermie, sudoraie
profund, deshidratare, confuzie.
- re.re2e+ta+':
A:. Fe+ota2+e - pe o structur de baz, sunt 2 radicali:
1. R
1
de la carbonul 2 este de obicei arid de electroni.
2. R
2
de la carbonul 10 poate fi (catena lateral):
- radical alifatic - Clor.roma2+a (compr de 25 mg) - este un neuroleptic de tip
sedativ, avnd efect antidepresiv. n doze mari (600-800 mg) se folosesc ca antiagresive, ca
sedative majore sau pentru cura cu neuroleptice iar n doze mici (1 compr de 25 mg) are
efect antivomitiv. Exist, ns, risc de sindrom extrapiramidal chiar i la doze mici. Au spectru
farmacodinamic larg, dar intensitatea efectelor este moderat.
Dg: Schizofrenie
R.: Clorpromazina compr 25 mg
compr nr C (o sut)
Ds: int cte 2 compr. de dou ori pe zi la 12 ore
- nucleu piperidinic - Tor/a2+a - este un neuroleptic sedativ, avnd efect
anxiolitic. Se administreaz singur sau asociat cu alte medicamente. Au poten medie.
- nucleu piperazinic - Tr,luo.era2+a i ,lu,e+a2+a - neuroleptice de tip incisi"
sau dezinhibitorii. Sunt neuroleptice majore.
B:. Neurole.tce /e t. to0a+t+ce - nucleu asemntor cu fenotiozinele, dar atomul
de azot din inelul mijlociu este nlocuit de carbon.
Flu.e+t0olul i Clor.rot0e+ul - sunt folosite n tratamentul de ntreinere.
Dg: Psifoz bipolar
R.: Flupentixolul sol. 20 mg
fiole a 1 ml nr (dou)
Ds: inj im cte o fiol la dou sptmni
C:. Neurole.tce &utro,e+o+ce au aciune mai intens dect fenotiazinele cu
proprieti antivomitive i analgezice.
Halo.er/olul - este un neuroleptic incisiv (cu poten mare) cu proprieti antipsihotice
i activitate antihalucinatorie i antimaniacal maxim.
87
Dg: Psifoz bipolar
R.: Haloperidol sol. 5 mg
fiole a 1 ml nr X (zece)
Ds: inj im cte o fiol de 3ori pe zi la 8 ore
Alte neuroleptice butirofenonice sunt: Clo2a.+a i !la+2a.+aJ acestea au reacii
adverse de mai mic intensitate, blocheaz foarte puin receptorii D
2
i blocheaz probabil
5HT
2
sau receptorul histaminergic H
1
. De asemenea, blocheaz i receptorii D
4
i D
5
.
6. Antidepresi&ele
Medicamentele antidepresive sunt psihotrope care amelioreaz starea pacienilor cu
depresii psihice.
Depresia poate s apar n urma declanrii unor boli psihice sau poate fi reacia dup
anumite evenimente nedorite. Apariia ei este explicat prin mai multe teorii dintre care cea a
monoaminelor este cea mai conclundent. Conform acesteia depresia apare prin deficit de
monoamine: NA i/ sau serotonin care altereaz transmiterea sinaptic a SNC.
- t.ur /e /e.res:
- Depresia uoar - tratamentul const n psihoterapie i medicaie antidepresiv.
- Depresie moderat - tratament cu antidepresive triciclice i cvadriciclice.
- Depresia sever - nu rspunde la tratamentul medicamentos de aceea se folosesc
electroocuri.
Nu toate manifestrile depresive dispar concomitent; prima manifestare care dispare este
abulia (lipsa capacitii de a trece de la idei la fapte). n schimb, rmne prezent dorina de
suicid, iar datorit dispariiei abuliei exist posibilitatea de a se sinucide. Pericolul de suicid este
cu att mai mare dac medicamentul antidepresiv poate fi un mijloc de sinucidere (n doze mari).
Aceasta este prima reacie advers a medicamentelor antidepresive; de aceea depresia este
considerat o mare urgen medical, iar tratamentul trebuie fcut sub strict supraveghere
medical n primele 3 sptmni. Ulterior, dup dispariia abuliei, dispar i celelalte semne i
88
simptome. Astfel, capacitatea de comunicarea a depresivilor crete, acetia exprimndu-i cu
claritate i precizie sentimentele. Uneori devine uor euforic, hiperactiv.
- e,ecte:
- efect antidepresiv
- efect n tratamentul copiilor ce au fobie de coal i au performane reduse.
- se folosesc n tratamentul enurezisului nocturn (copiii care fac pe ei noaptea),
scznd profunzimea somnului, copilul se trezete mai uor.
- se folosesc n tratamentul bolilor cu dureri cronice n care pacientul este depresiv.
-se folosesc n tratamentul bolilor psihosomatice (ipohondria) persoane cu
simptomatologia unor boli bine definit, dar fr substrat organic.
- antidepresivele trateaz i depresia mascat datorit autocontrolului.
- au efecte parasimpatolitice, deci sunt contraindicate ntr-o serie de boli, ele putnd
agrava: glaucomul, globul vezical (la bolnavii cu adenom de prostat), scderea tranzitului
intestinal, reacii adverse cardiace: bradicardie, aritmii ectopice, tulburri de conducere.
- efect sedativ nsoit de un efect anxiolitic = medicamente antidepresive de tip sedativ
(Amitriptilina).
- cresc uor activitatea psihomotorie = medicamente anxiogene = medicamente
antidepresive de tip incisiv = psihotone (mipramina - anxietatea indus este deranjant i
ngreuneaz evoluia tratamentului; de aceea se asociaz cu anxiolitice.).
- meca+sm /e ac'u+e: este neelucidat experimental.
Efectul antidepresiv a fost pus n legtur cu proprietatea antidepresivelor de a inhiba
recaptarea unor mediatori chimici: NA, serotonina (creterea cantitii acestor 2 mediatori n
fanta sinaptic determin efectul antidepresiv), dopamina (produce o cretere a activitii SNC,
fr consecine antidepresive). Noradrenalina i serotonina cresc n fanta sinaptic de la prima
administrare a medicamentului, dar efectul global apare abia dup 2-3 sptmni de tratament.
Creterea cantitii de NA i serotonin produce o scdere a rspunsului membranelor
postsinaptice la neurotransmitorii respectivi prin efect de "down regulation apare efectul
antidepresiv ca urmare a scderii numrului de receptori postsinaptici -adrenergici i
serotoninergici.
89
Medicamentele antidepresive inhib recaptarea NA i serotoninei din fanta sinaptic n
citoplasma celulei secretoare; astfel, crete biodisponibilitatea NA i serotoninei i scade
rspunsul membranelor.
Exist medicamente ce inhib doar recaptarea serotoninei: medicamente antidepresive
atipice cu structur modificat (4 cicluri). Efectul antiderpesiv are aceeai intensitate, ns sunt
mai bine suportate, pentru c nu cresc biodisponibilitatea NA astfel nu au reacii adverse
cardiace. De asemenea, nu au proprieti simpatolitice, au un efect slab sedativ i nu sunt
anxiogene.
- re.re2e+ta+':
A: "+h&tor +eselect4 a rece.torlor mo+oam+elor: sunt antidepresive triciclice cu
structur asemntoare neurolepticelor. Ele blocheaz recaptarea presinaptic
neurotransmitorilor determind astfel creterea didponibilului de neurotransmitori n fanta
sinaptic mbuntindu-se transmisia. Pot bloca receptorii d-adrenergici, colinergici i
histaminergici H1 esplicndu-se astfel efectele colaterale i adverse ale acestor medicamente.
- e,ecte: au aciune asupra SNC uneori producnd tulburri generale ca: cefalee i
uscaciunea gurii, ameeli, stri de astenie, insomnii, transpiraii, tremurturi, stri de nelinite,
parestezii, tahicardie; aceste fenomene sunt mai frecvente la nceputul tratamentului i de obicei
dispar de la sine.
- +/ca': melancolie, depresiuni de climacterium, stri depresive, baza organic n
arterioscleroza cerebral i senilitate cu simptome depresive, surmenaj, nevroze astenice cu
elemente depresive, depresii evolund pe fond psihopatic, stri disforice de tip ipohondric n
schizofrenie.
- co+tra+/ca': glaucom; epilepsie; hipertrofie de prostat; insuficiena renal; se va
administra cu mult pruden la bolnavii cu tulburri coronariene sau Hta, precum i n nevrozele
cu predominana tulburrilor neurovegetative. Administrarea produsului este interzisa femeilor
gravide.
- mo/ /e a/m+strare: pe cale ora sau injectabil. Se poate ncepe cu o doz de atac
care mai apoi se adjusteaz pna la ameliorarea bolii, timp de 6-12 luni. Medicamentele sse
administreaz cu cteva ore naintea somnului pentru a nu provoca insomnii. Tratamebtul trebuie
urmrit foarte atent mai ales la pacinenii cu gnduri sau tentative suicidale.
Se pot asocial cu medicamente din alte clase dar cu supraveghere atent:
- cu I62: dar crete riscul de reacii adverse
90
- cu "asocontrictoare dar crete riscul de Hta i de sindroame ischemice
- cu neurosimpatolitice dar cu reducerea efectului acestora
- cu anticolinergice augmentndu-le efectul.
- .re.arate: "m.ram+a ;A+t/e.rm:> Des.ram+a
Dg: Depresie
R.: Antideprim drj. 25 mg
drj nr. LX (aizeci)
Ds: int. cte un drj de 3 ori pe ti la 8 ore
B: "+h&tor select4 a reca.t-r seroto++e sunt medicamente cu structur diferit.
Sunt
inhibitoare selective a recaptarii de serotonina astfel se explica aciunea acstora asupra
SNC (inhibndu-se recaptarea neuronal de serotonin).
Aceste medicamente sunt inhibitoare puternice i specifice ale captrii neuronale de
serotonin. Ele au efecte foarte slabe asupra recaptrii neuronale de norepinefrin i dopamin.
La doze clinice, ele blocheaz captarea de serotonin n trombocitele umane. n concordan cu
inhibiia lor selectiv a captrii de serotonin, medicamentele nu cresc activitatea
catecolaminergic. Nu au afinitate pentru receptorii muscarinici (colinergici), dopaminergici,
adrenergici, histaminici, GABA (acid gama-aminobutiric) sau benzodiazepinici. Spre deosebire de
antidepresivele triciclice, nu s-a observat nici o cretere n greutate n cursul tratamentului cu
aceste medicamente pentru depresie, sindrom obsesiv-compulsiv sau atac de panic. Unii
pacieni pot scdea n greutate n timpul tratamentului. Nu prezint potenial de abuz.
- +/ca': sunt indicate n tratamentul simptomelor tulburrilor depresive, inclusiv
depresia acompaniat de anxietate, la pacieni cu sau fr manifestri maniacale n antecedente;
dup obinerea unui rspuns satisfctor iniial, unele s-au dovedit a fi eficiente i n prevenirea
recidivei episodului depresiv; sunt de asemenea indicate n tratamentul sindromului obsesiv-
compulsiv (OCD), n tratamentul atacului de panic, cu sau far agorafobie.
- co+tra+/ca': sunt contraindicate la pacienii care sunt n tratament cu inhibitori de
monoamino oxidaz, la pacienii cu hipersensibilitate cunoscut.
- reac' a/4erse: anxietatea, nervozitatea, insomnia, astenia, somnolena, tremorul,
transpiraia, anorexia, greaa, diareea i ameeala; mai puin frecvent se ntalnesc reacii ca:
dureri de cap, gur uscat, dispepsie i vrsturi; alte reacii serioase rar ntalnite, dar grave,
91
sunt: sincopa, aritmiile cardiace, teste funcionale hepatice anormale, hipo- i hipertiroidismul,
creterea timpului de sngerare, sindromul cerebral acut i convulsiile.
- .re.arate: Fluo0et+a ;.ro2ac:> Sertal+a ;2olo,t:.
Dg: Depresie endogen
R.: Prozac caps 20 mg
comprimate nr. L (cincizeci)
Ds: int cte o caps pe zi
C: "+h&toare /e "MA!
nhibarea MAO duce la creterea NA i serotoninei inhibnd MAO de la nivel mitocondrial.
Deci, intensitatea efectului antidepresiv este comparabil cu cea a antiderpresivelor triciclice, iar
latena efectului este aceeai.
Aceste antidepresive sunt greu suportate; creterea cantitii de NA duce la grave accidente
cardiace: HTA, aritmii severe.
Se recomand folosirea lor n depresii ce nu rspund la antidepresive triciclice.
- co+tra+/ca':
- feocromocitom - cnd exist deja o cretere de NA
- asocierea cu simpatomimetice (chiar i la doze mici se produce Hta).
- consum de alimente bogate n tirozin (alimente fermentate - brnz, bere).
- .re.arate: Tra+lc.rom+a> Moclo&em/a.
D: A+t/e.res4e at.ce sunt medicamente ce produc reacii adverse mai puine
acionnd prin mecanisme diferite n special prin efectele ce le au asupra receptorilor pre- sau
postsinaptici. Uneori pot intervenii n captarea monoaminelor.
- re.re2e+ta+': Ma.rotl+a> Ma+ser+a.
7."eprimante motorii centrale
1. 2ntiepilepticele
Antiepilepticele = anticonvulsivantele - sunt capabile s opreasc convulsiile i s
scad frecvena de apariie a convulsiilor, indiferent dac apar n epilepsie sau n alte condiii
(convulsii febrile, meningitice, etc.).
92
Convulsiile apar pentru c la un moment dat apare un focar ce descarc impulsuri
cu frecven mare i foarte sincron. Aceast descrcare are consecine somatice n funcie
de localizarea focarului. O descrcare aprut ntr-o zon nervoas, se ntinde n SNC din
aproape n aproape (n pat de ulei) cuprinznd zonele nvecinate, determinnd o expresie
somatic corespunztoare zonei afectate.
Cnd convulsiile sunt generalizate, pot duce la pierderea cunotinei. Cnd
generalizarea apare foarte repede, avem de-a face cu "marele ru epileptic: pacientul i
pierde cunotina, cade, apare o contracie tonic a ntregii musculaturi (muchii extensori,
uneori muchii respiratori i cei ai corzilor vocale- poate scoate un strigt). Aceste manifestri
dureaz cteva secunde sau zeci de secunde, apoi apar micrile spasmodice (1-2
minute), dup care bolnavul cade ntr-un somn profund, hipnotic.
Alteori pot apare manifestri psihosomatice = "micul ru epileptic - apare o stare de
detaare i absen din mediu; dureaz 10-20 secunde, dup care bolnavul i reia
activitatea ca i cnd nimic nu s-ar fi ntmplat. Pe durata unei zile, pot apare mai multe crize
de acest fel.
Focarul iniial se descarc la un anumit timp de generalizare; n funcie de localizare
bolnavul are nite micri specifice sau senzaii specifice (aure); aceste aure sunt
prevestitoare pentru criza epileptic. Aura este important pentru c localizeaz focarul
epileptic i permite prevenirea medicamentoas a crizei.
Medicamentele antiepileptice ntrerup criza i scad frecvena de apariie a crizelor
astfel:
- scad frecvena de descrcare a excitaiei.
- mpiedic extinderea excitaiei n restul creierului.
Medicamentele antiepileptice nu acioneaz pe toate crizele epileptice.
Tratamentul cu antiepileptice este de lung durat; la oprire, foarte frecvent boala
reapare. Un astfel de tratament este nsoit de reacii adverse.
- meca+sme /e ac'u+e: antiepilepticele acioneaz n special simptomatic i nu
rezolv cauzele; acoineaz perin inhibarea depolarizrii membranelor neuronale datorate
blocrii canalelor de sodiu sau producnd hiperpolarizarea membranelor neuronale prin
facilitarea mediaiei GABA-ergice; mai acioneaz i la nivelul canalelor de calciu
antagoniznd receptorii pentru aminoaciti excitatori.
93
- +/ca': stri de anxietate n nevroze, sindrom psihovegetativ, stri depresive cu
agitaie, afeciuni diverse nsoite de tensiune psihic i anxietate; insomnie prin anxietate,
somnambulism, afeciuni medicale sau chirurgicale care necesit sedare (Hta, cardiopatie
ischemica etc.), epilepsie, convulsii la sugari, copii i aduli.
- reac' a/4erse:
- efecte sedative - nu toate antiepilepticele au efecte la fel de sedative; sedarea i
efectele antiepileptice se produc prin mecanisme diferite, astfel nct se dezvolt toleran la
efectul sedativ , fr a se dezvolta toleran i la efectul antiepileptic.
- afecteaz capacitatea de nvare i de memorare, produc lentoare n activitatea
psiho-intelectual; aceste medicamente nu mpiedic activitatea social, dar este necesar
un efort crescut pentru adaptare.
- sunt de obicei inductoare enzimatice i cresc metabolismul altor medicamente;
frecvent crete i metabolizarea vitaminelor, astfel nct cei aflai sub tratament cu
antiepileptice pot avea hipovitaminoze sau avitaminoze
De exemplu, 10 % dintre bolnavi au deficit de vitamina B
12
i acid folic ceea ce le
produce o anemie megaloblastic.
- re.re2e+ta+':
Fe+o&ar&talul - este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic, fr a
fi activ n micul ru epileptic. Este foarte activ n convulsiile febrile la copii mici (este
tratamentul de elecie). Mai este activ i n convulsiile sistemice (meningit). njectabil, poate
avea efect n "starea de ru epileptic (starea de ru epileptic = epilepsie cu crize majore ce
se succed foarte repede). Este mult mai folosit ca antiepileptic dect ca hipnotic.
Fenobarbitalul acioneaz pe receptorii GABA-ergici; acesta se fixeaz de canalul de
Cl
-
, pe situsul specific . Fixarea de receptori produce o modificare steric ce determin
deschiderea canalului de Cl
-
i meninerea lui deschis.
Este cel mai puternic inductor enzimatic, fiind contraindicat n boli genetice enzimatice
(de ex. porfirii).
Fe+to+a - ca structur chimic este asemntoare cu fenobarbitalul; nu este activ pe
micul ru epileptic; este activ pe marele ru epileptic i pe convulsii tonico-clonice.
Mecanism de aciune: blocheaz canalele de Na, avnd efect antiepileptic (nu se mai
depolarizeaz aa de uor membranele neuronale).
94
D o serie de reacii adverse:
- o uoar sedare de mic intensitate.
- reacii adverse digestive: greuri, vrsturi, crampe abdominale.
- reacii adverse neurologice: tremor al extremitilor, stri de confuzie, nistagmus
(tremor al globilor oculari la fixarea unui punct).
- relativ frecvent, d gingivit hipertrofic.
- reacii adverse hematologice i imunologice (anemii hemolitice autoimune).
- erupii cutanate.
- mai rar, boli asemntoare cu lupusul eritematos difuz (boli lupoide).
Dg: Epilepsie grand-mall
R.: Fenitoincompr. 100 mg
Copmr nr. LX (eizeci)
Ds: int cte un compr. de 3 ori pe zi dup mese
Car&a2e.+a ;,+le.s+> sta2e.+> tegretol: - seamn cu medicamentele
antidepresive triciclice, avnd mecanism de aciune asemntor: blocheaz canalele de Na
+
.
Carbamazepina este activ n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic; poate
agrava micul ru epileptic.
Mai este eficace n durerile neurologice: nevralgia de trigemen.
Este la fel de eficace, dar mai bine suportat ca Fenitoina. Poate produce reacii
adverse digestive i neurologice (la fel ca Fenitoina).
6rm/o+a - acioneaz prin blocarea canalelor de Na
+
. Prin metabolizare se
transform rapid n fenobarbital. Are efectele Fenitoinei i Carbamazepinei i reaciile
adverse ale Fenobarbitalului.
Ac/ul Hal.roc - este activ pe "marele ru epileptic i pe "micul ru epileptic. De
obicei se folosesc srurile acidului valproic, deoarece persist mai mult n organism.
n "marele ru epileptic- are aceleai efecte ca Fenitoina i Carbamazepina. n "micul
ru epileptic are acelai efect ca Etosuximida.
Are reacii adverse mai puine dect Fenitoina i Carbamazepina: sedare uoar,
dereglri digestive i neurologice. Poate produce hepatopatie (hepatit) idiosincrazic.
Acioneaz prin 2 mecanisme:
1. Blocarea canalelor de Na
+

95
2. Creterea disponibilului de GABA - este mai puin probabil, deoarece se
produce pentru doze mai mari dect cele antiepileptice.
Be+2o/a2e.+ele - Diazepamul - este eficace pentru oprirea convulsiilor tonico-clonice
i n starea de ru epileptic. Administrat injectabil este medicamentul de elecie pentru
oprirea crizei convulsive.
Hga&at+a - inhib GABA-transaminaza crete disponibilul de GABA la nivelul
sinapselor GABA-ergice, fiind eficace n convulsiile tonico-clonice i n marele ru epileptic.
Nu are efect n micul ru epileptic.
Ga&a.e+t+a - crete eliberarea de GABA n fanta sinaptic, fiind eficace n convulsiile
tonico-clonice, iar spre deosebire de Vigabatrina, agraveaz micul ru epileptic.
#tosu0m/+a - are un spectru foarte ngust, acionnd numai n micul ru epileptic,
neavnd nici un efect n marele ru epileptic.
Are mecanism diferit: blocheaz canalele de Ca
2+
de tip T (canale de Ca
2+
speciale),
fiind canale de Ca
2+
receptor dependente. Canalele de Ca
2+
voltaj dependente sunt:
- presinaptice
- pe structuri receptoare - sunt de 2 categorii:
- unele care dup ce au fost deschise, stau deschise circa 50 ms (mult) cum
sunt canale de tip L.
- unele care rmn deschise puin de tip T.
Etosuximida blocheaz canalele de Ca
2+
de tip T de la nivelul talamusului, unde exist
un pace-maker care descarc impulsuri.
Reacii adverse: sedare de mic intensitate i rar, d manifestri gastrice i neurologice.
Dg: Epilepsie primall
R.: Etosuximidina caps. 250 mg
Caps nr. XC (nouzeci)
Ds: int cte o caps de 3 ori pe zi la 8 ore.
Da2e.amul este un tranchilizant din grupa benzodiazepinelor; miorelaxant i
anticonvulsivant, antispastic uterin, slab parasimpatolitic; efectul este rapid, de durat relativ
scurt la nceputul tratamentului, dar durabil la prelungirea acestuia.
Clo+a2e.amul - este eficace n micul ru epileptic, dar are un efect sedativ important.
Administrat pe termen lung d tulburri de memorie.
96
Din punct de vedere clinic se folosesc:
- n marele ru epileptic +i con"ulsiile tonico-clonice: Fenitoina, Carbamazepina i
Acidul valproic.
- n micul ru epileptic: Etosuximida, Clonazepam
- n am%ele: Acidul valproic
2. 2ntiparEinsonienele
La nivel nigrostriat exist un control al musculaturii striate ce regleaz acurateea,
fineea i supleea micrilor voluntare. Acest control este posibil datorit echilibrului ntre
dopamin i acetilcolin la nivel nigrostriat.
Dezechilibrul ntre cele 2 substane produce manifestri specifice:
- scderea cantitii de dopamin sau a numrului de receptori dopaminergici, duce la
creterea cantitii de acetilcolin i apariia sindromul parkinsonian. Boala Parkinson
reprezint distrugerea, de cauz necunoscut (distrugere idiopatic), a neuronilor
dopaminergici.
- creterea cantitii de dopamin - determin 2 feluri de micri:
- Micri ample i rapide, necontrolate i neprevizibile micri coreice.
- Micri ample i lente micri ondulante = atetozice.
Cele 2 tipuri de micri se pot combina micri coreo-atetozice.
n boala Parkinson exist 2 posibiliti de corectare:
1. Administrarea de dopamin
2. Blocarea receptorilor colinergici
1. 2dministrarea de dopamin nu are efect pentru c dopamina nu trece bariera
hematoencefalic; de aceea se adminstreaz un precursor: Levodopa (din doza
administrat, 1% ajunge n creier. Levodopa este transformat n dopamin de neuronii
serotoninergici i colinergici (cei dopaminergici sunt distrui n Parkinson).
Pentru c trece n creier doar 1 %, trebuiesc administrate doze mari. Cantitatea de
Levodopa din periferie poate fi transformat de Dopa-carboxilaz fie n dopamin, fie n
noradrenalin. Aceste substane produc reacii adverse noradrenergice: tahicardie, aritmii,
97
hipertensiune arterial. S-a gsit, ns, substane care inhib Dopa-carboxilaza: Car&/o.a
i Be+sera2/a. Acestea inhib enzima i nu strbat bariera hematoencefalic. Aciunea
acestor 2 substane are 3 consecine:
- nu se sintetizeaz Dopa n periferie
- crete cantitatea ce trece n creier (10%)
- nu se formeaz noradrenalin
Eficacitatea tratamentului este limitat n timp (dup civa ani scade) datorit
distrugerii continue a neuronilor dopaminergici.
n boala Parkinson poate apare un fenomen bizar: fenomene On / Off = perioade de
ameliorare/agravare ce apar ntre 2 administrri. Aceste fenomene dispar dac se
administreaz cu o frecven crescut medicamente antiparkinsoniene, fr s se
depeasc doza pe 24 de ore.
- reac' a/4erse:
- stare de grea i vrsturi - datorit stimulrii neuronilor dopaminergici de la nivelul
hipotalamusului; aceste efecte nu pot fi contracarate de antivomitive, pentru c acestea
blocheaz receptorii dopaminergici.
- uneori sunt necesare doze mari pot produce micri coreo-atetozice
- tulburri psihice - halucinaii, stri onirice.
Bromocr.t+a - este un agonist parial. Are efect mai slab dect Levodopa, dar nu
produce reaciile adverse ale Levodopei (nu este transformat n noradrenalin). Este mai
puin folosit. De obicei, se folosete la nceputul tratamentului. n rest, se folosete n
scderea secreiei de prolactin.
Selegl+a - inhib selectiv MAO B din creier. MAO B metabolizeaz dopamina
crete disponibilul de dopamin, avnd efect antiparkinsonian. Are aceeai intensitate cu
Levodopa. Nu se tie precis dac efectul ndelungat al Selegilinei se datoreaz creterii
disponibilului de dopamin, sau mpiedic distrucia neuronilor dopaminergici. Efectul lung
las impresia de stopare a evoluiei bolii.
Ama+ta/+a - crete eliberarea de dopamin n fanta sinaptic. Are mai mic
intensitate i eficacitate. Este medicamentul de rezerv cnd reaciile adverse ale celorlalte
medicamente nu permite administrarea acestora.
98
Dg: Parkinson
R.: Amantadina caps. 100 mg
Compr nr. XC (nouzeci)
Ds: int cte o caps. de 2 ori pe zi la 12 ore
2. @locarea receptorilor colinergici
Trhe0,e+/l ;Rom.ar@+: - blocheaz receptorii colinergici i ar trebui s echilibreze
balana ntre dopamin i acetilcolin. ns Romparkinul crete supleea micrilor, dar nu
combate tremorul. Deci, nu este un medicament de prim intenie, ci mai degrab se
asociaz cu altele. Este important n corectarea sindromului extrapiramidal produs de
tratamentul cu neuroleptice. Este bine suportat, dar poate bloca i receptorii din periferie
produce glaucom, constipaie (efecte parasimpatolitice).
Dg: Parkinson
R.: Romparkin campr. 2 mg
Compr nr. XC (nouzeci)
Ds: int cte un compr de 3 ori pe zi la 8 ore.
. 6iorela*antele centrale
Miorelaxantele centrale sunt medicamente capabile s relexeze musculatura striat
spastic. Majoritatea mirelaxantelor au i efect sedativ sau tranchilizant, unele sunt
analgezice.
Miorelaxantele sunt utilizate pentru combaterea spasmelor musculare de cauz local,
consecutive iritaiei, inflamaiei sau traumatismului, ca i a spasmelor de origine reflex
segmentar, declanate de unele stri patologice, viscerale sau somatice. Unele dintre
acestea sunt eficace n strile de spasticitate spinal. Relaxarea muscular, linitirea
bolnavului i calmarea durerii pot rupe cercul vicois care ntreine uneori starea patologic i
amelioreaz funcionalitatea. Eficacitatea terapeutic, limat, este crescut prin asocierea cu
analgezice antiinflamatorii.
Da2e.amul este o benzodiazepin cu proprieti tranchilizante i sedative,
anticonvulsivante i miorelaxante. Midicamentul inhib reflexele spinale mono- i
99
polisinaptice. Aciunea se excercit asupra substanei reticulate, dar ndeosebi asupra
mduvei. Efectul miorelaxant se datoreaz creterii inhibiiei presinaptice spinale, probabil
prin aciune GABA-mimetic indirect. Medicamentul este indicat pentru controlarea strilor
spastice de origine spinal i a spasmelor musculare reactive.
Baclo,e+ul este derivat al acidului gamaaminobutiric. Are aciune miorelaxant
evident. nhib reflexele spinale mono- i polisinaptice ca urmare a inhibrii eliberrii
mediatorilor chimici excitatori la nivelul neuronilor d- motori i a neuronilor intercalari din
mduv. Este eficace n strile spastice de origine spinal.
Clor2o0a2o+a are aciune miorelaxant moderat datorit blocrii unor ci polisinaptice
excitatorii spinale i supraspinale. Se folosete n spasmele reactive n lombalgii i n
spasme prin iritaie local.
8. Analge%icele opioide
Analgezicele opioide sunt substane care au aciune analgezic intens adesea de
calmare a anxietii, sedare i euforie. Ele acioneaz asupra SNC favoriznd procesele care
controleaz inhibitor durerea. Efectele sunt consecina unor receptori specifici: receptori
opioizi care corespund peptidelor endogene ce reprezint agonitii fiziologici.
#,ecte ,2ologce ale o.aceelor
Modificri ale ritmului i volumului de respiraie:
ncetinirea capacitilor de micare i de coordonare a activitii muchilor
Relaxarea stomacului i a muchilor intestinali
Reducerea secreiilor (saliv, suc gastric etc.) i a proceselor de digestie
Reducerea ovulaiei i absena menstruaiei.
#,ecte .shologce ale o.aceelor. Opiaceele au o structur similar cu cea a
endorfinelor naturale - substane produse de ctre creier, care au un efect de diminuare i
inhibare a senzaiilor de durere. Consumul de opiacee duce la alterarea produciei de
endorfine de ctre creier, reduce percepia durerii, reduce anxietatea, inhib activitatea
sistemului respirator i reduce activitatea zonelor creierului responsabile cu emoiile. Acest tip
100
de inhibare a comportamentelor emoionale i motivaionale ale creierului explic
urmtoarele situaii trite de ctre consumatorii:
"Anestezia emoional
ndiferena fa de lumea nconjurtoare, detaare perceptiv i indiferen
afectiv.
Primul moment de plcere, numit i flas' ("strfulgerare" engl.) este urmat de o
stare de satisfacie, de ncetinire a gndurilor, a gesturilor i a aciunilor, care sfrete
ntr-o stare de somnolen.
n aceast categorie analgezicelor sunt cuprinse 3 tipuri de substane :
- derivai naturali din opiu
- derivai sintetici i semisintetici de opiu
- antagonitii morfinei
1. Deri"ai naturali din opiu
!.ul este o substan toxic cu proprieti narcotice extras din capsulele unor specii
de mac (Papaveraceae) i ntrebuinat ca somnifer, calmant, analgezic, stupefiant. Opiul
conine cica 20 alcaloizi dintre care morfina i codeina sunt cei mai importani. Ei au structur
fenantrenic. Noscapina i papaverina ali alcaloizi naturali din opiu au structur
izochinolonic, sunt lipsite de activitate analgezic i nu produc dependen.
Dg: Diaree cronic
R.: Tinctur de opiu oficinal 15 g
Flac. Orig nr. ! (unu)
Ds: int XV pic dizolvate n puin ap
Mor,+a este cel mai important alcaloid din opiu cruia i determin principalele
afeciuni farmacologice, asupra SNC i tractului gastro-intestinal.
Durerea este de 2 tipuri:
- durerea fazic - cnd se produc anumite leziuni datorit unor stimuli ce au atins o
anumit intensitate. Aceast durere dureaz atta timp ct persist stimulul, iar dup
dispariia stimulului, nceteaz.
- durerea tonic - este de lung durat i persist dup ce dispare stimulul dureros.
101
- e,ecte :
1. Morfina acioneaz n special asupra /urer to+ce, cea fazic fiind influenat doar
la doze mari.
2. Ds.are com.o+e+ta .sho-a,ect4- a /urer: bolnavii simt durerea, dar nu-i mai
deranjeaz. Deci, morfina scade intensitatea afectiv a durerii; de asemenea, diminueaz
orice stimul negativ din punct de vedere afectiv.
3. Crete intensitatea stimulilor pozitivi. Diminuarea stimulilor negativi i intensificarea
stimulilor pozitivi explic dependena.
4. Morfina, datorit efectelor de mai sus, este cel ma .uter+c a+0oltc, dar nu se
folosete datorit riscului de dependen.
5. Este se/at4: scade activitatea motorie i intelectual, iar la doze mai mari produce
somnul hipnotic. Pe acest fond de sedare se produce o exagerare a imaginaiei i o
diminuare a discernmntului (fenomenele absurde, nu mai sunt absurde, se poate accepta
orice). Aceast stare este nsoit de o stare de bine (euforie) ce nu apare de obicei la prima
administrare. La prima administrare apare o stare de discomfort (disforie); dac se continu
administrarea, apare euforia.
6. Are efecte somatce: este un bun deprimant al centrului tusei (dar nu se utilizeaz
terapeutic); se folosete ns, ntr-o fractur costal, n care tusea poate agrava leziunea. La
bolnavii cu bronit cronic deprimarea centrului tusei nu este benefic pentru c mpiedic
eliminarea secreiilor.
7. Dm+uea2- tra+2tul +test+al ,oarte mult. Se pot da oral doze mici pentru diaree,
dar poate apare ca reacie advers constipaia.
8. Este un /e.rma+t .uter+c al ce+tulu res.rator; deprimarea apare la doze
apropiate de cele analgetice, putnd merge pn la oprirea respiraiei. Deprimarea respiraiei
este astfel, cea mai importatnt reacie advers n administrarea acut. n administrarea
cronic, cea mai important reacie advers este dependena.
9. Este el&eratoare /e hstam+-, ceea ce are drept consecine: vasodilataie,
scderea tensiunii arteriale, bronhoconstricie, erupii urticariene.
10. Stmulea2- ce+trul 4omeJ de aceea determin uneori greuri i vrsturi.
11. Co+tract- s,+cterele> 1+ mo/ s.ecal s,+cterul !//. Acest fapt este important
n tratamentul colicii biliare, deoarece morfina diminueaz durerea, dar prin contracia
sfincterului Oddi crete spasmul cii biliare. De aceea, se ncearc scderea durerii colice
102
prin alte medicamente. Dac durerea nu se calmeaz, se d morfin asociat cu un
antispastic (atropin).
12. 6ro/uce mo2-.
13. Administrat mai mult de o sptmn, morfina /e24olt- tolera+'- 7 /e.e+/e+'-.
Aceste manifestri sunt complete: dependen fizic, psihic, toleran i psihotoxicitate.
Dependena psihic este corelat cu efectele resimite de bolnav ca favorabile: o stare
de bine, efecte anxiolitice, etc.
Dependena fizic este corelat cu oprirea brusc a administrrii de morfin, ceea ce
duce la apariia sindromului de abstinen, ce are urmtoarele semne i simptome:
- bolnavul este agitat, anxios, cu midriaz.
- prezint piloerecie.
- este tahipneic, i crete tensiunea arterial.
- are diaree i crampe abdominale. Crampele abdominale apar pe un fond general de
dureri difuze.
Tolerana este de tip farmacodinamic: toxicomanul i crete doza de drog pentru a
obine starea pe care o vrea. Astfel, ajunge s-i administreze doze care depesc doza
letal cu mult. Tolerana se dezvolt i n funcie de efectul analgetic. De obicei se dezvolt o
toleran intens fa de durerea fazic, i o toleran sczut fa de durerea tonic; deci,
se poate utiliza morfina pentru calmarea durerii tonice pe termen lung. Se dezvolt toleran
fa de reaciile adverse: fa de efectul vomitiv i de deprimarea respiratorie.
Aceast toleran se poate diminua foarte repede (n 2-3 zile), acest fapt fiind periculos:
dac 3 zile morfinomanul nu-i administreaz morfin, iar dup 3 zile i administreaz doza
obinuit, poate avea efect letal prin deprimarea respiraiei.
9 meca+sm /e ac'u+e: morfina acioneaz pe receptori specifici numii receptori
opioidergici. Apoi s-au descoperit substane endogene pentru aceti receptori.
Prima dat au fost descoperii 3 tipuri de receptori: , k, . Apoi receptorii s-a
descoperit c sunt receptori pentru feniciclidina. Ulterior s-au descris i receptorii , n
prezent receptorii , k, fiind bine definii.
Pentru receptorii , k, exits mai multe subtipuri:
1
,
2
, k
1
, k
2
, k
3
,
1
,
2
. Acetia au fost
definii din punct de vedere chimic prin substanele care se leag la receptori i prin clonare.
Cnd au fost definii prin clonare, pe lng aceti receptori, s-au mai descoperit nite
103
receptori speciali pe care se fixeaz nici morfina nici substanele endogene. Acetia se
numesc receptori opioid like (ORL).
De aceti receptori, pe lng morfin, se mai leag agonitii fiziologici. niial au fost
descoperii 2 agoniti fiziologici: dou pentapeptide care determin aceleai efecte cu
morfina; acestea au fost numite enkefaline. Din punct de vedere chimic, sunt formate din:
Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu = Deue+@e,al+a
Tyr - Gly - Gly - Phe - Met = Mete+@e,al+a
Pentapeptidele se gsesc n structura unor molecule mai mari (precursori) numite
proenkefaline. Enkefalinele acioneaz asupra receptorilor i .
S-a constat c exist peptide mari ce nglobeaz secvena de aminoacizi Tyr - Gly - Gly
- Phe, ce acioneaz ca atare asupra receptorilor i fr a fi lizate la enkefaline. Acestea
se numesc e+/or,+e. Si acestea se gsesc sub forma unor precursori mai mari: POMC
(proopiomelanocortina) sintetizat la nivelul hipofizei i care este scindat n 3 substane:
endorfin, ACTH, MSH. Eliberarea celor 3 substane se face echimolecular (1:1:1). ACTH,
MSH se secret n condiii de stress cronic, i pentru c reacia de eliberare este
echimolecular, nseamn c n stress se elibereaz i endorfine.
Si pe receptorii k acioneaz nite peptide mari care conin tot cei 4 aminoacizi, peptide
ce numesc /+or,+e. Acestea se gsesc n organism ca prodinorfine.
Pe receptorii ORL acioneaz o substan endogen: Nocce.t+a, care are efect
analgezic.
Stimularea receptorilor , k, produce:
- : analgezie supraspinal, deprimare respiratorie marcat, stare de euforie i
dependen fizic.
- k: analgezie spinal, deprimare respiratorie slab, disforie i mioz.
- : poteneaz efectele analgezice ale activrii receptorilor i k cooperare - i
-k.
A+alge2a su.ras.+al- 7 s.+al-
O leziune produs la nivelul organismului stimuleaz secreia unor substane algogene:
K
+
, prostaglandine, histamin, seroronin. Acestea stimuleaz terminaiile nervoase libere i
genereaz un influx nervos. Apoi factorii care au produs leziunile dispar i odat cu ei, i
104
substanele algogene. Stimulul dureros ajunge la nivelul cordoanelor posterioare ale mduvei
unde ia calea a 2 sinapse:
- la nivelul cornului anterior face sinaps cu neuronii motori pentru iniierea reflexului
de aprare.
- o sinaps prin care informaia dureroas este dus spre SNC.
La nivelul acestor sinapse exist un sistem de control al intensitii stimulului nervos
realizat prin fibre nervoase care vin din neuronii din SNC (cei mai numeroi neuroni care
trimit fibre se gsesc n jurul apeductului Sylvius). Acest control se realizeaz prin peptidele
endogene opioide.
La nivelul mduvei, opioidele acioneaz pe receptorii k analgezie spinal; n SNC,
acestea acioneaz pe receptorii .
Se crede c i creterea secreiei de serotonin duce la diminuarea durerii.
Receptorii opioidergici sunt cuplai cu proteinele G: cel mai adesea cu Gi i uneori cu
Go. Deci, stimularea receptorilor duce la scderea concentraiei de AMPc. Unele proteine G
determin, de asemenea, modific activitatea canalelor de Ca
2+
i K
+
.
Mecanismul de aciune molecular pare s fie implicat n sindromul de abstinen la
morfin: administrarea cronic de doze mari de morfin duce la creterea sintezei de AMPc.
Morfina are efect slab n afeciuni reumatice (acestea fiind afeciuni inflamatorii).
Morfina se administreaz dac durerea are 2 caracteristici:
- este foarte intens
- nu poate fi calmamt cu alte medicamente
Se adminstreaz n:
- neoplasme
- durerea din MA
- colic care nu a rspuns la tratamentul cu antispastice
Bolnavii cu afeciuni neoplazice rspund cel mai bine la morfin, i pentru c dau o
toleran sczut.
Se administreaz subcutanat cte 10 mg / o dat. Se poate administra i oral n
tratamentele cronice. Biodisponibilitatea n acest caz este mic, dar administrarea cronic
duce la creterea biodisponibilitii. Doza pentru administrarea oral acut este de 6 ori mai
105
mare dect doza injectabil, iar pentru administrarea cronic este de 3 ori mai mare, din
cauza biodisponibilitii sczute.
Dg : nfarct miocardioc
R. : Morfin sulfat 20 mg
fl a 1 ml nr. (trei)
Ds : inj subcut o jumtate de fiol o dat i repetat la 4-6 ore
2. Deri"ai sintetici +i semisintetici de opiu
Hero+a - are poten mai mare ca morfina (10 mg de morfin sunt echivalente cu 4-5
mg de heroin). Heroina are o particularitate: strbate uor bariera hematoencefalic
dezvolt mai repede dependen i toleran.
H/romor,o+a - are aceleai proprieti cu morfina, dar are o poten mai mare (10 mg
morfin sunt echivalente cu 1,5 mg hidromorfon). Traverseaz bariera hematoencefalic la
fel ca morfina.
Meta/o+a - acioneaz pe toi receptorii, avnd toate prorpietile morfinei. Are o
particularitate: se absoarbe foarte bine n tubul digestiv (aproximativ 95% din cantitate
administrat) fiind deci mai avantajoas dect morfina. Are o durat de aciune mai mare ca
morfina, administrrile fiind mai rare (efectul morfinei dureaz 4-6 ore, iar metadona 8 ore).
La oprirea brusc a tratamentului sindromul de abstinen este mult mai slab se utilizeaz
n tratamentul toxicomaniei i dependenei.
6et/+a - (Mialgin) - acioneaz pe toi receptorii. Potena ei este mai mic: 10 mg
morfin sunt echivalente cu 50 mg petidina). Pe lng aciunea pe receptorii opioidergici are
i efect parasimpatolitic petidina nu produce mioz i poate fi administrat n colice fr
asociere cu atropin.
Dg: Edem pulmonar acut
R.: Mialgin 50 mg
fl a 2 ml nr. (dou)
Ds: inj iv o jamtate de fl o dat repetat la 4-6 ore
Co/e+a - (Metilmorfina) - acioneaz pe toi receptorii.Efectul analgezic este mult mai
slab (este comparabil cu efectul Paracetamolului).
106
Alte efecte:
- efect antitusiv - se manifest la doze foarte mici n comparaie cu dozele la care se
manifest efectul morfinei este foarte utilizat ca antitusiv.
- scade tranzitul intestinal
- deprimarea respiratorie este nesemnificativ.
- nu are efecte psihice, iar riscul de apariie a toxicomaniei i dependenei este
neglijabil.
. 2ntagoni+ti pariali
6e+ta2oc+a ;Fortral: - acioneaz agonist asupra receptorilor k i agonist parial pe
receptorii este un puternic analgezic. Spre deosebire de morfin produce deprimare
respiratorie slab i produce disforie (uneori cu halucinaii). D dependen mai mai slab ca
morfina. Cnd se asociaz cu Morfin, Heroin, Hidromorfon, Metadon, Petidin, fiind
agonist parial pe , la un morfinoman poate declana sindromul de abstinen.
Nalor,+a - este o substan agonist pe k i antagonist pe . Are efecte analgezice,
ns sunt de scurt durat dect cele produse de morfin; de aceea nu se folosete ca
analgezic. Administrarea de Nalorfin n intoxicaiile acute cu morfin combate efectele
produse de aceasta, inclusiv deprimarea respiratorie. Se folosete ca antidot n intoxicaia
acut cu morfin; administrat la morfinomani determin sindrom de abstinen.
#. 2ntagoni+ti
Nalo0o+a - este un antagonist pur. Combate toate simptomele caracteristice efectelor
morfinei. Este contrindicat la toxicomanii dependeni de morfin sau heroin. Se utilizeaz n
intoxicaia acut cu morfin sau morfinomimetice. Spre deosebire de Nalorfin, Naloxona se
poate utiliza n intoxicaia acut cu Pentazocin.
Se folosete cu grij n combaterea efectelor morfinei utilizat ca analgezic n timpul
operaiilor. Dac se suplimenteaz anestezia cu opioide, postoperator se poate folosi
Naloxona pentru trezire, dar aceasta exacerbeaz durerea.
Naloxona se mai folosete pentru a preveni recderile toxicomanilor dup cura de
dezintoxicare.
107
1F. 2nalgezicele< antipireticele +i antiinflamatoare
Medicamentele antiinflamatoare, analgezice i antipiretice cuprind un grup heterogen
de compui, cu structur chimic diferit, dar cu efecte farmacologice i reacii adverse
asemntoare.
Analgezia, aciune antipiretic i cea antiinflamatoare sunt atribuite unei aciuni
metabolice comune de diminuare a sintezei de prostaglandine ca urmare a inhibrii de
ciclooxigenaz (COX), enzim ce catalizeaz ciclizarea oxidativ a acudului arahidonic cu
formarea prostaglandinelor, tromboxanilor i a prostaciclinei. nhibarea ciclooxigenazei se
face prin competiia ntre antiinflamatorul nesteroidian i acidul arahidonic pentru enzim.
Exiat dou forme de COX:
- COX1- prezent n esuturile normale i este implicat n formarea
prostanoizilor necesari proceselor fiziologice;
- COX2- prezent numai n esuturile inflamate, unde formarea ei este
indus de citokine.
Analgezicele antipiretice i antiinflamatoarele se impart n mai multe grupe:
- salicilai;
- derivai de paraaminofenol;
- derivai de pirazolon;
- acizi indolacetici i analogi;
- fenamai sau acizi antranilici;
- oxicami.

108
FOSFOLIIDE
!E!"#$%$#E
$&ID
Fo'(ol)*a+a
$2



1. &alicilaii sunt o grup de derivai ai acidului acetilsalicilic care au aciune
analgezic, antiinflamatoare i antipiretic, i acioneaz prin inhibarea ciclooxigenazei, care
determin inhibarea sintezei de prostaglandine.
Medicamentul cel mai reprezentativ al grupei este Ac/ul acetlsalclc ;as.r+a:.
- e,ecte:
- a+algetc - difer de efectul analgetic al opioidelor, deoarece el acioneaz prin
scderea pragului sensibilitii dureroase, i nu prin creterea suportabilitii. Actioneaz mai
bine asupra durerii fazice dect asupra durerii tonice, i datorit faptului c are i efect
antiinflamator, actioneaz n special asupra durerilor produse de inflamatie. Pentru efectul
analgetic este indicat n durerile din cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree.
Efectul analgetic se manifest la doze de 500mg-1g/ o dat.
- actu+ea a+t+,lamatore este evident n diferite boli reumatice: reumatismul
poliarticular acut, poliartrita reumatoid i spondilita anchilopoietic. Actiunea
109
L)*oox)g,-a
+a
&).loox)g,-a
+a
L/-$4
L/-"4 L/-&4
L/-D4
0-02

0-12
0-E2
0-F2
0-I2
2&3
/x-
$2
antiinflamatoare se datoreaz deprimrii sintezei PG-E
1
i PG-E
2
ca urmare a inhibrii PG-
sintetazei.
Efectul antiinflamator se manifest la doze de 2-4g / 24 ore.
- actu+e a+t.retc- - prin impiedicarea dereglrii centrului termoreglator sub
influenta pirogenilor.
- intervine n modificarea agrega&lt-t plachetare:
- dozele mici vor inhiba cu precdere ciclooxigenaza de la nivelul
trombocitelor i mai putin ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale; deci
scderea sintezei de Tx A
2
are efect antiagregant plachetar.
- dozele mari inhib i ciclooxigenaza de la nivelul celulelor endoteliale ceea ce
duce la scderea sintezei de PC efectul antiagregant dispare pentru c PC-
2
inhib
agregarea plachetar.
Efectul antiagregant se manifest la doze de 100-300 mg / o dat.
- e,ect tocoltc (relaxeaz uterul) - este util n tratamentul dismenoreei; se
administreaz cu pruden pentru combaterea contraciilor la femeile gravide (tratamentul
trebuie ntrerupt naintea naterii datorit riscului de sngerare.
Concentraiile sanguine de salicilat rezultat prin hidroliz sunt de circa 60 g/ml pentru o
doz terapuetic unic i de 150-300 g/ml pentru administrarea cronic de doze
antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot aprea ncepnd de la 200 g/ml, iar tulburrile
metabolice grave apar la peste 450 g/ml.
T este de circa 20 min. pentru acidul acetisalicilic i de 3-30 ore pentru salicilat.
Eliminarea se face pe cale renal.
- reac' a/4erse +
- efect iritant pe mucoasa gastroduodenal: poate agrava sau produce gastritele i
ulcerele.
- inhibarea ciclooxigenazei deviaz metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de
LT ceea ce poate duce la apariia astmului bronic sau la agravarea acestuia.
- poate produce afectri parenhimatoase hepatice i renale, reversibile.
- poate provoca reactii alergice (2% din cazuri).
110
- dozele mari provoac fenomene de salicilism: ameeli, cefalee, tinitus i...........,
tulburri de vedere, grea, vom, somnolen sau excitaie cu stare convulsiv, hipertermie,
erupii acneiforme.
- la doze foarte mari produce intoxicaie acut: tulburrile neuropsihice se agraveaz,
apar fenomene psihotice i halucinatorii, convulsii, coma, colaps prin dilatare vascular
direct i paralizie vasomotorie central; bolnavul poate muri prin insuficien respiratorie.
- +/ca':
- ca analgetic n diverse dureri: 500mg-1g / o dat; la copii se recomand 10-20 mg/
Kg la 6 ore.
- ca antiagregant plachetar, n doze de 100-300 mg pe cale oral.
- ca antiinflamator: 2-4 g / 24 ore. n tratamentul reumatismului articular acut se dau 5-
8 g / zi fracionat, cte 1g o dat; n poliartrita reumatoid (3-5g/zi).
- co+tra+/ca':
- insuficiena hepatic i renal severe
- la ulceroi
- boli hematologice: hipoprotrombinemie, hemofilie.
- copii sub 5 ani.
Dg: Poliartrit reumatoid
R.: Aspirin compr. 150 mg
compr nr. XL (patruzeci)
Ds: int cte 1 compr de 4 ori pe zi la 6 ore postprandial
- al' re.re2e+ta+':
Salclam/a mai puin eficace ca analgezic, antipiretic i antinflamator dar intr n
compoziia unor preparate antinevralgice.
Acetlsalclatul /e l2+- este mai solubil n ap dect aspirina i mai bine suportat
gastric neproducnd dngerri digestive.
Salclatul /e so/u este mai slab analgezic. Gustul este neplcut, iritaia gastric
frecvent. Utilizarea sa este limitat, singura indicaie fiind reumatismul poliarticular.
D,lu+salul este un derivat cu poten antiinflamatoare i analgezic superioar
aspirinei.
111
2. Deri"ai de paraaminofenol
Fe+acet+a - are aciune analgetic i antipiretic moderat i aciune antiinflamatorie
slab, fiind utilizat mai ales n asociaii antinevralgice.
Prin metabolizare se transform n paracetamol, care este mai bine suportat, ea mai
formnd i ali metabolii, care sunt toxici pentru rinichi (pot produce nefrita toxic).
Acioneaz i la nivelul SNC unde inhib ciclooxigenaza.
- reac' a/e4erse:
- erupii cutanate i leucopenie alergic
- folosirea cronic duce la methemoglobinemie i anemie hemolitic.
Se administreaz oral, 300-600 mg / o dat.
6aracetamolul - are aceleai proprieti ca fenacetina, dar provoac mai puin
methemoglobinemie i nu favorizeaz hemoliza. Poate produce ns trombocitopenie.
- reac' a/4erse - n doze mari produce o afectare toxic a ficatului.
Se administreaz oral, 500mg o dat, maxim 2,5g / zi. Un comprimat are 500mg.
Dg: Sindrom febril
R.: Paracetamol compr. 500 mg
compr nr. X (zece)
Ds: int cte 1 compr de 3 ori pe zi la 8 ore.
. Deri"ai de pirazolon
Am+o,e+a2o+a ;6ram/o+: - are proprieti analgetice i antipiretice asemntoare
acidului acetilsalicilic, dar efectele sale antiinflamatorii mai reduse dect la aspirin.
- reac' a/4erse +
- poate produce aplazie medular de natur alergic cu mortalitate mare
- prezint risc cancerigen
- erupii cutanate
- edem angioneurotic
Se administreaz oral cte 300-600 mg / odat.
Metam2olul so/c sau +oram+o,e+a2o+a ;Algocalm+> Ne4ralg+: are toate
proprietile aspirinei, efectul analgetic fiind mai intens dect cel antipiretic, iar efectul
antiinflamator fiind slab.
112
Nu prezint risc cancerigen, dar poate declana aplazia medular i agranulocitoza la
bolnavii cu agranulocitoz la aminofenazon n antecedente.
Un avantaj este faptul c fiind solubil n ap, poate fi administrat i parenteral.
Fe+l&uta2o+a i !0,e+&uta2o+a au aciune n principal antiinflamatorie
(antireumatic). Calmeaz durerea i scad fenomenele inflamatorii n poliartrita reumatoid,
spondilita anchilopoietic, reumatism cronic, criza gutoas, tromboflebit.
Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice i poate deplasa de pe proteine
alte medicamente: anticoagulantele orale, sulfamidele antidiabetice, sulfamidele
antibacteriene - crora le crete, asftel, efectul.
Din metabolizarea Fenilbutazonei rezult Oxifenbutazona (cu proprieti
antiinflamatoare i de retenie hidrosalin) i -hidroxi-fenilbutazona (cu proprieti
uricozurice, util n tratamentul gutei).
- reac' a/4erse:
- iritaie gastric cu arsuri, dureri epigastrice, grea, vom.
- activarea ulcerului gastroduodenal i favorizarea complicaiilor:.............,
melen, perforaii, penetraii.
- retenie hidrosalin edeme.
- risc de agranulocitoz i aplazie medular.
- co+tra+/ca':
- la ulceroi
- la cardiaci, hipertensivi
- n boli renale sau hepatice
- n boli de snge i n alergii.
Se administreaz oral, 600mg/zi timp de 7-10 zile, n 3 prize, dup mese. Se poate
administra i intramuscular i intrarectal.
#. 2cizi indolacetici +i analogi
113
"+/ometac+a - este un derivat de acid indolacetic, foarte activ ca antiinflamator. Este
cel mai puternic inhibitor al sintezei de PG, efectul antiinflamator fiind mai puternic dect cel
antipiretic i cel analgetic.
- +/ca':
- spondilita anchilopoietic
- coxartroz
- crize de gut
- dismenoree
- reac' a/4erse:
- anorexie, grea, epigastralgii, diaree, ulcer
- icter
- poteneaz efectul anticoagulantelor orale risc de sngerare
- tulburri de vedere
- neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastic (foarte rar)
- reacii alergice de tip anafilactic: erupii urticariene, crize de astm.
- co+tra+/ca':
- ulceroi
- psihotici, parkinsonieni, epileptici (poate agrava boala).
Se administreaz oral, n doze de 25 mg de 3-4 ori /zi, dup mese.
,. Fenamai sau acizi antranilici
Ac/ul ,lu,e+amc ;arle,: estge un antiinflamator i un antireumatic cu aciune intens.
Este relativ bine suportat. Poate fi cauz de tulburri digestive i foarte rar de citoliz
hepatic.
-. :*icami
6ro0camul - are toate proprietile antiinflamatoarelor nesteroidiene, dar durata
efectului este lung, astfel nct se poate administra o dat/zi. Determin o iritaie gastric
puternic.
Melo0camul - este nrudit cu Piroxicamul, are aceleai efecte, dar riscul de afectare
digestiv este mult mai mic. De asemenea, efectul antiagregant plachetar este mai mic.
114
Meloxicamul inhib mai mult ciclooxigenaza 2 dect ciclooxigenaza 1.
Alte medicamente care inhib selectiv ciclooxigenaza 2 sunt: Rofecoxitolul i
Colecoxitolul care au efect antiinflamator, antipiretic i analgetic, fiind utile n tratamentul
durerilor articulare cronice, n tratamentul dismenoreei, fr efecte pe mucoasa gastric.
Deoarece nu inhib ciclooxigenaza 1, nu pot fi utilizate ca antiagregante plachetare.
.. 2ltele
"&u.ro,e+ul ;&ru,e+: este un compus de sinteza cu structura aril-acetica, avand efecte
asemanatoare cu acidul acetilsalicilic.
- reac' a/4erse:
- tulburri dispeptice, mai ales gastralgii.
- hemoragii digestive i ulcer (foarte rar)
- citoliz hepatic
- tulburri de vedere
- tulburri hematologice
- co+tra+/ca' +
- ulcerul i afeciunile hepatice
- tulburri hematologice.
Keto.ro,e+ul i Dclo,e+acul ;Holtare+: - sunt derivai aril-acetici cu proprieti
similare buprofenului, dar mai activi ca acesta. Au n special efect antiinflamator.
Dg: Spondilit
R.: Diclofenac drj. 50 mg
drj nr. XXX (treizeci)
Ds: int cte un drj de 3 ori pe zi postprandial
6re.arate t.2ate com.use:
Sar/o+: paracetamol G propifenazon G cafein
#,eralga+: paracetamol G acid ascor%ic G e*cipient
Col/re0: paracetamol G aspirin G cofein G clor'idrat de fenilefrina G terpin'idrat G
"itamina /
115
A+t+e4ralgc 6: acid acetilsalicilic G cafeina G paracetamol
Thoma.?r+: acid acetilsalicilic G paracetamol G cofein.
Thoma.?r+ C: acid acetilsalicilic G paracetamol G acid ascor%ic.
Fasco+al: acid acetilsalicilic G paracetamol G cafeina G fosfat de codein G
feno%ar%ital.
Fastum gel: Eetoprofen G e*cipieni
Be+ ga?: salicilat de metil G mentol.
116
Semestrul al II- lea
0. Medica)ia aparatului respirator
1. Antitusi&ele
Antitusivele sunt medicamente capabile s calmeze tusea. Efectul lor se datoreaz n
principal, deprimrii formaiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrul tusei). Este posibil i
o aciune periferic, de deprimare a receptorilor senzitivi de la nivelul mucoasei cilor
aeriene.
117
Antitusivele reprezint o medicaie simptomatic util n toate situaiile n care tusea
este duntoare n tusea neproductiv care obosete bonavul, mpiedic somnul,
accentueaz iritaia mucoasei laringiene i traheobronice, favorizeaz bronhospasmul,
contribuie la dezvoltarea emfizemului, poate declana hemoptizia, favorizeaz diseminarea
aerogen a unei infecii.
Tratamentul antitusiv trebuie s in seama c reflexul de tuse are i caracter de
aprare, fiind un mecanism important pentru curirea i drenarea arborelui traheo-bronic.
Staza secreiilor, provoacat de folosirea nejudicioas a antitusivelor, poate fi mai duntoare
dect tusea.
- +/ca':
- tuse neproductiv care provoac oboseal pacientului;
- tuse cronic ce contribuie la dezvoltarea emfizemului pulmonary;
- tusea din fracture costale i din pneumotorace;
- tusea care provoac hemoptizie;
- tusea care accentueaz iritaia mucoaselor bronice;
- tusea care favorizeaz bronhospamul;
- postoperator: tusea care provoac complicaii;
- tusea care provoac infecii altora;
- n bronhoscopie, laringoscopie.
- re.re2e+ta+':
!.ul 7 Mor,+a
- sunt antitusive active, deprimnd centrul tusei i linitind implicaiile psihoafective ale
tusei suprtoare.
- sunt folosite limitat deoarece au efecte nedorite importante: risc de
dependen, deprimarea respiraiei, favorizarea bronhospamului, ngroarea
secreiei traheobronice, paralizia cililor vibratili;
- pot fi utile n situaii speciale, n acre este de dorit asocierea aciunii
antitusive, cu cea analgezic intens (bolnavii cu cancer pulmonar, fracturi de
coast, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii).
Co/e+a este opioid cu proprieti antitusive (prin aciune central), analgezice (de
intensitate medie) i antidiareice.
- +/ca':
118
-tuse iritativ neproductiv; dureri de intensitate moderat (se asociaza obinuit cu acid
acetilsalicilic sau alt analgezic-antipiretic); diaree acut.
- co+tra+/ca':
- alergie sau intoleran la codeina, insuficien respiratorie marcat; nu este
recomandabil la copiii sub 5 ani;
- pruden sau se evit n prezena hipersecreiei traheobronice i la bolnavii cu
diaree acut toxiinfectioas, pruden n insuficiena hepatic acuta;
- nu se administreaza timp ndelungat din cauza riscului dependenei;
- nu se asociaza cu MAO (risc toxic mare).
Asocierea cu alte deprimante centrale, antihistaminice, antihipertensive poate crete
efectul deprimant central;).
Codeina figureaz pe lista substanelor dopante (interzise la sportivi).
- reac' a/4erse:
Uneori constipaie, grea, ameeli, disforie, somnolen; dozele mari deprim
respiraia, iar la copiii mici pot provoca convulsii; potenialul de dependen este relativ mic.
- mo/ /e a/m+strare:
2dulti: cate un comprimat de 3-4 ori/zi;
/opii 4mai mari de , ani5: 0,2-0,3 mg/kg corp la fiecare 6-8 ore.
Dg: Traumatism thoracic cu fraciune costal
R.: Codein fosforic 15 mg
compr nr. XX (douzeci)
Ds: int cte 1 compr la 6 ore timp de 5 zile.
De0trometor,a+ ;tuss+: este un derivat morfinic de sintez care nu posed aciune
analgezic i nu produce obisnuint. Dextrometorfanul este un antitusiv nenarcotic cu
aciune central, utilizat pentru tratamentul simptomatic al tusei uscate datorate unei iritaii la
nivelul laringelui, traheei sau bronhiilor. Mecanismul de aciune const n ridicarea pragului
de stimulare a centrului tusei, prin inhibarea stimulilor cilor aferente. Se utilizeaz mai ales
n cazul tusei uscate cronice. Dei la doze terapeutice dextrometorfanul nu influeneaz
respiraia, la doze masive poate induce o depresie respiratorie.
Dg: Traheit
R.: Tussin 10 mg
compr nr. XX (douzeci)
119
Ds: int cte 1 compr la 6 ore timp de 5 zile.
!0ela/+a ;.a0ela/+e: este un antitusiv eupneic (care faciliteaz respiraia).
Acioneaz selectiv la nivelul centrilor nervoi ai tusei far a deprima centrul respirator i
avnd un uor efect eupneic. Nu are nrudire chimic cu opiaceele sau derivaii lor, nici cu
antihistaminicele (nu produce somnolen, nu incetinete tranzitul intestinal). Este indicat n
tratamentul simptomatic al tusei de diverse etiologii: tuse gripal, rinofaringite, traheite,
laringite, bronhopneumopatii, rujeol, tuse convulsiv; tuse spasmodic i reflex; tuse seac
i iritativ.
Dg: Traheit
R.: Paxeladine 40 mg
gelule nr. XX (douzeci)
Ds: int cte o gelul la 8 ore de 3 ori pe zi.
2. E:pectorantele
Expectorantele sunt medicamente care favorizeaz expectoraia, crescnd cantitatea
secreiilor traheobronice i/sau fluidificndu-le. Aciunea expectorant se datoreaz fie
stimulrii activitii secretorii a glandelor mucoasei traheobronice, fie fluidificrii directe a
secreiilor mucoasei. Ele se folosesc, cu beneficiu variabil, n diferite afeciuni
bronhopulmonare cu sput vscoas, care nu poate fi eliminat prin micrile cililor i prin
tuse.
1. E*pectorante secretostimulante
Aceste expectorante ii datoreaza efectul stimulrii activitii glandelor seroase din
mucoasa bronic i creterii transudrii plasmatice la acest nivel. Unele, care sunt
administrate oral, au aciune iritant slab asupra mucoasei gastrice, declannd ca reflex o
hipersecreie traheobronic. Altele se absorb, apoi se elimin n parte prin mucoasa cilor
respiratorii, acionnd direct asupra celulelor mucoasei i peristaltismului bronic, favoriznd
formarea secreiilor.
120
Eficacitatea terapeutic a acestoe expectorante clasice este relative slab. Ele se
administreaz obinuit asociate n poiuni sai siropuri.
Clorura /e amo+u NH4Cl este o sare solubil n ap, care cristalizeaz n sistemul
cubic. Dup modul de cretere a temperaturii se disociaz n amoniac NH3 i clorur hidric
(acid clorhidric) HCl sub form gazoas, pn la temperatura de 340 C are loc un proces de
sublimaie a clorurii de amoniu (forma termodinamic de trecere a unei substane din forma
de agregare solid direct n forma gazoas). Clorura de amoniu se topete la o presiune
atmosferic normal la temperatura de 520 C la acest proces fiind necesar prezena apei,
ca i aliment are numrul de identificare codificat E 510.
Clorura de amoniu i alte sruri de amoniu, stimuleaz reflex secreia bronic. Are, n
plus, proprieti acidifiante i diuretice slabe. Se administreaz oral 0.3 g de 4-5 ori pe zi.
Poate provoca grea i vom. Este contraindicat la bolnavii cu intoxicaie amoniacal- n
uremie i n insuficiena hepatic grav.
"o/ura /e .otasu i "o/ura /e so/u stmulea2- reflex i direct secreia bronic.
Sunt utilizate mai ales n bronitele cronice, cte 0.3 g de 4 ori pe zi.
2. &ecretoliticele acioneaz direct asupra secreiilor bronice, fluidificndu-le.
Aceast grup cuprinde substane mucolitice, enzime proteolitice, ageni tensioactivi i
hidrani.
Bromhe0+a ;&ro,me+: diminueaz polimerizarea mucopolizaharidelor, scznd astfel
vscozitatea secreiei bronice. Brofimenul fluidific secreia bronic, favoriznd
expectoraia.
- +/ca': Bronite (acute, subacute, cronice), astm bronic, bronho-pneumopatii
obstructive cronice, supuraii bronhopulmonare (abcese, broniectazie).
- co+tra+/ca': nsuficien cardiac, emfizem pulmonar cu hiperinflamaie
important, astmul bronic sever n crize subintrante.
- reac' a/4erse: Rareori tulburri gastrointestinale.
- mo/ /e a/m+strare: Comprimate: La aduli +i copii peste 1F ani doza uzual este
de 3 x 1-2 comprimate pe zi. Nu se recomand s se depeasc 6 comprimate pe zi. La
copii su% 1F ani se administreaz de 2-4 ori pe zi cte 1/2 comprimat, n funcie de vrst.
Soluie: 2duli +i copii peste 1F ani: cte o linguri de 3 ori pe zi. /opii ,-1F ani: cte o
121
jumtate de linguri de 3 ori pe zi. /opii su% , ani: cte 20 picturi de 3 ori pe zi. &ugari:
cte 10 picturi de 3 ori pe zi. n timpul tratamentului cu Brofimen este necesar o hidratare
suficient a pacientului pentru a se putea realiza o bun fluidificare a expectoraiei.
Acetlcste+a ;sra+: este un medicament care dizolv mucusul n cazul afeciunilor
respiratorii asociate cu creterea vscozitii mucusului (expectorant).
- +/ca': Toate afeciunile tractului respirator, asociate cu secreie de mucus
hipervscos. Forme acute i cronice ale afeciunilor cilor respiratorii, n special bronit
acut i cronic, broniectazie, bronit astmatiform, astm bronic, broniolit i
mucoviscidoz. Afeciuni ORL: laringit, sinuzit acut i cronic, otit medie supurat.
- co+tra+/ca': Siran 200 nu se va administra n caz de hipersensibilitate cunoscut
la acetilcistein sau la unul din celelalte ingrediente. Administrarea acetilcisteinei la nou-
nscut se va efectua doar n caz de indicaie vital (10 mg/kg corp) i doar sub control
medical riguros.
Sarcin i alptare: Nu exist nc date suficiente privind administrarea Siran 200
granule n timpul perioadei de sarcin i de alptare. Din aceste motive, administrarea de
Siran 200 granule n aceste perioade se va face numai la indicaia strict a medicului.
- .recau': Siran 200 granule nu este indicat a se administra la copiii sub 2 ani
datorit coninutului ridicat de substan activ. Pentru aceste cazuri, exist disponibile
medicamente cu o activitate mai redus. 6suri de precauie n administrare +i note de
atenionare: 1 plic Siran 200 granule conine zaharoz n cantitate echivalent cu 0,23 BU
(bread units).
- +terac'u+ cu alte me/came+te: V rugm luai not de faptul c aceste
informaii se pot referi i la medicamente pe care le-ai folosit de curnd. n cazul administrrii
concomitente de acetilcistein cu antitusive, se poate produce o acumulare periculoas de
secreii, datorit reflexului de tuse diminuat, astfel nct aceast combinaie trebuie
recomandat cu deosebit precauie. Administrarea de tetraciclinhidroclorid (nu este valabil
pentru doxiciclin) trebuie s fie separat printr-un interval de minimum 2 ore. Rapoartele
privind inactivarea antibioticelor de ctre acetilcistein sau alte mucolitice se refer, pn n
prezent, exclusiv la experimentele "in vitro" n care substanele respective au fost amestecate
direct. Acetilcisteina pare s aib "in vivo" un efect favorabil asupra penetrrii prin mucus a
unor antibiotice. De aceea, administrarea de antibiotice trebuie fcut separat i la cel puin 2
ore distan de administrarea Siran 200 granule. ncompatibilitile "in vitro" s-au descris mai
122
ales pentru penicilinele semisintetice, tetracicline, cefalosporine, ca i aminoglicozide. Pentru
antibiotice ca amoxicilina, doxiciclina, eritromicina sau thiamfenicol ca i pentru Cefuroxim nu
au fost constatate incompatibiliti. S-a semnalat, de asemenea, accentuarea efectului
vasodilatator i antiagregant plachetar al nitroglicerinei n cazul administrrii simultane de
acetilcistein.
- +/ca' /e /o2are> mo/ 7 /urat- /e a/m+strare: nstruciunile urmtoare sunt
valabile doar n msura n care medicul Dvs. nu a indicat altfel. V recomandm respectarea
dozelor prescrise, altfel Siran 200 granule nerealiznd efectul dorit. 2dulii +i adolescenii cu
")rsta peste 1# ani: 1plic x 2 sau 3 ori/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei
cantiti de 400 - 600 mg acetilcistein zilnic); copiii cu vrsta cuprins ntre - - 1# ani: 1 plic
x 2/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 400 mg acetilcistein zilnic);
copiii cu vrste cuprinse ntre 2 - , ani: 1/2 plic x 2 sau 3 ori/zi Siran 200 granule (ceea ce
corespunde unei cantiti de 200 - 300 mg acetilcistein zilnic). n muco"iscidoz: copiii mai
mari de - ani, adolescenii +i adulii: 1 plic x 3/zi Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei
cantiti de 600 mg acetilcistein zilnic); copiii cu vrste cuprinse ntre 2 - , ani: 1/2 plic x 4/zi
Siran 200 granule (ceea ce corespunde unei cantiti de 400 mg acetilcistein zilnic).
Medicamentul va trebui administrat dup mese, dizolvat n ap, sucuri de fructe sau ceai
rece. Lichidul nu trebuie amestecat cu linguri de argint, datorit posibilitii eliberrii a mici
cantiti de argint n lichid.
Not: Aciunea secretolitic a acetilcisteinei va fi susinut prin ingestia de lichide.
Durata tratamentului depinde de tipul i gravitatea afeciunii i trebuie decis de medicul
curant. n bronita cronic i mucoviscidoz, durata tratamentului va fi mai ndelungat n
scopul prevenirii infeciilor.
Supradozare: n cazul administrrii deliberate sau accidentale a unei supradoze de
Siran 200 granule pot aprea pirozis, dureri abdominale, greuri, vrsturi i diaree. Cu toate
acestea, nu s-au observat efecte toxice severe nici chiar n cazul unor doze extrem de mari.
n cazul n care suspectai supradozarea v recomandm s apelai la un medic.
- .recau' 1+ a/m+strare: n cazul ntreruperii accidentale a administrrii sau al
administrrii unei doze insuficiente de Siran 200 granule, se va continua tratamentul conform
indicaiilor anterior menionate.
- reac' a/4erse: Cu totul izolat, s-au semnalat pirozis, greuri, vrsturi i diaree. n
cazuri rare, s-a raportat apariia stomatitei, cefaleei i tinitusului. zolat, s-au mai observat
123
reacii alergice dup administrarea preparatelor cu acetilcistein, de ex.: prurit, urticarie,
exantem, rash, inflamaia mucoasei nazale i a traheei, bronhospasm, tahicardie i scderea
tensiunii arteriale. Cazuri izolate de bronhospasm s-au raportat preponderent la pacienii cu
hiperreactivitate a sistemului bronic, n astmul bronic, aa numiii "hiper-responders"
(sensibilitate crescut a bronhiilor fa de anumii factori iritani). n afara acestora s-au mai
semnalat ocazionale hemoragii legate de administrarea acetilcisteinei, determinate parial de
reaciile de hipersensibilitate. Diminuarea agregrii plachetare n prezena acetilcisteinei a
fost confirmat prin diferite investigaii, dei nu este posibil aprecierea privind relevana
clinic pn n prezent. A fost raportat un caz prezentnd anemie, hemoragii i
hemopericard. n cazul n care observai orice efect nemenionat mai sus v recomandm s
v adresai medicului sau farmacistului. La apariia primelor semne de hipersensibilitate la
acetilcistein trebuie ntrerupt imediat administrarea de Siran 200 granule. Adresai-v
medicului n scopul evalurii gravitii manifestrilor i al lurii de msuri corespunztoare.
-. Antiasmaticele
Tratamentul medicamentos al astmului bronic dispune actualmente de urmtoarele
categorii de substane:
- bronhodilatatoare, aciobnd fie prin mecanism vegetativ, aa cum fac
simpatomimeticele i parasimpatoliticele, fie direct asupra musculaturii netede;
- substane care infib degranularea mastocitelor
- medicamente care acioneaz ndeosebi ca antiinflamatorii, decongestionnd
mucoasa i ndeprtnd edemul.
1. &impatomimetice: Adrenalina, Efedrina, zoprenalina.
2. $arasimpatoliticele: Atropina, patropinul.
. !eofilina +i aminofilina
Teo,l+a ;KN"-DKR: relaxeaz n mod direct musculatura neted a bronhiilor i vasele
sanguine pulmonare, astfel nct acioneaz mai ales ca bronhodilatator i relaxant al
musculaturii netede. S-a demonstrat de asemenea c aminofilina (teofilin-etilen diamina) are
un efect puternic asupra contractilitii diafragmei la persoanele sntoase i poate fi
124
capabil s reduc oboseala i prin aceasta s mbunteasc contractilitatea la pacienii cu
boli cronice obstructive.
- +/ca' 7 mo/ /e ,olosre : Uni-Dur tablete retard este indicat pentru ameliorarea
i/sau prevenirea simptomelor de astm i bronhospasmului reversibil, asociat cu bronit
cronic i emfizem, la aduli +i copiii peste 12 ani.
- /o2are 7 mo/ /e a/m+strare: Tabletele de Uni-Dur nu trebuie mestecate sau
strivite i trebuie sparte numai de-a lungul liniei marcate pe tablete. Dozarea trebuie
individualizat i titrat n raport cu rspunsul simptomatic al pacientului i funcia pulmonar.
Dozarea trebuie calculat pe baza greutii corporale fr grsime (ideal), de vreme ce
teofilina nu difuzeaz n esutul adipos. Reperele de dozaj sunt doar aproximative. Plaja larg
de variaie de la individ la individ a clearance-ului face ca folosirea fr discriminare s fie
hazardat. Meninerea concentraiei teofilinei ntre 10 i 20 mcg/ml este considerat a
asigura beneficiul optim i riscul minim de toxicitate. Totui toxicitatea poate aprea chiar i la
niveluri serice ale teofilinei meninute la limita superioar a intervalului 10-20 mcg/ml cnd
opereaz factori cunoscui ca reducnd clearance-ul la teofilin.Este preferabil ca doza unic
de Uni-Dur tablete retard s fie administrat noaptea cu un pahar de ap.niierea terapiei cu
Uni-Dur tablete retard: la pacienii cu boal stabil i care nu se gsesc ntr-un status
astmatic acut, terapia cu teofilin poate fi iniiat cu o tablet de Uni-Dur tablete retard de
400 de mg. Depinznd de concentraia seric, rspunsul dorit i tolerana la Uni-Dur tablete
retard dozajul poate fi crescut cu 200 mg (pn la 50%) sporind la fiecare 3 zile e.g. la 600
mg la 800 mg sau la maximum 900 mg. Adaptarea dozajului i titrarea trebuie monitorizate
prin msurarea concentraiei serice, sau dac nu se poate prin principii empirice .Transferul
pacienilor spre tratamentul cu Uni-Dur tablete: Pacienii la care boala a fost stabilizat cu un
produs pe baz de teofilin imediat sau retard pot fi transferai la o administrare unic
zilnic cu doze echivalente de Uni-Dur tablete retard. Dac nivelele serice nu pot fi msurate,
nu meninei nici o doz care nu este tolerat. Dac rspunsul clinic este satisfactor
ntreaga doz zilnic trebuie meninut. Dup trei zile, dac rspunsul este nesatisfctor
(datorit persistenei simptomelor sau ameliorrii minime a funciilor msurate) i dac nu
exist reacii adverse, atunci doza poate fi crescut cu aproximativ 25%. Dac determinrile
serice nu sunt posibile, creterea dozei zilnice pn la o valoare nu mai mare de 13 mg/kg
corp/zi sau pn la 900 mg/zi n doz unic va produce un nivel al concentraiei serice n
jurul a 20 mcg/ml la cei mai muli pacieni. Dac rspunsul terapeutic este nsoit de reacii
125
adverse, urmtoarea doz va fi suprimat sau redus cu aproximativ 25%, depinznd de
severitatea reaciilor.Dup ce doza este stabilit,concentraia seric a teofilinei de obicei
rmne stabil.Totui, civa factori endogeni i exogeni pot altera eliminarea teofilinei
necesitnd monitorizarea medicamentului i ajustarea dozei zilnice totale. Dac condiia
pacientului este stabil clinic i nu este prezent nici un factor recunoscut ca alternd
eliminarea, msurarea nivelelor serice trebuie repetat la interval de la 6 la 12 luni.
- +terac'u+ me/came+toase: S-a demonstrat c exist un sinergism toxic cu
efedrina, care poate interveni i n cazul altor bronhodilatatoare simpatominetice. Teofilina nu
trebuie s fie administrat mpreun cu ali ageni xantinici. S-au raportat nivele crescute ale
teofilinei serice cnd teofilina a fost administrat cu allopurinol (doz mare), cimetidin,
ciprofloxacin, eritromicin, norfloxacin, troleandomicin, fluvoxamin, propranolol i
contraceptive orale. Administrarea concomitent a teofilinei i carbonatului de litiu poate
determina creterea excreiei renale a litiului. Nivelurile teofilinei ct i fenitoinei sunt sczute
n timpul administrrii lor concomitente. La pacienii necesitnd teofilin este mai bine s fie
evitai beta-blocanii non-selectivi din cauza activitii farmacologice antagoniste. n plus
clearance-ul la teofilin poate fi sczut. Administrarea concomitent a teofilinei cu barbiturice,
carbamazepin i ali inductori ai enzimelor microzomale hepatice poate crete metabolismul
teofilinei i clearance-ul.
- reac' a/4erse: Cele mai importante reacii adverse observate n tratamentul cu
Uni-Dur tablete retard sunt cele de tip cofeinic i s-au raportat de obicei la nivele serice ale
teofilinei mai mari de 20 mcg/ ml. Cu o frecven n scdere, cele mai comune reacii adverse
includ durerea de cap, greaa i insomnia. Printre efectele mai rar ntlnite se numr
dispepsia, tremorul, ameeala. Cele mai multe reacii adverse sunt minime spre moderate ca
severitate i rareori sunt severe. n studiile clinice, retragerea din studiu datorit reaciilor
adverse a avut o frecven sczut.
- co+tra+/ca': Acest produs este contraindicat la indivizii cu sensibilitate
cunoscut la una din componentele sale. Este de asemenea contraindicat la pacienii cu
ulcer peptic activ i la cei cu epilepsie latent.
- .recau': Ca i alte produse ale teofilinei, Uni-Dur tablete retard nu trebuie
administrat la pacienii cu status asmaticus sau cu un episod acut de bronhospasm.Nivelele
serice ale teofilinei trebuie monitorizate periodic, astfel nct s se asigure nivele terapeutice
maxime fr riscuri excesive . Nivele serice mai mari de 20 mcg/ml au fost rareori gsite
126
dup administrarea cu doza corespunztoare de Uni-Dur tablete retard .Totui, la indivizii la
care clearance-ul plasmatic al teofilinei este redus, reducerea dozelor i monitorizarea
testelor de laborator este recomandat pentru evitarea toxicitii. Reducerea clearance-ului la
teofilin a fost raportat la pacienii care au, fie afectarea funciei renale, funciei hepatice,
pacienii peste 55 ani, mai ales brbai i aceia cu boli cronice pulmonare, insuficien
cardiac de orice cauz, la cei cu febr ridicat prelungit i la pacienii care iau anumite
medicamente.
Sarcin i alptare: Nu s-au fcut studii pe animale cu privire la influena teofilinei
asupra funciei de reproducere. Nu se cunoate dac teofilina poate cauza patologie fetal
cnd este administrat unei femei gravide sau dac poate afecta capacitatea de
reproducere. Teofilina difuzeaz n laptele de mam i poate cauza iritabilitate i alte semne
de toxicitate la copiii alimentai la sn. Se recomand s se aleag ntre administrarea
medicamentului i alptare .
Am+o,l+a este denumirea generic pentru teofilina etilendiamina. Substana activ
din aminofilin este teofilina. Teofilina inhib fosfodiesteraza i prin aceasta ncetinete
degradarea AMP ciclic i scade tensiunea din muchii netezi ai vaselor sanguine, bronhiilor,
canalelor biliare i organelor gastrointestinale. n plus, scade sinteza i eliberarea factorilor
spasmogeni din mastocite. Teofilina are de asemenea, un efect diuretic moderat, care rezult
din absorbia sczut a sodiului i fluxul sanguin mrit la nivel renal. Teofilina stimuleaz
centrul respirator.
- +/ca': Criza de astm bronic; astm bronic cronic i bronite obstructive
reversibile; bronchoconstricie de efort.
- co+tra+/ca': Aminofilina este contraindicat n epilepsie. Administrarea
parenteral este contraindicat n infarct miocardic acut. n tratamentul insuficienei cardiace
congestive trebuie avut n vedere c stimuleaz centrul respirator i de aceea trebuie
asociat cu morfina.
- .recau': Teofilina este eliminat n special prin biotransformare n mod diferit de la
individ la individ. Se va administra cu precauie; dac este necesar, dozele vor fi sczute la
pacienii cu insuficien hepatic n special n cazul cirozei hepatice i la pacienii cu
insuficien cardiac acut. Eliminarea teofilinei este de asemenea redus n cazul asocierii
medicamentului cu antibiotice macrolide. n asemenea cazuri doza de aminofilin va fi
redus. njeciile intravenoase prea rapide pot fi fatale la pacienii cu infarct miocardic
127
recent,datorit scderii brute a presiunii sanguine. Se va manifesta precauie la pacienii
hipersensibili la teofilin.
Nu este recomandat pe timpul sarcinii. Medicamentul nu va fi administrat mpreun
cu alte preparate xantinice (cafea, ceai).
- reac' a/4erse: Efectele secundare i fac apariia mai frecvent dac nivelul
teofilinei n plasm este mai mare dect concentraiile terapeutice uzuale (peste 20 g/ml).
Efecte secundare cardiovasculare, n special o scdere a presiunii sanguine i dureri
precordiale apar numai dac administrarea injeciei intravenoase se face prea rapid. Ele pot
fi evitate prin administrare lent (timp de 5-10 minute). Durere trectoare local poate apare
la locul injeciei intramusculare. n administrare oral ndelungat pot apare tulburri
gastrointestinale (anorexie grea, vom), i efecte secundare rezultate din stimularea
sistemului nervos central (cefalee, anxietate). Toate acestea pot fi evitate prin creterea
gradat a dozei zilnice la un interval de 3 zile, iar n cazul apariiei este suficient s se reduc
doza. Supozitoarele pot cauza proctite, dac nu se umezesc cu ap nainte de introducere.
- /o2are 7 a/m+strare: Dozarea aminofilinei se va face individualizat. Aminofilina
se va administra prin injecii intravenoase lente numai n cazurile de urgen (10 ml timp de 5
minute). Doza uzual este de 1-2 fiole (4-6 mg/kg corp) o dat pn la 3 ori/zi. njeciile
intravenoase se pot administra prin perfuzie. njectarea intramuscular se va face n doze de
1-2 fiole (500-1000 mg) pe zi. njecia nu se va face dac n fiol s-au format cristale
(conform USP). Doza oral uzual este de 1-2 tablete (100-200 mg) de 3-4 ori/zi. De regul
tratamentul va ncepe cu o doz mic, care va fi crescut gradat la un interval de 3 zile.
Tabletele retard menin uniform nivelul teofilinei n plasm timp de 12 ore. Tratamentul ncepe
de obicei cu 1/2 tablet retard la fiecare 12 ore. Doza va crete la un interval de 3 zile pn
la obinerea efectului terapeutic optim. n majoritatea cazurilor, pacientului i este suficient o
tablet retard (350 mg aminofilin) la fiecare 12 ore. Doza poate fi crescut gradat la 2
tablete retard (700 mg aminofilin).
Aminofilina se poate administra i intrarectal, prin supozitoare, n doze de 360-720 mg
zilnic (1-2 supozitoare).
#. &u%stane care infi% degranularea mastocitelor
128
Cromoglcatul /so/c ;+tal> lomu/al: este un antiastmatic, antialergic, mpiedic
eliberarea de substane spasmogene la nivelul plmnului (inhib degranularea
mastocitelor), antagonizeaz aciunile bronhoconstrictoare i proinflamatorie ale PAF.
- +/ca': Astm bronic, mai ales astm alergic, astm la efort, la frig i la substane
iritante (pentru profilaxia de durat a crizelor), bronit astmatiform.
- mo/ /e a/m+strare: n inhalaii, obinuit 1 capsul de 4 ori/zi; n astmul la efort 1-2
capsule naintea acestuia.
- reac' a/4erse: Uneori iritaie faringian i traheal, rareori bronhospasm trector (se
inhaleaz n prealabil un bronhodilatator simpatomimetic); foarte rar erupii cutanate, urticarie
(se oprete medicaia).
- co+tra+/ca': Nu se administreaz la copii sub 5 ani, pruden n primul trimestru al
sarcinii. Cromoglicatul nu este eficace ca tratament curativ al crizei de astm bronic i n
status astmaticus. n cazul ntreruperii tratamentului dozele se reduc progresiv; la bolnavii la
care cromoglicatul a fcut posibil reducerea dozelor de cortizon, ntreruperea medicaiei
trebuie precedat de revenirea la dozele iniiale de glucocorticoizi.
Ketot,e+ul este un antialergic-antianafilactic, cu eficacitate terapeutic deosebit n
profilaxia pe cale oral a astmului bronic alergic sau cu component alergic. Aciunea
profilactic antiastmatic determin reducerea frecvenei, duratei i gravitii crizelor, prin
ameliorarea suferinei astmatice i prin redresarea funciei pulmonare. De asemenea,
profilaxia cu Ketotifen face posibil reducerea sau chiar suprimarea medicaiei
complementare (bronhodilatatoare, corticosteroizi). Eficacitatea terapeutic atinge valori
maxime dup cteva sptmni pn la 2-3 luni de tratament. Datorit aciunii sale
sistemice, Ketotifenul poate fi administrat i n combaterea altor manifestri alergice, fie c
acestea nsoesc astmul, fie c apar izolate (rinit, conjunctivit, urticarie, alergodermiile de
origine alimentar).
- +/ca': Profilaxia de lung durat n astmul bronic alergic sau cu component
alergic, bronit alergic, tulburri astmatice datorate polinozei. Nu acioneaz asupra crizei
de astm! Tratamentul profilactic i curativ al rinitei i conjunctivitei alergice, reaciilor cutanate
alergice.
- reac' a/4erse: n primele zile ale administrrii medicamentului pot apare sedare i,
n cazuri rare, hiposalivaie, grea, ameeli uoare. Aceste efecte dispar, n general spontan,
129
n cursul tratamentului, adesea numai n cteva zile. S-a observat, ocazional, creterea n
greutate, mai evident la unii copii.
- co+tra+/ca': Nu se cunosc. Dei nu exist dovezi ale unui efect teratogen, se va
administra femeilor nsrcinate (n special n primele 3 luni), celor care alpteaz i copiilor
su% ani numai dac este absolut necesar.
- .recau': n momentul instituirii unui tratament de lung durat cu Ketotifen,
medicaia antiastmatic n curs, mai ales corticoterapia i cea cu ACTH, nu va fi ntrerupt
brusc, deoarece exist pericolul instalrii unei insuficiene corticosuprarenale, n special la
pacienii corticodependeni. n cazul unor infecii intercurente, tratamentul cu Ketotifen va fi
completat cu o medicaie antiinfecioas specific. Pacienilor care prezint fenomene de
sedare la nceputul tratamentului li se recomand atenie n conducerea autovehiculelor sau
exercitarea activitilor profesionale cu solicitare neuromotorie.
- +terac'u+ cu alte me/came+te: Poteneaz efectul medicamentelor sedative,
hipnotice, altor deprimante SNC, antihistaminice, alcoolului. Asocierea cu antidiabetice orale
(sulfoniluree, biguanide) poate produce trombocitopenie, ceea ce impune controlul periodic al
numrului de trombocite.
- /o2e> mo/ /e a/m+strare: 2duli: cte un comprimat dimineaa i seara, dup
mas. Dac este necesar, doza se poate dubla (dou comprimate de dou ori pe zi). La
pacienii predispui la sedare se recomand o posologie progresiv n prima sptmn de
tratament, ncepnd cu 1/2 comprimat de 2 ori pe zi sau 1 comprimat seara, ajungnd la
doza terapeutic complet, n decurs de 5 zile. /opii peste ani: 0,025 mg/kg corp.
130
5. Medica)ia sistemului cardio9&ascular
1. Medicamente care stimulea% contrac)ia miocardului ; tonicardice
Tonicardicele sunt substane care produc n principiu creterea forei de contracie a
cordului i sunt indicate n tratamentul insuficienei cardiace.
n aceast categorie sunt cuprinse :
- Glicozidele tonice cardiace
- Simpatomimetice
1
stimulante
- Teofilina
131
a. "igitalicele = glicozide sunt compui cu structur steroidic care au n molecul un
ciclu lactonic esenial pentru producerea efectelor i una sau mai multe grupri hidroxil care
determin proprietile farmacocinetice.
Digitalicele reprezint un grup de alcaloizi extrai din:
- digitalis purpurea se numesc purpurea glicozide (ex: digitoxina)
- digitalis lanata se numesc lanatozide (ex: digoxina)
- liane (genul strophantus) se numesc strophantine (nu mai prezint interes).
9 e,ecte:.
- la +4elul mocar/ulu:
- crete contractilitatea: are efect inotrop poziti": crete fora de contracie a
miocardului, crete viteza de scurtare a fibrelor miocardice. Creterea forei de contracie nu
este nsoit de creterea consumului de O
2
astfel nu agraveaz cardiopatia ischemic.
- crete excitabilitatea fibrei miocardice: are efect %atmotrop poziti". Datorit efectului
batmotrop pozitiv exist riscul apariiei aritmiilor (ca reacie advers).
- scade conductibilitatea, n special cea atrioventricular (prin efect direct asupra
nodului atrio-ventricular sau prin creterea tonusului vagal): are efect dromotrop negati". La
nivel atrioventricular determin scderea amplitudinii i alungirea duratei PA i a perioadei
132
refractare. Scderea vitezei de conducere are efecte pozitive sau negative, n funcie de
contextul clinic:
- scade frecvena sinusal: are efect cronotrop negati", producnd bradicardie.
- are consecine pozitive n tahiaritmii: digitalicele cresc ntrzierea stimulilor la nivelul
jonciunii atrioventriculare, scznd frecvena ventricular.
- are consecine negative putnd produce sau agrava blocurile atrioventriculare.
- la doze mici, crete tonusul vagal, scade FC i scade conductibilitatea.
- .e omul s-+-tos digitalicele au un efect slab: scad uor frecvena cordului,
scad viteza de conducere atrioventricular i produc vasoconstricie n periferie.
- 1+ +su,ce+'a car/ac- are un efect spectaculos: crete fora de contracie a
inimii ducnd astfel la crete debitul cardiac.
- 1+ +su,ce+'a 4e+trcular- st9+g-, digitalicele cresc debitul cardiac (DC)
ameliorndu-se staza pulmonar: dispneea diminu, dispar ralurile de staz.
- 1+ +su,ce+'a 4e+trcular- /rea.t-: crete DC al ventriculului drept disprnd
staza sistemic.
/re+terea D/ determin cre+terea flu*ului sanguin la ni"elul rinic'iului cre+te
filtrarea glomerular se reia diureza +i apare mo%ilizarea 4ndeprtarea5 edemelor.
Mecanismul compensatoriu n insuficiena cardiac este reprezentat de hipertonia
simpato-adrenergic ce determin: tahicardie, vasoconstricie generalizat ce determin
apariia edemelor reci, TA se modific: crete presiunea diastolic datorit vasoconstriciei i
scade presiunea sistolic datorit deficitului de pomp.
Administrarea de digitalice n insuficiena cardiac (i deci creterea DC) are
urmtoarele efecte:
- dispare hipertonia simpato-adrenergic.
- frecvena cordului scade foarte mult.
- dispare vasoconstricia generalizat, se produce vasodilataie.
- TA revine la normal: crete sistolic i scade diastolica. Digitalicele nu produc Hta i
nici nu o agraveaz.
- meca+sm /e ac'u+e:
133
Digitalicele se fixeaz specific de pompa Na-K creia i inhib activitatea; de aceea
digitalicele sunt folosite n cercetarea experimental a Na-K ATP-azei membranare.
Pompa de Na-K asigur fluxurile active de Na
+
i K
+
: eflux de Na
+
i influx de K
+
. Aceste
fluxuri active sunt n echilibru dinamic cu fluxurile pasive de Na
+
i K
+
(dei Na-K ATP-aza
funcioneaz continuu, potenialul membranar este constant).
Scderea activitii acestei pompe, diminueaz intensitatea fluxului activ de Na/K crete
astfel ponderea fluxului pasiv de Na
+
i K
+
. Astfel, crete foarte mult influxul pasiv de Na
+
i
crete, n mai mic msur, efluxul de K
+
(K
+
are gradient mai mic dect Na
+
). Apare n acest
fel o pierdere de K
+
i o cretere intracelular de ioni de Na
+
. Acumularea intracelular de
Na
+
activeaz schimbul (pompa Na-Ca) Na
+
intracelular/Ca
2+
extracelular: Na
+
este scos, iar
Ca
2+
ptrunde n celula miocardic. Astfel, crete disponibilul de Ca
2+
n celula miocardic.
Este posibil i favorizarea ptrunderii Ca
2+
prin canalele membranare specifice. Creterea
concentraiei intracelular de Ca
2+
duce la creterea contractilitii (activeaz sistemul actin-
miozin).
Aceste aciuni la nivel molecular explic stimularea contraciei miocardice i favorizarea
automatismului ectopic.
Datorit creterii influxului pasiv de Na
+
, potenialul membranar de repaus se
pozitiveaz parial fibrele miocardice sunt depolarizate parial crete excitabilitatea
fibrelor miocardice. De asemenea, datorit pozitivrii pariale a PA scade conductibilitatea
(conform legii responsi"itii mem%ranare: viteza depolarizrii sistolice este cu att mai mare
cu ct depolarizarea ncepe de la un potenial de repaus mai electronegativ). Cnd
potenialul memebranar de repaus este de - 90 mV, impulsul circul foarte repede. Cnd se
administreaz digitalice, potenialul memebranar de repaus este de - 70 mV, - 60mV astfel,
viteza depolarizrii sistolice este mai mic i potenialul de aciune are amplitudine mai mic.
Creterea concentraiilor intracelulare de Na
+
i Ca
2
+ deschide unele canale de K
+
,
canale ce sunt Na+ dependente, respectiv Ca2+ dependente. Astfel, sunt activai curenii de
K
+
, care sunt cureni de repolarizare, repolarizrea fibrelor miocardice se face mai repede.
- +/ca'
- insuficiena cardiac: crete contractilitatea, crete DC.
- n tahiaritmii supraventriculare: scade conductibilitatea atrio-ventricular- aritmia
supraventricular se menine, dar puini stimuli ajung la ventricul. Flutter-ul atrial este o
134
tahiaritmie supraventricular n care atriul are o frecven de 300/ min, iar la nivelul
ventriculului apare un bloc de 2:150. Administrarea de digitalice scade conducerea atrio-
ventricular a impulsurilor, dar crete excitabilitatea crescnd frecvena atrial la 400-
600/min. Astfel, flutter-ul devine fibrilaie atrial.
- reac' a/4erse :
Reaciile adverse sunt de tip toxic i sunt foarte frecvente. ndicele terapeutic este
foarte mic (2,8- 3), dozele terapeutice fiind apropiate de cele toxice. Astfel, frecvena
reaciilor adverse la bolnavii digitalizai este de 12-20%.
Ma+,est-rle +to0ca'e /gtalce
Exist 2 tipuri de manifestri:
1. Manifestri extracardiace
2. Manifestri cardiace
1. 6anifestri e*tracardiace: greuri, vrsturi, crampe abdominale, cefalee, ameeli,
iuituri n urechi, tulburri de vedere (obiectele au un halou n jur).
2. 6anifestri cardiace:
- scade foarte mult frecvena sinusal determinnd bradicardie excesiv
- scade foarte mult conductibilitatea cu risc de bloc atrio-ventricular.
- crete foarte mult excitabilitatea, apar aritmii: acestea se instaleaz etapizat:
- mai nti apar extrasistole atriale izolate.
- apoi devin sistematizate: trigeminism, bigeminism
- apar extrasistolele cuplate.
- apar salve de impusuri i fibrilaie ventricular.
Mai poate apare tahicardia joncional i blocul atrio-ventricular.
Datorit frecvenei crescute a reaciilor adverse bolnavul trebuie monitorizat: msurarea
frecvenei cardiace n condiii bazale (se ia pulsul dimineaa la trezire, nainte de a se da jos
din pat: dac este sub 60 /min bolnavul trebuie s se prezinte la doctor).
Tratarea +to0ca'e /gtalce:
1. Prima msur: oprirea tratamentului; cu toate acestea, digitalicele se elimin greu
din organism.
2. Apoi se administreaz K
+
(KCl oral)
135
3. Apoi se administreaz un medicament specific intoxicaiei cu digitalice: se dau
antiaritmice (ex. Fenitoina).
4. Se administreaz seruri specifice antidigoxin ce se fixeaz pe orice digitalic i
grbesc eliminarea acestora.
9 ,armacoc+etc- :
Exist 3 categorii de digitalice:
%. Dgto0+a: prezint un OH n molecul , este nepolar, foarte liposolubil i deloc
hidrosolubil (aciune lent i cu durat lung).
(. Stro,a+t+ele: prezint 4 OH n molecul este foarte polar, foarte hidrosolubil i
deloc liposolubil. (aciune intens i rapid)
). Dgo0+a: are 2 OH n molecul , este parial polar i este lipo i hidrosolubil
(aciune rapid i durat scurt).
A&sor&'a - se face complet i foarte repede pentru Digitoxin, iar Digoxina se
absoarbe n proporie de 70% i mai lent.
/alea de administrare:
- Digitoxina se administreaz oral
- Strofantinele se administreaz i.v.
- Digoxina se administreaz oral (absorbia este influenat de tranzitul intestinal: dac
tranzitul este ncetinit absorbia crete, iar dac este accelerat, absorbia scade) i i.v.
;egarea de proteinele plasmatice - se face prin legturi hidrofobe. Digitoxina se leag
foarte mult, Strofantinele se leag foarte puin, iar Digoxina este intermediar.
Forma activ este cea liber.
Digitoxina are o concentraie mic a formei libere, iar ciunea sa este lent i de durat
de aceea nu este folosit n tratamentul urgenelor, ci n tratamentele cronice.
Strofantinele au o concentraie mare a formei libere, iar timpul de aciune este scurt
are efect foarte intens. Are indicele terapeutic mic riscul intoxicaiei este foarte mare nu
se mai folosete la noi.
Digoxina se leag intermediar de proteinele plasmatice, acioneaz repede i pentru un
timp relativ scurt. Este de ales n urgene, de exemplu n edemul pulmonar acut.
136
Dstr&u'a: se leag foarte mult de pompa Na-K, concentrndu-se n miocard i n
musculatura scheletic (organe foarte bogate n pompa Na-K) astfel bolnavii cu mas
muscular bine dezvoltat necesit doze crescute de digitalice.
Distribuia specific: Digitoxina se concentreaz mult n esutul adipos, pentru obezi
sunt necesare doze mai mari. Digoxina se concentreaz n lichidul de edem. De aceea doza
trebuie individualizat.
#lm+area - intensitatea metabolizrii hepatice depinde de liposolubilitatea substanei,
iar intensitatea eliminrii renale depinde de hidrosolubilitatea. Deci, Digitoxina, fiind foarte
liposolubil este metabolizat hepatic n proporie de 70 % i este eliminat urinar n
proporie de 30%. Digoxina, fiind liposolubil i hidrosolubil este metabolizat hepatic n
proporie de 30 % i este eliminat renal n proporie de 70%.
Calea de eliminare este important pentru c insuficiena organului de epurare duce la
intoxicaie.
n insuficiena renal dozele mari de digoxin sunt toxice (pentru c nu poate fi
eliminat, crete concentraia seric a acesteia.
n insuficiena hepatic nu crete concentraia seric, deoarece, probabil, enzimele ce
catabolizeaz digitalicele sunt ultimele care dispar.
Dgo0+a - se leag de proteinele plasmatice n proproie de 25%, iar epurarea se face
25 % /24 de ore. T este de aproximativ 1,5 zile.
Digoxina se administreaz la intervale de timp mai mici, deoarece administrarea
continu duce la acumularea n organism. Cantitatea total de medicament din organism
este constant i se numete prag de digitalizare. Digitoxina are un prag de digitalizare de 1
mg< iar Digoxina 1- mg.
Dac administrarea se face repetat, la intervale mai mici dect cele care corespund
epurrii totale, se produce o acumulare exponenial, pn la realizarea unei concentraii
constante, n platou, cnd doza administrat reprezint cantitatea epurat n intervalul dintre
doze. Perioada de timp necesar atingerii platoului se numete digitalizare. Doza de
medicament administrat n perioada de digitalizare se numete doz de atac. Doza de
medicament administrat n perioada de platou se numete do% de <ntre)inere.Timpul
necesar atingerii platoului este egal cu timpul necesar epurrii complete, adic de # ori T.
ntre doza de atac (Da) i doza de ntreinere (Di) exist relaia:
Da = 1,44 x T x Di/T unde T este intervalul dintre doze.
137
Dac se ncepe tratamentul cu o doz zilnic de 0.1 mg, n funcie de medicament,
avem:
- pentru Digitoxin, concentraia de platou de 1 mg se atinge n 28 de zile.
- pentru Digoxin, concentria de platou de 1-3 mg se atinge n 6 zile.
Dozele de atac mari fac ca perioada de digitalizare s scad.
Digitalele se elimin lent din organism: se elimin dup o cinetic de ordinul ,
medicamentul eliminndu-se complet dup 4 x T. Digitoxina se elimin dup 28 de zile de
la oprirea tratamentului, iar Digoxina se elimin dup 6 zile este mai uor de manipulat, n
caz de intoxicaie disprnd mult mai repede din organism.
n insuficiena cardiac tratamentul este eficace n toate tipurile (cronice, acute) cu o
excepie: insuficiena cardiac la bolnavii cu cardiopatie obstructiv ischemic sau stenoz
supraaortic. Se administreaz Digoxin sau Digitoxin ce se dau oral.
Dgto0+a exist sub 2 forme de prezentare:
- forma solid: comprimate de 100 mg (corespunztoare a 5 picturi de soluii) sau
pulbere dozat (1 g de pulbere conine 1 mg de digitoxin).
- forma lichid, numit i Digitalin: soluie alcoolic 1 (1 ml de soluie conine 1mg
Digitoxin), doza zilnic fiind de 5 picturi (ce conin 0,1 mg).
Doza de ntreinere este de 0,1 mg / zi, cu variaii maxime de 0,15 mg / zi sau 0,8 mg/
sptmn.
n pulberea exist i saponine care irit tubul digestiv, provocnd vrsturi
digitalizarea ntrzie. Soluia alcoolic nu conine saponine.
Dgo0+a exist sub 2 forme:
- comprimate de 0,25 mg
- fiole de 0,5 mg
Doza de ntreinere este de 0,25 mg / zi minim 5 zile /sptmn, cu variaii maxime de
0,75 mg/zi.
Dac Digoxina se administreaz i.v. digitalizarea apare foarte repede.
nsuficienele cardiace ce nu rspund la digitalice sunt cele asociate cu cardiopatie
ischemic foarte veche, n care apare distrugerea fibrelor musculare i nlocuirea lor cu esut
fibros. Aceste insuficiene cardiace sunt ireductibile.
138
n insuficiena cardiac acut apare ca manifestare, edemul pulmonar acut, datorit
insuficienei ventricular stng. Edemul pulmonar acut constituie o urgen i se intervine
terapeutic:
- se crete fora de contracie a miocardului prin administrarea i.v. de digoxin
scznd staza pulmonar.
- se crete hemoconcentraia se crete presiunea coloid osmotic a plasmei care
trage lichidul din alveole n capilare se administreaz un diuretic (Furosemid i.v.). Nu se
administreaz Furosemidul i Digoxina concomitent ci separat: nti Furosemidul i apoi
Digoxina.
n tahiaritmii supraventriculare, tratamentul este eficace n toate tipurile: fibrilaie, flutter,
tahicardie paroxistic supraventricular, dar nu n extrasistole. Digitalicele nu sunt
antiaritmice, deoarece aritmia nu dispare; sunt chiar aritmogene.
/. .impatomimetice =
1
stimulante sunt utile n tratamentul unor forme de insuficien
cardiac, deoarece produc creterea frecvenei cardiace, cresc viteza conducerii atrio-
ventriculare, cresc fora de contracie a inimii i consumul de O
2
al cordului.
- re.re2e+ta+': Adrenalina> zoprenalina> Dobotamina> Dopamina.
c. Teofilina este un alcaloid xantinic care produce stimulare cardiac, stimulare a
SNC, bronhodilataie, stimuleaz secreia gastric i crete diureza.
- meca+sm /e ac'u+e : nhib fosfodiesterazele i crete AMP
c
, crete
concentraia de Ca
2+
intracelular i antagonizeaz adenozina.
- +/ca' tera.eutce :
- n tratamentul unor forme de insuficien cardiac
- n tratamentul astmului bronic
Se folosete ca tratament de ntreinere administrat intern, sau ca tratament de criz
administrat injectabil intravenos foarte lent.
- reac' a/4erse: cefalee, anxietate, insomnie, valuri de cldur facial, aritmii,
palpitaii, crize anginoase.
njectarea intravenoas rapid poate determina aritmii severe, hipotensiune, chiar
accidente mortale
139
- co+tra+/ca' :la pacienii cu angin pectoral, la pacienii cu infarct, la cei cu
accidente vasculare, la cei cu aritmii, la ulceroi, la cei cu insuficien hepatic , la cei cu
insomnii.
2. Antiaritmicele
Antiaritmicele sunt medicamente capabile s opreasc o aritmie (s converteasc o
aritmie n ritm sinusal).
Medicaia antiaritmic cuprinde:
%. Medicamente antiaritmice propriu-zise
(. Medicamente utilizate n tratamentul aritmiilor
Antiaritmicele nltur dereglrile de automatism i/sau pe cele de perioad refractar i
de conducere a impulsurilor care genereaz cele 2 tipuri de aritmii:
%. Aritmii prin automatism ectopic
(. Aritmii prin reintrare.
Antiaritmicele influeneaz proprietile electrofiziologice ale fibrelor miocardice. Funcia
miocardului este caracterizat printr-o secven de modificri ale potenialului
transmembranar care corespund unei secvene de micri ionice din mediul intra- i
extracelular.
Curenii ionici se activeaz i se inactiveaz. Curentul de Na
+
i Ca
2+
realizeaz
depolarizarea, iar curenii de K
+
sunt repolarizani.
De.olar2area - ,a2a L
Excitaia, la nivelul fibrelor miocardice de lucru, determin o depolarizare brusc,
urmat de un potenial de aciune (PA) care genereaz contracia sistolic. Aceast
depolarizare se datoreaz unui influx busc de ioni de Na prin canalele membranare rapide.
Deci curentul de Na care apare depolarizeaz fibrele rapid (sunt fibre cu rspuns rapid).
La nivelul fibrelor miocardice cu automatism propriu, de la nivelul nodului sinusal i
atrioventricular, depolarizarea sistolic se face ceva mai lent i are o amplitudine mai mic
140
datorit curentului de Ca de intensitate mai mic, de durat mai lung, ce ptrunde prin
canalele de Ca lente (sunt fibre miocardice cu rspuns lent).
Re.olar2area - cuprinde 3 faze:
%. Faza 1 - repolarizarea rapid- este determinat de oprirea influxului de Na printr-un
mecanism de poart (se nchide poarta h); n acelai apare un eflux al ionilor de K, datorit
gradientului de concentraie.
(. Faza 2 - faza de platou - efluxul de K este diminuat i apare influxul de Ca; cei 2
cureni sunt de sens contrar, crendu-se un echilibru prin care potenialul este meninut
constant.
). Faza 3 - faza de repolarizare rapid - crete efluxul de K i dispare influxul de Ca.
Potenialul de repaus - faza 4 - care corespunde diastolei este meninut prin intervenia
pompelor de Na, K i Ca.
Micarea liber a ionilor, ca urmare a gradientului electrochimic se face prin structuri
specifice: canalele ionice.
Proprietile canalelor ionice:
- au selectivitate: exist canale de Na, Ca i K.
- sunt voltaj dependente au un senzor de voltaj care comand deschiderea
canalului respectiv la anumite valori ale diferenei de potenial. Astfel, se activeaz curentul
corespunztor (n starea activ a canalului).
- canalele ionice pot rmne deschise o perioad de timp bine definit exist o
constant a canalului specific pentru fiecare canal. La nivelul miocardului valorile sunt:
Canalul de Na - constanta de timp - 0,5 ms.
Canalul de Ca - constanta de timp - 50 ms.
Canalul de K - constanta de timp - 500 ms.
Exist 3 stri posibile ale canalelor ionice:
141
1
0
2
3
%a
4
+
&a
2+
4
+
- deschis (stare activ)
- inactivabil
- activabil - nu permite trecerea ionilor, dar poate fi deschis
Depolarizarea ncepe prin stimularea senzitiv a canalului de Na acesta se deschide
apare influxul de Na i depolarizeaz rapid fibra miocardic (faza 0). n acelai timp, are
loc stimularea senzitiv a canalelor de Ca i K, dar canalul Ca se deschide de 10 ori mai
greu, fiind canal membranar de tip lent.
Dup 0,5 ms se nchide canalul de Na i intr n stare inactivabil. La acest moment
canalul de K este activ (i rmne aa pe tot parcursul repolarizrii), iar canalul de Ca nc
nu s-a deschis (faza 1). Apoi, n faza 2, se deschid canalele de Ca; curentul de Ca i curentul
de K sunt egale din punct de vedere al intensitii, dar de sens contrar. Dup 50 ms canalul
de Ca se nchide i curentul de Ca este inactivat. n faza 3 rmne deschis numai canalul de
K care realizeaz repolarizarea.
Repolarizarea trece canalele de Ca i Na n stare activabil i nchide canalele K, chiar
dac nu le-a trecut constanta de timp.
Voltajul transmembranar n repaus este de -80-95 mV pentru esutul miocardic cu
rspuns rapid, i circa -60 mV pentru cel cu rspuns lent.
n timpul diastolei se produce o depolarizare lent spontan care atunci cnd ajunge la
o valoare critic, declaneaz depolarizarea rapid (faza 0). Astfel, se realizeaz
automatismul propriu specific nodului sinusal i sistemului Hiss-Purkinje. Celulele nodului
sinusal, care se descarc cel mai frecvent, determinnd ritmul inimii, au funcie de pace-
maker fiziologic. Suprimarea pace-maker-ului fiziologic sau creterea automatismului altor
celule ale esutului specializat determin apariia focarelor de aritmie ectopice, care preiau
aceast funcie. schemia, acidoza, intoxicaiile, etc. sunt factori patologici capabili s confere
celulelor miocardice calitatea de pace-maker.
Medicamentele antiaritmice deprim automatismul. Ele acioneaz prin inhibarea
depolarizrii spontane diastolice (faza 4). Scderea vitezei depolarizrii face ca valoarea
critic pentru declanarea potenialului de aciune s fie atins mai trziu.
Conducerea impulsului n miocard depinde de viteza maxim a depolarizrii sistolice
(faza 0) i de amplitudinea potenialului de aciune. Deci, cu ct viteza depolarizrii sistolice
este mai mare i potenialul de aciune mai amplu, cu att conducerea este mai rapid.
142
n timpul depolarizrii, celulele miocardice sunt inexcitabile, gsindu-se n perioada
refractar efectiv(PRE). Durata acestei perioade este legat de durata potenialului de
aciune. Prin repolarizare, la un moment dat, capacitatea de rspuns la stimuli revine.
Medicamentele care vor ngreuna trecerea canalelor din starea activ n inactivabil vor
alungi perioada refractar.
Responsivitatea - este capacitatea membranei celulare miocardice de a rspunde la
impulsul propagat. Este cu att mai mare, cu ct valoarea potenialului de repaus, n
momentul excitaiei, este mai mare. Cnd potenialul de repaus este mare, viteza maxim a
depolarizrii crete, respectiv conducerea este mai rapid.
Excitabilitatea - o fibr este cu att mai excitabil cu ct este stimulat de un stimul de
intensitate mai mic. Medicamentele care ngreuneaz deschiderea canalelor ionice vor
scade excitabilitatea.
Echilibrul dintre conductibilitate i perioada refractar efectiv asigur buna funcionare
a miocardului. Cnd aceti parametrii sunt n echilibru, totul decurge normal. Dezechilibrele
pot determina aritmii.
Deoarece muchiul cardiac constituie un sinciiu funcional, excitaia se propag n
toate direciile prin conducere orto- i retrograd. Potenialele de aciune, care circul pe
diferite ci, se ciocnesc n anumite puncte anulndu-se reciproc datorit perioadei refractare.
n anumite condiii impulsul se propag circular ntr-o singur direcie fr s se mai sting,
genernd continuu excitaie. Asemenea aritmii reprezint aritmii prin reintrare. Aceste
aritmii presupun un obstacol anatomic sau funcional, care blocheaz conducerea n sens
anterograd i determin propagarea lent, pe cale retrograd, de-a lungul circuitului, a undei
de excitaie.
Aritmiile prin focar ectopic - la un moment dat, apare un focar care poate descrca
impulsuri cu o frecven mai mare dect nodul sinusal. Unele medicamente acioneaz prin
scderea vitezei de depolarizare lente diastolice PA i atinge punctul critic mai trziu
scade frecvena focarului ectopic nodul sinusal i reia funcia de pace-maker. Alte
antiaritmice scad excitabilitatea crete pragul de declanare a PA.
lasificarea antiaritmicelor dup Vauga2n 9 >illiams e:ist 0 clase+
". Blocante ale canalelor de Na
+
.
Canalul de Na
+
are 2 pori:
143
- poarta m - se gsete intracanalicular - se deschide repede.
- poarta h - se gsete la polul intracelular - se nchide greu.
n funcie de poziia celor 2 pori, se definete starea canalului:
- starea activabil: poarta m este nchis, iar poarta h deschis.
- starea activat: ambele pori sunt deschise.
- starea inactivabil: poarta m este deschis i poarta h nchis
Pentru trecerea canalului din stare activat n inactivabil este nevoie de repolarizarea
membranei.
Situsul de legare al blocantelor se gsete intracanalicular, ntre cele 2 pori.
Fixarea blocantului are 2 consecine:
1. Scade viteza de circulaie a ionilor de Na
+
scade intensitatea curentului de Na
+

scade viteza depolarizrii scade conductibilitatea. Toate blocantele canalelor de Na
+
scad
conductibilitatea.
2. ngreuneaz trecerea canalului dintr-o stare n alta: ngreuneaz deschiderea
canalelor scade excitabilitatea. Toate blocantele canalelor de Na
+
scad excitabilitatea.
Pentru c situsul este intracanalicular, medicamentul nu se poate fixa oricnd: se
fixeaz bine dac canalul este deschis (stare activ). Blocantul se fixeaz mai puin bine
dac canalul este n stare inactivabil (poarta m deschis i h nchis) i nu se fixeaz deloc
n stare activabil (poarta m nchis i h deschis).
Latena de aciune i intensitatea efectului blocantelor canalelor de Na
+
vor fi cu att
mai mari cu ct frecvena cordului este mai mare. Deci, blocantele canalelor de Na
+
au
afinitate fa de tahiaritmii.
mediat dup repolarizare apar asincronisme funcionale ale canalelor ionice: exist
canalele de Na+, de care s-a fixat medicamentul, care nu au trecut din stare inactiv n stare
activ.
Efectul este cu att mai mare cu ct urmtoarea depolarizare va fi mai precoce.
Blocante ale canalelor de Na
+
- are 3 subclase:
%a. &u%stane care deprim moderat "iteza depolarizrii sistolice +i alungesc durata $2:
Ch+/+a - acioneaz direct la nivelul miocardului prin urmtoarele mecanisme:
- deprim moderat conductibilitatea,
144
- alungete durata PA alungete i perioada refractar efecti" (PRE) atrial
i a sistemului Hiss-Purkinje.
- ngreuneaz deschiderea canalelor de sodiu scade excitabilitatea este
eficace n aritmiile prin focar ectopic.
Chinidina are i un slab efect parasimpatolitic antagonizeaz unele din efectele
directe: produce tahicardie i facilitarea conducerii atrioventriculare.
Dozele mici produc tahicardie, iar dozele mari au efect bradicardizant. Prin efect
direct, chinidina scade viteza de conducere, iar prin efectul parasimpatolitic tinde s o
creasc.
Dozele mari scad conducerea atrioventricular n intoxicaii, toxicitatea cardiac se
manifest prin bloc atrioventricular i aritmii ventriculare.
- +/ca' -:
- extrasistole supraventriculare
- extrasistole ventriculare
- tahicardie sinusal paroxistic
- flutter atrial
- fibrilaie atrial.
Are o eficacitate de peste 70 % din bolnavii tratai.
- reac' a/4erse - poate produce frecvent reacii adverse pe termen lung reaciile
adverse apar cu o frecven de 25% (1 la 4):
- este greu de suportat digestiv: produce grea, vrsturi, crampe, diaree.
- reacii adverse neurologice: cefalee, ameeli, tulburri de vedere, confuzie.
- reacii adverse cardiace - bloc atrioventricular sau agravarea lui, insuficien
cardiac, hipotensiune (dac se administreaz i.v. nu se administreaz i.v.).
reacii adverse alergice - astm, urticarie, reacii de tip anafilactic.
Dozele mari (sau cele mici la persoanele sensibile) pot produce intoxicaie
caracteristic c+co+sm. Manifestri ale cinconismului: greuri, vrsturi, diaree, cefalee,
ameeli, stri psihotice, confuzie, tulburri de vedere i auz.
- co+tra+/ca':
- n blocuri atrio-ventriculare de grad intr n asistolie datorit deprimrii
focarului responsabil de ritmul idioventricular.
145
- n blocul atrio-ventriculare de grad , dozele mari pot face trecerea n bloc AV
de grad .
- n fibrilaii atriale cronice: sngele stagneaz n atrii se formeaz trombi
n atrii, chinidina mobilizndu-i embolii.
- n insuficiena cardiac, la hipotensivi.
- n intoxicaia cu digitalic
- la bolnavii cu hiperkaliemie.
Dg: Fibrilaie atrial paroxistic
R.: Chinidin sulfat compr. 200mg
Ambj orig nr. 1 (unu)
Ds: int cte 1 compr de 3 ori pe zi la 8 ore.
6roca+am/a - are proprieti asemntoare Chinidinei, fiind ns mai bine suportat.
Spre deosebire de Chinidin, nu are efect parasimpatolitic (este neglijabil) nu
produce tahicardie i scade conducerea atrioventricular.
- +/ca' - are aceleai indicaii ca i Chinidina.
- reac' a/4erse - dac se administreaz pe termen lung, reaciile adverse apar cu o
frecven de 80% din bolnavii tratai. D reacii adverse digestive, neurologice,
cardiovasculare, alergice.
Poate produce sindrom lupoid.
Se administreaz oral sau intravenos. Administrarea i.v. se realizeaz n urgenele
cardiologice, pe o perioad scurt de timp, deoarece poate produce, uneori, tulburri
neuropsihice.
%&. &u%stane ce scad puin "iteza depolarizrii sistolice +i scurteaz durata $2:
D/oca+a (Il+a) - acioneaz prin urmtorul mecanism:
- scad foarte puin conducerea i responsivitatea miocardului
ventricular (practic, nu sunt modificate) i ale sistemului de conducere Hiss-Purkinje.
Conducerea atrioventricular poate fi ncetinit, atunci cnd este deficitar n prealabil.
- perioada refractar efectiv i durata PA n sistemul Hiss-Purkinje i miocardul
ventricular sunt scurtate, dar PRE crete relativ, raportat la durata PA.
146
- acioneaz direct asupra miocardului, blocnd canalele de Na, att pe cele
activate (n timpul depolarizrii), ct i pe cele inactivate (la nceputul perioadei de
repolarizare). Fixarea pe canalele de Na este repede reversibil, ceea ce explic afectarea
electiv a miocardului bolnav (depolarizat, cu descrcare rapid).
- indica)ii - este de ales n aritmiile ventriculare periculoase, fiind larg folosit n
serviciile de terapie intensiv.
Nu se administreaz oral (se metabolizeaz intens la primul pasaj hepatic), ci numai
i.v. injectabil sau n perfuzie. n injecii i.v. se administreaz 50-100 mg / dat, repetnd
eventual dup 5 minute, fr a depi 200-300 mg / or. Pentru susinerea efectului se
recomand perfuzia i.v., 1-4 mg/min, pn la maximum 4g / 24 ore. n aritmiile digitalice sau
din infarctul miocardic acut se recomand perfuzie i.v. continu pe perioada de 24-48 ore.
- reac' a/4erse - Lidocaina este bine suportat circulator. Folosirea dozelor mari
impune pruden datorit riscului de colaps. Dozele crescute pot da reacii adverse
neurologice: parestezii, sedare, convulsii, confuzie, chiar com.
- co+tra+/ca' - la bolnavii cu bloc complet (grad ), deoarece inhib focarul
idioventricular, la bolnavii cu insuficien hepatic sever, la cei cu antecedente convulsive i
n caz de alergie specific la Lidocain.
Dg: nfarct miocardic acut cu extrasistole ventriculare
R.: Xilin sol. 1 %
fl a 1 ml nr. V (cinci)
Ds: inj iv lent cte 200 mg prima dat apoi cte 2-4 g/min timp de 24 ore.
F#N"T!"NA - are proprieti asemntoare lidocainei. Din punct de vedere
farmacocinetic, se absoarbe complet din tubul digestiv, dar absorbia este lent se
administreaz oral numai ca tratament de ntreinere, n urgene administrndu-se i.v.
- +/ca' - n aritmiile din intoxicaiile cu digitalic, pentru c au avantajul de a nu
deprima conducerea atrioventricular nu exist risc de bloc.
- co+tra+/ca' - injectarea i.v. impune pruden pentru c pot aprea fenomene de
deprimare cardiovascular. Supradozarea provoac tulburri cerebeloase.
Me0let+a - este un antiaritmic ce se ncadreaz prin proprietile sale ntre Lidocain
i Chinidin.
Mecanism de aciune:
147
- ca i Chinidina, scade moderat viteza depolarizrii sistolice n sistemul Hiss-
Purkinje i n miocardul ventricular.
- ca i Lidocaina, micoreaz PA, dar crete durata relativ PER n sistemul
Hiss-Purkinje.
- +/ca' - Mexiletina se comport selectiv fa de aritmiile prin focar ectopic: aritmii
digitalice, MA. Se poate administra i oral i i.v.
- reac' a/4erse - poate provoca grea, vom, rareori ameeli, foarte rar halucinaii.
Dozele mari, date i.v., pot fi cauz de hipotensiune, bradicardie, convulsii.
%C. &u%stane care deprim "iteza depolarizrii sistolice +i nu influeneaz durata $2:
#+ca+/a - mecanisme de aciune:
- scade viteza depolarizrii sistolice scade conducerea
- nu modific durata PA PRE este puin influenat.
- produce un dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmiile
prin reintrare (eficacitate de 90-99%).
- reac' a/4erse - pot produce aritmii ventriculare severe (cu o frecven de 8%):
torsada vrfurilor. Raportul risc/beneficiu nu este foarte favorabil, de aceea este folosit ca
antiaritmic de rezerv n aritmii severe.
"". @eta%locante - %locarea receptorilor
1
adrenergici scad e*cita%ilitatea< conducerea<
frec"ena sinusal +i contractilitatea.
- +/ca' - sunt eficace n tratamentul tahicardiilor sinusale. Pentru c scad
excitabilitatea sunt utile n tratamentul aritmiilor prin focar ectopic. Pentru c scade
conducerea, realizeaz controlul frecvenei ventriculare la bolnavii cu tahiaritmii
supraventriculare.
Eficacitatea lor este cu att mai mare cu ct n producerea aritmiei respective intervine
un mecanism simpato-adrenergic.
Eficacitatea n tratamentul tahicardiei sinusale, extrasistolele adultului tnr, aritmiile
care apar la bolnavii hipertiroidieni.
- co+tra+/ca': insuficien cardiac, astm bronic.
148
- reac' a/4erse+ bradicardie, bloc, deprimarea contraciei miocardului mergnd pn
la decompensare la bolnavii cu insuficien cardiac.
6ro.a+ololul - este utilizat ca antiaritmic, n doz de 40-120 mg/zi, oral. n urgene se
poate da i.v, cu pruden, n doz de 1-2 mg.
AC#BKT!D!DKD> AT#N!D!DKD> M#T!6R!D!DKD sunt blocante cu oarecare
cardioselectivitate. Folosirea la bolnavii astmatici impune totui pruden.
""". &u%stane care prelungesc perioada refractar - prelungesc perioada $2 +i
perioadei refractare.
Acioneaz astfel:
- nu modific viteza de depolarizare sistolic
- crete durata PA crete PRE
- produce dezechilibru ntre conducere i PRE este eficace n aritmii prin reintrare.
- pot produce aritmii cu frecven mare, aritmii ventriculare severe.
Aceste antiaritmice sunt de rezerv.
Amo/aro+a - bradicardizant i eficace n angina pectoral (dar nu se folosete ca
antianginos pentru c este riscant datorit aritmiilor severe pe care le produce).
- meca+sm /e ac'u+e - creterea marcat a duratei PA i a PRE n tot miocardul,
datorit prelungirii repolarizrii (mai ales n faza a 3-a). Amiodarona blocheaz canalele de
Na, mai ales cnd sunt n stare inactiv (la nceputul perioadei de repolarizare); de
asemenea, mpiedic efluxul de K
+
din celulele miocardice.
- +/ca' - este indicat n aritmii diverse, rebele la alte tratamente. Se administreaz
oral, folosind doze de atac timp de 8-10 zile, apoi se ntreine efectul cu doze mici, cte 5 zile
/ sptmn. n urgene se poate injecta i.v.
- reac' a/4erse+ utilizarea prelungit, fr pauze, poate determina apariia de
depozite corneene pigmentare i hipotiroidie. Poate produce aritmii severe, ventriculare.
- co+tra+/ca': n bradicardii, boli tiroidiene.
Bretlul - este un compus cuaternar de amoniu, cu proprieti neurosimpatolitice.
- meca+sm /e ac'u+e: crete caracteristic pragul fibrilaiei ventriculare prin aciune
direct asupra miocardului.
149
- +/ca': se folosete excepional n tratamentul aritmiilor ventriculare grave, inclusiv
al fibrilaiei ventriculare.
- reac' a/4erse+ grea, vom, bradicardie marcat, hipotensiune.
- co+tra+/ca': n insuficiena cardiac i n bloc complet.
Sotalol - este un -blocant care prelungete mult PA. Este un antiaritmic cu spectru
larg, util n diferite aritmii supraventriculare i ventriculare.
- +/ca' - aritmiile ventriculare periculoase, aritmiile prin reintrare.
- reac' a/4erse: dispneea, bradicardia, ameelile i astenia. nsuficiena cardiac n
1% din bolnavii tratai apare pe fondul preexistent al unui deficit de pomp. De asemenea,
prezint risc aritmogen.
"H. @locani ai canalelor de /a
2+

Hera.amlul - este un antiaritmic foarte activ.
- meca+sm /e ac'u+e:
- deprim nodul sinusal bradicardie
- deprim nodul atrioventricular inhib conducerea atrioventricular.
- scade viteza depolarizrii sistolice
- scade excitabilitatea prin ngreunarea deschiderii canalelor de Ca
2+
.
- scade conductibilitatea n fibrele cu rspuns lent.
- scade contractilitatea n fibrele cu rspuns rapid.
- se alungete PRE.
Canalele de Ca din faza de platou asigur Ca necesar contraciei miocardice
blocarea lor deprim contracia miocardului. De asemenea, mai produce i vasodilataie,
putnd fi benefice pentru bolnavii coronarieni.
- +/ca' - n aritmiile supraventriculare pentru c ncetinete ritmul ventricular i n
tahicardia joncional.
- reac' a/4erse: fiind un deprimant miocardic puternic, poate fi cauz de bloc
atrioventricular i decompensare.
- co+tra+/ca' : nu se d n bloc, insuficien cardiac, bradicardie.
Nu se asociaz cu:
- Propranololul pentru c apare sumarea deprimrii miocardice.
150
- Digitalice pentru c apare risc mare de bloc
- Antihipertensive pentru c apare risc de hipotensiune marcat.
Dlta2emul - are proprieti asemntoare Verapamilului, fiind utilizat ca antiaritmic ct
i ca antianginos.
-. Antianginoasele
Antianginoasele sunt medicamente capabile s calmeze durerea sau s evite apariia
crizelor de angin pectoral. Ele acioneaz prin: creterea aportului de oxigen, limitarea
consumului de oxigen a cordului.
%. Cre7terea a.ortulu /e !
(
- coronarodilataia asigur un aport crescut de oxigen
ctre miocard. Ea are rezultate terapeutice variabile n angina tipic (unde vasele
coronariene sunt rigide i obstruate prin ateroscleroz) i este ntotdeauna eficace n angina
vasospastic manifestat prin spasm coronarian. Ne intereseaz coronarodilataia pe vase
mari, epicardice, i mai puin pe vase mici endocardice, deoarece dilataia vaselor mici
intereseaz numai vasele indemne de procesul de ateroscleroz, putnd apare fenomenul
de furt, care poate agrava ischemia. Nitraii organici produce vasodilataie pe vasele mari, iar
blocantele canalelor de Ca produc vasodilataie pe vasele de calibru mai mic.
(. Mc7orarea co+sumulu /e !
2
al cordului se poate realiza prin deprimarea inimii
(prin -blocante i blocanii canalelor de Ca) sau prin uurarea muncii inimii (scderea
presarcinii prin venodilataie, sau scderea postsarcinii prin reducerea rezistenei periferice),
cu ajutorul nitrailor organici i nifedipin.
1. 3itraii organici
Nitraii organici sunt esteri organici ai acidului azotic. Produc coronarodilataie,
vasodilataie venoas cu scderea presarcinii, vasodilataie arterial (efect mai puin
semnificativ) cu scderea postsarcinii; munca inimii este uurat i diminueaz consumul de
O2 al miocardului; alte efecte: inhib funciile plachetare (scade formarea de trombi), iar n
infarctul miocardic mpiedic remodelarea patologiei cardiace postinfarct.
151
- meca+sme /e ac'u+e: nitraii organici se transform n oxid nitric i tionitrii -
substane endoteliale vaso active. Producerea este tiodependent; intervin n refacerea
endoteliului.
Oxidul nitric favorizeaz producerea de GMPc (activeaz guanilat ciclaza): scade
nivelul calciului la nivelul vaselor.
Utilizarea terapeutic a nitrailor organici este determinat de comportamentul cinetic.
/inetica nitrailor organici
Sunt absorbite bine prin mucoase i tegument: administrate sublingual, intern, injecii
sau aplicri tegumentare, pufuri de glicerin.
Biodisponibilitatea cii interne variaz foarte mult cu preparatul: nitroglicerina este
sczut datorit metabolizrii produsului la primul pasaj hepatic dar metabolizarea hepatic
este limitat: dozele mari (de 10 ori mai mari ca la administrarea sublingual) ajung n
circulaia sistemic n cantiti eficiente terapeutic.
Epurarea substanelor - prin metabolizare hepatica rezult derivai ce pstreaz din
efectele terapeutice.
Instalarea toleranei: se instaleaz rapid. Reactivitatea vascular se reface repede dup
ntreruperea tratamentului n administrarea cronic trebuie pauze de 12 h ntre 2
administrri.
- reac'le a/4erse ale nitrailor organici sunt: cefalee, ameeli, valuri de cldur (la
nceputul tratamentului); la doze mari apare hipoTA (e cauz de tahicardie reflex i e
dezavantajoas, deoarece crete consumul de oxigen poate declana infarctul miocardic).
- re.re2a+ta+': nitroglicerina, izosorbid dinitrat, izosorbid mononitrat, pentaeritril
tetranitratul.
Ntroglcer+- (Trinitrin) se folosete pentru combaterea crizelor. Se administreaz
sublingual (cel mai frecvent: 1 cp odat, efectul aprnd dup 1-2 minute i avnd o durat
de 30 min; readministrarea dozei fcndu-se dup 2-5 minute dac nu e obinut efectul, fr
a depi 2 doze). Pentru administrarea sublingual se folosesc comprimate de 0,5 mg sau
soluie alcoolic 1 % care conine 0,2 mg /pictur. n tratamentul profilactic se folosete
administrarea pe tegumente (unguente, preparate transdermice cu eliberare lent plasturi
cu nitroglicerin) sau intern (spansule cu nitroglicerin: 2,5-6 mg o dat). n timp apare
152
tolerana, iar oprirea tratamentului, nu e avantajos datorit riscului apariiei unei crize:
fenomen de or zero (naintea administrrii din ziua urmtoare).
Nitroglicerina are efecte antispastice n oarecare msur. Nirtroglicerina n MA se
administreaz intravenous i limiteaz zona de infarct prin activarea circulaiei colaterale a
zonei de infarct i scade consumul de oxigen.
zosorbid mononitratul i dinitratul (soket)
Se absoarbe mai bine.
Se folosete n criz, sublingual, efectul aprnd n 2-5 minute i durnd 1-2 ore. Mai
este folosit i intern n doze mai mari (profilactic).
Pentaeritril tetranitratul (Pentalong)
Se administreaz intern; biodisponibilitatea e bun dup administrare oral. Are efect
relativ prelungit.
Dg: Angin pectoral de efort
R.: Nitrogligerin 0.5 mg
ambj. orig. nr. (unu)
Ds: subling cte un compr. la nevoie (max 3 cpmor n 15 min)
Ntrtul /e aml
E un lichid volatil. Exist sub forme de fiole. n timpul crizei se sparge se pune pe
batist i se inhaleaz. Efectul este rapid i de scurt durat. Este folosit limitat.
2. ?- %locantele
Se folosesc n tratarea profilactic a anginei pectoral stabil de efort. Sunt utile
datorit limitrii tahicardiei (blocheaz receptorii beta-cardiaci). Nu se aleg n angina
vasospastic, deoarece prin blocarea beta-2 rezult coronarospasm.
6ro.ra+ololul
- reac' a/4erse: tahicardie, hTA, bradicardie (scade tensiunea n peretele ventricular
rezult agravarea anginei).TA trebuie s nu scad sub valorile normale.
Favorizeaz vasospasmul, bronhospasm. Modificarea toleranei la glucoz la diabetici
cu tratament antidiabetic.Dislipidemii aterogene n tratamentul ndelungat rezult agravarea
aterosclerozei n tratamentul ndelungat ani de zile.
153
- co+tra+/ca': nu se administreaz la hipotensivi, la bradicardici, la cei cu blocuri,
astmatici, diabetici cu tratament, sindroame vasospastice periferice.
Atenololul, metoprololul sunt selective pe beta-1 au urmtorul avantaj: pot fi
administrate cu grij la astmatici.
. @locantele canalului de calciu
Funcie de substan aciunile sunt: vasodilataie arterial (scade postsarcina, deci
scade consumul de oxigen cardiac), coronarodilataie pe coronarele mari: nifedipina i ali
derivai.
Alte blocante ale canalelor de calciu au i efecte deprimante cardiace directe:
sscderea frecvenei, scderea forei de contracie deciscade consumul de oxigen
cardiac.Prototip: verapamil, diltiazem.
Aceste substane se aleg ca tratament profilactic n angina pectoral de efort; nu e
medicaie de prim intenie, ele sunt tratament n angina pectoral, vasospastic.
N,e/.+a ;A/alat> Cor+,ar:- antianginos eficace ce produce vasodilataie arteriolar
cu micorarea postsarcinii. Ele dilata vasele coronariene.
Pe termen lung (studii) duce la creterea mortalitii. deea actual: folosirea formelor
retard de nifedipin.
Reacii adverse ale nifedipinei:Hta, cefalee, valuri de cldur, uneori s-au descris reacii
de tahicardie reflex(dup administrarea sublingual).
Actiunea deprimant cardiac este antagonizat prin stimularea reflex a inimii,
consecutiv vasodilataiei periferice.La anumii bolnavi, tahicardia reflex poate agrava
ischemia miocardic.
Hera.aml ;so.t+: - antiaritmic i antianginos eficace; deprim inima, scade rezistena
periferic, micoreaz consumul de oxigen al miocardului
Pentru verapamil reaciile adverse sunt: bradicardie excesiv, blocuri, decompensare
cardiac.Este contraindicat n insuficiena cardiac decompensat, MA, n caz de bloc. Nu
se asociaz cu blocante beta-adrenergice.
Alte contraindicaii:la hipotensivi, insuficien cardiac, blocuri, bradicardii, insuficien
hepatic avansat.
Dlta2em asemntor Verapamilului.
154
Amlo/.+a ;Nor4asc:-nrudit chimic cu Nifedipina, are un efect lent i prelungit, fiind
mai bine suportat (nu provoac tahicardie reflex).
6re+lam+a (agozol, segontin)- este bine suportat, dar puin eficace.
2lte antianginoase
Amo/aro+a ;Cor/aro+e: - deprim inima, scade rezistena periferic micoreaz
consumul de oxigen al miocardului. Mecanismul de aciune intim nu este precizat s-a
descris un proces de frnare adrenergic, cu blocare nespecific a efectelor alfa i beta.
Tinde s se acumuleze n organism, de aceea trat. trebuie fcut cu pauze.
Administrarea ndelungat continua poate provoca fenomene nedorite severe: depunere de
pigmeni n cornee,hipotiroidism.
Este utilizat limitat datorit reaciilor adverse. Este folosit n forme care nu rspund la
antianginoase sau angine pectotale asociate cu aritmii severe. Produce modificri ale funciei
tiroidene, aritmii severe etc.
D.r/amol ;.ersa+t+:- este puin eficace; dilat coronarele, ndeosebi vasele mici,
subendocardice; este posibil fenomenul de "furt ".n terapeutic este utilizat ca antiagregant
plachetar.
6ra2os+ ;m+.ress: este un blocant d
1
adrenergic i scade riscul aterogen. Este util
n Hta combinat cu insuficien cardiac.
#. 2nti'ipertensi"ele
Antihipertensivele sunt medicamente care scad presiunea arterial ca urmare a
micorrii DC i/sau a scderii rezistenei periferice.
Efectul antihipertensiv se poate datora:
- diminuarii tonusului simpatic periferic, ca urmare a afectarii functiei unor
formatiuni centrale implicate in controlul vasomotor (aa acioneaz clonidina,
metildopa, i parial rezerpina i blocantele beta adrenergice)
- paraliziei ganglionilor vegetativi de pe traseul nervilor simpatici
(ganglioplegicele)
- paralizia terminatiilor simpatice periferice(guanetidina, rezerpina).
155
- blocarea receptorilor adrenergici (prin Prazosin) sau adrenergici (prin
Propranolol).
- blocarea canalelor de Ca (Nifedipin, Diltiazem, Verapamil).
- aciune direct asupra musculaturii netede vasculare (Hidralazine, Diazoxid,
Nitroprusiat de Na).
- creterea diurezei (Hidroclorotiazid, Furosemid, Spironolacton).
- interferarea sistemului renin-angiotensin (Captopril, Saralazin).
Tratamentul Hta urmrete reducerea valorilor presiunii arteriale ctre cifre ct mai
apropiate de cele fiziologice, n vederea micorrii frecvenei complicaiilor (accidente
vasculare, insuficin renal,infarct miocardic) i micorrii mortalitii.
Substanele antihipertensive scad PA, interfernd unul sau mai multe din
mecanismele care controleaz acest parametru cu caraster hemostatic. Consecutiv,
mecanismele care nu sunt afectate intervin compensator, tinznd s creasc PA, ceea
ce micoreaz, i, cu timpul poate anula eficacitatea terapeutic.
1. 2nti'ipertensi"ele in'i%itoare simpatice prin aciune central
Aceasta grup conine medicamente care acioneaz asupra SNC i determin
scderea tonusului simpaticului periferic, ceea ce duce la scderea tensiunii arteriale;
totodat, scderea tonusului S periferic determin i scderea secreiei de renin,
ducnd din nou la scderea TA.
Clo+/+a este un derivat imidazolic, agonist selectiv al unor receptori 1, 2
adrenergici presinaptici; stimuleaz rec. 1 adrenergici din creier(nc.tractului solitar i zona
incerta) i determin scderea tonusului S periferic. ntervine i un mecanism periferic:
stimularea rec. 1 adrenergici presinaptici determin scderea sintezei de catecolamine n
periferie.
Administrat oral, are efect cam la o or de la administrare; i.v. are efect mai rapid (10
min).
Scderea TA este precedat de o cretere a valorilor tensionale, datorit faptului c
medicamentul nu este foarte selectiv pentru receptori i la concentraii mari poate s
stimuleze i receptorii
1
postsinaptici prin vasoconstricie determin acest vrf de HTA.
156
Durata efectului este variabil 4-24 ore; difer de la un pacient la altul, dar este
constant pentru acelai pacient. De obicei, se testeaz durata efectului cnd se incepe
tratamentul.
Dac tratamentul se oprete brusc dup timp ndelungat, apar fenomene de rebound
i crete TA la valori mai mari dect cele de la nceputul tratamentului. Fenomenele de
rebound sunt mai puin importante dac clonidina se asociaz cu alte antihipertensive.
Reacii adverse: uscciunea gurii, somnolen, sedare, constipaie.
Clonidina este un antihipertensiv cu eficacitate moderat, folosit n tratamentul
formelor medii i severe de HTA, adesea n asociaie cu altele. Mai este folosit i n
tratamentul urgenelor hipertensive. Se administreaz oral 0,1-0,3 mg de 2 ori pe zi (se
incepe cu doze mici).
Dg: Hta
R.: Clonidin 0.075 mg
Compr nr LX (aizeci)
Ds: int cte 1 compr de 2 ori pe zi la 12 ore.
B-metl/o.a - acioneaz ca analog metabolic al Dopa, ptrunznd n creier i
transformndu-se n metil Noradrenalin. Alfa metil Noradrenalina, care este un agonist
mai puternic dect Adrenalina, acioneaz asupra receptorilor adrenergici din creier i
scade tonusul simpatic periferic; deci, scade debitul cardiac, micoreaz rezistena periferic;
fluxul sanguin renal se menine.
Latena este mai lung (peste 2 ore) i durata de aciune este mai mare dect cea a
Clonidinei (12-24 ore).
Este bine suportat. Nu produce fenomene de rebound, iar reaciile adverse sunt rare.
- reac' a/4erse:
- uscciunea gurii
- constipaie
- sedare, somnolen, stare depresiv, fenomene extrapiramidale.
- fenomene de impoten sexual la brbai.
Eficacitatea este moderat. Metil Dopa este indicat la bolnavii cu HTA moderat sau
sever, de obicei n asociaii (de ex. cu Furosemid i Hidralazin).
157
Se administreaz oral cte 250 mg - 2 g pe zi. Nu se folosete n urgenele
hipertensive.
2. 0anglioplegice
Ganglioplegicele paralizeaz ganglionii vegetativi anulnd controlul simpatic vasomotor
i cardiostimulator. Blocnd ganglionii vegetativi realizeaz o denervare chimic a aparatului
cardiovascular scond din funcie sistemul nervos simpatic.
Reprezentani: 6e+tol+u i Trmeta,a+.
- e,ecte:
- scad tensiunea foarte mult, cu pronunat caracter ortostatic
- scad fluxul plasmatic sanguin n anumite organe (rinichi, creier, splin)
- antihipertensive foarte puternice
Frecvena mare a reaciilor adverse, datorit paraliziei neselective a ggl. vegetativi i
caracterul brutal al hipotensiunii, cu scderea aportului sanguin n anumite teritorii
importante, limiteaz mult utilizarea terapeutic a lor.
Se administreaz i.v. cu efect rapid (1-2 minute) i durat sczut a efectului
(aproximativ 10 min.). n tratamentul urgenelor hipertensive se utilizeaz n perfuzie i.v
continu, iar ritmul perfuziei se regleaz n funcie de tensiunea arterial. Perfuzia se menine
pn cnd un alt antihipertensiv administrat concomitent ncepe s acioneze.
Sunt utilizate pentru realizarea hipotensiunii controlate n timpul unor intervenii
chirurgicale sngernde, n urgenele hipertensive i pentru tratamentul edemului pulmonar
acut.
Este contraindicat n toate situaiile n care hipotensiunea poate fi duntoare i trebuie
folosit cu mult pruden n caz de ateroscleroz, insuficien renal, boli cardiace i
hepatice.
. @locantele terminaiilor simpatice
Blocantele terminaiilor simpatice inhib terminaiile simpatice periferice interfernd
disponibilitatea mediatorului chimic pentru transmisia impulsului nervos.
Gua+et/+a - mpiedica eliberarea catecolaminelor n fanta sinaptic realiznd o
denervare simpatic a aparatului cardiovascular.
158
- e,ecte:
- este un antihipertensiv foarte intens; hipotensiunea produs are pronunat
caracter ortostatic. Se produce bradicardie, scderea debitului cardiac, diminuarea
slab a rezistenei periferice.
-scade fluxul plasmatic cerebral i renal.
Denervarea simpatic a cordului, crete sensibilitatea cordului la catecolaminele
circulante crete riscul de aritmii i poate agrava cardiopatia ischemic.
Absorbia digestiv este incomplet, iar disponibilitatea prezint variaii mari de la o
persoan la alta (3-30 % din doza administrat). Este antihipertensiv de rezerv folosit n
cazurile de HTA sever sau cnd nu avem o alt soluie. De obicei se asociaz cu alte
antihipertensive.
Dozarea este dificil datorit absoriei inegale i a hipertensiunii ortostatice. Se ncepe
de la doze mici n mg i dozele se cresc progresiv n funcie de valoarea TA msurate n
ortostatism.
- reac' a/4erse:
- sunt frecvente:
- ischemie n teritoriile afectate de ateroscleroz
- lipotimie
- colaps ortostatic
- inhibarea ejaculrii i diminuarea libidoului
- retenie hidrosalin
- congestie nazal
- diaree
- bradicardie
- co+tra+/ca':
- aritmii
- cardiopatie ischemic
- ateroscleroz
- deficite de pomp cardiac
- astm bronic
- feocromocitom
159
Re2er.+a ;H.oser.l> Rau+er4l: - alcaloid din plante de genul =auHolfia.
- e,ecte:
- blocheaz recaptarea catecolaminelor din citoplasm n granulele de depozit; n
timp, se ajunge la epuizarea depozitelor de catecolamine scade tonusul simpaticului i
tensiunea arterial. Efectul hipotensiv se datoreaz predominant interferrii funciei
sinapselor simpatice terminale din periferie i n msur mai mic aciune mai mic la nivelul
terminaiilor noradrenergice din hipotalamusul posterior.
- diminuarea depozitelor sinaptice de dopamin i serotonin n SNC explic alte
efecte ale Rezerpinei: sedare, depresie, tulburri extrapiramidale.
Administrat oral efectul este lent (deci este nevoie de timp pentru a se epuiza rezervele
de catecolamine) - este maxim la aproximativ 2 sptmni de la prima administrare i se
menine timp ndelungat (aproximativ 2 sptmni dup oprirea tratamentului). Dac se
administreaz doze foarte mari, de ex. 2,5 mg o dat efectul este mai rapid (aproximativ 1
or). n cazul injectrii i.m. efectul este mai intens, mai rapid i mai de scurt durat.
- reac' a/4erse:
- uscciunea gurii
- congestie nazal
- diaree
- sedare, somnolen, depresie
- poate s agraveze ulcerul gastric sau duodenal; la cinele de experien produce
ulcer.
- co+tra+/ca':
- ulcer, colit ulceroas
- insuficien cardiac
- insuficien renal sever
- epilepsie
- sarcin, alptare.
Se folosete n tratamentul formelor moderate i severe de HTA n asociaii cu alte
antihipertensive. n urgene hipertensive se administreaz i.m. Dozele obinuite: 0,25-0,5 mg
oral o dat pe zi.
Dg: Hta
160
R.: Rezerpin 0.25 mg
Compr nr. XXX (treizeci)
Ds: int. cte un compr o dat pe zi.
#. @locante -adrenergice
Tloa2ol+a i Fe+tolam+a sunt derivai imidazolinici, neselectivi, ce blocheaz
receptorii
1
postsinaptici provocnd vasodilataie i crescnd reflex tonusul simpaticului
(datorit blocrii
2
presinaptice) se produce o descrcare de catecolamine i prin
stimularea receptorilor
1
adrenergici determin tahicardie i creterea debitului cardiac; pe
de alt parte crete secreia de renin care compenseaz tendina de scdere a TA
secundar vasodilataiei.
Nu sunt practic antihipertensive.
Scad TA n feocromocitom (tumor secretant de catecolamine). Efectul este
caracteristic, fiind folosite ca test de diagnostic.
- +/ca':
- feocromocitom
- n tratamentul HTA din feocromocitom la bolnavii care nu pot fi operai.
- pentru prevenirea crizelor hipertensive n cursul interveniilor chirurgicale din
feocromocitom.
6ra2os+ ;M+.ress: - derivat de chinazolin.
- e,ecte:
- blocheaz receptorii
1
postsinaptici
- provoac o scdere moderat a TA cu diminuarea rezistenei periferice arteriale;
circulaia renal nu este influenat.
- nu declaneaz reflexele simpatice presoare, deoarece nu afecteaz receptorii

2
presinaptici acetia pot fi acionai de noradrenalina eliberat din terminaiile simpatice,
ceea ce are drept consecin inhibarea eliberrii ulterioare a mediatorului.
Prazosinul scade TA n toate cazurile.
- reac' a/4erse:
161
- hipotensiune ortostatic, mai puin intens dect cea dat de ganglioplegice i
Guanetidin; dar, hipotensiunea ortostatic este foarte important la primul contact al
pacientului cu medicamentul 4fenomen de prim doz5 prima oar se administreaz sub
control medical.
- poate provoca fenomene de incontinen urinar mai ales la brbai.
Prazosinul are eficacitate moderat, dar este mai mare dect a Rezerpinei i Clonidinei.
Se administreaz de regul n asociaii, n formele moderate i severe. Se ncepe cu
doze mici (0,5 mg) care cresc progresiv. Doza util obinuit este 5-10 mg/zi. Dac
fenomenele de hipotensiune se repet se recomand administrarea seara la culcare.
Dg: Hta cu diabet zaharat
R.: Prazosin compr. 0.5 mg
Compr nr XXX (treizeci)
Ds: int iniiat 0.5 mg pe zi timp de o sptamn apoi se crete doza la 1 g pe zi.
,. @locante ?- adrenergice
- e,ecte:
- blocarea receptorilor adrenergici din creier determin scderea tonusului
simpatic periferic.
- blocarea receptorilor
1
adrenergici de la nivelul cordului determin scderea
forei de contracie, a frecvenei cordului i a debitului cardiac.
- blocarea receptorilor
1
adrenergici de la nivelul zonei juxtaglomerulare cu scderea
secreiei de renin.
Efectul blocantelor este un efect de sumaie algebric ntre tendina de a scade i
tendina de a crete tensiunea.
blocantele scad ntotdeauna tensiunea arterial.
Sunt antihipertensive cu efect moderat folosite n toate formele de hipretensiune
arterial singure sau n asociaie cu un diuretic sau alte medicamente antihipertensive.
- reac' a/4erse:
- agravarea blocurilor atrio-ventriculare
- decompensarea insuficienei cardiace.
162
- agravarea astmului bronic
- arterite sau ishemie periferic
- tendin crescut la hipoglicemie a bolnavilor diabetici
Sunt considerate antihipertensive de prim alegere.
9 alte +/ca':
9 crizele hipertensive din feocromocitom (n asociaie cu blocante)
- angin pectoral
- aritmii ectopice
- co+tra+/ca':
- astm bronic
- insuficien cardiac necontrolat
- bloc atri-ventricular de grad mare
- bradicardie marcat
- afeciuni vasculospastice.
ntreruperea brusc a tratamentului poate determina agravarea anginei infarctul
miocardic la bolnavii cu cardiopatie ischemic, aritmii severe.
-. (asodilatatoare musculotrope
Aceste substane scad tensiunea prin vasodilataie arteriolar direct.
H/rala2+a i Dh/rala2+a (Hipopresol) sunt compui cu structur hidrazino-
ftalazinic. Scad TA prin vasodilataie. Hipotensiunea corespunde scderii rezistenei
vasculare periferice i se datoreaz predominant dilataiei arteriolare.
Micorarea TA declaneaz o reacie simpatic cu tahicardie, creterea debitului
cardiac i hipersecreie de renin. De asemenea, prin sistemul renin-angiotensin-
aldosteron se produce vasoconstricie i reinere de Na
+
i ap. Toate aceste reacii reflexe
nu contracareaz complet efectul de scdere a TA, deci pe ansamblu, TA scade.
Tahicardia reflex produs de administrarea Hidralazinei poate fi important (crete
tendina de consum de O
2
a miocardului) i poate agrava o cardiopatie ischemic; putem
contracara, ns, tahicardia reflex asociind Hidralazin cu blocant. De asemenea,
reinerea secundar de Na
+
i ap, poate determina edeme; acest fenomen poate fi
compensat de asocierea cu diuretice.
163
De exemplu, asocierea Hidralazin cu blocant i diuretic este avantajoas pentru c:
are efect mai mare fa de efectele luate separat, asupra TA, iar n plus, i compenseaz
reciproc reaciile adverse. Acest tip de asociere rezolv peste 90% din cazurile de HTA
Fluxul sanguin este crescut n teritoriile: splanhnic, renal, coronarian i cerebral.
Mrirea circulaiei renale este avantajoas la bolnavii cu insuficien renal.
Administrate oral hidralazinele au disponibilitate relativ mic (30-50%) datorit
metabolizrii la primul pasaj hepatic. Epurarea se face predominant prin N acetilare;
activitatea enzimei acetilante prezint variaii individuale mari.
Hidralazina se folosete n formele moderate i severe de HTA. Se ncepe cu 10 mg
de 2 ori pe zi i dozele se cresc progresiv pn la cel mult 200 mg pe zi; administrat oral,
efectul apare la 1-2 ore i dureaz 6-8 ore.
- reac' a/4erse:sunt relativ frecvente:
- cefalee (de intensitate moderat i dispare n timp); uneori este foarte
intens, cu caracter pulsatil, cu aspect migrenoid i se impune renunarea la
medicament.
- ameeli, tahicardie, palpitaii.
- grea
- tremor, parestezii
- congestie nazal, lacrimaie.
- edeme
Dozele mari, administrate ndelungat pot provoca sindromul lupoid reversibil.
Hidralazina se folosete n asociaii, foarte rar ca tratament de prim intenie n
monoterapie.
M+o0/lul este vasodilatator musculotrop mai intens dect Hidralazina. Nu se
folosete niciodat singur, deoarece are risc crescut de reinere de ap i Na, i de
agravarea cardiopatiei ischemice. Ca reacii adverse, poate produce hipertricoz (probabil
datorit vasodilataiei i hrnirii crescute a firului de pr. Se folosete n formele severe de
HTA, n diverse asociaii i de obicei nlocuiete Hidralazina cnd aceasta s-a dovedit
ineficace.
164
Ntro.rusatul /e Na (Nitrofericianura de Na) are efect foarte intens prin
vasodilataie direct, cu scderea marcat a TA care se asociaz ntotdeauna cu tahicardie
reflex intens.
njectat i.v. are efect rapid (1 minut), iar durata efectului este scurt (2-10 minute). Se
folosete n tratamentul urgenelor, n perfuzie i.v. continu cu debit reglabil care se
menine pn cnd un alt antihipertensiv i face efectul.
- reac' a/4erse:
- tahicardie reflex care poate agrava cardiopatia ischemic.
- se poate transforma n tiocianai (substane methemoglobinemiante)
astfel nct durata perfuziei nu trebuie s fie foarte lung.
- dozele mari pot produce confuzie mintal.
Da2o0/ul se aseamn cu diureticele tiazidice. njectat i.v. in bolus scade TA foarte
repede (1 minut), iar durata efectului este variabil. n primele 30 de min. hipotensiunea are
caracter ortostatic pronunat.
Aciunea antihipertensiv se datoreaz dilataiei arteriolare.
- reac' a/4erse:
- tahicardie reflex cu agravarea cardiopatiei ischemice.
- hipotensiune arterial mult prea sever.
- are proprieti hiperglicemiante (inhib secreia de insulin) fiind
contraindicat la diabetici.
Diazoxidul se folosete n crize hipertensive sau HTA de mare gravitate.
.. @locantele canalelor de calciu
Vasodilataia produs este datorat blocrii ptrunderii ionilor de Ca n celulele
musculare netede ale arteriolelor, determinnd relaxarea fibrelor musculare.
Exist 3 categorii de medicamente:
A. Dh/ro.r/+e grupa Nifedipinelor: Nifedipina, Nisalitina
Au aciune intens asupra vaselor i practic nu acioneaz asupra cordului
B. Gru.a Hera.amlulu au structur fenil-alchil-aminic; au aciune intens
asupra cordului i sczut asupra vaselor. Exemple: Verapamil, Tiopamil, Galapamil.
C. Gru.a Dlta2emulu au structur benzotiazepinic.
165
Diltiazemul acioneaz att pe cord (are efect mai slab dect Verapamilul) ct i
pe vase (efect mai slab dect Nifedipina).
Fiecare grup de medicamente se fixeaz pe receptori specifici. Numrul situsurilor
de legare a dihidroxipiridenelor de canalele de Ca este cu att mai mare cu ct potenialul
de repaus este mai electropozitiv la nivelul fibrelor cardiace vor fi foarte puine situsuri
pentru Nifedipin, care practic nu acioneaz pe cord.
Blocantele canalelor de Ca sunt antihipertensive real eficace.
Grupa Nifedipinelor este cea mai rar folosit. Dihiroxipiridinele au mai puine reacii
adverse i nu produc bradicardie excesiv, nu produc bloc AV, nu decompenseaz
insuficiena cardiac, pot provoca o uoar tahicardie reflex.
Nifedipina sublingual are efect n 20 min. iar oral, la 1 or de la administrare. Durata
efectului este de aproximativ 8 ore se administreaz de 3 ori pe zi. Se folosete ca
tratament de prim intenie n forme moderate i severe, ca monoterapie sau n asociaii.
8. Diureticele
Acioneaz prin eliminarea de Na i ap din organism, scad volemia i implicit TA. Na
este un factor important n patologia HTA. Scderea concentraiei Na din organism
determin ntotdeauna scderea TA.
Medicamentele care scad Na din organism au efect n timp la 1-2 sptmni de la
nceputul tratamentului.Se administreaz de obicei discontinuu, cel mai frecvent de 2 ori pe
sptmn.
Sunt larg folosite, ca medicaie de nceput, n formele uoare de HTA i n asociaie cu
celelalte antihipertensive n formele moderate i severe.
Alte diuretice acioneaz pe sistemul renin-angiotensin-aldosteron, inhib secreia
de renin i deci scad producia de aldosteron, iar eliminarea de Na i ap crete.
Hidroclorotiazida(Nefrix)- se administreaz oral, 25 mg de 1-2 ori pe zi
Ca reacii adverse pot aprea scderea kaliemiei, hiperuricemie, hiperglicemie,
hiperlipoproteinemie.Trebuie evitat la bolnavii cu gut i la diabetici.
Furosem/- este util si la pacienii cu insuficien renal; injectat i.v. este folosit n
urgene.
166
S.ro+olacto+a- diuretic antialdosteronic, este util la pacienii la care
hidroclorotiazida nu poate fi administrat.
I. In'i%itoarele enzimei de con"ersie
EC scad producia de angiotensin i deci, scad tensiunea arterial.
Renina, o enzim proteolitic secretat sub influena diverilor factori, acioneaz
asupra angiotensinogenului ( globulin produs de ficat) formnd angiotensin . Aceasta,
sub aciunea enzimelor de conversie formeaz angiotensin . Angiotensina , cel mai
puternic vasoconstrictor natural, determin eliberarea de aldosteron.
Ca.to.rlul este un derivat de prolin, ce inhib peptidil dipeptidaza (enzima de
conversie) i mpiedic formarea de angiotensin . Deficitul de angiotensin determin
vasodilataie arteriolar i venoas cu scderea presiunii arteriale. De asemenea, este
combtut hiperaldosteronismul producndu-se pierdere de Na i reinere de K. n plus, la
efectul vasodilatator contribuie acumularea de bradikinin (enzima de conversie are i funcie
de kininaz), ca i formarea de PGE
2
i prostaciclin (care este stimulat de bradikinin).
n afara scderii presiunii arteriale, Captoprilul administrat la hipertensivi favorizeaz
regresia hipertrofiei ventriculare stngi. Fluxul sanguin renal este crescut, fenomen util att n
Hta ct i la diabetici, unde Captoprilul poate diminua proteinuria i alte tulburri ale funciei
renale.
Captoprilul este un antihipertensiv eficace utilizat att n monoterapie, ca medicament
de prim alegere, ct i n asociaii. Se ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv.
- reac' a/4erse:
uneori, scdere excesiv a TA; fenomenul este favorizat de deficitul de
Na, de aceea, administrarea diureticelor trebuie evitat la nceputul tratamentului.
tuse i edem angioneurotic (atribuite bradikininei)
hiperkaliemie (nu se asociaz cu spironolacton, nu se suplimenteaz
potasiu).
rareori, leucopenie, chiar agranulocitoz (favorizat de doze mari i de
insuficien renal), i afectarea rinichiului.
Dg: Hta
R.: Captopril compr. 50 mg
167
compr nr LX (aizeci)
Ds: int cte 1 compr pe zi
#+ala.rl este un alt inhibitor al enzimei de conversie, bine suportat i cu efect mai
durabil.
1F. 2ntagoni+te de angiotensin II
Sarala2+a este o octapeptid analoag cu angiotensina ; introdus n perfuzie i.v.
scade HTA; se folosete n scop diagnostic.
Dosarta+ul ;Co2aar: blocheaz receptorii angiotensinei . Are proprieti
antihipertensive asemntoare Captoprilului. Spre deosebire de EC, nu provoac tuse i
edem angioneurotic.
5. Medicamentele &asoconstrictoare
Medicamentele vasoconstrictoare pot avea ciune generalizat sau limitat la anumite
teritorii vasculare.
Cele cu aciune generalizat intereseaz mare parte teritoriile vasculare, determinnd
creterea rezistenei periferice i ridicarea PA. Aceste efecte pot fi utile n cazuri selecionate
de insuficin circulatorie acut periferic i n unele stri de hta cronic.
Vasoconstictoarele pot avea aciune limitat la anumite teritorii, datorit interesrii
selective a vaselor din teritoriile respective pentru anumite doze sau datorit aplicrii locale.
Ca mechanism de aciune, vasoconstriia medicamentoas poate fi consecin a:
- aciunii simpatomimetice
- aciunii musculotope
1. (asoconstrictoare folosite ca anti'ipotensi"e sau cu aciune central
nsuficena circulatory a ocului impune intervenia medicamentoas pentru corectarea
parametrilor hemodinamici i pentru corectarea tulburrilor metabolice.
Hipotensiunea acut a ocului se trteaz prin:
168
- perfuzii de sg, solui coloidale i soluii saline, care realizeaz expansiunea rapid a
volumului intravascular;
- medicamente vasoactive, vasoconstictoare sau vasodilatatoare, dup caz;
- medicamente inotrope, care cresc DC prin stimularea contraciei miocardice.
a. Am+e sm.atommetce: norepinefrina, fenilefrina, etilefrina, metoxamina,
metaraminolul, efedrina. Reprezint grupul principal de substane.
Nora/re+al+a ;NA: provoac constricia arteriolelor i venulelor prin aciune alfa-
adrenergic, crescnd rezistena periferic total i mrind presiunea arterial.Aciunea
stimulant cardiac, de tip beta-adrenergic, este de obicei mascat prin reflexele vagale
cardioinhibitoare, declanate de ridicarea tensional.
Fluxul sangvin este diminuat la nivelul ficatului, pancreasului i rinichiului. NA este
indicata in cazuri selectionate de soc. Se folosete sub form levogir: De4artere+ol
;Noratr+al:.
Noradrenalina se introduce n perfuzie i.v. n soluie coninnd 4 mg Levarterenol baz
(corespunznd la 8 mg bitartrat) la 1 000 ml glucoz 5%. Doza util este de 2-4 micrograme
sau 10-20 picturi/min. Efectul se instaleaz imediat i se menine 1-2 minute dup oprirea
perfuziei. Presiunea arterial trebuie controlat tot timpul perfuziei.
Contraindicaii:
la hipertiroidieni datorit riscului de reacii toxice).
n aritmii
n timpul anesteziilor cu Halotan i Ciclopropan, datorit riscului crescut de
aritmii).
la femeile nsrcinate.
Reacii adverse: vasospasm la locul injectrii cu necroz, pusee hipertensive cu
accidente vasculare.Se administreaz numai injectabil sub form de perfuzie (are molecul
polar nu trece uor membranele biologice, stabil la aciunea unor enzime digestive.
Fe+le,r+a> meto0am+a> metaram+olul: acioneaz predominant pe receptorii alfa-1.
Se administreaz injectabil n hTA i colaps, iar fenilefrina poate fi administrat i intern.
Adrenalina este de elecie n oc anafilactic.
Efedrina acioneaz predominant indirect. Este administrat intern sau injectabil, avnd
aciune sistemic.
169
&. A+gote+s+a este cel mai puternic vasoconstrictor fiziologic, acionnd predominant
arteriolar.
Acioneaz direct asupra musc. netede i a miocardului crescnd influxul de ioni de Ca
necesari contraciei.
Se administreaz n perfuzie iv n oc anafilactic i colaps profund.
Supradozarea provoac creteri tensionale periculoase, dureri anginoase, bradicardie,
aritmii ventriculare. Este folosit limitat, deoarece vasoconstricia puternic poate agrava
condiiile hemodinamice i tulburrile metabolice ale ocului.
c. Dh/roergotam+a derivat semisintetic al ergotaminei, alcaloid din secara cornut;
are aciune vasoconstrictoare , alfa adrenergic, mai ales pe sistemul venos.
Administrarea n hipotensiunea ortostatic i n stri hipotensive cronice, prin tulburarea
reglrii vegetative i hipotonie venoas, mrete ntoarcerea sngelui la inim i crete
debitul cardiac.
n asociaie cu anticoagulante poate fi util pt. profilaxia trombozei venoase. Doza
folosit este de 3mg de 2-3 ori pe zi, oral. Poate provoca grea.
2. 6edicamente folosite pentru aciunea "asoconstrictoare local
a. Am+ele sm.atommetce- folosite ca decongestive ale mucoasei nazale i
conjunctivei: nafazolina, efedrina
Na,a2ol+a ;r+o,ug: amin cu nucleu imidazolic stimuleaz eliberarea de
noradrenalin din terminaiile simpatice.
nstilat local n soluie 0,25-1% decongestioneaz mucoasa nazal i conjunctival,
fiind util n rinitele alergice sau iritaiile conjunctivale.
Nu se administreaz mai mult de 7-10 zile datorit instalrii tahifilaxiei. Folosirea
ndelungat favorizeaz dezvoltarea unei rinite cronice. Se evit folosirea la copiii mici: se
pot absorbi din nas cantiti suficiente pentru a produce deprimare central.
Ca reacie advers, la folosire ndelungat determin tahifilaxie(scderea efectului).
170
&. Hasoco+strctoare ,oloste ca a+tmgre+oase.
Acioneaz n teritoriul carotidian.
#rgotam+a (ergomet) - este alcaloid de secar cornut.
Molecula cuprinde acid lisergic, legat de o peptid triciclic. Anumite analogii structurale
cu catecolaminele fiziologice i 5-hidroxitriptamina determin comportarea acesteia ca
agonist parial sau antagonist n domeniile noradrenergic i serotoninergic.
n doze terapeutice, ergotamina provoac o uoar vasoconstricie arterial i
venoas..
n criz migrenoas poate liniti cefaleea.Efectul se datoreaz probabil vasoconstriciei
n teritoriile carotidiene, care reduce distensia dureroas a vaselor extra i
intracraniene.Vasoconstricia este consecutiv stimulrii receptorilor serotoninergici i
noradrenergici.
Admin. oral absorbia intestinal este foarte sczut deci sunt necesare doze mari care
sunt greu suportate digestive.Asocierea cu cafein crete sonsiderabil viteza i cantit.
absorbit.
njectat i.m., absorbia este complet, dar relativ lent. Ergotamina se metabolizeaz
n ficat, iar timpul de njumtire este de 21 de ore.
Ergotamina i cafeina aformeaz un produs numit COFEDOL(ergotamin 1mg 100mg
cafein).Cafeina are efect vasoconstrictor n teritoriul carotidian,iar dozele de ergotamin
sunt mai mici.Se recomand la bolnavii care nu suport ergotamina ca atare, pe cale oral.
Acioneaz ca agoniti pariali n domeniul serotoninergic i adrenergic.
Se admin. oral cte 2mg de 2-3 ori pe zi, cel mult 6mg/zi i 12mg/sptmn. n caz de
vrsturi supozitoare, cel mult 4mg/zi i 10mg/sptmn.
n cazuri severe se inj. im. 0,5-1mg o dat (cel mult 3mg/spt.).
Administrarea zilnic poate provoca o cefalee de rebound.
Reacii adverse: tulburri digestive(grea, vom), tulburri ischiemice cu parestezii i
dureri.
Contraindicaii- cardiopatie ischiemic, afeciuni vasc. spastice i obliterante, HTA, boli
hepatice i renale., n timpul sarcinii i naterii (are aciune ocitocic).
Nu trebuie asociat cu eritromicina, troleandomicina,i alte antib. macrolidice (crete
riscul accidentelor ischemice).
171
Metserg+a(deseril) are proprieti antiserotoninice marcate. Administrat timp
ndelungat este eficace pentru profilaxia crizelor migrenoase.
R.A.: frecvente i uneori severe: tulb. digestive, fenomene ischemice, tulburri
psihice.Folosirea prelungit, fr pauze, provoac cteodat reacii de fibroz
retroperitoneal, pleuropulmonar i cardiac, care pot avea consecine grave.
Ergotamina i metilsergina au efect ocitocic-C.. n sarcin.
Dihidroergotamina- are proprieti antimigrenoase, fiind util mai ales pentru profilaxie.
c. Haso.res+a: are structur peptidic, are aciune beta-1 vasoconstrictoare pe
teritoriul digestiv.Deoarece reduc mult fluxul sangvin la nivel digestiv este util pentru
combaterea de urgen a hemoragiilor de diverse cauze.
Trebuie folosit cu pruden la bolnavii cu cardiopatie ischemic i alte afeciuni
vasculare.
Felipresina: analog de sintez-are aceleai aciuni, este mai stabil, efectul este de mai
lung durat.
6. Vasodilatatoarele antiisc2emice
Aceast grup cuprinde medicamente cu aciune vasodilatatoare relativ modest,
limitat la anumite teritorii i nensoit de hta, capabile s amelioreze irigaia deficitar la
nivelul membrelor i la nivelul creierului. Ele acioneaz fie prin modificarea influenelor
vegetative asupra vaselor- blocante adrenergice, fie prin relaxarea direct a musculaturii
netede vasculare- vasodilatatore musculotrope.
1. @locantele >-adrenergice:
Tola2ol+a este un derivate imidazolic cu aciune vasodilatatoare periferic slab,
datorit blocrii d- adrenergice i onteresrii directe a musculaturii vasculare. Se utilizeaz n
afeciuni vasculospastice.
Fe+tolam+a ;regt+: are aciune d- adrenergic mai selectiv, reaciile adverse fiind
mai puin importante. Este indicat n bolile vasculospastice i n cazuri selecionate de
insuficin cardiac. Este de asemenea util n feocromacitom att ca mijloc de diagnostic
(scade caracteristic TA), ct i pentru mpiedicarea efectelor vasodilatatoare i hipertansive
172
ale catecolaminelor, care se pot elibera n cantiti mari n cursul manipulrii chirurgicale a
tumorii.
2. (asodilatatorele musculotrope folosite ca antiisc'emice
Ac/ul +cot+c- vasodilator direct pe musculaturaneted vascular.Efectul este relativ
slab i trector. Dozele mari favorizeaz fibrinoliza i pot corecta hiperlipoproteinemia
aterogen. Este folosit limitat n tulb.circulatorii cerebrale i periferice.Se admin. oral sau n
perfuzie iv.
Poate provoca senzaie de cldur i epigastralgie (stimuleaz secreia gastric).
Dozele mari , utilizate ndelungat, n trat. hiperlipoproteinemiei, pot micora tolerana la
glucoz i pot afecta ficatul.
Se asociaz ac. nicotinic cu pentifilin (derivat xantinic) Cosal/o+; se utilizeaz
pt.combaterea tulburrilor din insuficiena cerebrovascular, ca i n tulb. oculare i ale
urechii interne de cauz vascular.
"+o2tol+cot+atul 7 0a+t+ol+cot+atul (complamin) sunt derivai de ac. nicotinic
cu aciune vasodilatatoare mai ndelungat, mai bine suportai.
6a.a4er+a alcaloid din opiu cu structur izochinolinic, are propr. vasodilatatoare
slabe. Este folosit n tulb. circulatorii cerebrale i periferice.
Se administreaz oral, 100mg de 2-5 ori pe zi, im. sau n perfuzie iv., 50mg de 1-3 ori
pe zi. Se impune pruden admin. iv., deoarece poate fi cauz de hipotensiune, aritmii,
deprimarea conducerii AV. n general este bine suportat.
. Reacii adverse: hTA. Tahicardie, palpitaii.
H+cam+a alcaloid vegetal, are aciune vasodilatatoare predominant central,
mbuntete i metabolismul neuronal.Este folosit n tratamentul bolilor neurologice ale
vrstnicilor.
7. Antianemicele
Antianemicele sunt medicamente care pot corecta specific anemiile feriprive,
respectiv anemiile megaloblastice prin deficitul celor dou vitamine.
173
1. Fierul +i alte metale
Ferul alimentar (8-20 mg/zi), de regul sunt suficiente pentru nevoile fiziologice ale
organismului uman.
- +/ca' pentru profilaxia i tratamentul anemiilor cu deficien de fier, cum sunt:
- hemoragii cronice;
- hemoragiile digestive: ulcer peptic, hemoroizi, varice esofagiene, colita ulceroas,
microhemoragii la pacienii cu carcinom de tract digestiv;
- menstre abundente: menoragii i metroragii;
- carena alimentar de fier;
- tulburri i leziuni ale tractului gastrointestinal nsoite de malabsorbie;
- sarcin i alptare(necesar crescut de fier), copii prematuri, copii n perioada de
cretere;
- tratamentul anemiei pernicioase cu cyanocobalamina (n cursul eritropoiezei intense
cnd rezervele de fier sunt consumate rapid).
- reac' a/e4erse:
Efectele adverse includ: grea, vrsturi, algii abdominale, diaree i constipaie.
Tratamentul oral prelungit i necontrolat cu fier determin intoxicaie, hemocromatoza i
hemosideroza. Simptomele supradozajului includ: grea, diaree, vrsturi, dureri
abdominale, hematemeza, rectoragii, apatie pn la pierderea contienei, colaps
cardiovascular, hipoglicemie i acidoza metabolic.
n cazuri severe pot s apar hipotensiune, com, necroz hepatocelular i
insuficien renal.
- co+tra+/ca'
- afeciuni primare (idiopatice) i secundare care implic depozitele de fier;
- hipoplazia i depresia mduvei osoase, anemie n cadrul eritropoiezei insuficiente
de vitamina B
12
i acid folic;
- afeciuni inflamatorii ale tractului intestinal, diverticuli intestinali sau obstrucii
intestinale cu cicatrizri (sprue celiaca, maladia Crohn);
- hipersensibilizare la fier;
- porfirie cutanat ntrziat;
174
- protoporfiria eritropoietic.
"+to0ca'a cu ,er apare cel mai frecvent cnd o persoana, adesea un copil, nghit
foarte multe pastile ce conin fier. n cele mai multe cazuri, este vorba de suplimente
vitaminice.
ntoxicaia acuta apre cel mai frecvent la pacienii cu vrsta sub 6 ani, care sunt puin
compliani la investigaii i nu ofera informaii utile n tratament: astfel, ei nu spun ce au
nghiit i ct, iar aceste date sunt eseniale n terapie Doza considerat a fi toxic depinde
de greutatea copilului
Pe lng copii, sunt predispui riscului de apariie a intoxicaiei cu fier i pacienii cu
anemie, aflai n tratament cronic cu fier.
Toxicitatea fierului este de dou tipuri: toxicitate celular i coroziv.
Aciunea coroziv se manifest n mod direct, fierul fiind foarte toxic n cantiti mari
asupra mucoasei gastrointestinale. Leziunile de natur coroziv pe care le determin la
nivelul acesteia se exprim clinic prin: grea, vrsturi, dureri abdominale, hematemeza i
diaree. n cazuri grave pacienii se pot dezechilibra (din punct de vedere hemodinamic) din
cauza pierderilor de snge. Astfel starea lor de sntate se complic cu tulburri
hidroelectrolitice importante.
Efectele toxice celulare sunt datorate absorbiei unei cantiti foarte crescute de fier
care devine toxic i poate interfera n principal cu procesele celulare mitocondriale, ducnd
la moartea celulei. n supradozele de fier cel mai afectat organ este ficatul , nsa pot suferi i
rinichii, plmnii i cordul. Pacienii aduli prezint simptome gastrointestinale dac inger o
cantitate mai mare de 20 mg/kg corp de fier. Cu ct doza este mai crescut, cu att i
severitatea simpotmelor este mai important. Astfel, intoxicaia este moderat cnd doza
este de peste 40 mg/kg corp i devine amenintoare de via la peste 60 mg/kg corp.
Dozele toxice sunt mai reduse n cazul copiilor, organismul lor fiind mult mai sensibil.
n cazul ncrcrilor de lung durat ale organismului cu fier, apar afeciuni cronice, n special
ale ficatului i inimii, iar pacienii pot muri, n cazul n care sideroza miocardic este grav.
ntoxicaia cu fier reprezint cea mai frecvent cauz de mortalitate pediatric datorat
ingestiei accidentale de substane cu potenial toxic. Acest tip de intoxicaie poate determina
apariia de complicaii pe termen lung precum i leziuni acute cu prognostic rezervat (mai
ales cnd este vorba de o citoliza hepatic important).
De0tr,ero+ul este un complex de fier cu dextrin parial hidrolizat.
175
Fer /e0tra+ul> ,er .olmalto2at i ,er sor&tolul sunt forme injectavile de fier.
2. /o%alaminele +i acidul folic
Cobalaminele sunt vitamine din cmplexul B, cunoscute sub denumirea de vitamine B12.
Au o structur asemntoare hemoglobinei, fiind formate dintr-un microinel profirinic, centrat
pe un atom de cobalt, de care se leag o grupare de tip adenozidic i o grupare cian, pentru
ciaonoco%alamin, sau o grupare hidroxil, pentru 'idro*ico%alamin- cele dou forme
stabilite ca medicament.
Proprietatile vitaminei:
- participa activ la metabolismul proteinelor, lipidelor si glucidelor;
- contribuie la functionarea normala a celulelor, in special a celor din maduva
osoasa
- are rol benefic asupra sistemului nervos si a traiectului gastrointestinal.
Vitamina B12 este ideal pentru cretere. n plus, aceasta vitamina are un rol important
si in protejarea celulelor hepatice, datorita proprietatii ei de a impiedica depunerea grasimilor
in ficat. Se afirma despre cobalamina ca ar fi destul de eficienta si in bolile precanceroase, si
in cele canceroase.
Htam+a B%( se ntlnete numai n produse de provenien animal; cantitile mai mari
sunt coninute n carne (ficat, rinichi i inim). Deficizul de B12 apare datorit incapacitii
mucoasei gastrice de a produce factorul intrinsic n anemia pernicioas (Biermer) sau la
bonavii gastrectomizai. Avitaminoza se manifest prin anemie megaloblastic i leziuni
neurologice caracteristice. Administrarea de B12 provoac n cteva zile o ameliorare clinic
i biologic spectaculoas. Transformarea normoblastic a mduvei spinrii ncepe la 8 ore
dup prima injecie i este complet dup 2 zile; dup 2-3 zile crete numrul reticulocitelor
cu un maxim 4-12 zile; numrul hematiilor ajunge la normal n 4-8 sptmni. Complicaiile
neurologice recente dispar n cteva sptmni, dar cele vechi sunt greu sau deloc
influenate.
176
Un procent destul de mare de vitamina B12 apare n laptele praf degresat, n unele
produse marine (crab, somon, sardea) i n glbenuul de ou. O cantitate medie de vitamin
se gsete n carnea de vit, de porc, de gin, n petele de ap dulce, precum i n
produse de provenien marin (ton, cambul). Laptele dulce i cacavalul de cas conin
cantiti minime.
Necesarul zilnic de vitamina B12 este de 2-2,5. mcg pentru aduli, ceva mai mare
pentru copii, si de 2,2-2,6 (3) pentru femeile aflate n perioada de sarcin i de alptare.
Vegetarienii nveterai pot lua vitamina B12 oral, ntru-ct la ei capacitatea de asimilare
a vitaminei n intestine nu este dereglat. ns pentru cei care nu pot asimila vitamina
administrat oral, unica modalitate posibil o reprezint injeciile.
- +/ca'
- anemii de orice fel,
- n nevralgii,
- dureri reumatismale,
- oboseala fizica si intelectuala,
- colite,
- alergii,
- iritabilitate,
- depresii,
- insomnii,
- alcoolism,
- reflexe lente,
- dificulti de comunicare.
Este contraindicat n policitemii i boli precanceroase.
Mo/ /e a/m+strare: ntramuscular, in anemia pernicioasa 100 - 1000 mcg zilnic, 2
saptamani, apoi o data pe luna (ca tratament de intretinere); in nevrite 1000 mcg/zi.
Forma /e .re2e+tare: Cutie cu 5 sau 100 fiole 1 ml (50 gama). Cutie cu 5 sau 100 fiole
1 ml (1000 gama).
Ac/ul ,olc ;ac/ulu .terolglutamc: este o alt vitamin anrianemic din complexul
B. Se gseste n alimente sub form de compleci poliglutaminici, care sunt hidrolizai n
intestine. Se absoarbe ca metal-tetrahidrofolat. n cellule, doneaz gruparea metal ctre
cobalalamin, rezultnd tetrahidrofolat, care servete drept acceptor de grupri de carbon i
177
formeaz diferite coenzime importante pentru metabolism. ntervine n formarea nucleotizilor
purinici, fiind esenial pentru sinteza de AND, respective pentru muliplicarea i maturarea
celular.
Aportul alimentar limitat, depozitele mici i cerinele mari de acid folic explic frecvena
strilor careniale. Carena se manifest prin anemie magaloblastic, cu scderea folailor
serici i eritrocitari.
- +/ca': anemie macrocitar nutriional, anemie macrocitar de sarcin, sprue,
sindrom megaloblastic al copiilor mici.
- co+tra+/ca' s reac' a/4erse: folosit singur n anemia pernicioas, provoac
rspuns hematopoietic, dar nu impiedic fenomenele degenerative spinale (este obligatorie
asocierea cu ciancobalamina); utilizarea inadecvat poate intrzia stabilirea diagnosticului i
instituirea tratamentului corect n anemiile megaloblastice.
Administrarea per os poate fi rareori urmat de manifestri alergice care cedeaz la
ntreruprea tratamentului. Nu se administreaz la persoanele peste 60 de ani, la care ar
putea stimula evoluia unui eventual proces neoplazic latent.
Nu se asociaza cu sulfamide.
Mo/ /e a/m+strare: 5-30 mg/zi (drj.5 mg)
. Factorii de cre+tere 'ematopoetici
Factorii de cretere hematopoetici sunt proteine care stimuleaz i reglea creterea,
diferenierea i viabilitatea celulelor hematopoetice. Ei asigur nlocuirea celulelor sanguine
mbtrnite i adaptarea hematopoezei la diferite situaii fiziologice.
#rtro.oet+a ;er?tro.oet+: este o glicoprotein ce stimuleaz formarea eritrocitelor
ncepnd cu precursorii acestora, celule sue din componenta medular, acionnd ca un
factor stimulator al mitozelor i ca un hormon de difereniere al precursorilor eritrocitari. S-a
demonstrat, plecnd de la culturi celulare de mduv osoas uman, c ea stimuleaz
specific eritropoieza i nu afecteaz de loc leucopoieza. Nu a fost decelat nici un efect
citotoxic fa de celulele mduvei osoase i pn n prezent nu exist indicatori de formare a
anticorpilor la pacientul tratat cu eritropoietin.
- .ro.ret-' ,armacoc+etce:
178
/alea intra"enoas: are un timp de njumtire de aprox. 4 ore la voluntarii sntoi i
unul prelungit pn la aprox. 5 ore la pacienii cu insuficien renal cronic. La copii< se
apreciaz acest timp la 6 ore.
/alea su%cutanat: n urma administrrii subcutanate, nivelele serice sunt mult mai
joase dect cele atinse dup administrarea intravenoas. Aceste nivele serice cresc lent i
ating un vrf dup 12-18 ore de la administrare. Acest vrf este ntotdeauna mai mic dect
cel atins prin administrarea intravenoas (aproximativ 1/20 din valoarea respectiv). Nu
exist acumulare: nivelele rmn aceleai, chiar dac sunt msurate la 24 de ore de la prima
injecie sau dup 24 de ore de la ultima injecie. Timpul biologic de njumtire este greu de
evaluat pentru administrarea subcutanat i este estimat la aprox. 24 ore. Biodisponibilitatea
eritropoietinei injectate subcutanat este mult mai mic dect a celei injectate intravenos,
aprox. 20%.
- +/ca': este indicat n tratamentul anemiilor secundare date de carena absolut
sau relativ a eritropoietinei, aa cum apare n cazul anemiei secundare induse de
insuficiena renal de debut sau cronic.
- co+tra+/ca': Hta necontrolat, hipersensibilitate la unul din componenii
produsului.
- reac' a/4erse: insuficiena renal cronic i pacienii predializai: Simptome
pseudo-gripale, cum ar fi cefaleea, durerile arteriale, senzaia de slbiciune, vertijul i
oboseala pot aprea n anumite cazuri la nceputul tratamentului. Cea mai nalt reacie
advers n timpul tratamentului cu eritropoietin este creterea tensiunii arteriale, legat de
doza administrat sau de agravarea unei hipertensiuni arteriale preexistente. n cazuri
izolate, la pacieni cu tensiune arterial normal sau hipotensiune, pot aprea crize
hipertensive cu simptome de encefalopatie hipertensiv (cefalee i stare confuzional) i
crize toxicologice generalizate, care necesit ngrijiri medicale i intrarea imediat n terapie
intensiv. O atenie deosebit trebuie acordat cefaleelor brutale i pulsatile de tip migrenos,
interpretate ca un eventual semnal prodromal. Poate aprea o cretere moderat a
numrului de trombocite, care se menine n interiorul limitelor normale i care este
dependent de doza de eritropoietin administrat. Aceast cretere regreseaz spontan
chiar n timpul tratamentului cu eritropoietin. Apariia unei trombocitoze n aceste cazuri este
foarte rar. O cretere a dozei de heparin n timpul hemodializei pe durata tratamentului cu
eritropoietin este necesar datorit creterii hematocritului. Coagularea n circuitul de dializ
179
poate aprea n caz de insuficient heparinizare. Tromboza untului arteriovenos reprezint
o alt complicaie specific la pacienii cu tendin de hipotensiune i la cei la care fistula
prezint anomalii (stenoz, anevrism la pacienii cu tendin de hipotensiune i la cei la care
fistula prezint anomalii (stenoz, anevrism).
- .recau': eritropoietin trebuie utilizat cu pruden la pacienii suferind de boal
ischemic vascular sau la cei care prezint anamnestic convulsii. Evoluia nivelelor
hemoglobinei, a tensiunii arteriale i a electroliilor serici trebuie atent monitorizate, deoarece
anumite rezultate preliminare par a indica apariia episoadelor hipertensive (asociate uneori
cu encefalopatie hipertensiv i convulsii), n special la pacienii la care hemoglobina crete
rapid. Este recomandat o cretere a hemoglobinei mai mic de 2g/dl/lun. Cnd tensiunea
arterial ncepe s creasc sau este nsoit de cefalee, trebuie instalat un tratament
antihipertensiv mai incisiv. n cazuri de epilepsie, trombocitoz i insuficien hepatic,
eritropoietin trebuie utilizat cu pruden. n carenele de acid folic i vitamin B12,
eficacitatea eritropoietin poate fi diminuat. Nivelul hemoglobinei pacienilor tratai cu
eritropoietin trebuie controlat sptmnal, cel puin pn la sterilizarea valorilor, iar apoi
lunar. Corectarea anemiei poate fi nsoit de o cretere a apetitului i aportului de potasiu. n
cazul unei hiperpotasemii aprute la pacientul dializat, regimul alimentar i parametrii dializei
vor fi modificate n consecin. n majoritatea cazurilor, valorile feritinei serice scad paralel cu
creterea hematocritului. Sunt recomandate suplimentri ale fierului la pacienii la care nivelul
feritinei serice este mai mic de 100 mg sau la care indicele de saturare al transferinei scade
sub 20%.
Folosirea n timpul sarcinii i alptrii: eritropoietin trebuie administrat n timpul
sarcinii i lactaiei numai dac este absolut necesar i dac beneficiul potenial justific
eventualul risc pentru ft. Nu sunt cunoscute modificri fetale induse n administrarea de
eritropoietin la femeia gravid. eritropoietin nu modific funcia de reproducere.
- mod de administrare: nsuficiena renal cronic. Pacienii dializai: tratamentul are
dou etape: faza de corectare 4atac5 - 50 ui/kg corp, de 3 ori pe sptmn subcutanat sau
intravenos. Dac este necesar corecia dozei, aceasta se poate face dup 4 sptmni de
tratament. Fiecare corecie trebuie s fie de 25 ui/kg corp; faza de ntreinere - doza uzual
este cuprins ntre 30-100 ui/kg corp, de 3 ori pe sptmn. /opii: su% F de Eg necesit o
doz de ntreinere mai mare dect cei de peste 30 kg sau dect adulii (de ex. 60-150 ui/kg
corp de 3 ori pe sptmn).
180
Doza (ui/kg corp de 3 ori pe sptmn)
Supradozare: Rspunsul la doze de eritropoietin este strict individualizat. Limita
terapeutic a r-HuEpo este foarte larg, ns dozele foarte mari pot conduce la apariia
hipertensiunii. Se poate practica flebotomia n cazul nivelelor de hemoglobin extrem de
ridicate. Chiar i n cazurile n care nivelele serice sunt extrem de ridicate, nu au fost
observate simptome de intoxicaie.
Factorul stmula+t al colo+lor /e gra+ulocte ;G-CSF> ,lgrastm +eu.oge+: este o
protein extrapurificat, neglicozilat, coninnd 175 aminoacizi. Filgrastim este produs n
laborator, dintr-o tulpin de Escherichia coli, modificat genetic prin adugarea unei gene
pentru factorul de cretere granulocitar.
- ac'u+e tera.eutc-: Factorul uman stimulator al creterii granulocitare este o
glicoprotein ce regleaz producerea i eliberarea neutrofilelor funcionale din mduva
osoas. G-CSF , produce o cretere considerabil a neutrofilelor n sngele periferic, n 24
ore, cu o cretere minor a monocitelor. La pacienii cu neutropenie cronic sever, G-CSF
poate s induc o cretere minim a numrului de eozinofile circulate i de bazofile, fa de
nivelul de referin; unii dintre aceti pacieni pot prezenta eozinofilie sau bazofilie deja
nainte de tratament. Creterea neutrofilelor este dependent de doz, la dozele standard.
Neutrofilele produse de organism ca rspuns la G-CSF, au funcie normal sau crescut,
lucru demonstrat de testele fuciilor chemotactice i fagocitare. Dup ncheierea tratamentului
cu G-CSF, numrul de neutrofile circulante scade cu 50% n 1-2 zile i ajunge la nivelul
normal n interval de 7 zile. Tratamentul cu G-CSF duce la reducerea semnificativ a
incidenei, severitii i duratei neutropeniei i a neutropeniei febrile, observate frecvent la
pacienii aflai sub tratament citostatic sau mieloablativ, urmat de transplant medular.
Pacienii tratai cu G-CSF i chimioterapie sau terapie mieloablativ urmat de transplant
medular necesit mai puine internri, durata acestora este mai scurt i antibioterapia este
redus, comparativ cu pacienii netratai cu G-CSF. Folosirea de G-CSF, singur sau dup
chimioterapie, mobilizeaz celulele hematopoietice progenitoare n sngele periferic. Aceste
celule autologe pot fi colectate i infuzate dup chimioterapia n doze crescute, att n locul,
ct i mpreun cu transplantul medular. nfuzia de celule progenitoare periferice accelereaz
refacerea hematopoietic reducnd durata de risc a complicaiilor hemoragice i necesitatea
transfuziei de mas trombocitar. Folosirea de G-CSF la pacieni, copii sau aduli, cu
neutropenie cronic sever (congenital, ciclic sau idiopatic), induce o cretere susinut a
181
numrului absolut de neutrofile n sngele periferic i o reducere a evenimentelor infecioase,
legate de aceste afeciuni.
- ,armacoc+etc-: exist o corelaie liniar ntre doz i concentraia seric de
filgrastim, administrat intravenos sau subcutanat. Dup administrarea s.c. a unei doze
standard, concentraiile serice s-au meninut peste 10 ng/ml, timp de 8-16 ore. Volumul
distribuiei n snge este de aproximativ 150 ml/kg. Clearance-ul la filgrastim s-a dovedit a
urma farmacocinetica de prim linie att dup administrarea subcutanat ct i intravenoas.
Timpul mediu de njumtire la filgrastim este de aproximativ 3,5 ore, cu o rat de clearance
de aproximativ 0,6 ml/min/kg. nfuzia continu cu filgrastim pn la 28 zile, la pacienii aflai
n refacere dup transplantul medular, nu arat acumulare a produsului i are timp de
njumtire comparabil.
- +/ca': G-CSF este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei i a incidenei
neutropeniei febrile, la pacienii tratai cu citostatice pentru cancere ne-mieloide i a
neutropeniei i sechelelor clinice ale acesteia, dup terapie mieloablativ, urmat de
transplant medular. G-CSF este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare autologe
periferice, singure, sau dup chimioterapia mielosupresoare, pentru accelerarea refacerii
hematopoietice prin aceast infuzie, dup terapia mielosupresiv sau mieloablativ.
- mo/ /e a/m+strare:
/'imioterapia citoto*ic standard. Doza de G-CSF recomandat este de 0,5 MU (5
mcg)/kg, odat pe zi. La pacienii cu terapie mieloablativ urmat de transplant medular,
doza iniial recomandat este de 1 MU (10 mcg)/kg/zi administrat sub form de perfuzie
intravenoas de 30 minute sau de 24 ore, sau 1 MU (10 mcg)/kg, sub form de infuzie
subcutanat de 24 ore. G-CSF trebuie diluat n 20 ml de soluie 5% glucoz. Prima doz de
filgrastim nu trebuie administrat n primele 24 ore dup chimioterapie sau transplantul
medular.
;a pacienii cu mo%ilizare a celulelor progenitoare periferice 4$@$/5. Pentru mobilizarea
PBPC la pacienii aflai sub terapie mielosupresoare sau mieloablativ urmat de
transplantarea PBPC autologe cu sau fr transplant medular. Doza de Neupogen ca agent
unic, recomandat pentru mobilizarea PBPC, este de 1 MU (10 mcg)kg/zi sub form de
infuzie subcutanat continu de 24 ore, sau sub form de injecie subcutanat, timp de 6 zile
consecutiv. Pentru perfuzie, Neupogen trebuie diluat n 20 ml sluie 5% glucoz (vezi
nstruciuni de diluare). Leucaferezele se fac n numr de 3 consecutiv, n zilele 5, 6 i 7.
182
Doza recomandat de Neupogen pentru mobilizare PBPC dup chimioterapia mieloablativ
este de 0,5 MU (5 mcg)/kg/zi, zilnic, prin injectare subcutanat, dup prima zi de la stoparea
chimioterapiei, pn cnd scderea neutrofilelor s-a oprit, iar acestea i-au revenit ctre
nivelul normal. Leucafereza trebuie efectuat n perioada cnd NAN crete de la < 0,5 1
miliard/l la >5 1 miliard/l. La pacienii fr chimioterapie, o leucaferez este suficient. n alte
situaii, leucaferezele suplimentare sunt necesare. $acienii cu neutropenie cronic se"er
43/&5. Neutropenia congenital: doza iniial recomandat este de 1,2 MU (12 mcg)/kg/zi
subcutanat ca doz unic sau fracionat. 3eutropenia idiopatic sau ciclic: doza iniial
recomandat este de 0,5 MU (5 mcg)kg/zi subcutanat ca doz unic sau fracionat.
Instruciuni speciale de dozare: Studiile clinice cu Neupogen au coninut doar un numr
limitat de pacieni vrstnici, iar studii speciale numai pe aceast categorie de pacieni nu s-au
efectuat, deci, nu se poate spune dac exist o recomadare special de doze. La fel, se
poate afirma i despre copii. 2dministrare: Neupogen poate fi administrat ca injecie zilnic
subcutanat sau ca infuzie scurt intravenoas, sub form de diluie n glucoz 5%, timp de
30 minute (vezi nstruciuni de diluare). Prima doz de Neupogen nu trebuie administrat la
mai puin de 24 ore dup chimioterapie. Administrarea zilnic de Neupogen trebuie s
continue pn cnd neutrofilia nu mai scade, chiar revine spre normal. Durata tratamentului
poate ajunge pn la 14 zile, n funcie de tipul, doza i schema de citostatice folosite. La
pacienii aflai sub citostatice, o cretere trectoare a neutrofilelor se observ la 1-2 zile dup
iniierea tratamentului cu Neupogen. Astfel, pentru un rspuns terapeutic susinut, terapia cu
Neupogen nu trebuie stopat nainte de trecerea episodului de scdere a neutrofilelor i de
ncepere a acestora s tind spre nivelul normal. Stoparea prematur a terapiei cu
Neupogen, nu este recomandabil. La pacienii aflai sub citostatice i transplant medular,
Neupogen trebuie administrat sub form de infuzie intravenoas sau subcutanat diluat n 20
ml soluie de glucoz 5% (vezi nstruciuni de diluare). Prima doz de Neupogen nu trebuie
administrat n primele 24 ore dup chimioterapie sau transplant medular. Eficiena i
sigurana la Neupogen administrat mai mult de 28 zile, n aceste cazuri, nu a fost stabilit. La
pacienii cu NCS, Neupogen trebuie admnistrat zilnic subcutanat, pn ce numrul de
neutrofile atinge i se menine la > 1, 5 1 miliard/l. Cnd se atinge acest nivel, doza minim
eficient pentru meninerea acestui nivel trebuie stabilit. Administrarea pe termen lung este
necesar pentru meninerea unui numr adecvat de neutrofile. Dup 1-2 sptmni de
terapie, doza iniial poate fi dublat sau njumtit, n funcie de rspunsul pacientului.
183
Ulterior, doza poate fi ajustat individual, la 1-2 sptmni, pentru meninerea nivelului
neutrofilelor ntre 1, 5 i 10 1 miliard/l. O cretere mai rapid a dozelor se poate considera la
pacienii cu infecii severe. n studiile clinice, 97 % din pacienii care au rspuns, au avut un
rspuns complet la doze <24 mcg/kg/zi. Sigurana administrrii de Neupogen pe termen lung
peste 24 mcg/kg/zi la pacienii cu NCS nu a fost stabilit. Instruciuni de diluare: Dac este
necesar, Neupogen poate fi diluat n soluie de glucoz 5%. Soluia diluat poate fi absorbit
de materialele de plastic i sticl. Astfel, diluat corect, Neupogen este compatibil cu sticla i o
gam larg de materiale plastice, ca PVC, polyolefin (un copolimer de polypropylene i
polietilen) i polypropylene. Dac Neupogen este diluat la o concentraie sub 1, 5 MU (15
mcg)/ml, albumina uman seric (HSA, Ph. Eur.) trebuie adugat pn la o concentraie
final de 2 mg/ml.
- co+tra+/ca': neupogen nu trebuie administrat la pacienii cu hipersensibilitate la
produs i constituenii si.
Neupogen nu trebuie folosit pentru creterea dozelor de citostatice peste limitele
admise. Neupogen nu se va folosi la pacienii cu neutropenie congenital sever (sindromul
Kostmann) cu citogenetic anormal (vezi Precauii).
- .recau': creterea celular malign: Factorul de stimulare a creterii granulocitare
promoveaz creterea celulelor mieloide in vitro, iar efecte similare pot fi observate i la
unele celule nemieloide in vitro. Sigurana i eficiena administrrii de Neupogen la pacienii
cu mielodisplazie nu au fost stabilite. Din cauza posibilitii creterii tumorii, o anumit
precauie trebuie luat n calcul la folosirea de Neupogen n cazul malignitii mieloide.
Studiile clinice nu au stabilit nc dac Neupogen influeneaz progresia sindromului
mielodisplazic ctre leucemia mieloid. O precauie trebuie considerat i la folosirea de
Neupogen n cazul premalignitii mieloide. La pacienii aflai sub citostatice. Leucocitoza:
Numrul globulelor albe, la 5% din pacienii aflai sub Neupogen la doze peste 0,3 MU (3
mcg)/kg/zi, au ajuns la valoarea de peste 100 1 miliard /l. Nu au fost semnalate efecte
adverse legate de aceast leucocitoz. De aceea, avnd n vedere efectele secundare ale
leucocitozei, se recomand monitorizarea acestei valori la intervale regulate de timp, pe
parcursul tratamentului cu Neupogen. Dac numrul de leucocite depete 50 1 miliard/l,
dup atingerea valorii ateptate, Neupogen trebuie stopat. n timpul administrrii de
Neupogen pentru mobilizarea de PBPC, stoparea tratamentului se face la o valoare a
leucocitelor > 100 1 miliard/l. Riscuri asociate cu doze crescute de citostatice: O grij
184
special trebuie acordat pacienilor tratai cu doze mari de citostatice, pentru c evoluia
tumorii nu a fost demonstrat ca mbuntit, iar dozele mari de citostatice pot crete
toxicitatea, inclusiv cea cardiac, pulmonar, neurologic i dermatologic (v rugm
consultai informaiile referitoare la agenii citostatici folosii). Tratamentul cu Neupogen nu
duce la trombocitopenie i anemie, n asociere cu agenii mielosupresori. Din cauza dozelor
mari de citostatice (doze complete la timp), pacientul poate suferi trombocitopenie i anemie,
de aceea monitorizarea trombocitelor i a hematocritului este recomandat. Precauii
speciale se impun atunci cnd se folosesc ageni citostatici care produc trombocitopenie
sever. Folosirea PBPC dup administrarea de Neupogen reduce durata trombocitemiei
dup chimioterapia mielosupresoare i mieloablativ. Pacienii cu NCS. Transformarea n
leucemie sau pre-leucemie: Se recomand o grij special pentru distingerea unei NCS de
alte afeciuni hematologice, cum ar fi anemia aplastic, mielodisplazia sau leucemia mieloid.
De aceea, naintea tratamentului trebuie efectuate numrtoarea complet de celule
sanguine i evaluarea mduvei osoase (morfologic i cariotipic). Frecvena sindroamelor
mielodisplastice i a leucemiei la pacienii tratai cu Neupogen pentru neutropenia
congenital sever (sindromul Kostmann) este redus. Sindromul displastic i leucemia sunt
complicaii ale bolii, nelegate de tratamentul cu Neupogen. Dac pacienii cu sindrom
Kostmann dezvolt o citogenetic anormal, riscurile i beneficiile terapiei cu Neupogen
trebuie foarte bine cntrite; de regul, Neupogen trebuie ntrerupt dac survin sindromul
displastic i leucemia. Nu este foarte clar dac n cazul terapiei pentru sindromul Kostmann,
pacientul este predispus la transformare leucemic. Se recomand la aceti pacieni
evaluarea morfologic i citogenetic, la intervale regulate (aproximativ 12 luni).
Numrtoarea celulelor sanguine: Trombocitele trebuie monitorizate atent, n special n
primele patru sptmni ale terapiei cu Neupogen. O atenie special se acord pacienilor la
care dozele se scad sau administrarea se face intermitent, i dezvolt trombocitopenie, de
exemplu, trombocitele < 100.000/mm3. Alte modificri sanguine pot surveni, inclusiv anemia
i creterea pasager a progenitorilor mieloizi, ceea ce face necesar monitorizarea celulelor
sanguine. Altele: Cauzele neutropeniei tranzitorii, cum sunt infeciile virale, se exclud.
Splenomegalia este un efect direct al tratamentului cu Neupogen. 31% din pacienii cu NCS
au prezentat splenomegalie la palpare. Evidenierea radiografic apare la nceputul terapiei
cu Neupogen i are tendin de platou. Scderea dozelor de Neupogen duce la atenuarea
acestui efect, dar, n 3% din cazuri, a fost nevoie de splenectomie. Dimensiunile splinei
185
trebuie monitorizate periodic. Palparea abdominal este suficient pentru detectarea creterii
anormale a volumului splenic. Hematuria/proteinuria apar la un numr redus de pacieni.
Monitorizarea regulat a urinei este obligatorie. Sigurana i eficiena la nou-nscui i
pacienii cu neutropenie autoimun nu a fost stabilit. Pacienii supui mobilizrii de PBPC.
Mobilizarea: Nu exist comparaii prospective ale celor dou metode de mobilizare (filgrastim
singur sau n combinaie cu chimioterapia mielosupresiv), n cadrul aceleiai populaii.
Gradul de variabilitate ntre pacieni i ntre studiile de laborator, n special celulele CD34+,
sunt singurele comparaii ce se pot face, i foarte dificil. Recomandarea uneia din metode ca
cea mai bun, este dificil. Criteriul pentru metoda optim recomandabil trebuie recomadat
n funcie de obiectivele finale ale tratamentului, pentru acel pacient. Expunerea prealabil la
citostatice: Pacienii supui anterior la tratament citostatic, mieloablativ, pot s nu reacioneze
foarte prompt la mobilizarea PBPC, pentru obinerea coleciei minime cerute ( >2 1
milion/celule CD34+/kg) sau refacerea rapid a trombocitelor. Unii ageni citotoxici pot
dezvolta toxiciti particulare asupra celulelor progenitoare hematopoietice, ceea ce poate
afecta mobilizarea acestora. Ageni cum sunt melphalanul, carmustina (BCNU) i
carboplatinul, administrai o perioad lung, naintea mobilizrii celulelor progenitoare, pot
reduce colecia de progenitori. Astfel, administrarea acestor droguri cu Neupogen, este
eficient pentru mobilizarea progenitorilor. Cnd se intenioneaz obinerea mobilizrii, ea
trebuie programat la nceputul tratamentului. O atenie deosebit trebuie acordat
pacienilor, n aa fel nct mobilizarea s se efectueze naintea administrrii dozelor mari de
citostatice. Dac nu se obin coleciile dorite, se iau n conside rare forme alternative de
tratament, fr suport de celule progenitoare. Evaluarea coleciilor de celule progenitoare:
Pentru evaluarea coleciilor colectate de la pacienii tratai cu Neupogen, o atenie deosebit
se acord metodei cantitative. Rezultatele analizei flow-citometrice a celulelor CD34 variaz
n funcie de metodologia folosit i recomandrile de numr bazate pe studiile altor
laboratoare. Analiza statistic a relaiei dintre numrul de celule CD34+ reinfuzate i rata
refacerii trombocitelor dup o doz mare de citostatice, indic o relaie complex, dar
continu. Numrul minim de celule CD34+ nu este nc bine definit. Recomandarea de
minimum > 2 1 milion celule CD34+/kg se bazeaz pe experiena publicat, ca rezultat al
refacerii hematopoietice adecvate. Refacerea este invers proporional cu cantitatea
colectat. Alte precauii speciale. Monitorizarea densitii osoase poate fi util pentru
detectarea procesului osteoporotic la pacienii cu Neupogen, mai mult de ase luni. Nu s-a
186
administrat Neupogen la pacieni cu afectare serioas renal sau hepatic, deci, nu se poate
face o recomandare, n aceste situaii. Nu s-a studiat nici efectul acestui produs la pacienii
cu numr redus de progenitori mieloizi. Neupogen acioneaz n principal pe precursorii
neutrofilelor, crescnd numrul acestora. Astfel, la pacienii cu puini progenitori mieloizi
(dup radio i chimioterapie intense), creterea neutrofilelor este diminuat. Nu s-a stabilit
efectul medicamentului asupra reaciei gref contra gazd, la transplantai.
Sarcin i alptare: Nu s-a stabilit nc efectul asupra femeilor nsrcinate. Studiile pe
oareci i obolani nu au artat dac Neupogen este teratogenic. La oareci, s-a dovedit un
efect abortiv, dar fr malformaii. n sarcin, trebuie bine cntrit efectul benefic asupra
riscului pentru ft. Nu se cunoate dac Neupogen se excret n laptele matern. Neupogen
nu se recomand la femeile care alpteaz.
- e,ecte secu+/are:
;a pacienii aflai su% c'imioterapie. Administrarea de Neupogen la doze standard este
asociat frecvent cu durere osteo-muscular. Aceasta este uoar sau moderat (10%), doar
ocazional sever (3%) i este tratabil prin analgezice uzuale. Efecte adverse mai puin
frecvente sunt tulburrile urinare (n special disuria uoar sau moderat). Scderea
pasager a presiunii arteriale, fr s necesite tratament, a fost raportat doar ocazional.
Creterea reversibil, dependent de doz, uoar sau moderat a nivelului lDH, FA, acidului
uric GPT apare frecvent. La mai puin de 5% din pacienii tratai cu Neupogen, se observ un
nivel al globulelor albe de 100 1 miliard/l, la doze peste 0,3 MU (3 mcg) /kg/zi. Nu s-au
raportat efecte adverse legate de aceast valoare a leucocitelor. n studiile randomizate,
Neupogen nu a crescut incidena efectelor adverse asociate chimioterapiei. Efectele adverse
ale combinaiei Neupogen/chimioterapie i placebo/chimioterapie, sunt la fel de frecvente,
manifestate prin grea, vom, alopecie, diaree, oboseal, anorexie, mucozit, cefalee, tuse,
rash, toracalgie, slabiciune general, uscciunea gurii, constipaie i dureri difuze. Tulburri
vasculare (boal veno-oclusiv i modificri de volum) au fost raportate ocazional la pacienii
supui dozelor mari de citostatice dup transplant autolog medular. Asociaia cauzal cu
Neupogen nu este nc stabilit. Simptome sugestive de tip alergic sunt rar semnalate,
aproximativ jumtate din ele, fiind legate de doza iniial. Simptomele survin mai frecvent
dup administrarea i.v. n unele cazuri, reluarea dozelor duce la recurena simptomelor. ;a
pacienii cu 3/&. Reaciile adverse legate de terapia cu Neupogen la pacienii cu NCS au
fost raportate i, la unii, frecvena scade n timp. Cele mai frecvente efecte adverse date de
187
Neupogen au fost durerea osoas i osteo-muscular. 2lte efecte sunt splenomegalia,
progresiv n majoritatea cazurilor, i trombocitopenia. Cefaleea i diareea survin la nceputul
tratamentului cu Neupogen, n 10% din cazuri. Anemia i epistaxisul apar cu aceeai
inciden, dar, dup administrare ndelungat. Creterea pasager fr simptome clinice a
fost detectat la LDH, FA i acidul uric. Scderea glicemiei, este moderat. Alte efecte
adverse raportate n < 2% din cazuri au fost: reacii la locul injeciei, cefalee, hepatomegalie,
artralgie, alopecie, osteoporoz i rash. n cazul injectrii un timp mai ndelungat s-a observat
vasculita cutanat n 2% din cazurile de NCS. Hematuria/proteinuria au fost rar semnalate.
Supradozare: Nu s-au stabilit efectele supradozrii de Neupogen. Stoparea terapiei cu
Neupogen duce la o scdere cu 50% a neutrofilelor circulante n decurs de 1-2 zile, cu
revenirea la normal n 1-7 zile. 2tenie: ncompatibiliti: Neupogen nu se dilueaz n soluii
saline.
8. Medicamentele 2emostatice
Hemostaticele sunt medicamente capabile s opreasc sngerarea. Efectul lor se
datoreaz fie influenrii vaselor sanguine- vasoconstricie, creterea rezistenei capilare, fie
favorizrii procesului de coagulare. Unele hemostatice au aciune local, pe suprafeele
sngernde, altele se administreaz pe cale general, pentru efectul lor sistemic.
1. Demostaticele folosite local
A/re+al+a n soluie 1 aplicat pe suprafeele sngernde, poate controla
hemoragiile capilare, datorit aciunii vasoconstrictoare. Se folosete n caz de epistaxis,
plgi sngernde, extracii dentare rtc.
6re.arate cu act4tate trom&o.last+c-- pulbere sau soluie de tromboplastin,
venin de viper- aplicate local, au efect hemostatic local, favoriznd formarea cheagului de
fibrin.
F&r+a uma+-> sub form de burete mbibat cu soluie de trombin, se aplic pe
plgile chirurgicale sngernde. Sngele venit n contact cu trombina coaguleaz n matricea
188
de fibrin. Buretele poate fi lsat pe loc cznd cnd se sutureaz plaga, deoarece se
absoarbe.
Gelat+a, sub form de burete, acioneaz similar fibrinei.
2. Demostaticele folosite sistemic
Hemostaticele active pe cale general i datoreaz efectul corectrii unor deficiene ale
proceselor coagulrii, mpiedicrii fibrinolizei sau consolidrii peretelui capilar,
Htam+a K% ;,tome+a/o+a:
- ac'u+e tera.eutc-: vitamina K natural, acioneaz antihemoragic prin perfectarea
sintezei hepatice a protrombinei i a altor factori ai coagularii (V, X si X); efectul este relativ
rapid -se instaleaz n 3-4 ore i are effect intens i prelungit.
- +/ca':
- intoxicaie acut cu anticoagulante cumarinice;
- profilactic sau curativ n alte sngerri prin hipoprotrombinemie sau hipovitaminoza
K;
- n boala hemoragic la nou-nscut,
- n cursul tratamentului cu salicilai,
- n icterul obstructiv,
- n bolile hepatice (eficacitatea este slab) sau intestinale, n cazul folosirii
ndelungate de antibiotice administrate oral.
- mo/ /e a/m+strare:
La aduli< obinuit intramuscular 5-40 mg o dat pe zi (n funcie de gravitate); n
urgene, intravenos, foarte lent, 2-10 mg/zi (n intoxicaia acut cu cumarinice se pot injecta
pn la 40 mg/zi)-
La nou-nscui i sugari< curativ, intramuscular 1-2 mg/zi; profilactic, intramuscular 0,5-
2 mg, oral 1-2 mg (n boala hemoragic). Dozarea poate fi controlat prin timpul Quick sau
prin trombotest.
- reac' a/4erse: injectarea intravenoas rapid poate provoca congestia feei,
sudoraie, senzaie de constricie toracic, dispnee, cianoz, tahicardie, colaps, chiar
accidente letale; foarte rar intoleran, cu fenomene de oc; la nou-nscuti fitomenadiona
poate fi cauza de hiperbilirubinemie (rareori).
189
- co+tra+/ca': intolerana la fitomenadiona (atenie la simptomele de oc);
pruden la nou-nscui i la sugari. Soluia injectabil de fitomenadiona nu trebuie
amestecat cu alte soluii pentru injectare sau perfuzie.
A.rot++a ;@eta+> tras?lol:
- ac'u+e tera.eutc-: aprotinina este un inhibitor al proteinazei.
Prin formarea de complexe de inhibitori de enzime stoechiometric reversibile, aprotinina
acioneaz ca inhibitor pentru tripsina uman, plasmin, kalikrein plasmatic i kalikrein
tisular. Aprotinina formeaz legturi nu numai cu moleculele libere de enzime, dar i cu
enzimele deja legate, atunci cnd centrul activ al enzimei este nc accesibil. n acest fel
aprotinina inhib att plasmina liber ct i complexul plasmin - streptokinaz format cu un
intermediar n timpul terapiei trombolitice cu streptokinaz.
- +/ca': trasylol este utilizat n tratamentul i profilaxia tulburrilor n care este
necesar inhibarea enzimelor proteolitice (ca tripsina, plasmina, kalikreina plasmatic i
tisular). Hemoragia prin hiperfibrinoliz aprut posttraumatic i postchirurgical (obstetric-
ginecologie sau n timpul circulaiei extracorporale). Complicaii n terapia trombolitic
(streptokinaz, urokinaz, alteplaz).
- co+tra+/ca': hipersensibilitate la aprotinin.
Sarcin i alptare: nu se cunoate nici un efect teratogenic sau embriotoxic ; totui n
concordan cu regulile generale ale folosirii produselor farmaceutice n timpul sarcinii,
Trasylol trebuie utilizat numai n primele trei luni de sarcin dup o evaluare atent a
riscului/beneficiilor. Nu sunt disponibile studii despre utilizarea Trasylol n timpul lactaiei.
Totui pentru c aprotinina nu este biodisponibil dup administrarea oral, cantitatea care ar
trece n laptele matern nu va avea vreun efect asupra copilului.
- .recau' s.ecale: orice administrare a Trasylol-ului pacienilor crora le-a mai fost
administrat aprotinin n trecut necesit o evaluare atent a raportului riscuri/beneficii
datorit posibilitii apariiei unor reacii alergice. n cazul unei reexpuneri cunoscute sau
suspectate la aprotinin sunt recomandate urmtoarele msuri profilactice: administrare i.v. a
unui antagonist H1 (ex. clemastin) i a unui antagonist H2 (ex. cimetidin) cu 15 minute
naintea administrrii de Trasylol. Trebuie administrai 0,5 ml (10 000 KU) de Trasylol n
timpul de observaie de 10 minute, naintea dozei principale de Trasylol (vezi Mod de
administrare). Totui, chiar i dup administrarea unei doze iniiale de 1 ml, doza terapeutic
poate provoca o reacie anafilactic. Dac aceasta survine, perfuzarea aprotininei trebuie
190
ntrerupt imediat, iar tratamentul standard pentru anafilaxie trebuie aplicat. S-a raportat o
cretere a insuficienei renale i a mortalitii comparnd istoric grupele de vrst,
corespunztoare n cazul pacienilor tratai cu aprotinin n timpul by-pass-ului
cardiopulmonar cu stop circulator hipotermic marcat n timpul operaiei aortei toracice.
Trasylol trebuie utilizat cu precauie extrem n aceste circumstane. Anticoagularea
adecvat cu heparin trebuie s fie asigurat. Utilizarea n cazul circulaiei extracorporale:
Metoda in vitro pentru a determina gradul anticoagulrii n sngele heparinizat poate fi
denaturat n prezena aprotininei, cnd celita este folosit ca activator de contact rezultnd
un timp de activare a sngerrii (ACT) mult mai lung. Nu se observ nici o prelungire a ACT
cnd caolinul este utilizat ca agent activator de contact. De aceea, se recomand pentru
pacienii n tratament cu aprotinin, naintea by-pass-ului cardiopulmonar, o doz standard de
heparin (ex. 300 KU/kg corp) n funcie. Pe durata by-pass-ului cardiopulmonar
heparinizarea trebuie controlat printr-o metod care s nu fie afectat de prezena
aprotininei. La pacienii tratai cu Trasylol, neutralizarea heparinei prin protamin dup
ntreruperea by-pass-ului cardiopulmonar, trebuie s se bazeze pe proporia fix ntre
cantitile de heparin administrat sau poate fi controlat prin metoda tratrii cu protamin.
- reac' a/4erse: Posibile reacii anafilactice i anafilactoide; reacii de
hipersensibilitate, incidena reaciilor alergice/anafilactice - fr nici o premedicaie
profilactic - poate atinge 5%. Chiar i un al doilea tratament cu aprotinin este tolerat fr
simptome, dar o administrare ulterioar poate conduce la reacii alergice grave i reacii
anafilactice. Simptomele anafilactice/anafilactoide pot cuprinde: eritem facial, urticarie, prurit,
grea, scderea brusc a tensiunii, tahicardie sau bradicardie, obstrucia cilor respiratorii,
hipertensiune grav, oc anafilactic. Dac reaciile de hipersensibilitate au loc n timpul
injectrii, perfuzrii, administrarea trebuie ntrerupt imediat. Tratamentul standard de
urgen poate fi necesar: epinefrin, substituie de volum, corticosteroizi. Creteri tranzitorii
ale creatininei serice au fost observate n studiile clinice, dar neavnd relevan clinic. ntr-
un studiu clinic despre o operaie repetat de by-pass coronarian/arterial s-a observat o
cretere a infarctelor miocardice perioperatorii, nefatale n grupul tratat cu aprotinin n
comparaie cu placebo. S-a sugerat c heparinizarea inadecvat a contribuit la acest rezultat,
dar acest studiu nu a mai fost confirmat de alte experimente; reacii locale tromboflebitice
(dup injectare/perfuzare).
191
- mo/ /e a/m+strare: datorit riscului reaciilor alergice sau pseudoalergice, o doz
de 0,5 ml (10 000 KU) trebuie ntotdeauna administrat cu cel puin 10 minute naintea
restului dozei. Dac nu apar accidente dup aceast doz iniial, trebuie s urmeze o doz
terapeutic; hemoragia hiperfibrinolitic: iniial 500 000 KU; apoi 200000 KU la fiecare 4 ore.
/opiilor trebuie s li se administreze doze n funcie de greutatea corporal, n general 20
000 KU/kgcorp/zi; tulburri hemostatice (obstetric/ginecologie); niial: 1 000 000 KU, doz
urmat apoi de 200 000 KU/or, pn cnd hemoragia nceteaz; chirurgia cardiovascular
cu circulaie extracorporal: Pentru aduli: se administreaz o doz de 2 milioane KU prin
injectare/perfuzare lent i.v., la 20 min dup inducerea anesteziei i prioritar sternotomiei.
Alte 2 milioane KU trebuie adugai mainii plmn-inim. Perfuzarea iniial este urmat de
administrarea unei perfuzii continue de 500 000KU/or pn la sfritul operaiei. ntr-o serie
de studii clinice jumtate din dozajul descris anterior s-a dovedit eficace fr alte avantaje n
sigurana administrrii oferit de doza ntreag. La pacienii pretratai cu acid acetilsalicilic,
dozajul complet a rezultat prin diminuarea necesarului de transfuzie la unul compatibil cu
regimul cu doza njumtit de transfuzie. n general, administrarea aprotininei nu va depi
6 ore de perfuzie n timpul interveniilor chirurgicale. Experiena clinic sugereaz c pacienii
cu funcie renal afectat nu necesit o ajustare special a dozei. Trasylol trebuie administrat
lent pacienilor prin injectare i.v. sau perfuzare (maximum 5-10 ml/min).
Car&a2ocroma ;a/re+osta2+:
- ac'u+e tera.eutc-: hemostatic prin creterea rezistenei capilare.
- +/ca': profilaxia i tratamentul strilor hemoragice prin fragilitate capilar: purpur
idiopatic, hemoragii retiniene, telangiectazie familial, epistaxis, hemoptizii; pre- i
postoperator n chirurgia otorinolaringologic, n interveniile pe prostat i n alte intervenii
chirurgicale.
- mo/ /e a/m+strare: intramuscular, 1-3 fiole (fl a 5 ml).
- reac' a/4erse: injecia este dureroas.
- co+tra+/ca': nu se foloseste (este ineficace) n hemoragiile masive prin rupturi de
vase mari; nu se injecteaz n aceeai sering cu vitamina C (incompatibilitate).
?. Medica)ia antifi/rinolitic
192
Aceast grup cuprinde medicamente utile pentru tratamentul i profilaxia efeciunilor
tromboembolice. Medicamentele antitrombotice intervin la nivelul plachetelor, al proteinelor
coagulrii sau al sistemului fibrinolitic, fiind indicate difereniat n trombozele arteriale,
trombezele venoase, trombezele intracardiace sau coronariene, n funcie de mecanismul
fiziopatologic al procesului trombogen.
1 6edicamentele in'i%itoare ale funciilor plac'etare- antiagregantele
plac'etare
Antiagregantele plachetare sunt medicamente capabile s inhibe agregarea i alte
funcii ale plachetelor, responsabile de fomarea trombusului alb sau acre intervin n
coagulare.
nhibarea funciilor plachetare se manifest prin:
- prelungirea timpului de sngerare
- mpiedicarea adeziunii i agregrii plachetelor
- prelungirea vieii acestora (scurtat n bolile tromboembolice).
Antiagregantele plachetare sunt indicate mai ales pentru profilaxia trombozelor
arteriale, caracterizate prin formarea trombusului plachetar la nivelul andoteliului vascular
lezat.
As.r+a: determin acilarea ireversibil a cox (ciclooxigenaza), ceea ce duce la
scderea sintezei de tromboxan A2.
n doze mici, cox plachetar e mai sensibil dect cox endotelial. Placheta, fiind
anucleat, odat distrus, cox nu se mai refac i placheta respectiva nu mai elibereaza TX
(tromboxan). n doze mari, inhib constant i cox endotelial.
- +/ca':
- boala coronarian ischemic: angina stabil, infarct miocardic acut;
- bolnavi ce au avut un accident vascular ischemic: accident tranzitoriu
- purttori de valve, altele dect metalice (anticoagulante);
- post by-pass.
Reaciile adverse i contraindicaii sunt iritaie gastric, reacii alergice, hemoragii (mai
ales n asociere cu anticoagulante).
193
Doza : 75 325 mg/zi ~ cp / zi.
D.r/amol ;.ersa+t+:: are efect antiagregant modest, folosit n doze mari crete
sinteza de AMPc i calciu intraplachetar, dar are efect mai sczut ca aspirina. Produce
uoar vasodilataie coronarian pe arterele normale; n criza de angin pectoral apare
,fenomenul de furt = sngele e deviat i se agraveaz angina.
Se administreaz persoanelor cu alergie la salicilai, intolerana la aspirina.
Doza: 50 mg de 3 ori/zi; dup studii, s-a acceptat doza de 75 mg de 3 ori/zi.
Fenomenul de furt apare mai ales n administrarea intravenoasa n accidente
ischemice tranzitorii.
Reacii adverse: flush, rush, uoar hipotensiune, tulburri gastrointestinale uoare.
Sul,+.ra2o+a ;a+tura+:: inhib ciclooxigenaza (cox), dar nu complet, avnd
proprieti antiagregante, dar fiind puin folosit n acest scop. E i uricozuric, de aceea este
folosit n tratarea artropatiei gutoase. E greu suportat.
Doza : 800 mg/zi, n 4 prize. D frecvent reacii de intolerant gastrointestinal
(pirozis, grea, diaree). Doza administrat e la limita superioara a suportabilitatii i la cea
minim a efectului. Afecteaz i functia renala (nu se administreaza n insuficiena renal).
Contraindicaii: litiaza uric, ulcer.
Tclo./+a ;tcl/:: e un medicament eficient, inhib ireversibil activarea
glicoproteinele b a.
Doza: 25o mg de 2 ori/zi.
Efecte secundare: tulburri gastrointestinale (microhemoragii digestive, rareori ulcer,
fenomenele fiind mai uoare dect la administrarea de aspirina), neutropenie (de 1 %)
reversibil care apare n primele 3 luni de la nceputul tratamentului; de aceea se repet
hemoleucogramele la 2 sptmni, pn la sfritul lunii a treia.
2. 2nticoagulante:
Anticoagulantele sunt medicamente care mpiedic procesul coagulrii, acionnd la
nivelul sistemului plasmatic responsabil de geligicarea sngelui. Ele sunt utile ndeosebi n
tromboza venoas, unde fenomenul principal este formarea trombusului de fibrin. Sunt
indicate att pentru profilaxia primar, oprind generarea trombozei, ct i pentru profilaxia
194
secundar, oprind extinderea cheagului i evitnd accidentele embolice. De asemenea se
folosesc la purttorii de valvule carediace proteice (de preferin n asociere cu plachetarre).
Complicaia major este reprezentat de 'emoragiile< care survin n caz de
supradozare, dar i la dozele obinuite, la bolnavii cu insuficien hepatic sau insuficien
renal. Riscul este mult crescut n prezena unor deficiene ale hemostazei.
a. A+tcoagula+te acute:
He.ar+a clasc-: este o mucopolizaharid anionic ce recunoate ca mecanism de
aciune cuplarea cu antitrombina (anticoagulant natural), crescnd de 1000 de ori
proprietile anticoagulante ale antitrombinei . Acioneaz pe factorii V , X , . Acioneaz
pe factorii activai, att n vivo ct i n vitro.
Are structur polar, de aceea nu se absoarbe i e distrus de sucurile gastrice, nu
traverseaz bariera hematoencefalica i nici placenta, putndu-se administra gravidelor care
fac tromboflebite profunde.
Are efect antitrombocitar prin inhibarea agregrii plachetelor, indus de trombin.
Complexul heparina antitrombina acioneaz doar pe trombina libera.
Clarific plasma lipemica prin activarea lipoproteinlipazei.
Se leag de endoteliu, proteine plasmatice i macrofage, apoi se elimin renal. De
aceea nu se administreaz n insuficiete renale.
Administrare: intravenos: perfuzie continu sau intermitent.
Subcutanat: heparina sodica i heparina calcic.
Administrarea subcutanata e foarte dureroas; se d profilactic n tromboflebite
profunde i trombembolism pulmonar, n intervenii chirurgicale pe micul bazin cnd riscul
trombogen este crescut. Doza administrat subcutanat: 5.000 10.000 U..
Dozele pentru administrare intravenoas: n perfuzie continu : 1000 U../ ora i se
urmrete bolnavul.
Se mai pot administra 5000 U, la 4 ore.
- +/ca': avnd aciune rapid i durat sczut, se d n:
- tromboza a venelor superficiale (la inceput)
- infarct miocardic acut, angin instabil
- tromboembolie pulmonar
- reac' a/4erse:
195
- hemoragie; se folosete ca antidot sulfatul de protamina, n perfuzie lent, 1 mg la
100 U heparin
- trombocitopenie: reversibil
- tromboze paradoxale datorit modificrii trombocitelor
- alergie
- osteoporo, mai ales administrat timp ndelungat gravidelor.
Heparine cu masa moleculara mica: /alte.ar+a ;,rag.ar+a:> e+o0a.ar+a ;,le0a+a:>
+a/ro.ar+a ;,ra0.ar+a:> rem.ar+a.
Dalte.ar+a se folosete n tratamentul infarctului miocard acut, angina instabil,
tromboza a venelor profunde (n acest caz, poate fi folosit i profilactic).
Se administreaz subcutanat de 2 ori pe zi (timpul de njumtire i biodisponibilitatea
sunt superioare celor ale heparinei).
Are mecanism de aciune ca heparina clasic, dar direcionat mai mult pe factorul X.
&. A+tcoagula+te cro+ce:
Se mai numesc i cumar+ce sau a+t4tam+a K. Ele inhib transformarea formei
oxidate a vitaminei n forma redus, prin inhibarea epoxireductazei. Sunt active pe cale oral.
Doar n vivo inhib sinteza factorilor de coagulare sintetizati la nivel hepatic (V, X, X, ).
Trom&osto. ;ace+ocumaro+a:
Mar,ar+a (mai ales in SUA) :timpul de njumtire e mai mare.
Traverseaz bariera hematoencefalic i placenta (contraindicat gravidelor). Se leag
procentual mai mult de proteinele plasmatice. Are timp de laten mai mare (timpul de laten
este egal cu timpul de via al factorilor coagulrii deja activai); are durat de aciune
prelungit.
Se determin timpul Quick (care trebuie s fie de dou ori valoarea martor), activitatea
protrombinica (30 40 %).
ndicaii: tromboza venelor profunde, infarct miocardic acut, trombembolism pulmonar (6
luni ), fibrilaie atrial cu stenoz mitral, fibrilaie atrial ce va fi convertit.
Reacii adverse:
Sngerare: ca antidot se administreaz vitamina K fiola de 10 mg injectat intravenos
lent (pentru c poate determina moarte subit), dar totui hemoragia va dura ceva timp
(minim 7 8 ore). Se mai administreaz plasma proaspat congelat i crioprecipitat.
196
Rar, se ntmpl necroza esutului gras din zona perfuziei, cu apariia de microtromboze
(medicamentul mai inhib i proteinele C si S)
La ft, n primul trimestru, medicamentul e teratogen, afecteaz mai ales oasele iar n
ultimul trimestru, exist risc hemoragic.
Contraindicaii: sarcin, ulcer, alptare, diateze hemoragice.
nteractiuni medicamentoase:
. Fi%rinoliticele
Medicamentele fibrinolitice sunt capabile s lizeze cheagul de sg.. ele favorezez
formarea plasminei, fiind active ndeosebi n interiorul cheagului, care protejeaz plasmina de
antiplasminele circulante.
Sunt indicate n cazuri selecionate de infarct miocardic acut, embolie pulmonar grav,
tromboze venoase profunde severe, tromboze arteriale la nivelul membrelor (atunci cnd
intervenia chirurgical nu este posibil).trebuie administrate precoce deoarece cheagurlile
vechi sunt puin influenate, iar ischemia trebuie evitat.
Alte.la2a ;t6A> rt6A:> Stre.to@+a2a> Kro@+a2a> Amstre.la2e toate acestea
determin liza cheagului de fibrin prin activarea sau stimularea plasminei. Alteplaza este o
enzim natural ce se leag de fibrin, la suprafaa trombului i determin transformarea
plasminogenului n plasmin. E tromboselectiv.
ndicaiile ateplazei sunt trombus arterial recent (infarct miocardic acut,
trombembolism pulmonar) adic la maxim 6 8 ore dup apariia lui.
Contraindicaii sunt traumatisme recente, intervenii chirurgicale recente, accident
vascular recent, Hta sever, ulcer, 30 minute dup masajul cardiac, intolerana la glucoz.
Stre.to@+a2a nu are efect direct pe plasminogen dar l activeaz.
Contraindicaii: infecie recent streptococic-
Reacii adverse: alergie, hta sever.
Kro@+a2a se obine din culturi celulare renale umane; activeaz direct plasminogenul.
Reaciile adverse sunt mai uoare.
Amstre.la2e sunt constituite dintr-un amestec de streptokinaza i plasminogen; se
poate administra o injecie la domiciliu.
197
6. Medica)ia sistemului digesti&
1. Antiulceroasele
Cuprinde medicamente utile pentru tratamentul ulcerului gastric sau duodenal.
Cauzele leziunii ulceroase sunt pe deoparte creterea secreiei de HCl, iar pe de alt
parte, scderea cantitii de mucus care protejeaz mucoasa gastric sau duodenal. Dac
ulcerul apare unde exist HCl n cantitate mare, atunci nlturarea lui duce la vindecarea
ulcerului.
Exist 3 clase de medicamente :
Antiacide reacioneaz chimic cu HCl i l neutralizeaz.
198
Antisecretoare scad secreia de HCl.
Protectoare ale mucoasei (citoprotectoare) protejeaz mucoasa gastric sau
duodenal de agresiunea HCl i pepsinei.
1. 6edicamente antiacide
Sunt substane chimice simple care neutralizeaz HCl. Se folosesc compui de Ca
2+
(oxid de Ca), de Mg (hidroxid de Mg, oxid de Mg, carbonat de Mg, trisilicat de Mg), de Al
(hidroxid de Al), de Na (bicarbonat de Na).
Aceti compui scad aciditatea gastric i favorizeaz vindecarea.
Se clasific dup mai multe criterii :
- dup rapiditatea de reacie :
- antiacide rapide sunt cele solubile (de ex. bicarbonatul de Na).
- antiacide lente sunt cele greu solubile (compui de Ca, Al, Mg).
- n funcie de capacitatea de a alcaliniza coninutul gastric :
- antiacide neutralizante care nu cresc pH-ul mai sus de 7.
- antiacide alcalinizante n cantitate mare pot crete pH-ul mai sus de 7 (bicarbonatul
de Na).
- n funcie de capacitatea de a produce modificri sistemice de pD :
- antiacide sistemice sunt cele care se pot absorbi (bicarbonatul de Na).
- antiacide nesistemice (celelalte).
Latena efectului este scurt (sub 30 de min.). Doza de antiacid se poate calcula n
funcie de cantitatea de HCl secretat de bolnav. n mod normal, indiferent de antiacidul
utilizat, 140 mEg sunt capabili s neutralizeze acidul clorhidric secretat pe parcursul a 2 ore.
Durata efectului acestor medicamente depinde de timpul ct rmn n stomac. Efectul
este variabil, n funcie de tranzitul gastric al pacientului. La cei la care tranzitul este mai
rapid, durata efectului este mai mic, n timp ce la cei la care tranzitul este mai sczut, durata
efectului crete. De obicei se practic asocierea antiacidelor cu parasimpatolitice (pentru
ncetinirea tranzitului).
Preparatele antiacide se administreaz singure sau se asociaz ntre ele n funcie de
ce alte efecte adverse au . De obicei modific motilitatea tubului digestiv: compuii de Ca i
Al au efect constipant, n timp ce compuii de Mg, efect laxativ.
199
Formulele magistrale asociaz antiacide cu efect constipant cu antiacide cu efect
laxativ. n prezent, exist preparate industriale care conin diveri compui cu aciune
antiacid n diferite proporii, astfel nct s nu modifice tranzitul.
Bcar&o+atul /e so/u se administreaz n doze mici pentru a nu produce efecte
sistemice legate de pH (riscul de alcaloz este crescut cnd se administreaz ndelungat n
doze mari). Bioxidul de carbon care se elibereaz n urma reaciei poate da balonare i
eructaii.
Acioneaz de regul pe perioada a 2 ore se administreaz la 1 or dup mas cnd
secreia de HCl este maxim, apoi se administreaz alt doz la 3 ore dup mas (la 2 ore
dup prima administrare).
S-rurle /e calcu pot produce pe termen lung hipercalcemie, stri de nefrocalcinoz,
calculi renali.
Mag+e2ul se absoarbe puin ; totui, dac bolnavul prezint fenomene de insuficien
renal, Mg se poate acumula n organism provocnd fenomene de deprimare nervoas
central.
Antiacidele au o serie de avantaje : sunt bine suportate, sunt real eficace i sunt foarte
ieftine.
n practica medical actual sunt puin folosite datorit incomoditii lor (este dificil de
administrat pe o perioad lung de timp datorit intervalelor frecvente la care trebuiesc
administrate).
2. 2ntisecretoare
a. 6arasm.atoltce avnd n vedere c parasimpaticul (PS) are efect stimulator
asupra secreiei de HCl, administrarea de medicamente parasimpatolitice duce la scderea
secreiei de HCl.
Exist 3 faze ale digestiei gastrice :
- cefalic provocat de vzul, mirosul sau/i gndul legate de alimente ; este aflat
sub control nervos vagal.
- gastric provocat de contactul stomacului cu alimentele, iar controlul este mixt
(nervos i umoral).
- intestinal controlul este dominant umoral.
200
Parasimpatoliticele (atropina) scad secreia gastric, n special n faza cefalic i
gastric, i influeneaz puin faza intestinal.
Parasimpatoliticele se administreaz nainte de mas.
Parasimpatoliticele au o serie de dezavantaje : uscciunea gurii, tulburri de vedere,
tahicardie, constipaie,ngreuneaz evacuarea stomacului prin creterea tonusului sfincterului
piloric i prin scderea motilitii gastrice.
Se fac asocieri ntre atropin i antiacide : parasimpatoliticele acioneaz nainte de
mas i n timpul fazei gastrice, n timp ce antiacidele scad secreia de HCl din timpul fazei
intestinale. Pe de alt parte, datorit faptului c parasimpatoliticele mpiedic evacuarea
gastric se prelungete durata de aciune a antiacidelor.
Exist compui de sintez care nu se absorb n tubul digestiv : sunt parasimpatolitice cu
structur cuaternar de amoniu (Propantelin, Metantelin, Butilscopolamin). Sunt bine
suportate i singura reacie advers pe care o mai au este contipaia.
6re+2e.+a (Gastrozepin) se absoarbe puin i este un antisecretor cu aciune
selectiv acioneaz asupra subpopulaiei de receptori M
1
pe care-i blocheaz selectiv, i
nu produce nici reacii adverse de tip atropinic, nici constipaii. Dozele mari blocheaz toi
receptorii muscarinici, ducnd la efecte adverse de tip atropinic.
Parasimpatoliticele sunt eficace n ulcerele cu hipersecreie moderat.
&. Bloca+tele rece.torlor hstam+ergc H
(
(Cimetidin, Ranitidin, Famotidin).
Blocarea acestor receptori duce la scderea secreiei de HCl att n fazele controlate prin
mecanism nervos, ct i n cele controlate umoral. Efectul acestor medicamente este mai
intens.
Statistic, procentul de vindecri este mai mare dect cel al vindecrilor cu antiacide i
parasimpatolitice. n cazul ulcerelor obinuite, efectele antiacidelor sunt similare cu efectele
medicamentelor care inhib receptorii histaminergici H
2
, dac se administreaz suficient de
des i n cantitate suficient de mare.
Pentru ulcerele cu hipersecreie de HCl mrit, efectele blocantelor H
2
sunt net
superioare fa de antiacide.
Alte avantaje ale utilizrii antihistaminergicelor :
201
nu modific evacuarea stomacului pot fi administrate i la bolnavii cu esofagit de
reflux (parasimpatoliticele, ngreunnd evacuarea stomacului, sunt contraindicate la aceti
bolnavi)
se administreaz comod ( Cimetidina de 4 ori/zi ; Ranitidina de 2 ori/zi, dimineaa i
seara, iar ca tratament de ntreinere se administreaz 1 dat /zi, seara, nainte de culcare).
Sunt bine suportate, n general. Pot aprea fenomene de diaree, datorit unei creteri
compensatorii de gastrin. S-au semnalat fenomene de ginecomastie la brbai, frecvent la
Cimetidin i foarte rar la Ranitidin i Famotidin.
Cmet/+a poate avea efect inhibitor enzimatic se impune pruden la asocierea cu
Teofilin, antibiotice macrolide, anticoagulante cumarinice, Fenitoin.
n cazul administrrii ndelungate a blocantelor H
2
histaminergice, exist 2 riscuri
teoretice, nedemonstrate prin exemple n practica medical :
Scderea secreiei de HCl este att de important, nct este posibil s dispar funcie
stomacului de protejare fa de infeciile digestive. Astfel, pe termen lung, pot apare infecii
enterale.
Scderea secreiei de HCl duce la creterea reactiv a secreiei de gastrin ; celulele
secretoare de gastrin (celulele G) prolifereaz existnd riscul de hiperplazie i dezvoltarea
de cancere.
Nu s-a citat nici un caz de cancer ca urmare a tratamentului cu aceste medicamente.
Cimetidina este singurul medicament din aceast clas asupra cruia s-au fcut studii
prin care s-a demonstrat c administrate pe o perioad lung de timp scade frecvena
recderilor n ulcer.
De obicei, este necesar biopsie gastric i numai dup aceea se urmeaz tratamentul
antiulceros. Tratamentul antiulceros poate masca un eventual cancer i mpiedic
diagnosticul precoce al lui. Acest lucru se ntmpl mai ales n cazul unui cancer gastric
ulcerat dac tratm ulceraia, ea se poate vindeca iar simptomatologia dispare.
c. Bloca+tele .om.e /e .roto+
Sunt inhibitoare ale pompei ionice, care transform ionii H
+
din snge n HCl, prin
cuplarea cu ionii de Cl n canaliculele glandei secretoare.
!me.ra2olul derivat de benzimidazol, care nu este activ ca atare : devine cu att mai
solubil cu ct pH-ul este mai acid. Acolo unde este aciditate maxim, se transform n forma
202
activ care se fixeaz ireversibil de pompele de protoni. Dispariia efectului se produce prin
sinteza de noi molecule cu valoare de pompe de protoni. Efectul este de lung durat
peste 24 de ore (chiar pn la 3 zile). nhib secreia de HCl att pe cea stimulat ct i pe
cea bazal. Efectul este maxim.
Studiile efectuate au artat c pentru ulcerele medii obinuite efectul obinut este similar
cu efectul inhibitorilor H
2
. Dar, au fost semnalate rezultate net superioare n caz de secreie
exagerat de HCl (de exemplu n sindromul Zollinger-Ellison, discrimii, mastocitoz ).
Sunt comod de administrat se administreaz o singur dat pe zi.
Reaciile adverse sunt diaree, datorit creterii reflexe de gastrin.
Aceste medicamente au 2 riscuri teoretice :
Dispariia barierei antiinfecioase a stomacului.
Risc de neoplazie.
Durata administrrii este limitat nu trebuie s depeasc 2 sptmni.
/. "+h&tor a+h/ra2e car&o+ce
Acetazolamida inhib anhidraza carbonic, enzim important n secreia ionilor H
+
.
n tratament, se fac asocieri de acetazolamid cu antiacide.
Reaciile adverse sunt astenie, somnolen, dureri musculare, parestezii ale
extremitilor.
Preparatul numit Ulcosilvanil conine 400 mg acetazolamid / comprimat ntr-o asociaie
complex.
. $rotectoare ale mucoasei gastrice
Com.u7 /e &smut (carbonat bazic de Bi, fosfat, subnitrat, subcitrat de Bi coloidal).
Bismutul reacioneaz cu proteine ale mucoasei digestive formnd proteinatul de bismut care
constituie o barier protectoare a mucoasei tubului digestiv ; astfel crete rezistena
mucoasei la aciunea HCl. Srurile de bismut au i o capacitate slab de a neutraliza HCl. Au
eficacitate comparabil cu antiacidele. Se utilizeaz i n tratamentul unor leziune ale
mucoasei digestive n ansamblu. Dozele mici produc constipaie, iar dozele mari diaree.
Coloreaz scaunul n negru, confundndu-se cu melena. Se administreaz n doze mici i pe
perioade scurte. Se absoarbe n cantiti mici din tubul digestiv. Administrat n cantiti mari i
203
mai ales la bolnavii cu insuficien renal se acumuleaz provocnd un sindrom neurologic
grav encefalopatie mioclonic.
Sucral,at este un compus care ader intim de zona lezat formnd o barier n calea
HCl i pepsinei ; formeaz un fel de pansament gastric. Este real eficace n ulcerele
obinuite.
Car&e+o0olo+a este un alcaloid care stimuleaz secreia de mucus crescnd
protejarea mucoasei i favoriznd vindecarea leziunilor ulceroase. Este real eficace, dar este
foarte rar utilizat, deoarece are efect aldosteronic.
2. .timulantele ,i su/stituientele secre)iei digesti&e
1. 2marele sunt substane cu gust amar, ce stimuleaz reflex secreia salivar i
gastric. Se folosesc sub form de tincturi :
Tinctura de cola conine cafein
Tinctura de Genian
Tinctura de China conine chinin
Tinctura de nuc vomic conine stricnin (un alcaloid toxic nu trebuie administrat
mai mult de 1 g tinctur / zi).
Se administreaz nainte de mas, cte 10-12 picturi, pentru stimularea apetitului.
2. &u%stituientele secreiilor digesti"e :
Ac/ul clorh/rc /luat (HCl) este un preparat oficinal ce conine10% HCl.
- +/ca' : n combaterea tulburrilor dispeptice, la bolnavii cu aclorhidrie.
Se administreaz oral, cte 2-10 ml diluai ntr-un pahar cu ap. Amestecul obinut se
bea cu paiul, pentru a nu evita contactul HCl cu dinii.
Se mai poate administra i betain clorhidrat sau acidul glutamic clorhidrat, ce
reacioneaz cu apa i elibereaz HCl.
6e.s+a este o enzim proteolitic a sucului gastric, ce poate fi asociat cu HCl.
204
6a+creat+a este un preparat ce conine enzime pancreatice : tripsin,
lipaz,amilaz.
9 +/ca' : n tulburri dispeptice din cadrul insuficienei pancreatice exocrine.
Mod de administrare. Pentru c enzimele pancreatice sunt inactivate de acidul
clorhidric, se administreaz n timpul meselor sau se folosesc preparate enterosolubile. De
asemenea, se mai pot asocia cu anticolinergice sau cimetidin.
Preparate ce conin pancreatin : Tr,erme+t> Com&2?m> Cota2?m> Nutr2?m.
Coleretcele sunt substane ce stimuleaz producerea de bil n ficat. Acioneaz,
probabil, osmotic. Ca substane coleretice se folosesc :
Ac2 &lar naturali i ac/ul /eh/rocolc (obinut prin semisintez). Aceste
substane produc o secreie biliar abundent, apoas = aciune hidrocoleretic. Sunt folosii
pentru drenarea bilei i pentru splarea cilor biliare cnd acestea conin nisip sau calculi
mici. Srurile biliare se mai folosesc n caz de deficit de bil, pentru a uura absorbia i
digestia grsimilor (fistul biliar, colestaz).
Utilizai timp ndelungat poate determina scderea rezistenei la agresiune a mucoasei
esofagiene i gastrice. De asemenea, exist riscul de fenomene toxice n domeniul
hepatobiliar. Acizii biliari i srurile biliare pot da, uneori, diaree.
Ac/ul che+o/e2o0colc este un acid biliar natural ce favorizeaz dizolvarea
calculilor biliari de colesterol, prin solubilizarea acestuia. De asemenea, scade concentraia
colesterolului n bil.
Durata tratamentului este 6 luni 2 ani. Este indicat cnd intervenia chirurgical este
contraindicat sau cnd simptomatologia este redus.
Fe+l.ro.a+olul ;Car&colul: este un produs de sintez care are aciune coleretic
slab i nu are efecte adverse.
-. Anti&omiti&ele
Sunt medicamente capabile s nlture senzaia de grea i voma. Acestea acioneaz
n special la nivelul centrilor nervoi implicaii n actul vomei (centrul vomei, zona
205
chemoreceptoare declanatoare din bulb, nucleii vestibulari), interfernd cu aciunea unor
mediatori chimici (dopamin, serotonin, histamin, acetilcolin).
Clase de medicamente :
Neurole.tce n special fenotiazinele :
Clor.roma2+a ;Clor/ela2+> Dargactl> 6legoma2+:
6roclor.era2+a ;#metral:.
Tetl.era2+a ;Toreca+:.
Acestea acioneaz predominant la nivelul zonei chemoreceptoare declanatoare din
bulb (prin antagonizarea dopaminei).
9 reac' a/4erse : somnolen, hipotensiune ortostatic.
9 co+tra+/ca' : bolile hepatice, insuficiena renal, vrsta naintat, asocierea cu
anestezice generale sau morfin, impun pruden.
Metoclo.ram/a ;6rmera+> Regla+: deprim zona chemoreceptoare declanatoare
(prin antagonizarea dopaminei). De asemenea, stimuleaz peristaltismul gastric i relaxeaz
sfincterul piloric este util n diskinezii digestive i pentru unele procedee diagnostice
( endoscopie, examen radiologic).
!/a+setro+ ;Fo,ra+: este eficace n vrsturile severe provocate de citostatice. Este
anatgonist al serotoninei , care este eliberat sub aciunea citostaticelor.
Sco.olam+a este anticolinergic i sedativ psihomotor. Este indicat n rul de
micare, prin inhibarea unor receptori colinergici la nivelul nucleilor vestibulari.
A+thstam+ce : 6rometa2+a ;Romerga+:> D,e+h/ram+a> Clor,e+ram+a>
deprim centrul vomei i nucleii vestibulari. Sunt indicate n rul de micare, vrsturile din
sarcin, vrsturile medicamentoase.
#. ;a*ati"ele +i purgati"ele
Sunt medicamente ce favorizeaz eliminarea materiilor fecale. Diferena dintre laxative
i purgative este urmtoarea :cu ajutorul laxativelor se elimin un scaun moale i format iar
sub influena purgativelor se elimin scaune numeroase de consisten lichid sau
semilichid.
- meca+sme /e ac'u+e:
Laxativele i purgativele acioneaz prin :
206
mresc
coninutul n ap al
materiilor fecale
stimularea direct a motilitii grbirea tranzitului intestinal
creterea difuziunii i secreiei active a apei i
electroliilor n intestin
reinerea apei n intestin prin fore hidrofile
sau osmotice.
nmuierea direct a scaunului.
- +/ca' : n constipaia funcional, pentru a evita efortul de defecaie la bolnavii cu
hernie, insuficien cardiac, boal coronarian, hemoroizi, fisuri anale i alte afeciuni
anorectale, pentru pregtirea examenului radiologic, purgativele sunt folosite n unele
intoxicaii alimentare sau medicamentoase, sau dup administrarea de antihelmintice (pentru
eliminarea paraziilor intestinali).
- co+tra+/ca': utilizarea ndelungat poate duce la &oala la0at4elor : pierderi de
ap, electrolii, vitamine, fenomene de colit; la bolnavii cu apendicit, sau n prezena
durerilor abdominale; obstrucia intestinal
Clase /e me/came+te:
;a*ati"ele de "olum sunt reprezentate de fibrele vegetale nedigerabile i de coloizii
hidrofili, care, n contact cu apa i mresc volumul i cresc coninutul colonului, stimulnd
peristaltismul.
Sunt indicate n : constipaia funcional, anorexie (nu exist aport suficient de fibre
vegetale).
Cele mai utilizate sunt :
Metilceluloza, Carboximetilceluloza sodic, Agarul (geloza), seminele de in.
Eliminarea scaunului se produce dup 1-3 zile.
$urgati"ele saline sunt reprezentate de sruri ale unor substane , care, administrate
oral, au efect laxativ sau purgativ, n funcie de doz.
Mecanismul lor de aciune este reinerea apei prin osmoz. Apa reinut n intestin
realizeaz un scaun lichid, de volum crescut, ceea ce determin secundar i creterea
peristaltismului.
Scaunul se elimin la 1-3 ore de la administrare. La doze mici apare efectul laxativ.
207
9 reac' a/4erse: soluiile concentrate sunt iritante producnd grea/vom, pot duce
la deshidratare.
Mg
2+
din sulfatul de magneziu, poate produce deprimare central marcat dac nu este
bine eliminat din organism (n insuficiena renal i la copii.
Na
+
din sulfatul de Na
+
poate fi duntor la bolnavii cu insuficien cardiac.
$urgati"e iritante are aciune iritant asupra mucoasei colonului, stimulnd micrile
propulsive datorit declanrii de reflexe mediate de plexul submucos. De asemenea,
favorizeaz difuziunea i secreia electroliilor i a apei n intestin.
9 +/ca' : sunt utile cnd este necesar evacuarea rapid a intestinului. n
constipaia obinuit este indicat numai n cazurile refractare la msurile igieno-dietetice i
la purgativele de volum.
9 co+tra+/ca' : apendicita acut i abdomenul acut reprezint contraindicaii
absolute.
Kleul /e rc+ n doze terapeutice provoac n 1-6 ore eliminarea a 1-2 scaune
semilichide. Efectul se datoreaz acidului ricinoleic care se elibereaz sub influena lipazei
pancreatice i acioneaz asupra intestinului subire, stimulndu-i peristaltismul.
9 co+tra+/ca' : rareori provoac colici intestinale. Poate declana travaliul la
femeile nsrcinate , aproape de termen.
6urgat4e a+trach+o+ce Frangula provoac dup 6-8 ore eliminarea a 1-2
scaune moi sau semilichide, datorit unor compui antrachinonici care se elibereaz n colon
sub influena florei intestinale.
9 +/ca' : n cazuri de evacuare rapid a intestinului i n cazuri rebele de constipaie
funcional.
9 reac' a/4erse : folosirea prelungit poate provoca colit, pierderi de electrolii,
vitamine i ap. Se elimin prin lapte produce diaree la sugari.
Da+tro+ul derivat antrachinonic de sintez cu proprieti asemntoare purgativelor
antrachinonice.
Fe+ol,tale+a ;Cocola0: este un compus de sintez derivat din difenilmetan. Efectul
este prelungit datorit intrrii n ciclul enterohepatic a unei pri de medicament. Coloreaz
urina i fecalele n rou. Produce unoeri reacii alergice, mai ales erupii cutanate pigmentare.
208
!0,e+sat+a este un alt derivat de difenilmetan cu proprieti purgative. Poate
afecta toxic ficatul.
;a*ati"ele prin nmuierea scaunului uureaz progresia coninutului intestinal i
nmoaie direct scaunul. Sunt de ales la persoanele care elimin greu scaunul : btrni,
bolnavi la pat, n afeciunile anale acute (hemoroizi, fisuri anale) i n toate situaiile care
impun evitarea efortului de defecare.
Kleul /e .ara,+-> administrat oral, nmoaie scaunul. Este nedigerabil i rmne n
cea mai mare parte n intestin, ptrunznd n bolul fecal, uurndu-i progresiunea i
eliminarea.
n general este bine tolerat. Produce uneori prurit anal.
Administrat ndelungat, interfer cu absorbia unor factori liposolubili, inclusiv a
vitaminelor liposolubile. Se absoarbe n mici cantiti i se poate depune n ganglionii
mezenterici i n esutul reticulo-endotelial (ficat, splin), unde provoac reacii
granulomatoase.
5. Medica)ia pro@inetic
Cuprinde medicamente care stimuleaz motilitatea gastrointestinal, fiind utile n
sindromul de hipomotilitate gastric, n esofagita de reflux i pentru examenul radiologic al
tubului digestiv.
Acioneaz prin antagonism central i periferic fa de dopamin i/sau prin mecanism
colinergic periferic, la nivelul plexului mienteric.
Metoclo.ram/ este un antagonistdopaminergic, care are i proprieti stimulante
colinergice. Grbete golirea stomacului i crete peristaltismul intestinului subire.
Dom.er/o+a ;Motlum: i Csa.r/a sunt alte medicamente prokinetice.
6. Antidiareice
209
Sunt substane care acioneaz prin : reducerea peristaltismului (opioidele i
anticolinergicele) i creterea vscozitii coninutului intestinal (substane absorbante i
protectoare).
1 :pioidele
Reduc micrile peristaltice, producnd n schimb stimularea contraciilor segmentare i
creterea tonusului sfincterelor. De asemenea, inhib reflexul anal de defecaie.
Efectele sunt explicate prin :
interferarea unor mecanisme colinergice i necolinergice (mediate de endorfine,
serotonine) la nivelul plexului mienteric ;
reducerea secreiilor biliare i pancreatice.
n terapie se folosete t+ctura /e o.u ce conine 10 mg morfin la 1 g de tinctur sau
la 56 de picturi (1 % morfin). Se administreaz cte 10-15 picturi de 3-4 ori /zi.
9 +/ca' : diareea acut, ileostomie, colostomie.
9 reac' a/4erse : riscul apariiei dependenei.
9 co+tra+/ca' : colita ulceroas i ocluzia intestinal.
Alt opioid folosit este Co/e+a, avnd aceleai proprieti constipante ca i mor,+a,
dar riscul de dependen este mult mai mic.
Se administreaz 20-30 mg la 6 ore.
Alte medicamente cu efect opioid antidiareic sunt D,e+o0latul i Do.eram/a
;"mo/u:. Acestea au aciune mai specific pe tubul digestiv i produc dependen.
2. $arasimpatoliticele
Atro.+a are aciune anticolinergic asupra tubului digestiv, inhibnd-i motilitatea.
Se administreaz oral, cte 0,5 mg de 3-4 ori /zi. Se mai utilizeaz i ca extract de
beladon, cte 30 mg, sau tinctur de beladon, cte 30-60 picturi.
Butlsco.olam+a ;Sco&utl: i 6ro.a+tel+a au aciune mai electiv pentru tubul
digestiv.
. 2ntidiareice cu aciune a%sor%ant +i protectoare
210
Caol+ul este silicat de aluminiu . Se administreaz cte 5-15 g, pe nemncate, n
cazuri de diaree acut. Nu se asociaz cu alte medicamente pentru c micoreaz absorbia.
C-r&u+ele me/c+al act4at se administreaz cte 2-8 g /zi n diarei acute,
flatulen. n doze mari este indicat n intoxicaiile cu medicamente administrate oral.
7. Antispastice
Antispasticele se mpart n 2 grupe :
- antispastice parasimptolitice mpiedic influenele excitomotorii vegetative.
- antispastice musculotrope acioneaz direct asupra musculaturii netede.
1. 2ntispastice parasimpatolitice
Aceste medicamente reduc tonusul i peristaltismul gastrointestinal, fiind util n ulcer i
n afeciunile spastice ale tractului gastrointestinal.
Atro.+a este un parasimpatolitic neselectiv, cu efect de 3-5 ore.
Se administreaz :
- injectabil subcutanat 0,5-1 mg sulfat de atropin
- oral 0,3-1 mg de 3-4 ori/zi. Se mai folosesc extractul de beladon i tinctura de
beladon.
9 reac' a/4erse : n doze mari apar :
- uscciunea gurii
- tulburri de vedere
- dificultate n urinare (se contraindic n adenom de prostat).
- constipaie.
Butlsco.olam+a &romur- - este un derivat cuaternar de amoniu al scopolaminei
se absoarbe puin. De aceea, se administreaz injectabil i.v. sau i.m.
Preparatul Sco&utl com.us asociaz butilscopolamin cu un analgezic
(Noramidopirin metansulfonat).
!0,e+o+ul i 6ro.a+tel+a - sunt compui cuaternari de amoniu ce efecte mai
elective dect atropina.
211
2. 2ntispastice musculotrope
6a.a4er+a este un alcaloid izochinolonic din opiu, ce are proprieti antispastice i
vasodilatatoare prin aciune musculotrop. Are eficacitate terapeutic redus.
Se administreaz oral , cte 100 mg de 3-5 ori /zi, sau injectabil subcutanat sau n
perfuzie i.v. njectarea i.v direct trebuie evitat datorit riscului de aritmii, bloc AV.
Me&e4er+a este antispastic de sintez. Se administreaz oral i este bine suportat.
8. Antiflatulente
Sunt medicamente capabile s uureze eliminarea gazelor din stomac i intestin.
Dmetco+a ;Ceolat: sau Smetco+a are proprieti antiflatulente datorit modificrii
tensiunii active a coninutului intestinal gazificat, cu consecine antispumante.
C-r&u+ele me/c+al este puin eficace pentru combaterea flatulenei.
Carm+at4ele favorizeaz eliminarea gazelor din tubul digestiv. Se folosesc
preparate vegetale : anason, ment etc.
Efectul apare datorit unei aciuni iritante slabe la nivelul mucoasei ce are drept
consecin stimularea slab a motilitii i relaxarea sfincterelor.
7. Medica)ia aparatului urinar
Diureticele sunt medicamente capabile s creasc procesul de formare a urinii.
Formarea urinii :
- filtrare glomerular n capsula Bowman
212
- reabsorbie tubular n tubul contort proximal, ansa Henle, tubul contort distal i
tubul colector.
- prin filtrare se formeaz aproximativ 180 l. urin primar / 24 h, din care se reabsorb
aproximativ 179 l., astfel nct diureza este 1 l./24h.
- creterea procesului de formare a urinii este posibil prin 2 mecanisme:
- creterea filtrrii glomerulare
- scderea reabsorbiei tubulare
- medicamentele ce acioneaz prin creterea filtrrii glomerulare au efect mai slab
dect cele ce inhib reabsorbia tubular: ex. Un medicament ce influeneaz procesul cu
1%: n primul caz vor filtra =182 l. ( diureza va deveni = 2l.), n al doilea se vor reabsorbi
=177 l. ( diureza va deveni = 3l.).
Me/came+te ce cresc ,ltrarea glomerular-
- administrarea de ap determin o diurez hipoosmolar ; se pot folosi ceaiuri
diuretice sau ap.
- diureza apoas poate fi util
- n anumite infecii urinare
- unele antibiotice ( peniciline ) sunt mai active n mediu hipoton
- poate mpiedica precipitarea unor medicamente ( ex. sulfamide ) n urin.
- medicamente vasodilatatoare toate sunt i diuretice; exemplu:
- vasodilatator cu efect diuretic: cafeina.
Me/came+te ce sca/ rea&sor&'a tu&ular-
- reabsorbia tubular const n reabsorbia ionilor Na
+
din lumenul tubilor renali n
lichidul interstiial peritubular; medicamentele inhib reabsorbia srii i a apei, determinnd
creterea eliminrilor de ap i sare ( se mai numesc i saluretice).
Reabsorbia Na
+
are loc n 2 etape:
- reabsorbie din lumenul tubular n interiorul celulelor peritubulare
- trecere din citoplasma celulelor peritubulare n lichidul interstiial; are loc sub aciunea
ATP-azei membranare Na
+
-K
+
, enzim ce acioneaz pe ntregul tub renal Enzima este
inhibat de digitalice => n condiii experimentale ele cresc diureza; n condiii clinice acest
213
mecanism e mai puin important, creterea diurezei avnd loc mai mult prin creterea fluxului
renal.
Trecerea ionilor din lumen n citoplasm se face prin mai multe mecanisme diferite din
punctul de vedere al localizrii i sensibilitii la diferite medicamente.
Rea&so&'a 1+ ,u+c'e /e local2are:
- n tu%ul contort pro*imal: reabsorbia Na
+
- este foarte intens: se absorb =75% din
ionii Na
+
ce au filtrat glomerular; prin reabsorbie pasiv ( cel mai important mecanism la
acest nivel ), reabsorbie a ionilor Na
+
cuplai cu un anion organic i n mic msur la schimb
cu H
+
. Reabsorbia ionilor Na
+
determin absorbia echivalentului electrochimic de Cl
-
=>
NaCl => atrage o cantitate echivalent de ap => n tubul contort proximal: a&sor&'e
2oosmotc- => la nceputul ansei Henle: urin n cantitate redus, dar izoosmotic.
- n ansa Denle:
- n segmentul ascendent al ansei Henle: se reabsorb =20% din ionii Na
+
; epiteliul
ansei Henle este impermeabil pentru ap: n aceast regiune se absoarbe NaCl fr ap
prin urmtoarele mecanisme:
- transportul grupelor de 4 ioni pe tot parcursul segmentului ascendent
- transportul grupelor de 2 ioni n poriunea final a segmentului ascendent i n
poriunea iniial a tubului contort distal.
onii Na
+
reabsorbii n interstiiu pot trece n segmentul descendent al ansei Henle la
acest nivel osmolaritatea este cu att mai crescut cu ct suntem mai aproape de vrful
ansei.
Ca i n segmentul ascendent, n cel descendent al ansei Henle osmolaritatea este cu
att mai mare cu ct suntem mai aproape de vrful ansei: n aceast zon osmolaritatea este
mult mai mare dect n capsula Bowman :segment de concentrare a urinii. La nivelul
poriunii terminale a segmentului ascendent al ansei Henle osmolaritatea este mult mai mic
dect n capsula Bowman: segment de diluie.
- n tu%ul contort distal: se reabsorb =5% ionii Na
+
; mecanisme:
- schimb ionic cu K
+
- controlat de aldosteron
- schimb ionic cu H
+
- ionii de H
+
pentru acest schimb provin din H
2
CO
3
ce se
formeaz din CO
2
i H
2
O n prezena anhidrazei carbonice.
214
Schimburile ionice sunt cu att mai intense cu ct concentraia Na
+
din lumenul tubului
contort distal este mai mare.
- la ni"elul tu%ul colector: la acest nivel ajunge o urin hipoosmolar.
Permeabilitatea pentru ap a tubului colector este sub controlul ADH. Cnd tubul colector
ajunge n medular exist gradient ntre tub i medular, astfel nct se reabsoarbe ap
fr NaCl => definitivare urin.
- la ni"elul medularei renale osmolaritatea este foarte mare.
Docul /e ac'u+e al me/came+telor:
- n segment ascendent ans Denle:
Mecanisme:
- inhib absorbia grupelor de 4 ioni: diuretice de ans: ,urosem/> ac/ etacr+c=>
inhib procesele de concentrare i diluare a urinii.
- inhib absorbia grupelor de 2 ioni: diuretice tiazidice au efect mai slab ca
diureticele de ans ( acioneaz mai tardiv ); inhib procesul de diluie => diurez cu urin
concentrat.
- prin ambele mecanisme crete concentraia ionilor Na
+
n tubul contort distal => se
accelereaz schimburile Na/K i Na/H => crete eliminarea urinar de H
+
=> acidifiere urin.
- medicamente antialdosteronice inhib schimbul Na/K din tubul contort distal =>
scade reabsorbia Na
+
=> efect diuretic. Acioneaz foarte trziu de aceea au efect slab.
Scad eliminrile de K
+
.
- medicamente ce in'i% an'idraza car%onic aceta2olam/a-
Scad disponibilul de H
+
=> scad schimburile Na/H => scade reabsorbia de Na
+
=> efect
diuretic. Efectul este foarte slab: acioneaz tardiv; schimburile Na/H sunt cantitativ mai puin
importante. Scad eliminrile de H
+
=> urin alcalin.
- diuretice osmotice: sunt filtrate glomerular, nu se reabsorb de aceea se elimin
mpreun cu echivalentul osmotic de ap ( astfel diferena de osmolaritate dintre tubul
colector i medulara renal este mai mic).
Diureticele acionez asupra metabolismului hidric:
- e,ecte 7 +/ca':
215
- eliminarea apei din snge determin creterea osmolaritii sngelui, cu mobilizarea
apei dinspre esuturi spre patul vascular de aceea diureticele sunt medicamente de elecie
pentru tratamentul edemelor ( orice tip de edem, mai puin cel inflamator).
- scderea cantitii de ap din patul vascular determin uurarea muncii inimii de
aceea sunt medicamente de baz pentru tratamentul insuficienei cardiace.
- scderea volemiei determin scderea tensiunii arteriale de aceea sunt
medicamente de prim alegere n tratamentul HTA.
- reac' a/4erse:
- administrarea unor doze mari pe perioade lungi provoac deshidratare
- scderea volemiei ( mai ales brusc) poate determina hipotensiune arterial, lein,
sincop.
- hemoconcentraia poate favoriza apariia trombozelor vasculare.
Diureticele ecioneaz aupre metabolismul electrolitic: mai ales metabolismul Na
+
, K
+
,
Ca
+
:
Asupra Na
+
:
- scderea cantitii de Na
+
din organism => efect pozitiv la bolnavii cu edeme sau n
tratamentul de fond al HTA.
- n anumite condiii se poate ajunge la hiponatremie: acut (administrarea unor
cantiti mari de doze active ntr-un timp scurt) i cronic (n tratamente de lung durat, mai
ales dac restricia sodat alimentar este foarte sever). Hiponatremia se caracterizeaz
prin sedare, scderea activitii psihomotorii, letargie; n hiponatremiile acute, concentraia
sodiului poate fi normal.
Asupra K
+
:
- diureticele de ans i tiazidele cresc eliminrile de K
+
de aceea pot provoca
hipokaliemie care se caracterizeaz prin: hipoactivitate psihomotorie, crampe musculare,
tulburri cardiace (pe EKG: subdenivelare ST i unde T aplatizate). Tratamentul const n
administrarea de K
+
: n formele uoare se recomand o diet bogat n K
+
( vegetale),iar n
formele cronice se administreaz KCl ( nu se adm. n acelai timp cu diureticul, ci n pauze).
- antialdosteronicele scad eliminrile de K
+
de aceea pot provoca hiperkaliemie -
=aceleai manifestri + EKG: unde T nalte.
Asupra Ca
2+
:
216
- diureticele de ans cresc eliminrile de calciu de aceeapot produce sau agrava
hipocalcemia i tetania.
- tiazidele scad eliminrile de calciu de aceea pot produce sau agrava o
hipercalcemie; sunt utile n profilaxia litiazei urinare calcice recurente.
1. Diureticele de ans
Efectul lor este foarte intens, dozele terapeutice cresc diureza de =5 ori astfel se poate
ajunge pn la o diurez de 10 l./24h. Timpul de laten este foarte scurt: intern - 1 h;
injectabil: 3 15 min iar durata efectului este scurt : 2 6h. Urina eliminat are osmolaritate
normal sau sczut, este bogat n Na
+
, K
+
, Ca
+
i are pH acid. Efectul lor se menine i n
insuficiena renal avansat, chiar cnd clearance-ul creatininei scade sub 10 ml/min.
Au o gam foarte larg de doz : 20 mg odat 2 g/24h.
Scad foarte brusc volemia, mai ales dac sunt administrate inj iv, scad foarte repede i
intens TA.
Furosem/ul este principalul medicament folosit n tratamentul edemului pulmonar acut
( furosemid inj iv + digoxin inj iv): scade presiunea hidrostatic ( scade volemia ) i crete
presiunea coloidosmotic ( prin hemoconcentraie ). Administrat intern, efectul este mai puin
intens, mai puin brutal de aceea se folosete ca tratament cronic n edeme, insuficien
cardiac, tratament de fond Hta. Efectul lui este autolimitat n timp, datorit creterii reflexe a
secreiei de aldosteron. Tratamentul se face discontinuu: 5 zile da + 2 pauz; 1 zi da + 1 zi
nu; 2 zile pe sptmn etc.
Din punct de vedere al suportabilitii:
- scderea brutal a volemiei i a tensiunii arteriale este neplcut: lein, palpitaii,
tahicardie, acestea putnd s apar chiar dup fiecare administrare
- determin frecvent hipokaliemie, astfel nct este necesar administrarea KCl ( fie
alternativ, fie cnd a trecut efectul furosemidului )
- dozele foarte mari la bolnavi cu insuficien renal cronic ( care determin un grad
de acumulare a medicamentului n organism ) pot determina surditate.
Ac/ul etacr+c este un derivat de acid fenoxiacetic i folosit pentru tratamentul de
urgen al edemelor. n general se folosete la bolnavii refractari la alte diuretice, putnd
217
provoca eliminari masive de ap in 24 h. Poate provoca scderea volumul lichidului
extracelular, cu apariia alcalozei, hipokaliemie, hiperuricemie (atenta monitorizare la gutoi).
Este contraindicat n alcaloz, sarcin i diabet.
2. Diureticele tiazidice
Au efect moderat; dozele terapeutice cresc diureza de = 3 ori. Timpul de Laten al
efectului este lung: 1 2 h. Durata efectului este lung: 12 24 h. Urina eliminat este izo
sau hiperosmolar, este bogat n Na
+
, K
+
, si srac n Ca
++
. Urina n tratamentul cu tiazidice
are pH-ul: la doze mici este acid; la doze mari este alcalin, pentru c dozele mari inhib i
anhidraza carbonic.
Scad fluxul plasmatic renal, fr consecine pe efectul diuretic, dar cu efect vizibil la cei
cu insuficien renal cnd nu sunt nu sunt eficace i pot agrava starea pacientului. Datorit
latenei lungi, nu se pot folosi n urgene hipertensive. Se folosesc ca tratament cronic n:
- orice tip de edem, n insuficien cardic, n tratamentul de fond al Hta
- profilaxia calculozei renale calcice recurente
- adjuvante n tratamentul diabetului insipid, deaorece scad procesul de diluare a
urinii.
- au i slab efect vasodilatator
- sunt mai bine suportate ca furosemidul. n general, se d furosemid fie cnd
diureticele tiazidice nu au avut efect, fie cnd exist contraindicaii majore
- reac' a/4erse:
- hipovolemia produs este blnd
- hipokaliemia apare mai rar i e mai blnd; n general este suficient o diet bogat
n alimente vegetale
- agraveaz insuficiena renal
- agraveaz diabetul zaharat ( crete glicemia )
- agraveaz guta ( crete uricemia )
Administrarea este comod, de dou ori pe sptmn.
Medicamentele nu difer ntre ele din punct de vedere al intensitii efectului, diferena
fiind dat de poten.
218
H/roclorota2/a ( Nefrix ) unitatea de doz = 25 mg. Este foarte des utilizat. Diureza
ncepe s creasc dup o or de la administrarea oral, este maxim la 2-4 ore i este
maxim la 8-12 ore.
But2/a : unitatea de doz = 5 mg
Au aprut i medicamente fr structur tiazidic, dar cu aceleai efecte: ndapamida,
Xipamida etc.
"+/a.am/a are efect de durat mai mare: 24 48 h, iar efectul vasodilatator este mai
intens. Se folosete n HTA.
. 6edicamente antialdosteronice
Sunt medicamente care blocheaz receptorii pentru aldosteron.
S.ro+olacto+a are un efect slab sau foarte slab. Timpul de laten al efectului este
foarte lung 2-3 zile iar durata efectului: foarte lung 3-5 zile. Urina eleminat este bogat n
Na
+
i srac n K
+
.
Efectul medicamentului este mai intens cu ct cantitatea de aldosteron este mai mare
astfel el nu acioneaz deloc n lipsa aldosteronului, iar efectul poate fi foarte intens n
prezena unei cantiti crescute de aldosteron
Antialdosteronicele se folosesc in hiperaldosteronism:
a) primar boala Conn de regul in monoterapie
b) secundar: - dup administrarea unor medicamente: diuretice de ans, tiazide
- unor boli: sindrom nefrotic, ciroz hepatic
- de regul n hiperaldosteronism secundar se folosete n asociaii cu
diuretice de ans sau tiazidice, asocierea fiind util datorit potenrii efectelor, mpiedic
riiautolimitrii efecului diureticelor de ans, risc foarte mic de a produce tulburri ale
potasemiei
- reac' a/4erse:
- hiperkaliemie - mult mai frecvent dac se asociaz antialdosteronice cu sruri de
potasiu => nicoidat nu se asociaz antialdosteronice i sruri de potasiu.
- aciune invers fa de aldosteron
219
Amlor/ 7 Tramtere+ nu blocheaz receptorii pentru aldosteron. Efectul lor nu este
foarte clar Pot aciona i n lipsa aldosteronului, dar clinic n aceste condiii efectul este foarte
slab. Efectul lor crete n paralel cu creterea concentraiei de aldosteron
#. In'i%itoare de an'idraz car%onic
Aceta2olam/a are un efect diuretic foarte slab, mai slab ca la antialdosteronice;
nu se folosete ca diuretic. Urina eliminat este bogat n Na
+
i are un pH alcalin.
Se poate folosi n: crize de mic ru epileptic (acioneaz pe o anhidraz carbonic
cerebral), crize de glaucom ( mecanism neprecizat ), ca diuretic pentru alcalinizarea urinii i
n ulcer gastro-duodenal
,. Diuretice osmotice
n aceast grup sunt cuprinse substane care se filtreaz glomerular i rmn n urin,
unde rein echivalentul osmotic de ap, provocnd eliminarea unei cantiti mari de ap.
Sarea din urin este uor crecut, deoarece diminuarea concentraiei ionilor de sodiu n
lichidul tubular atrage sodiul peritubular ctre urina diluat.
Ma+tolul este o substan hiperosmolar care se administreaz inj iv i nu prsete
patul vascular. Se filtreaz glomerular i nu se reabsoarbe. Crete presiunea osmotic a
sngelui, determinnd mobilizarea apei din esuturi: este extrem de eficace n unele tipuri de
edem acut: de ex cerebral Crete diureza; menine funcionalitatea glomerulului renal, chiar
n condiii extreme: foarte util n insuficiena renal acut ( previne agravarea bolii ).
Creterea presiunii coloidosmotice, determin creterea volemiei de aceea este
contraindicat n: Hta,
220
8. Medica)ia uterin
1. !citocice ,i tocolitice
Miometrul este un muchi sinciial cu automatism propriu. Este influenat de factori
externi astfel :
- nervoi : sistemul nervos simpatic pe
1
produce contractie, iar pe
2
relaxare.
- sistemul nervos parasimpatic face contractie
- antacoide : PGE
2
, PGF2

produce stimulare.
- hormoni :
- ocitocina - are nivel maxim in preajma nasterii
- estrogenii - cresc forta de contractie si cresc nr. de receptori
pentru ocitocina.
- progesteron - este relaxant
!ctocle sunt medicamente care stimuleaza musculatura neteda uterina ; ocitocina si
prostaglandinele stimuleaza contractiile fazice, ritmice, ale uterului. Sunt utilizate pentru
inducerea si mentinerea travaliului.
#rgometr+a s metlergometr+a cresc tonusul uterin si sunt folosite in tratamentul
metroragiilor postpartum.
!ctoc+a este o peptida neurohipofizara. Astazi se foloseste ocitocina sintetica
(Oxitocines, Syntocinon).
Ocitocina are rol in declansarea travaliului si reflexul ejectie al laptelui. Ca medicament
stimuleaza motilitatea fazica, crescand frecventa si forta contractiilor ritmice.
Prezenta estrogenilor in cantitate mare determina o reactivitate crescuta a uterului
gravidei la termen; Oxitocina declanseaza contractiile de tip fiziologic care permit expulzia
copilului. Efectul este imediat, cu durata nu foarte lunga. Se administreaza i.m. (in carte scrie
ca se administreaza in perfuzie i.v). Se poate administra si prin prizare sau sublingual, dar nu
este prea eficient.
9 +/cat :
221
- inducerea travaliului pentru o sarcina care nu este la termen, daca exista
riscuri majore pentru mama sau fat.
- inducerea travaliului pentru sarcina ce a depasit termenul.
- sustinerea contractiilor uterine, daca sunt ineficiente, la inceputul si in timpul
nasterii.
- react a/4erse :
- in caz de supradozare apare hipoxia fetala prin contractia tetanica a uterului
care poate micsora periculos circulatia placentara.
- rupturi uterine.
De+o0toc+a este un derivat de sinteza cu efect mai lent dar de durata mai lunga.
Supradozarea provoaca suferinta fetala (hipoxie) si suferinta materna (ruptura uterina).
6G#
(
;D+o.rosto+> M+.rost+ #
(
: si 6GF
(
;D+o.rost> M+.rost+ F
(
>
#+2o.rost: stimuleaza contractiile fazice ale uterului si provoaca dilatarea colului. Sunt
eficace in orice faza a sarcinii.
Provoaca avort in primul si al -lea trimestru de sarcina si sarcina imatura in al -lea
trimestru.
9 +/cat :
- avort terapeutic daca exista riscuri majore
- perfectarea maturarii cervicale in ultimul trimestru de sarcina (dilatarea
incompleta).
- inducerea travaliului la termen.
- tonefierea uterului, profilaxia hemoragiilor postpartum.
Se utilizeaza numai in caz de integritate uterina.
9 co+tra+/cat :
- cezariana in antecedente
- contractii normale in timpul sarcinii
9 react a/4erse :
- greata, varsaturi, diaree.
- cefalee, ameteli.
- in doze mari spasme uterine.
222
D+o.rosto+a se administreaza intravaginal.
9 +/cat :
- inducerea travaliului, maturare cervicala
- avort terapeutic in trimestru
D+o.rost se utilizeaza in avorul terapeutic in trimestrul .
Sul.rosto+a este derivat de PGE
2
. Dilata colul uterin inaintea intreruperii chirurgicale a
sarcinii. Este folosita pentru avort in trimestrul si pentru controlul hemoragiilor postpartum.
Mete+o.rost si Car&o.rost - sunt utilizate pentru controlul hemoragiilor.
Ge+e.rost si Mso.rostol (analogi de PGE
1
) - se asociaza cu M,e.rsto+a
(antiprogestatil) in primele saptamani de sarcina producand avort farmacologic in 95 % din
cazuri.
9 react a/4erse :
- dereglari menstruale
- greata, voma
- dureri abdominale de intensitate mare.
2. "eri&a)ii de ergotamin
#rgotam+a ;#rgomet: - este un alcaloid din secara cornuta care creste frecventa si
amplitudinea contractiilor uterine si are actiune uterotonica (mareste tonusul miometrului).
Are actiune hemostatica uterina - consecutiv hipertoniei, sunt inchise sinusurile venoase si
poate fi oprita metroragia.
9 +/cat +
- tratamentul si profilaxia hemoragiilor postpartum si postavortum.
Se foloseste sub forma de maleat, i.m. sau in urgente in injectii i.v.
9 react a/4erse :
- creste brusc tensiunea arteriala
- scade circulatia maternofetala cu suferinta fetala.
- rupturi uterine.
- traumatizarea fatului
223
- embolie cu lichid amniotic.
9 co+tra+/cat +
- inducerea travaliului (nu trebuie injectata pana nu apare prima manuta a copilului
- HTA, boli cardiace, AVC in antecedente.
Metlergometr+a - produs de sinteza ; este un uterotonic mai activ decat ergometrina.
-. Tocoliticele
Tocoliticele sunt medicamente care provoaca relaxare si impiedica contractiile uterine.
9 +/cat :
- profilaxia iminentei de avort
- profilaxia nasterii premature
%. Ago+st
(
- in timpul sarcinii creste numarul si reactivitatea receptorilor
2
,
stimularea simpatcului avand consecinte relaxante. Se inhiba contractiile uterine.
9 +/cat + sunt utilizate in iminenta de avort, pericol de nastere prematura,
hiperkinezie in timpul travaliului si pentru pregatirea operatiei cezariene.
n urgente, se introduc in perfuzie i.v ; pentru intretinerea efectului se recomanda injectii
i.m. subcutanata, administrare orala sau rectala.
9 react a/4erse :
- tahicardie, palpitatii
- tremor, anxietate, neliniste.
9 co+tra+/cat +
- cardiopatie ischemica, aritmii
- insuficienta cardiaca.
- tireotoxicoza
- metroragie.
Pentru efectul tocolitic sunt preferate stimulantele
2
adrenergice selective care sunt
mai bine suportate.
Se folosesc : Fe+oterol> Sal&utamol> Ter&utal+a> Rta/r+.
224
(. Alcoolul etlc - in doze relativ mari are proprietati tocolitice marcate. Se
administreaza sub forma de solutie 10% in glucoza in perfuzii i.v. n doze mici administrate
oral se poate utiliza pentru calmarea durerilor din dismenoree.
). MgS!
*
- se foloseste in combaterea convulsiilor din eclampsie, cand se produce
moartea fatului intrauterin. Este utilizat ca tocolitic in doze mari, fiind mai putin eficace ca
Ritradinul.
Supradozarea provoaca deprimare cardiorespiratorie marcata si la mama si la fat, bloc
neuromuscular la mama si depresie marcata la mama.
*. A+t+,lamatoarele +estero/e+e - se folosesc : ndometacin, Acid acetilsalicilic,
buprofen. Acestea deprima motilitatea uterina probabil datorita inhibarii sintezei
prostaglandinelor (PG).
9 +/cat :
- prevenirea nasterii premature
- calmarea dismenoreei.
Riscuri pentru copil : enterocolita necrotica, hemoragie intrauterina, moarte si in ultimul
trimestru, inchidere prematura a canalului arterial.
3. Bloca+tele ca+alelor /e Ca
(+
de ex. Nifedipina are efect relaxanta asemanator
Ritadrinului, mai bun ca MgSO
4
.
9 react a/4erse : hipotensiune la mama si risc de hipoxie fetala.
0. ontracep)ia 2ormrnal
Se folosesc asociatii estrogeni-progestative sau produse cu un singur hormon.
9 meca+sme:
%. inhiba ovulatia prin feed-back negativ.
(. produc modificari ale endometrului si motilitatii uterine, facand uterul neprielnic nidarii
- progestatinul - ingroasa mucusul cervical, cu cresterea vascozitatii.
- estrogenii - provoaca contractii marcate ale musculaturii uterine.
225
La oprirea tratamentului, ovulatia revine la primul ciclu in 1-5% din cazuri si de la al -
lea in 98% din cazuri.
Exista risc de amenoree pentru 2-3 ani. Dupa perioada lunga de tratament (4-6 luni)
apare un rebound al ovulatiei si eventualele sarcini pot fi cu gemeni, tripleti.
Se administreaza seara la aceeasi ora. Protectia apare dupa 14 zile.
6rogestero+ul +atural are efect androgenic.
Alte reactii adverse :
-voma , ameteli , cefalee ( daca nu trec se schimba tratamentul )
-edeme
-crestere ponderala, hirsutism , acnee
-prin modificarea pH - ului vaginal , se pot dezvolta candidoze vaginale
Reactii adverse majore :
-accidente tromboembolice
-hiperglicemie in tratamente prelungite
- in timpul sarcinii , pot apare accidente la fat
Beneficii :
- contraceptie
- tratamentul polichistozei ovariene
- scad riscul de tumori de san , de cancer ovarian sau de endometru
-scad frecventa sarcinilor extrauterine
Anticonceptionalele interactioneaza cu : barbituricele , rifampicina , fenitoina (inductori
enzimatici care reduc eficacitatea tratamentului cu estrogeni , prin accelerarea inactivarii lor
hepatice).
Daca estrogenii sunt contraindicati se folosesc progestative.
Estrogenii sunt folositi si pentru contraceptia imediata ( after day pill ).Eficacitatea este
de 99% daca se administreaza in maxim 3 zile. Dupa nidarea oului are efect avortiv.Se
folosesc doze mari de estrogeni , iar repetarea se poate face peste un an.
- e,ecte:
- e,ect /smor,oge+ - apar tulburari de forma , de exp. sindactilie
- e,ect teratoge+ - alterare permanenta si majora a formei fatului ;de exp, anencefalia ,
cheiloschizis
226
Sarcina se imparte in 3 perioade majore:
1. perioada de ou - Efectul este tot sau nimic . Un medicament administrat in primele 35
de zile de amenoree (sau in primele saptamani de sarcina ) nu ridica probleme.
2. perioada de embrion - are loc nidarea la sfarsitul saptamanii a 8-a .Este perioada
critica pentru ca se formeaza aparatele si sistemele copilului.
3. fat - din sapt. a 8-a si pana la sfarsitul sarcinii
Exista medicamente care dau malformatii imediat , vizibile la nastere.Altele dau efecte
la distanta , dupa nastere. De exemplu , tetraciclina afecteaza smaltul dintilor cu cresterea
frecventei cariilor dentare. Dietil-stilbestrona produce carcinom vaginal in perioada
reproductiva.
Studiile reproductive se fac pe rozatoare , nerozatoare si primate , obligatoriu la toate.
Medicamentele se clasifica in mai multe categorii:
- categoria A- dupa studiile citate la om , sunt medicamente fara risc fetal.
De exp. vitamine ( fara vitamina A)
- categoria B- studiile efectuate pe animale nu indica risc fetal (nici la a 3-a generatie ) ;
fara efecte adverse la om
De exp. penicilinele(nu strabat placenta)
- categoria C - studiile pe animale nu au evidentiat efecte adverse pe fat si nu exista
studii la om. Medicamentele se pot utiliza daca beneficiile sunt mult mai mari decat riscurile .
n aceasta categorie intra majoritatea medicamentelor.
- categoria D- exista riscuri fetale evidente la animal sau ocazionale la om.
Se utilizeaza daca beneficiile sunt mult mai mari decat riscurile.De exp. fenitoina ,
carbamazepina ( risc cam de 70-80%).
- categoria X- studiile arata clar , in proportie de 100% anomalii fetale grave nu se
utilizeaza in sarcina. De ex. chimioterapia, radioterapia. Daca totusi se incepe tratamentul,
sarcina se intrerupe.
Alte medicamente cu risc :
- tetraciclinele pot tulbura cresterea fatului.
- aminoglicozidele fac parte din categoriile C, D, producand oto si nefrotoxicitate.
- Tuberculostaticele fac parte din categoriile B,C. Netratat TBC-ulpoate ucide fatul.
227
- Cloramfenicolul produce sindrom cenusiu : cianoza, anemie hemolitica, colaps,
moarte.
- Digoxina - face parte din categoria C- traverseaza placenta, dar nu pare a produce
anomalii la fat.
- Antiaritmicele se pot administra la mama pentru tratarea aritmiei fatului.
- nhibitorii enzimei de conversie nu se utilizeaza : apar anomalii renale, anurie.
- Diureticele - se pot folosi doar tiazidele doar in primele 2 trimestre de sarcina, altfel
apare trombocitopenie neonatala.
- Heparina face parte din categoria B. Anticoagulantele cumarinice produc hemoragii
grave la fat, sau la nastere poate produce hiperplazie nazala, tasarea piramidei nazale.
228
?. 2imioterapicele anti/acteriene
Chimioterapicele sunt substane capabile s distrug sau s opreasc multiplicarea
diferitelor microorganisme patogene: bacterii, ricketsii, fungi, protozoare i helmii. O
substan antimocrobian ideal treubuie s prezinte o toxicitate selectiv i specific asupra
germenilor patogeni, fr a leza celulele organismului- gazd. Toxicitatea selectiv este
determinat, de obicei, de inhibiia proceselor biochimice care exist sau sunt eseniale la
microorganismele patogene, dar nu i la om.
Chimioterapicele bacteriene sunt de 2 tipuri : de origine natural (antibiotice) i de
sintez ( chimioterapice propriu-zise).
Exist 3 condiii pe care trebuie sa le ndeplineasc un antibiotic :
- microbul care produce boala trebuie sa fie n spectrul de activitate al antibioticului.
- antibioticul sa ptrund n form activ la locul infeciei.
- trebuie s se in seama i de reaciile adverse ale antibioticului
Microbii sunt clasificati dupa forma (coci, bacili, germeni spiralati) si in functie de
coloratia Gram :
A. Bacili gram pozitivi : bacilul tetanic, clostridii.
B. Coci gram pozitivi : streptococi, stafilococi.
C. Coci gram negativi :Neisseria gonoree, meningitis.
D.Bacili gram negativi : Salmonella, Shigella, Yersinia (enterobacterii),
Haemophyllus nfluenzae.
E. Germeni de tranzitie : Chlamidii, Ricketsii, Mycoplasme.
La nceput s-au descris 3 mari spectre :
- spectrul penicilinei G - actioneaza pe bacili gram + , coci gram +, coci gram - .
- spectrul aminoglicozidelor - actioneaza pe coci gram +/- , bacili gram -
- spectrul larg (Tetraciclinele, Cloramfenicolul) - actioneaza pe bacili sau coci
gram + sau - , Rickestii, Chlamidii, Mycoplasme.
Deficienele acestei clasificri :
- nu cuprinde toti microbii (leptospire, spirochete, treponeme).
- nu face diferenta intre aerobi si anaerobi.
- nu tine seama de rezistenta dobandita.
229
- exist i un spectru ingust de tip Eritromicina actioneaza pe bacili gram +,
coci gram +, unele Chlamidii.
- Cefalosporinele nu sunt incluse ; spectrul variaza in functie de generatie.
- spectrul penicilinei G nu include si stafilococii.
- meca+sme /e ac'u+e:
Din punct de vedere al aciunii asupra microbilor, se mpart n :
@actericide cele care distrug microbii
@acteriostatice mpiedic multiplicarea (de ex. Eritromicina, Tetraciclinele,
Cloramfenicol, Sulfamide, Trimetroprim).
Bactericidele sunt de 2 feluri :
- de tip degenerativ omoar microbii dac acetia se afl n faza de multiplicare (de
ex. Penicilinele i Cefalosporinele). Nu se asociaz bactericide de tip degenerativ cu
bacteriostatice.
- de tip absolut omoar microbii indiferent de faza n care se afl (de ex.
Aminoglicozide). Acestea se pot asocia cu bacteriostaticele.
Exist chimioterapice care au fie efect bacteriostatic, fie efect bactericid, n funcie de
doz : la doze mici au efect bacteriostatic, iar la doze mari au efect bactericid.
%. "+h&area s+te2e .eretelu &actera+.
Bacteriile au la exterior un perete celular cu rol n meninerea osmolaritii bacteriene.
Exist chimioterapice care mpiedic formarea acestui perete (Peniciline i Cefalosporine).
Datorit inhibrii sintezei peretelui i mediului hiperton din celula bacterian, se produce un
influx masiv de ap pn cnd bacteria se sparge. Deci, antibioticele de tip bactericid
degenerativ, nu pot aciona dect n faza de multiplicare a bacteriei.
Specificitatea de aciune a acestor chimioterapice este absolut, pentru nu pot aciona
asupra celulelor organismului, i deci sunt puin toxice pentru organism.
(. "+h&area ,u+c'e mem&ra+e celulare &actere+e.
Prin acest mecanism acioneaz antibioticele polienice (Amfoterina B, Nistatina) i
polipeptidice ; acestea ptrund n membrana celular i realizeaz nite perforaii prin care
celula bacterian pierde componente importante. Aceste antibiotice sunt bactericide de tip
absolut. Specificitatea de aciune este mic pentru c acioneaz predominant asupra
membranelor care au o anumit compoziie fosfolipidic sunt toxice pentru organism.
230
). "+h&area s+te2e .rotece.
nhibarea sintezei proteice se realizeaz prin aciunea asupra subunitilor ribozomiale
30S i 50S. Unele antibiotice se fixeaz reversibil de cromozomii bacterieni i inhib
activitatea acestor ribozomi ; pentru c nu mai este posibil sinteza proteic bacterian,
bacteria nu se mai poate multiplica. Deci, efectul acestor antibiotice este bacteriostatic.
Exemple : Tetraciclinele, Cloramfenicol, Macrolide, Lincomicina, Klindamicina.
Alte medicamente se fixeaz ireversibil de ribizomi (mai ales de subunitatea 30S), scot
din funciune ribozomii respectivi i microbii mor. Efectul este bactericid. Exemple :
Aminoglicozidele (Gentamicina, Kanamicinam, Neomicina).
Aciunea este cu att mai intens cu ct metabolismul bacterian este mai intens.
n cea ce privete specificitatea de aciune, exist o zon la nivelul cromozomului
bacterian cu o anumit conformaie steric care permite fixarea chimioterapicului de
cromozom.
*. "+h&area s+te2e ac2lor +uclec.
A. Exist o enzim numit gra2- care face ca genomul s ocupe un spaiu minim n
bacterie. Exist chimioterapice ce inhib giraza, de ex. Chinolonele (acid nalidixic,
Ciprofloxacina, Ofloxacina). Materialul genetic se deruleaz n citoplasm, transducia i
metabolismul proteic sunt tulburate, sinteza proteic este alterat. La doze mici efectul este
bacteriostatic, iar la doze mari bactericid.
Specificitatea de aciune este legat de faptul c celulele organismului nu posed
giraz.
B. Exist chimioterapice care acioneaz specific asupra enzimelor legate de activitatea
acidului nucleic, de ex. Rifampicina inhib ARN polimeraza ADN-dependent nu se mai
formeaz ARN mesager pe modelul ADN-ului cromozomial i nu se mai sintetizeaz
proteinele bacteriene.
Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c ARN polimeraza ADN-dependent
este diferit de cea uman.
C.Sulfamidele au structur chimic asemntoare cu aminoacidul paraanimobenzoic
care este folosit de microbi pentru a-i sintetiza acid folic. Prin administrarea acestor
medicamente nu se mai sintetizeaz acid folic, ci un analog care este inactiv metabolic, i nu
mai este posibil sinteza acizilor nucleici. Efectul este bacteriostatic.
231
Specificitatea de aciune este asigurat de faptul c celulele organismului uman nu-i
sintetizeaz acid folic.
- re2ste+'a mcro&a+-:
Un antibiotic nu acioneaz asupra tuturor microbilor ci asupra anumitor specii
microbiene (speciile asupra crora nu acioneaz se numesc rezistente).
Din punct de vedere didactic, rezistena microbian este de 2 tipuri :
- natural exist specii microbiene care nu sunt i nu vor fi sensibile la anumite
chimioterapice. De ex. Chlamidiile, Riketsiile, Mycoplasmele nu au perete bacterian i deci
Penicilinele i Cefalosporinele nu vor aciona asupra lor ; Sulfamidele nu acioneaz asupra
bacteriilor care nu-i sintetizeaz acid folic.
- do%)ndit este rezultatul unor modificri genetice i a unor procese de selecie.
Anumite specii microbiene erau sensibile la un anume chimioterapic, dar n timp s-au
dezvoltat tulpini rezistente ; se poate ntmpla ca numrul tulpinilor devenite rezistente s fie
aa de mare, nct ntreaga specie a devenit rezistent. De ex. Stafilococul auriu este
rezistent la Penicilina G.
Totalitatea speciilor sensibile la un anumit antibiotic alctuiesc spectrul de aciune al
antibioticului. n funcie de numrul de specii sensibile exist 2 categorii de antibiotice :
antibiotice cu spectru ngust active pe un numr limitat de specii microbiene. De ex.
Penicilinele, Cefalosporinele, Macrolide, Aminoglicozide.
Antibiotice cu spectru larg active pe un numr foarte mare de specii. De ex.
Tertraciclinele, Cloramfenicol, Sulfamide.
Datorit apariiei rezistenei dobndite, spectrul se ngusteaz progresiv n timp. Uneori,
n cursul unui tratament, prin mutaiile rapide pe care le sufer bacteriile, apar mutani care
sunt rezisteni la antibioticul respectiv.
Exist 2 modaliti de apariie a rezistenei dobndite :
- &rusc - prezena medicamentului este un mecanism de selecie care nltur
germenii sensibili i favorizeaz dezvoltarea celor rezisteni. Persoana n cauz poate s se
vindece, dar dac transmite boala unei alte persoane acesta nu va mai putea fi tratat cu
antibioticul respectiv. Acest fenomen poart numele de: s+gle ste.: Streptomicina,
Rifampicina, Eritromicina.
- le+t (mult.le ste.) pe parcursul unui tratament care a fost prost condus (s-au
dat doze mici, sau tratamentul a fost de scurt durat, sau administrarea dozelor s-a fcut la
232
intervale mari) pot apare microbi tolerani la chimioterapicul respectiv ; dac un alt bolnav
este tratat tot incorect apar mutani care au toleran i mai mare la medicamentul respectiv,
i tot aa pn apar tulpini rezistente. Aceast cale de apariie a rezistenei poate fi evitat
prin practicarea de tratamente corecte. De ex. Penicilinele, Cefalosporinele, Cloramfenicol,
Sulfamide.
n funcie de locul unde este situat gena care codific rezistena, avem :
- rezisten cromozomial gena se afl la nivelul cromozomului bacterian.
- rezisten e*tracromozomial la nivelul plasmidelor.
Rezistena cromozomial se poate transmite numai de la o generaie la alta i nu este
foarte penetrant la nivel populaional. Se poate dezvolta la un bolnav, dar numrul bolnavilor
infectai cu germeni rezisteni nu este mare. De ex. Chinolonele dezvolt rezisten
cromozomial.
Rezistena plasmidic se poate transmite ntre bacterii care aparin unor tulpini diferite
i uneori i la bacterii din specii diferite anumite specii pot deveni rezistente la
chimioterapice cu care nu au venit niciodat n contact primind rezistena de la alte tulpini.
Se pot dezvolta specii polirezistente o specie microbian este rezistent la mai multe
clase de chimioterapice nenrudite ntre ele.
Materialul genetic i plasmidele se pot transmite prin mai multe mecanisme :
Co+5ugarea 2 bacterii se apropie una de alta, i una emite un pil sexual ; se
transmite o plasmid care poate conine 2 gene : una care codific rezistena la un anumit
chimioterapic (factorul R) i una care codific pilul sexual (factorul de transfer al rezistenei
=RTF). Dac cealalt bacterie primete ambele gene, devine rezistent la antibioticul
respectiv.
Tra+s/uc'a trecerea unui factor RTF prin intermediul unui bacteriofag de la o
bacterie la alta. De ex. Penicilinele.
Tra+s,ormarea bacteriile nglobeaz material genetic liber n mediul nconjurtor (de
ex. de la bacterii moarte) i bacteria devine rezistent. Acest lucru se ntmpl n cazul
infeciilor plurimicrobiene i se poate transmite rezistena la specii diferite.
Tra+s.o2'a este schimbul de fragmente de ADN ntre plasmide sau ntre o plasmid
i o parte a cromozomului.
Mecanisme prin care microorganismele pot de&eni re%istente +
233
- uneori genele microbiene codific enzime care distrug antibioticele. De ex. majoritatea
Penicilinelor pot fi distruse de penicilaz, Cefalosporinele de cefalosporinaz.
- unele chimioterapice sunt foarte polare i nu pot ptrunde dect prin pori apoi
(aminoglicozidele) s-au dezvoltat microbi la care numrul acestor pori a sczut foarte mult,
adaptare care scade permeabilitatea i transportul membranar pentru chimioterapicul
respectiv.
- anumite chimioterapice se leag de o anumit structur care presupune o anumit
conformaie steric s-au dezvoltat tulpini cu conformaie steric modificat. De ex. la
Tetraciclin, Cloramfenicol.
- dezvoltarea unei ci metabolice alternative care scurtcircuiteaz reacia inhibat de
chimioterapic (de ex. bacteriile rezistente la sulfamide utilizeaz direct acid folic).
- tolera+'a mcro&a+-
Reprezint raportul ntre concentraia minim bactericid i concentraia minim
bacteriostatic.
Tolerana depinde de tipul de antibiotic.
Concentraia minim inhibitorie (CM)= concentraia cea mai mic de medicament care
inhib creterea microorganismelor.
Concentraia minim bactericid (CMB) = concentraia cea mai mic de medicament
care omoar microorganismele.
Tolerana depinde i de microbi : de ex. Stafilococul auriu poate fi tolerant fa de
Penicilina G. Fa de Eritromicin, microbii au o toleran intermediar ; aceasta poate fi
folosit i la doze bacteriostatice i la doze bactericide.
- ,armacoc+etca:
A&sor&'a - unele antibiotice sunt distruse de aciditatea sucului gastric (de ex.
majoritatea Penicilinelor), de aceea, sunt administrate numai injectabil. Alte antibiotice nu
sunt distruse n tubul digestiv, dar avnd molecula foarte polar, nu se absorb (ex.
Gentamicina, Kanamicina).
Aminoglicozidele administrate pe cale oral, realizeaz n tubul digestiv concentraii
foarte mari i nu au efecte sistemice.
Alte chimioterapice se absorb bine, dar absorbia poate fi influenat de diveri factori.
Tetraciclinele formeaz cu ionii metalelor grele chelai inactive i neabsorbabili, de
aceea nu se administreaz concomitent cu lapte, iaurt sau medicamente antiacide.
234
Dstr&u'a se face n mai multe structuri i esuturi:
Aminoglicozidele nu strbat bariera hematoencefalic i deci nu sunt eficace n
tratamentul meningitelor, dei majoritatea microbilor care produc meningita sunt foarte
sensibili la ele.
alte chimioterapice se concentreaz preferenial n anumite structuri : Ampicilina
realizeaz n bil concentraii de 200 de ori mai mari ca n snge, fiind foarte util n
tratamentul infeciilor biliare. Cloramfenicolul se concentreaz n ganglionii limfatici, fiind util
n tratamentul febrei tifoide (n acest caz este mai activ ca Ampicilina care este bactericid).
Aminoglicozidele se concentreaz n urin i n urechea intern (sunt oto i renotoxice)
sunt foarte active n infeciile urinare.
#lm+area se face urinar i prin metabolizare hepatic.
Aminoglicozidele se elimin pe cale urinar deci trebuie pruden n insuficiena renal
(fie se evit, fie se administreaz doze mici i la intervale mai mari de timp).
Penicilinele se elimin pe cale urinar ; sunt att de puin toxice, nct nu exist nici un
risc.
Tetraciclinele, Cloramfenicolul se elimin prin metabolizare hepatic, deci trebuie
pruden n insuficien hepatic. Excepie : Doxiciclina (o tetraciclin) se elimin prin
retrodifuzie la nivelul colonului.
Reac' a/4erse sunt de 3 tipuri:
Toxice depind de doz i sunt cu att mai intense cu ct dozele au fost mai mari.
Exist organe int pentru fiecare chimioterapic.
Aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi i perechea V de nervi cranieni.
Tetraciclinele sunt toxice pentru ficat.
Cloramfenicolul este toxic pentru snge i poate produce aplazie medular.
Etanbutolul poate produce nevrit optic retrobulbar.
Reacii alergice Penicilinele i Sulfamidele. Cea mai sensibilizant cale este cea
cutaneo-mucoas, i prin urmare nu se recomand administrarea lor pe aceast cale.
Manifestrile sunt variate : urticarie, febr medicamentoas, astm bronic, pn la oc
anafilactic.
Reacii biologice sunt o particularitate a chimioterapicelor antibacteriene. Orice
administrare a unui chimioterapic realizeaz o intervenie brutal n ecologia organismului.
Dac se administreaz chimioterapice cu spectru larg pe cale oral este posibil s se
235
distrug flora saprofit a tubului digestiv i se creeaz posibilitatea repopulrii colonului cu
ali microbi. Pentru c repopularea se realizeaz n cursul tratamentului chimioterapic, se
face cu microbi rezisteni. Pot aprea diaree, micoze ale tubului digestiv, etc. Unele specii
saprofite produc vitamine (B i K). Tratamente foarte lungi cu chimioterapice cu spectru larg
pot s produc fenomene de hipovitaminoz.
Dac se administreaz doze mari de chimioterapice bactericide n tratamentul unor boli
produse de microbi care secret endotoxine, prin distrucia masiv a microbilor, apar cantiti
crescute de endotoxine n snge cu agravarea spectaculoas a bolii reac'a Her0hemer
n sifilis, febr tifoid, tuse convulsiv etc. n asemenea situaii nu se oprete tratamentul
(este o dovad a eficacitii tratamentului) ; este bine, ns s evitm acest lucru pentru c
starea pacientului poate evolua pn la oc. Se ncepe tratamentul cu doze mai mici care se
cresc ulterior.
n tratamentele cu chimioterapice imunitatea poate fi deprimat dac se
administreaz un tratament ntr-o boal suficient de precoce, microbii sunt omori att de
repede, nct contactul organismului cu microbii este att de scurt nct nu se mai dezvolt
imunitate (de ex. fenomen descris la scarlatin).
Alte reacii adverse biologice se refer la dezvoltarea germenilor rezisteni i apariia
suprainfeciilor n cazul infeciilor multimicrobiene prin nlturarea componentei sensibile la
chimioterapic.
- a+t&otco.ro,la0a
n pofida celor mai bune tehnici de asepsie si antisepsie, unele interventii chirurgicale
prezinta inerent un risc crescut de complicatii infectioase. Acestea pot fi semnificativ reduse
prin utilizarea judicioasa a antibioticoterapiei profilactice. Riscul relativ de aparitie a unei
infectii postoperatorii este redat in urmatoarele.:
- risc 2-5% - interventie ,curata\", fara infectie preoperatorie si fara deschiderea unui
tract (digestiv, genital etc).
- risc < 10% - interventie ,curata\", cu deschiderea tractului digestiv, biliar, genital si
contaminare minima (colecistectomie ,programata\", rezectie gastrica, apendicectomie
,simpla", histerectomie).
- risc > 20% - interventie in care exista o contaminare tisulara ineviila (rezectie
colonica, apendicectomie pentru apendicita gangrenoasa/perforata).
236
- risc > 30% - interventie efectuata in prezenta, sau impusa de o infectie pre-existenta
(peritonite bacteriene difuze, abcese intraperitoneale, supuratii retroperitoneale, perforatii
intestinale).
- risc > 50% - chirurgie colonica de urgenta pentru perforatii sau obstructii lumenale.
Profilaxia antibiotica poate reduce cu pana la 75% infectiile postoperatorii in cazul
interventiilor cu risc de contaminare crescut, iar pentru operatiile cu risc mai mic poate chiar
sa elimine in totalitate acest pericol.
Administrarea profilactica a antibioticelor nu poate substitui masurile riguroase de
asepsie si antisepsie, executia tehnica atenta, pentru reducerea la minim a posibilitatilor de
contaminare septica. Pentru a fi eficienta, profilaxia antibiotica trebuie sa asigure concentratii
serice ridicate ale drogului, superioare concentratiei minime inhibitorii pe toata durata
contaminarii microbiene. Antibioticele vor trebui administrate imediat inaintea interventiei,
astfel incat cheagurile de fibrina, seroamele, sau hema-toamele formate in aria operatiei, sa
contina concentratii suficient de mari de chimioterapie. Realizarea acestui scop este posibila
prin administrarea primei doze de antibiotic cu cel mult o ora inaintea interventiei, sau
preferabil imediat inaintea inductiei anestezice. Este inutila initierea antibioticoprofilaxiei cu
mai mult de 1-2 ore inainte de inceperea operatiei. Antibioticele vor fi administrate in dozele
si la interlele utilizate in antibioticoterapia curati. O singura doza este suficienta daca
antibioticul administrat parenteral atinge rapid concentratia bacteri-cida, daca interventia nu
dureaza excesiv de mult, daca inocularea septica este minima si daca interventia nu decurge
cu pierdere importanta de sange. Cand aceste conditii nu sunt indeplinite, este preferabila
repetarea dozei de antibiotic la un interl de circa 4-6 ore. Alegerea antibioticului trebuie facuta
in concordanta cu germenii presupusi a fi implicati in contaminarea chirurgicala. Astfel, in
chirurgia intestinala trebuie acoperit spectrul aerobilor gram-negativi si al anaerobilor fecali
(Bacilus fragilis), pentru sfera biliara se da atentie gram-negativilor enterici (Escherichia coli,
Klebsiella, Enterococi, Pseudomonas), iar in chirurgia ginecologica tinta principala o
constituie germenii anaerobi (Bacteroides, Clostri-dium), dar si Staphylococcus aureus,
enterococii (Enterococcus faecalis). Ori de cate ori este posibila conturarea spectrului
microbian (bilicultura, secretii peritoneale), acest lucru este extrem de benefic pentru
eficienta antibioticoprofilaxiei. Antibioticele nu trebuie sa aiba niveluri ridicate de toxicitate si
risc crescut de reactii adverse, nu trebuie sa fie de ,prima linie\"; de exemplu, se evita
utilizarea ,profilactica\" a cefalosporinelor de generatia a lll-a. Alegerea lor trebuie sa tina
237
seama si de raportul cost-eficienta. Antibioticoterapia in regimuri ,standard\" nu fi aplicata de
rutina tuturor interventiilor chirurgicale.
Este total nerecomandabila o astfel de strategie in operatiile ,curate" din urmatoarele
motive:
- plagile operatorii se- pot contamina cu flora microbiana insensibila la antibioticul
utilizat in profilaxie;
- se pot selecta tulpini rezistente ce implica riscuri crescute de aparitie a unor infectii
intraspitalicesti;
- costurile si reactiile adverse posibile reduile (insuficienta renala, hipoacuzie, anafilaxie,
eruptii cutanate, infectii fungice, enterocolite pseudomem-branoase), depasesc evident
minimele antaje obtinute prin antibioticoprofilaxie in operatiile ,curate".
Principalele tipuri de interventii chirurgicale in care antibioticoprofilaxia si-a dovedit
beneficii clinice evidente:
1. nterventii cu risc septic in sfera gastroduo-denala: stenoza pilorica, hemoragie
digesti superioara, ulcer sau cancer gastric.
2. nterventii cu risc septic in sfera hepato-bili-ara: colecistita acuta, angiocolita,
pancreatita acuta, litiaza de cale biliara principala.
3. Rezectii de intestin subtire sau rezectii co-lonice; cand astfel de operatii se
efectueaza ,programat\", profilaxiei antibiotice intravenoase tre-buie sa i se adauge
pregatirea mecanica a intestinului (wash-out) si reducerea septicitatii intralumenale prin
administrarea per os de Neomicina si Eritromicina inaintea interventiei.
4. Apendicectomie.
5. Amputatii de membre pentru ischemie acuta sau cronica.
6. Cura chirurgicala a eventratiilor prin protezare cu plasa.
7. Arsuri intinse, cu indice prognostic peste 40.
8. Plagi accidentale ale membrelor cu potential septic ridicat.
9. Plagi penetrante si/sau perforante toraco-pulmonare si abdominale.
10. Fracturi deschise.
&c'eme uzuale de anti%ioticoprofila*ie in c'irurgie:
- Chirurgia gastroduodenala: Cefalosporina.
- Chirurgia biliara: Cefalosporina + Aminoglicozid:Unasyn sau Augmentin.
238
- Chirurgie intestinala si colonica: Cefalosporina + Metronidazol; Ampicilina +
Gentamicina + Metronidazol; Unasyn sau Augmentin + Metronidazol.
- Apendicectomie: Metronidazol (iv sau rectal) Cefalosporina.
- Amputatiile unor segmente ale membrelor: Penicilina + Metronidazol.
- Plagi penetrante toraco-abdominale: Cefalosporina + Metronidazol. Ciprofloxacina +
Metronidazol.
- Politraumatisme: Cefalosporina; Aminoglicozid + Clindamicina.
- Arsuri intinse: Cefalosporina; Unasyn sau Augmentin.
- Chirurgia ginecologica: Cefalosporina + Metronidazol.
Daca in cursul interventiei chirurgicale apare un timp septic important neprezut
(deschiderea accidentala a unui lumen septic, deschiderea de colectii purulente, granuloame
suprainfectate), se recomanda administrarea imediat a unui antibiotic corespunzator florei
obisnuite a segmentului respectiv. Cand contaminarea este importanta, se poate continua
antibioterapia postoperator cu inca 2-3 administrari. Conduita cea mai corecta in aceste
cazuri o constituie insa trecerea fara rezerve de la intentia antibioticoterapiei profilactice la o
antibioticoterapie curativ propriu-zisa.
- a+t&otcotera.a curat4a
Adeseori, in practica chirurgicala, pentru tratamentul optim al unui proces septic, in
completarea interntiei operatorii, este necesara instituirea cat mai precoce a
antibioticoterapiei. Acesta se bazeaza pe anumite principii care se cer respectate cu strictete:
1. silirea oportunitatii antibioticoterapiei, formularea unui diagnostic etiologic pe baza
datelor clinice si paraclinice. Antibioticul nu este un anti-piretic. Febra singura nu constituie
indicatie pentru antibioticoterapie. in febra de origine neclara, este obligatorie efectuarea
hemoculturilor atat pe medii aerobe (pe cel putin trei substraturi nutriti diferite), cat si pe medii
anaerobe (cel putin doua), de preferinta in timpul frisonului sau al ascensiunilor febrile.
2. inaintea initierii antibioticoterapiei, este obligatorie evaluarea potentialului de reactii
alergice printr-o anamneza atenta si efectuarea testului intra-dermic de sensibilitate fata de
drogul ce urmeaza a fi utilizat.
3. Orice antibioticoterapie trebuie sa se bazeze in final pe izolarea agentului etiologic. in
lipsa acestei posibilitati, pentru inceput trebuie ales antibioticul pe criterii clinico-statistice; in
baza examenului clinic, a semnelor si simptomelor, se incearca silirea unui diagnostic
etiologic de probabilitate.
239
Cunoscand germenii mai frecnt implicati in respectivul proces infectios si sensibilitatea
acestora fata de dirse antibiotice, chirurgul trebuie sa aleaga drogul susceptibil a fi cel mai
indicat (ca actiune, spectru, penetrabilitate, reactii adrse, pret de cost). Se initiaza ceea ce se
numeste in mod obisnuit terapia antiinfectioasa \"empirica\".
Efectuarea unui preparat microscopic lama-lamela in coloratie gram (bacterioscopie directa),
permite de multe ori orientarea diagnosticului etiologic cu 1-3 zile mai devreme decat o poate
face rezultatul bacteriologic al mediilor de cultura.
4. Ulterior, tratamentul initial poate fi reconsiderat in functie de evolutia clinica a
pacientului, toleranta fata de antibiotic, evolutia in dinamica a datelor de laborator, rezultatul
examenului bacteriologic si al antibiogramei. Adeseori, chirurgul este pus in fata unor decizii
dificile datorate diferentelor dintre datele bacteriologice si raspunsul clinic la terapia initiala
antimicrobiana. Trebuie cunoscut faptul ca in anumite circumstante, datele de laborator nu
sunt in mod necesar superioare unei decizii bazate pe criterii clinice, mai ales cand raspunsul
clinic sustine ferm diagnosticul etiologic initial si alegerea antibioticului.
5. Antibioticul ales trebuie sa raspunda urmatoarelor cerinte:
- sa cuprinda in spectrul sau de actiune etiologia microbiana presupusa/precizata de
examenul bacteriologic; nu se vor folosi antibiotice cu acoperire larga atunci cand cele cu
spectru mai ingust sunt eficiente;
- sa dezvolte o concentratie suficient de ridicata (bactericida) in focarul infectios;
- sa fie cat mai putin toxic pentru organism (extrem de important in conditiile in care
pacientul prezinta sau este susceptibil de a dezvolta insuficiente multiple de organ);
- toleranta antibioticului sa fie connabila, pentru ca prin entualele reactii adrse sa nu
afecteze suplimentar conditia biologica a bolnavului;
- sa nu fie contraindicat (sarcina, reactii alergice in antecedente), sa fie compatibil cu
entualele tare biologice ale pacientului (insuficienta hepatica sau renala, diabet), sa nu
produca interferente medicamentoase majore cu alte droguri administrate simultan;
- ori de cate ori este posibil, se va da preferinta monoterapiei antibiotice;
- la calitati similare ( mai sus), se va prescrie antibioticul cu pret de cost mai redus.
6. Silirea schemei de tratament are in dere urmatoarele aspecte:
- dozele se fixeaza in functie de gravitatea infectiei, greutate corporala, pragul de
toxicitate a antibioticului, importanta reactiilor adrse, existenta unor disfunctii organice sere
(renale sau hepatice);
240
- administrarea va fi efectuata parenteral, intra-muscular sau intranos (in perfuzie sau in
bolus). Se va da preferinta unei variante sau alteia in functie de starea pacientului (la cei cei
cu afectiuni chirurgicale calea orala rareori este utilizabila), caracteristicile farmacodinamice
ale antibioticului, forma sa de prezentare, de seritatea procesului septic. nfectiile sere
constituie spre exemplu indicatie ferma pentru administrarea endonoasa. Cand un antibiotic
trebuie administrat intranos, sunt de luat in dere anumite precautii: dizolvarea in solutii
izotone saline sau glucozate, evitarea amestecului cu orice alt drog in solutia perfuzabila, ritm
intermitent de administrare pentru a preni iritarea nelor si tromboflebita, schimbarea abor-
dului nos pentru antibioterapie dupa 72 de ore in scopul evitarii suprainfectiei;
- intervalul de administrare este conditionat in primul rand de timpul de injumatatire a
concentratiei serice pentru fiecare antibiotic in parte, precum si de rata de inactivare si de
eliminare a acestuia din organism;
- durata antibioticoterapiei prezinta o anumita variabilitate in functie de natura
procesului septic impotriva caruia se adreseaza. in general, un antibiotic ce se dodeste a fi
eficient (clinic, biochimic si paraclinic), va fi administrat pe o perioada de cel putin cinci zile,
media fiind de sapte zile. Oprirea terapiei antiinfectioase este indicata dupa cel putin 48 ore
de afebrilitate a pacientului. Exista fireste si situatii in care durata antibioticoterapiei este cu
mult mai mare, de chiar trei-patru saptamini, asa cum este cazul in anumite forme de
septicemii, supuratii torpide retroperi-toneale etc.
7. Nu se vor inlocui intempestiv antibioticul sau asocierea de antibiotice daca
deferscenta nu se produce imediat (dupa prima administrare). Chiar si sub cele mai eficiente
asocieri de antibiotice, febra poate sa scada abia dupa 36-48 de ore. Cand antibioticoterapia
nu produce rezultatul scontat in trei-patru zile, sunt de luat in considerare urmatoarele cauze
posibile:
- etiologie microbiana gresit interpretata (atentie la virusuri sau fungi), rezultate eronate
ale examinarii preliminare pe frotiu sau ale examenului bacteriologic dupa insamintarea pe
medii de cultura;
- alegere gresita a antibioticului din punct de dere al spectrului de actiune;
- antibioticul nu ajunge in focarul septic sau este inactivat la acest nil de modificarile
locale de pH si/sau de aerofilie;
- schema de tratament inadecvata ca doze, interval si cale de administrare;
- aparare antiinfectioasa deficitara a organismului;
241
- persistenta febrei care poate aa si alte cauze decat cele infectioase: febra
medicamentoasa, flebita de cateter, infectie urinara dupa sondaj cal, tromboflebita profunda,
febra paraneopla-zica etc.
- a+t&ograma - gh/ .e+tru a+t&otcotera.e
Antibiograma constituie metoda paraclinica de apreciere a sensibilitatii/rezistentei
germenilor micro-bieni fata de diferite antibiotice. O prima categorie de informatii sunt oferite
de antibiograma calitati ce apreciaza germenii ca fiind sensibili, rezistenti sau cu un
comportament intermediar. A doua maniera de efectuare este determinarea cantitati a
sensibilitatii germenilor fata de antibiotic; prin aceasta se sileste atat concentratia minima
inhibitorie cat si concentratia minima bactericida. Constituie singura metoda prin intermediul
careia se poate realiza o antibioticoterapie cu aderat ,tintita\" asupra bacteriilor implicate
etiologic in procesul septic. Pentru a raspunde insa acestui deziderat, antibiograma trebuie
sa indeplineasca anumite conditii:
- Recoltare corecta a produsului biologic, transport si stocare adecta.
- Standardizare a metodologiei de lucru.
- Reproducerea cat mai fidela ,in vitro\", a conditiilor de dezvoltare bacteriana ,in vivo\"
(medii de cultura si de pH adecte, temperatura, conditii de aerobioza/anaerobioza).
- Utilizarea unor concentratii de antibiotice abile cu nivelele realizabile terapeutic.
- Testare la o gama suficient de larga de antibiotice; pentru germenii rezistenti la
drogurile uzuale sunt obligatorii retestari cu antibiotice de ,rezerv".
Interpretarea datelor oferite de anti%iograma
Practica antibioticoterapiei a evidentiat pregnant un aspect de mare importanta: exista
adeseori discrepante majore intre rezultatele oferite de antibiograma si cele obtinute ,in
vivo\". Este bine ca datele antibiogramei sa fie interpretate cu prudenta deoarece pana la
20% din rezultate pot fi fals-pozitive sau fals-negative deoarece:
- Germenii izolati din produsul patologic nu sunt cei responsabili pentru procesul
infectios.
- Dintre germenii patogeni implicati, doar o parte sunt selectati si testati. Antibioticul
astfel ales, poate insa sa nu acopere si spectrul celor neselectati pe mediile de cultura.
- Antibioticele nu pot niciodata inlocui drenajul, ecuarea si debridarea corecta a unei
colectii purulente.
242
- Suprainfectia constituie o eventualitate reduila in special in cursul antibioterapiei
prelungite, cand noi germeni ii ,inlocuiesc" pe cei initiali.
- Antibioticul nu poate realiza in focarul infectios concentratii suficient de ridicate ca
urmare a particularitatilor de absorbtie, distributie si penetrare tisulara, a inactirii prin conditii
locale defavorabile (pH, aerobioza).
- Posibilitatea aparitiei de tulpini rezistente.
- Cauze metodologice, efectuarea antibiogramei fara metode standardizate, vicii de
tehnica in executare.
Utilizarea practica a datelor oferite de antibiograma se sprjina pe anumite reguli
rezultate din ,confruntarea" permanenta dintre clinica si laboratorul de microbiologie:
- Se vor putea administra numai antibioticele dovedite active (calitativ si cantitativ) in urma
efectuarii antibiogramei.
- Daca mai multe droguri sunt active fi ales acela care intruneste cele mai multe calitati:
poso-logie, penetrabilitate, concentratie inalta si efect bactericid maxim in focarul septic,
toleranta si reactii adverse minime.
- Utilizarea unui antibiotic ,activ" se face cu precautie, tinand seama de posibilele
discrepante prezentate anterior.
- Nu se utiliza niciodata un antibiotic fata de care s-a constatat rezistenta microbiana.
- asocer /e a+t&otce + .ractca chrurgcala
ndicatiile asocierilor antibiotice in tratamentul infectiilor chirurgicale trebuie silite cu mult
discernamant. Dintre acestea sunt:
- Tratamentul imediat al infectiilor severe la pacienti aflati in stare grava, cu insuficienta
multipla de organe sau imunodeprimati.
- nfectii masive cu flora microbiana mixta (aeroba si anaeroba) virulenta, la
politraumatizati, peritonite neglijate hiperseptice, procese supurative extensive.
- Pentru a obtine un efect bactericid sinergie in anumite situatii in care o combinatie de
antibiotice este mai probabil sa stapaneasca sepsisul decat ar putea sa o faca un singur
drog. Activitatea si-nergica sau aditiva este definita prin reducerea concentratiei inhibitorii
minime sau a celei bactericide minime pentru fiecare din drogurile asociate. in acest fel,
fiecare dintre antibiotice dobandeste o eficienta sporita. Exemplul clasic il constituie
asocierea p-lactamina si un aminoglicozid.
Sinergismul antimicrobian se poate obtine prin mai multe modalitati:
243
- unul dintre droguri inhiba enzima microbiana susceptibila de a-l inactiva pe cel de-al
doilea; exemplu este asocierea inhibitor de p-lactamaza (sulbactam, acid clavulanic,
tazobactam), cu p-lactamine;
- blocarea secventiala a etapelor meolice bacteriene. Asa este cazul combinatiei
Trimetoprim (ce inhiba reducerea folatilor), cu Sulfometoxazol (care blocheaza utilizarea
extracelulara a acidului para-aminobenzoic);
- unul dintre droguri favorizeaza patrunderea celuilalt in microorganism, amplificand
deci efectul bactericid. Aceasta interrelatie sinergica este exemplificata de asocierea p-
lactamina ce fragilizeaza peretele bacterian, facand facila penetrarea in interior a
aminoglicozidelor.
Dintre cele mai frecvente asocieri antibiotice utilizate in practica chirurgicala retinem sunt:
1. p-Lactamina + Aminoglicozid +/- Clindamicina sau Metronidazol.
2. p-Lactamina + inhibitor p-lactam + Aminoglicozid.
3. Cefalosporina + Aminoglicozid.
4. Cefalosporina + Metronidazol.
5. Ciprofloxacin + Metronidazol.
6. Aminoglicozid + Clindamicina.
Astfel, in peritonitele acute difuze sau localizate, supuratiile retroperitoneale, colecistite
acute, angiocolite, deoarece in cele mai multe cazuri etiologia bacteriana nu poate fi
precizata inainte de 48 de ore, este imperios necesara instituirea unei asocieri antibiotice
care sa acopere in medie trei-cinci specii aerobe si anaerobe. Daca procesul in-
fectios nu pare de o gravitate deosebita se poate incepe cu:
- Cefalosporina de generatia a ll-a si aminoglicozid.
- Aminoglicozid si Clindamicina sau Metronidazol.
- Ticarcilina / Clavulanat.
- Ampicilina / Sulbactam.
- Amoxicilina / Clavulanat.
Cand potentialul septic este major se poate recurge la asocieri mai agresive:
- Cefalosporina de generatia 1 ll-a + Metronidazol sau Clindamicina.
- Piperacilin / Tazobactam.
- mipenem / Cilastatin Clindamicin sau Metronidazol.
244
Principalele dezavantaje ale asocierilor antibiotice se pot sintetiza in urmatoarele:
Odata cu instituirea unei astfel de terapii anti-infectioase, chirurgul poate incerca falsa
senzatie de siguranta in ceea ce priveste evolutia pacientului, cu diminuarea eforturilor de a
incerca silirea unui diagnostic etiologic. Cu cat numarul de droguri este mai mare, cu atat
creste riscul si severitatea potentiala a reactiilor adverse. Nu se asociaza niciodata antibiotice
din aceeasi grupa.n unele situatii, un antibiotic il poate antago-niza pe celalalt. Exemple
clasice sunt: Tetraciclina sau Cloramfenicolul versus Penicilina sau Ampicilina. Blocarea
multiplicarii de catre cele bacterio-statice, nu mai permite actiunea p-lactaminelor active doar
in cursul diviziunii bacteriene.
- clas,carea chmotera.celor - /u.a structura lor chmca /e &a2a.
2nti%iotice:
1. .-Dactam+ele - in aceasta grupa sunt incluse: penicilinele, cefalosporinele,
carbapenemii si monobactamii.
a. Penicilinele pot fi clasificate in:
- Benzilpeniciline (Penicilina G).
- Phenoxipeniciline (Penicilina V).
- Peniciline antistafilococice (Oxacilina, Dicloxa-cilina, Flucloxacilina)
- Aminobenzilpeniciline (Ampicilina, Amoxicilina, Pivampicilina).
- Amidinopeniciline (Mecilinam, Pivmecilinam).
- Carboxipeniciline (Carbenicilina, Ticarcilina, Temocilina).
- Ureidopeniciline (Azlocilina, Mezlocilina, Pipera-cilina, Apalcilina).
b. Cefalosporinele constituie in prezent cel mai larg si mai frecvent folosit grup de
antibiotice. Sunt in mod obisnuit impartite in trei generatii, insa la fel de importante sunt
diferentele intre membrii aceleiasi grupe.
- Generatia (Cefalotina, Cefazolina, Cefalexin, Cefadroxil, Cefradin).
- Generatia (Cefamandola, Cefuroxim, Cefoxi-tim, Cefotiam, Cefaclor).
- Generatia (Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazi-dim, Latamoxef, Cefixim).
c. Carbapenemii reprezentati de mipenem, Mero-penem.
d. Monobactamii au ca principal exponent Aztreo-namul.
2. Am+oglco2/ele sunt impartite in trei generatii:
- Generatia (Streptomicina, Kanamicina, Neo-micina).
- Generatia (Gentamicina, Tobramicina, Siso-micina).
245
- Generatia (Netilmicina, Amikacina, Dibeka-cina, Sagamicina).
3. Tetraccl+e
- Generatia cuprinde Tetraciclina, Oxitetraci-clina, Rolitetraciclina
- Generatia este reprezentata de Doxicilina si Minocilina.
4. Macrol/e"e: Eritromicina, Spiramicina, Josamicina, Claritromi-cina, Azitromicina,
Roxitromicina.
5. Cloram,e+colul
6. D+cosam/ele: constituie o grupa redusa de antibiotice din care fac parte
Lincomicina si Clindamicina.
7. Glco.e.t/e: Vancomicina constituie in prezent singurul antibiotic disponibil in
practica.
8. 6ol.e.t/e cclce
9. A+samc+ele
10. Grseo,ul4+a
/'imioterapicele de sintez:
1. A+t&actere+e:
- sulfamidele i sulfonele
- trimetroprimul
- acidul aminosalicilic
- etambutolul
- nitrofurantoina
- izoniazida
- chinolonele
2. A+t,u+gce:
- derivaii imidazolici
- tolnaftatul
3. A+t.roto2oare: Metronidazolul
246
1. = 9lactamicele
1. $enicilinele sunt unele dintre primele antibiotice, fiind descoperit naintea lui
Alexander Fleming, n anul 1870, de medicul englez John Scott Burdon-Sanderson, dar
neputnd fi purificat, a cauzat o serie de intoxicaii. Ea acioneaz n special asupra
bacteriilor gram pozitive. n prezent multe tulpini de bacterii au devenit prin folosirea iraional
a antibioticului penicilino-rezistente.sunt derivati de la acidul penicilanic. Modificarea foarte
mica a structurii duce la inactivarea proprietatilor anibiotice.
- structura: are formula chimic C
9
H
11
N
2
O
4
S
- o legatura lactamica, ce poate fi desfacuta de unele enzime bacteiene numite
lactamaze acidul penicilanic este inactivat.
- o legatura amidica, ce poate fi desfacuta de unele enzime bacteriene amidaze.
nlocuirea unui radical cu alt radical de sinteza duce la formarea penicilinelor de semisinteza,
ce pastreaza nucleul de origine naturala. Radicalul de sinteza R
1
este important pentru ca, de
regula, acest radical influenteaza spectrul activitatii antibacteriene.
- radicalul R are importanta farmacocinetica.
Nucleul comun explica proprietatile comune ale penicilinelor, inclusiv mecanismul de
actiune.
s
- meca+sm /e actu+e : impiedica formarea peretelui bacterian, avand efect
bactericid degenerativ.
247
La sinteza peretelui bacterian participa 30 de enzime bacteriene. Sinteza are loc in 3
etape, intra si extracelular.
n mare, peretele bacterian este format din lanturi peptidice (peptidoglican), paralele cu
membrana celulara. Ulterior, in cursul sintezei, aceste lanturi sunt solidarizate de legaturi
transpeptidice.
Penicilina G se leaga in principal, de enzime ce functioneaza ca transpeptidaze. Protein
enzimele bacteriene de care se leaga penicilina G sunt PBP (Penicilin binding proteins). Nu
toate penicilinele se leaga de aceste PBP se pot asocia 2 peniciline, efectul obtinut fiind
de sumatie.
Unele PBP nu contribuie la formarea peretelui bacterian. Foarte probabil, exista PBP
implicate in formarea septului transbacterian ce asigura forma bacililor, iar fixarea
penicilinelor de aceste PBP duce si la o modificare de forma a microbului bacilii devin
sferici, filamentosi se degradeaza mai usor.
a. Be+2l.e+cl+e
nlocuirea radicalului R
1
, din structura acidului penicilanic, cu benzil @enzilpenicilina
7 Penicilina $.
Ea exist n dou forme: potasic i sodica.
este un antibiotic bactericid fata de cocii gram-poziti si gram-negati, unii bacili gram-
poziti, spirochete si actinomicete. Sunt indeosebi sensibili streptococii, pneumococii,
gonococii, meningococii, germenii gangrenei gazoase, bacilul carbunos, actinomicetele,
spirochetele; majoritatea tulpinilor de stafilococ au devenit rezistente (stafilococi
penicilinazosecretori). Efectul antibacterian este rapid si de durata relativ scurta. Realizeaza
concentratii plasmatice mari (ativ cu Penicilina V si cu Moldamin).
- +/cat:
nfecti cu germeni sensibili: pneumonie, empiem, meningita cu pneumococ, endocardita
cu streptococ ridans (in asociatie cu streptomicina sau gentamicina), meningococemie,
meningita cu meningococ, infectii severe cu anaerobi, sifilis (neurosifilis, sifilis cardiovascular,
sifilis congenital la nou-nascuti), actinomicoza, antrax, gangrena gazoasa, tetanos, infectii cu
Listeria; sterilizarea purtatorilor de bacili difterici; profilactic, la bolnai cu valvulopatii care
sufera interventii dentare (se asociaza cu streptomicina) si cu ocazia interventiilor pe intestin
248
sau tractul genito-urinar (se asociaza cu streptomicina, kanamicina sau gentamicina). Se
prefera penicilinei G sodice in caz de retentie hidrosalina.
- mo/ /e a/m+strare:
n injectii intramusculare, in injectii intravenoase sau in perfuzii intravenoase, obisnuit 1
200 000-6 000 000 u./zi la adulti si 400 000-l 200 000 u./zi la copii, fractionat, la 4-8 ore
interval; in infectiile grave, injectii sau perfuzii intravenoase cu 10-50 milioane u.i./zi.
- react a/4erse:
=eactii alergice: urticarie (relativ frecvent), edem angioneurotic, febra, inflamatii
articulare (rar), dermatita exfoliativa, soc anafilactic (foarte rar) - atentie! sunt posibile
accidente anafilactice acute letale, suprainfectii cu Proteus, Pseudomonas, Candida;
convulsii (la doze mari, intravenos), anemie hemolitica, leucopenie, trombocitopenie,
nefropatii (la dozele mari, rareori); reactie Herxheimer, uneori, la prima injectie de penicilina
in sifilis; durere la locul injectiei intramusculare.
- co+tra+/cat:
Alergie la penicilina - instituirea tratamentului cu Penicilina G sau alte peniciline (alergia
este incrucisata), pe orice cale si in orice doze, impune investigarea anamnestica ingrijita,
pentru decelarea eventualelor reactii alergice specifice in antecedente si etarea accidentelor
de acest tip; prudenta la bolnai cu diferite afectiuni alergice; folosirea in aplicatii locale trebuie
etata (provoaca frecvent sensibilizare). Prudenta cand se administreaza doze mari la bolnai
cu insuficienta cardiaca (aport de potasiu). Poate interfera cu determinarea urobilinogenului
si a glucozei urinare.
6roca+-6e+cl+a este putin solubila in apa medicamentul se absoarbe relativ greu
de la locul injectarii i.m. avand efect retard. Aceasta absorbtie lenta prelungeste timpul de
mentinere a Penicilinei G in organism exista concentratii serice active si la 24 de ore de la
administrare. De aceea, intervalul intre 2 administrari este mai mare decat la Penicilina G
este mai usor acceptata de bolnavi. De asemenea, un alt avantaj ar fi faptul ca Procain-
Penicilina este mai putin dureroasa la administrarea i.m.
- react a/4erse : la reactiile adverse al Penicilinei G (in special cele alergice) se
adauga si riscul alergiei la Procaina (atentie la pacientii tratati cu Gerovital).
Be+2at+ Be2l.e+cl+a ;Mol/am+:: este mai putin solubil decat Procain Penicilina
G si se absoarbe mai greu decat aceasta de la locul administrarii realizeaza concentratii
249
serice mici pe durata foarte lunga (raman urme plasmatice si la 28 de zile de la 1
administrare i.m.). De aceea, este putin activa in tratamentul infectiilor acute.
Se foloseste in :
- profilaxia infectiilor streptococice la pacientii ce au avut reumatism articular acut.
- in tratamentul sifilisului, pentru ca realizeaza concentratii constante pe termen lung
de Penicilina G.
Se administreaza 1 data pe saptamana.
&. 6he+o0.e+cl+e ;6e+cl+a H: este sarea de potasiu a acidului 3,3 dimetil-7-
oxo-6((fenoxiacetil)amino)-4-tio-1-azabiciclo(3,2,0)heptan-2-carboxilic. Fenoximetilpenicilina
este un antibiotic din clasa penicilinelor sensibile la beta-lactamaze. Actiunea sa bactericida
se datoreaza inhibarii biosintezei mucopeptidelor din membrana celulara. Este foarte activa
in vitro fata de streptococi (grupele A, C, G, H, L si M), exceptand Streptococcus faecalis,
fata de pneumococi si stafilococi neproducatori de penicilinaza. Alte microorganisme
sensibile la penicilina V: Coryne-bacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Clostridium,
Actinomyces bovis, Streptobacillus moniliformis, Listeria monocytogenes, Lepto-spira,
Neisseria gonorrhoeae. Treponema pallidum este foarte sensi-bila la fenoximetilpenicilina
potasica. Sunt rezistenti la penicilina V stafilococii producatori de penicilinaza si bacilii
gramnegativi. Rezistenta observata indeosebi la anumite tulpini de stafilococi este legata de
producerea unei penicilinaze care scindeaza nucleul beta-lactamic, anihiland asfel activitatea
antibacteriana.
- ,armacoc+etca:
2%sor%tie si distri%utie: Penicilina V este o penicilina naturala acido-rezistenta, putand fi
administrata pe cale orala. Se poate administra si in timpul meselor, desi s-au observat nivele
serice usor mai ridicate in cazul administrarii jeun. Pentru formularea propusa de
Europharm S.A s-a obtinut la dizolvarea efectuata in vitro o constanta de viteza k (min-1)
egala cu 0,139, dizolvarea fiind completa in 25 de minute. Nivelele sanguine sunt de 5 ori
mai ridicate decat in cazul penicilinei G administrate oral (aceeasi doza). Picul seric este de
aproximativ 0,7 mcg/ml dupa o doza de 125 mg (200 000 U) si variaza intre 3-5 mcg/ml
dupa o priza de 250 mg (400.000 U) respectiv 500 mg (800.000 U). Dupa absorbtie,
penicilina V se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 80 %. Timpul de injumatatire
biologica este de aprox. 30 de minute. Concentratiile tisulare sunt mai ridicate la nivelul
250
rinichilor si sunt mai scazute in ficat, intestine, piele. S-au gasit concentratii mici in toate
tesuturile organismului. Penetrarea in lichidul cefalorahidian este slaba, exceptand cazurile
de meningita. 6eta%olizare: Penicilina V nu sufera o biotransformare decat intr-o proportie
foarte redusa. Desi este acido-rezistenta, poate fi transformata partial la nivelul stomacului in
acid penicilinoic, inactiv din punct de vedere terapeutic. E*cretie: Este excretata renal prin
secretie tubulara, inhibata de probenecid. La subiectii cu functia renala normala,
fenoximetilpenicilina este excretata rapid, imediat dupa absorbtie. Dupa cantitatile regasite in
urina, se pare ca numai 25 % din doza administrata este absorbita, ceea ce semnifica si o
biodisponibilitate de aprox. 25%. Penicilina V se elimina si prin bila intr-o proportie foarte
scazuta. La nou-nascuti, la copii si la adultii cu insuficienta renala, excretia este incetinita intr-
un mod semnificativ, fiind necesara o ajustare a dozelor.
- +/cat:
!erapeutice:Tratamentul infectiilor usoare cauzate de micro-organisme sensibile la
penicilina. Nu se vor trata cu penicilina V urmatoarele afectiuni pe durata fazei lor acute:
pneumonia grava, emfizemul, bacteriemia, pericardita, meningita, artrita. Urmatoarele infectii
raspund la un tratament cu doze adecvate de penicilina V: infectii streptococice (fara
bacteriemie): infectii usoare sau moderate ale tractului respirator inferior, scarlatina, erizipel,
angina. Streptococii de grup D (enterococi) sunt rezistenti la penicilina; infectii cu
pneumococ: infectii lejere sau moderate ale cailor respiratorii; infectii stafilococice (exceptand
cei producatori de penicilinaza): infectii ale pielii si tesuturilor moi; fuzospiroc'etoza: faringita
si angina Plaut-Vincent.
$rofilactice: Prevenirea recaderilor in cazul reumatismului articular acut. Prevenirea
endocarditelor bacteriene la pacientii suferind de cardiopatie congenitala, leziuni
reumatismale sau de alte valvulopatii inaintea unei interventii dentare sau a unei interventii
chirurgicale la nivelul tractului respirator superior. Nu se va utiliza penicilina V la pacientii cu
risc crescut de endocardita: purtatori de valve cardiace sau cei ce au suferit o anastomoza
sistemo-pulmonara.
- mo/ /e a/m+strare: Posologia se stabileste in functie de sensibilitatea
microorganismului, de gravitatea infectiilor, tinandu-se cont apoi si de raspunsul clinic pentru
fiecare bolnav in parte.
251
Adulti si copii peste 12
ani+
"o%e
nfectii streptococice:
infectii ale tractului respirator
superior (inclusiv scarlatina si
erizipel)
125-250 mg (200 000-400 000 U), de 3-4 ori/zi, timp de
10 zile.
Se pot administra si 625 mg (100 0000 U) la 12 ore,
timp de 10 zile.
nfectii pneumococice:
infectii ale aparatului
respirator, otita medie
250-625 mg (400 000-1 000 000 U), de 4 ori/zi.
Tratamentul se continua cel putin 2 zile de la disparitia
febrei.
nfectii stafilococice:
infectii ale pielii si tesuturilor
moi (se recomanda
determinarea sensibilitatii
germenului)
250-625 mg (400 000-1 000 000 U), de 3 sau 4 ori/zi.
Fuzospirochetoza: infectii
usoare sau moderat grave
250-625 mg, de 3-4 ori/zi.
Prevenirea recidivelor
pentru reumatismul articular
acut
125-250 mg (200 000-400 000 U) la 12 ore
Prevenirea endocarditei
bacteriene
2 g (3 200 000 U) penicilina V (1 g sau 1 600 000 U la
copiii avand greutatea corporala mai mare de 27 kg), cu o ora
inaintea interventiei si 1 g (500 mg sau 800 000 U la copiii cu
greutatea mai mica de 27 kg), dupa 6 h.
nfectiile streptococice
ale tractului respirator si otita
medie
50 mg/kg greutate corporala/zi, divizate in doua prize
egale, timp de 10 zile.
opii su/ 12 ani:
Dozele se calculeaza in
functie de greutatea corporala
Doza zilnica recomandata: 15-56 mg/kg corp (25 000-90
000 U/kg), impartita in 3-6 prize.
- co+tra+/cat: hipersensibilitate la peniciline.
252
- react a/4erse: n general, administrarea penicilinelor poate duce la reactii de
hipersensibilitate de gravitate diversa, incluzand aici si socul anafilactic. Asemenea
manifestari grave survin mai rar la administrare orala (penicilina V). Reactiile alergice sunt
mult mai probabile la persoanele cu antecedente de hipersensibilitate la diversi alergeni. S-
au observat la bolnavii cu antecedente de alergie la penicilina reactii de hipersensibilitate
grave cand au fost tratati cu cefalosporine (reactie alergica incrucisata cu cefalosporinele).
La aparitia unei reactii alergi-ce, se va intrerupe tratamentul cu penicilina V si se vor
administra, in functie de gravitatea manifestarilor, vasoconstrictoare, antihistaminice,
glucocorticoizi. Cele mai frecvente reactii adverse care pot aparea in decursul tratamentului
cu penicilina V sunt: greata, varsaturile, diareea, durerile epigastrice. Reactiile de
hipersensibilitate se manifesta prin eruptii cutanate sub forma dermatitei exfoliative maculo-
papulare, urticarie, fenomene de tip boala serului, edem laringian, anafilaxie. Deseori febra si
eozinofilia sunt singurele simptome care apar. Utilizarea indelungata a antibioticului poate
duce la proliferarea microorganismelor rezistente.
- .recaut: Se impune prudenta la pacientii cu antecedente de astm si reactii de
hipersensibilitate fata de diferite alergene. Penicilina V nu este eficienta in cazul unor infectii
grave la pacientii cu tulburari digestive sau hipermotilitate intestinala. n aceste cazuri,
bolnavul nu va putea absorbi in doze terapeutice penicilina administrata oral.
- sarc+a s ala.tare: Penicilinele traverseaza bariera placentara. Desi aceste
antibiotice se considera a fi inofensive pentru fat, nu se vor administra la femeia gravida
decat in caz de stricta necesitate. Penicilina V se excreta in cantitati mici si in laptele matern.
Deoarece nu se cunosc, inca, consecintele pentru sugar, se va administra cu mare prudenta
la mamele care alapteaza.
- +teractu+: Administrarea simultana a probenecidului va scadea viteza de excretie a
penicilinei. Neomicina administrata oral poate diminua absorbtia penicilinei V.
Poate interfera dozarea glucozei din urina cu sulfatul de cupru, dand valori fals ridicate
sau scazute. Nu interfera insa metoda enzimatica a glucozo-oxidazei.
- su.ra/o2are: Penicilinele prezinta o toxicitate scazuta pentru om. La doze masive de
penicilina V pot aparea tulburari digestive fara alte simptome grave de toxicitate. Nu exista un
antidot pentru penicilina. Ea poate fi eliminata prin hemodializa, nu insa si prin dializa
peritoneala.
253
c. 6e+cl+e a+tsta,lococce
!0acl+a este o penicilin semisintetic aparinnd grupei izoxazolilpenicilinelor.
Penicilinele aparinnd acestei grupe sunt eficace n infeciile provocate de majoritatea
stafilococilor, fapt pentru care se mai numesc i peniciline antistafilococice. Datorit catenei
voluminoase prezente n molecul, oxacilina este rezistent la aciunea hidrolitic a
penicilinazei, beta-lactamaza secretat de stafilococii rezisteni la penicilina G (protecia
stereochimic mpiedic enzima s ating nucleul beta-lactamic i s l desfac). Aciunea
bactericid fa de stafilococul auriu este sinergic cu cea a aminoglicozidelor. n rest
spectrul antibacterian al oxacilinei este asemntor celui al penicilinei G, dar sensibilitatea
germenilor este mai mic.
- re2ste+'a la 2o0a2oll.e+cl+e: Exist o rezisten intrinsec legat de o structur
diferit a peretelui celular, n cazul germenilor rezisteni (modificarea sau absena unei
proteine int). Este cazul unor tulpini de stafilococi i tulpini de Streptococcus epidermidis.
Stafilococii rezisteni la meticilin sunt rezisteni la toate penicilinele i cefalosporinele, la
streptomicin i tetraciclin, dar sunt sensibili la rifampicin, vancomicin i eritromicin.
Rezistena unor germeni gramnegativi (Neisseria, Enterobacteriaceae, Pseudomonas) se
datoreaz faptului c oxacilina nu poate traversa peretele exterior al celulei, ca i unei
afiniti reduse pentru proteinele membranare specifice.
- ,armacoc+etc-: Este relativ stabil fa de acidul clorhidric din stomac, dar
absorbia intestinal este limitat, astfel c biodisponibilitatea sistemic, dup administrare
oral, este de numai 30%. O doz unic de 250 mg administrat oral realizeaz o con-
centraie plasmatic de 1,65 mcg/ml dup o or. Aceeai doz injectat intramuscular
realizeaz n 30 min o concentraie plasmatic maxim de 5,3 mcg/ml. Oxacilina se leag de
proteinele plasmatice n proporie de 94,2%. Efectul este de scurt durat, corespunztor
unui timp de njumtire de 30-40 minute. Se distribuie larg n esuturi i n lichidele pleural,
pericardic, peritoneal i sinovial; realizeaz niveluri corespunztoare celor din plasm.
Concentraiile din oase sunt suficiente pentru eradicarea stafilococilor; nivelurile n lichidul
cefalorahidian sunt ns mici. Trece prin placent i se excret n laptele matern. Epurarea se
face att prin metabolizare (45% din doza administrat), ct i prin eliminare renal (30%), n
principal prin filtrare glomerular i secreie tubular. Oxacilina prezint o inactivare destul de
rapid n organism; din aceast cauz tendina de acumulare este mai sczut la pacienii cu
insuficien renal fa de celelalte izoxazolilpeniciline.
254
- +/ca': Tratamentul infeciilor stafilococice. nfecii ale pielii i ale esuturilor moi:
dermatite, furunculoze, antrax, flegmoane, limfadenite, mastite, plgi i arsuri infectate.
nfecii ORL: abcese dentare, otite externe. nfecii ale tractului urogenital: sunt rareori
datorate stafilococilor penicilinazo-secretori (pielonefrite, pielocistite, endometrite). Alte
infecii: osteomielite, artrite purulente, enterocolite cu stafilococ. n cazul endocarditelor sau
al septicemiilor stafilococice se va recurge la tratament parenteral
- mo/ /e a/m+strare: Durata tratamentului depinde de tipul i gravitatea infeciei, de
rspunsul clinic al bolnavului la medicaie. n infeciile stafilococice severe, tratamentul va
dura minimum 14 zile. Acesta trebuie continuat cel puin 48 de ore de la dispariia febrei i a
simptomelor bolii. n cazul endocarditei i al osteomielitei, durata terapiei cu oxacilin poate fi
i mai lung.
Do2e
2duli /opii (cu greutatea < 40 kg)
"+,ec' u7oare "+,ec' se4ere "+,ec' u7oare "+,ec' se4ere
500 mg la 6 h
Doza max: 6
g/zi
1 g la 6 h
Continuare cu
tratament parenteral
50 mg/kg
corp/zi, fracionat n
prize egale la fiecare
6 h
100 mg/kg
corp/zi la 4-6 h
Continuare cu
tratament parenteral
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la peniciline i cefalosporine.
- reac' a/4erse: =eaciile alergice la peniciline apar la 0,7-10 % din bolnavi.
Sensibilizarea rezult de obicei printr-un tratament anterior, dar anumii pacieni prezint
fenomene alergice la primul contact cu o penicilin. Au fost observate dou tipuri de reacii
alergice: imediate i ntrziate. Reaciile imediate survin de obicei la 20 de minute de la
administrare i se manifest n funcie de severitate prin urticarie i prurit pn la edem
angioneurotic, laringospasm, bronhospasm, hipotensiune, colaps vascular i exitus.
Asemenea reacii anafilactice sunt foarte rare. Un alt tip de reacie imediat poate s apar
n intervalul 20 de minute - 48 de ore de la administrare i se manifest prin urticarie, prurit,
febr; mai rar pot s apar edem, spasm laringian i hipotensiune. Reaciile ntrziate la
peniciline apar dup 48 de ore de la ingestie, uneori chiar dup 2-4 sptmni de la debutul
tratamentului. Simptomele sunt cele caracteristice unui sindrom de tip boala serului, urticarie,
mialgii, febr, artralgii, dureri abdominale, erupii cutanate. Pot s apar i simptomele unei
tulburri gastrointestinale: grea, vrsturi, diaree, stomatit. &istemul ner"os central: Pot
surveni reacii neurotoxice similare celor observate n decursul unui tratament cu penicilin
255
G, mai ales la pacienii cu insuficien renal. &istemul urogenital: S-a semnalat apariia unei
nefrite interstiiale la utilizarea izoxazolilpenicilinelor. Aceasta se poate manifesta prin erupie
cutanat, febr, eozinofilie, hematurie, insuficien renal. Aceste reacii sunt reversibile,
disprnd dup ntreruperea tratamentului. &istemul gastrointestinal: Se va ine cont de
posibilitatea unei colite pseudomembranoase la apariia diareei n urma tratamentului cu
oxacilin. zoxazolilpenicilinele pot s modifice flora normal a colonului, favoriznd astfel
proliferarea germenilor din genul Clostridium. Studiile efectuate au artat c o toxin produs
de Clostridium difficile constituie cauza esenial a colitei legate de utilizarea antibioticelor.
Cazurile uoare de colit rspund la simpla oprire a tratamentului. n cazurile severe se
recurge la administrare de vancomicin pe cale oral. 2lte reacii: Pot s apar
agranulocitoz, neutropenie, depresie medular. Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate,
manifestate prin febr, greuri i vrsturi, asociate unei creteri GOT.
- .recau': Penicilinele antistafilococice nu se administreaz la persoanele cu
hipersensibilitate la peniciline. Se impune pruden la bolnavii cu antecedente de astm sau
diatez alergic. Se evit administrarea per os la bolnavii cu infecii severe sau cu tulburri
gastrointestinale. Poate s apar o suprainfecie cu microorganisme rezistente, n care caz
se ntrerupe administrarea oxacilinei. n cazurile grave n care se suspecteaz o infecie cu
stafilococi secretori de penicilinaz, tratamentul cu oxacilin se ncepe nainte de a obine
rezultatul examenului microbiologic. Se vor supraveghea funciile: renal, hepatic i
hematopoietic n cursul unei terapii ndelungate cu oxacilin. Se vor urmri numrul de
hematii, leucocite, nivelul ureei i al creatininei serice; dozele vor fi adaptate n funcie de
evoluia acestor valori. Se va urmri periodic i nivelul seric al transaminazelor, pentru a
depista o posibil apariie a unor anomalii ale funciei hepatice. Neexistnd studii controlate
care s demonstreze inocuitatea izoxazolilpenicilinelor, acestea se vor administra la femeia
nsrcinat doar n caz de strict necesitate. Deoarece oxacilina se excret n laptele matern,
se va lua n considerare posibilitatea apariiei unei sensibilizri la peniciline a sugarului.
- +terac'u+: Se va evita asocierea cu antibiotice bacteriostatice (ex: tetraciclina),
acestea putnd s antagonizeze efectul bactericid al penicilinelor.
Dclo0acl+a
Fluclo0acl+a
/. Am+o&e+2l.e+cl+e
256
Am.cl+a este un antibiotic din familia beta-lactaminelor, din grupul penicilinelor de tip
A. Spectrul antibacterian natural cuprinde: specii sensi%ile: streptococi, pneumococi,
gonococi, meningococi, leptospire, Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes,
Clostridium, Fusobacterium, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella,
Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Brucella, Vibrio cholerae, Staphilococcus
aureus (tulpini neproductoare de penicilinaz); specii rezistente (CM >= 16 mcg/ml):
stafilococi productori de penicilinaz, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus rettgeri,
Providentia, Pseudomonas, Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Acinetobacter.
- ,armacoc+etc-: Dup injectare i.m. a 1 g, picul seric este n jur de 15-18 mcg/ml i
este atins dup aproximativ o or. Dup administrare i.v., picul seric este n jur de 50 mcg/ml.
La persoane cu funcia renal normal, timpul de njumtire este n medie de o or.
Difuzeaz n cea mai mare parte a esuturilor i mediilor biologice; la doze terapeutice s-a
constatat prezena ampicilinei n secreiile bronice, n sinusuri, n lichidul amniotic, n saliv,
n umorile apoase, n LCR, seroase i n urechea medie. Trece n laptele matern. Legarea de
proteinele plasmatice este de ordinul a 20%. Practic nu este metabolizat n organism.
Eliminarea se face n principal prin urin (75%), sub form activ (70-80%) i prin bil (aprox.
20%).
- +/ca': nfecii cu germeni sensibili, manifestate la nivelul aparatului respirator,
infecii ORL i stomatologice, infecii digestive i biliare, renale i urogenitale, ginecologice,
infecii ale meningelui, septicemii i endocardite.
- co+tra+/ca': Alergie la peniciline; infecii cu virusuri din grupul herpetic, n special
n mononucleoza infecioas (risc crescut de accidente cutanate).
- reac' a/4erse : Manifestri alergice: urticarie, eozinofilie, edem Quincke, dispnee,
n mod excepional oc anafilactic. Manifestri cutanate: erupii maculopapuloase. Tulburri
digestive: greuri, vrsturi, diaree, candidoze. Manifestri hematologice: anemie,
leucopenie, trombocitopenie reversibile. Tulburri renale: nefrite interstiiale acute. Alte
manifestri: rare cazuri de enterocolit pseudomembranoas, creterea tranzitorie a
transaminazelor serice.
- mo/ /e a/m+strare :
2duli: n infecii grave, 6-12 g/zi i.m. sau i.v., n prize la 4-6 ore. /opii: i.m. 50 mg/kg
corp/zi; i.v. 100-300 mg/kg corp/zi; n funcie de gravitatea infeciei. 3ou-nscut: i.v. 100-300
mg/kg corp/zi.
257
n insuficiena renal se adapteaz dozele n funcie de clearance-ul creatininei:
Cleara+ce
creat++- ;mlNm+:
Do2- /e atac Do2- /e
1+tre'+ere
30-10 Doza normal
(dup indicaii)
1/2 din doza
normal (n 2 prize)
10 Doza normal
(dup indicaii)
1/4 din doza
normal (n 2 prize)
n caz de hemodializ, trebuie administrat o doz de 500 mg la sfritul acesteia.
- .recau' la a/m+strare: Apariia oricrei manifestri alergice impune ntreruperea
tratamentului; risc de reacii alergice ncruciate la asociere cu cefalosporinele. Sarcin i
alptare.
- +terac'u+ me/came+toase : Nu este recomandat asocierea cu alopurinol; pot
surveni fenomene cutanate grave.
Amo0cl+a este o penicilin cu spectru bactericid larg, Spectrul amoxicilinei se
lrgete astfel incluznd organisme care n mod normal sunt rezistente datorit capacitii lor
de a produce beta-lactamaza. Este un bactericid pentru o gam larg de bacterii
grampozitive i gramnegative inclusiv organisme rezistente la penicilin, productoare de
beta-lactamaz, aflate att n mediul spitalelor ct i n mediul de practic general.
0rampoziti"i: Aerobi: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus
pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans etc; Anaerobi: Clostridium
species, Peptococcus species. 0ramnegati"i: Aerobi: Escherichia coli, Proteus mirabilis,
Proteus vulgaris, Klebsiella species, Neisseria gonorhoeae, Haemophilus influenzae etc;
speciile bacteriene; anaerobe, inclusiv Bacteroides fragilis, inclusiv tulpinile productoare de
beta-lactamaz rezistente la ampicilin i amoxicilin.
- +/ca': Produsul Amoxicilin trihidrat i clavulanat de potasiu este indicat n
tratamentul infeciilor bacteriene comune la care se indic terapia cu antibiotice, inclusiv:
infecii ale tractului respirator superior (sinuzite, tonsilite, otite medii); infecii ale tractului
respirator inferior (bronite acute i cronice, bronhopneumonii, empiene, abcese ale
plmnilor; infecii ale pielii i esuturilor moi. Ex.: arsuri, abcese, celulite, rni infectate;
infecii ale tractului genito-urinar: cistite, artrite, pielonefrite, avort septic, febr puerperal,
infecii pelviene, ancre, gonoree).
258
- +ter,ere+'a .ro/usulu cu testele /e la&orator: Administrarea oral a amoxicilinei
trihidrat i clavulanat de potasiu va avea drept rezultat concentraii ridicate de amoxicilin n
urin. Aceste concentraii ridicate pot da reacii fals pozitive la testul de glucoz n urin
folosind Clinitest soluiile Benedict sau Fehling. Deoarece acest efect nedorit poate s apar
n cazul amoxicilinei (deci a amestecului amoxicilin trihidrat i clavulanat de potasiu), se
recomand testul enzimatic pentru glucoz (cu glucozidaz)-clinistix sau banda-test. La
gravide, n urma administrrii ampicilinei s-a observat o scdere a nivelelor n plasm, a
estriolului conjugat, estriol-glucoronidei i a estradiolului. Acest efect poate aprea, de
asemenea la administrarea amoxicilinei (deci i a amestecului de amoxicilin trihidrat i
clavulanat de potasiu).
- co+tra+/ca': Reacie alergic fa de orice tip de penicilin semnalate, anamneza
pacientului.
- .recau': Dei produsul are o toxicitate sczut caracteristic pentru antibioticele
din grupul penicilinei, se recomand, totui, o investigare periodic a funciilor de sistem
(printre care funcia renal, hepatic i hematopoietic) n cazul tratamentului de lung
durat. Pe durata graviditii mai ales pe durata primului trimestru se recomand evitarea
terapiei cu Amoxicilin trihidrat i clavulanat de potasiu.
- e,ecte secu+/are: Efectele secundare legate de amoxicilin sunt netipice i mai
ales de natur tranzitorie (diaree, colite pseudomem-branoase, indigestie, grea, vom i
candidoz). Dac apar efecte secundare gastrointestinale n cazul terapiei orale ele pot fi
reduse prin administrarea produsului la nceputul mesei. Apariia unei urticarii arat
hipersensibilitatea la penicilin i tratamentul trebuie ntrerupt. Rash-urile eritematoase sunt
adesea uoare i trectoare, dar pot fi severe cnd se asociaz cu mononucleoza
infecioas, n care caz tratamentul trebuie ntrerupt. S-au raportat cazuri rare de sindrom
Stevens-Johnson i dermatita exfoliativ. Dei ocul anafilactic este mai frecvent n cazul
terapiei parenterale, el a aprut i la pacienii cu administrare oral. Aceste reacii apar mai
probabil la indivizi cu un trecut de hipersensibilitate la penicilin i/sau sensibilitate la multipli
alergeni. S-au raportat cazuri de icter hepatic i de colecist.
- .osologe:
/opii ntre .-12 ani: 10 ml suspensie de 3 ori pe zi; copii ntre 2-. ani: 5 ml suspensie
de 3 ori pe zi; copii ntre I luni-2 ani: 2,5 ml suspensie de 3 ori pe zi; copii ntre F-I luni: nu
259
exist form oral disponibil actualmente. n cazul infeciilor severe, dozele pot fi duble.
Tratamentul nu se va extinde peste 14 zile fr reexaminare.
64am.cl+a
e. Am/+o.e+cl+e: 64mecl+am> Mecl+am
,. Car&o0.e+cl+e
Car&e+cl+a este o penicilina de semisinteza cu spectru larg, superpozabil spectrului
Ampicilinei, ingloband in plus, Pseudomonas aeruginosa (Bac. pyocyaneum), speciile indol-
pozitive de Proteus morganii, rettgeri si vulgaris, rezistente la ampicilina si la cefalosporine.
Mai sunt sensibile la Carbenicilina aproximativ 10-15% din tulpinile de Acrobacter/Klebsiella
si unele tulpini de E. coli, rezistente la ampicilina. Flora grampozitiva rezistenta la Penicilina
G, este obligatoriu, rezistenta la carbenicilina; in cazul celei gramnegative rezistenta
incrucisata fiind partiala (totala la Proteus mirabilis). Dezvoltarea rezistentei la carbenicilina
este posibila in special cand se administreaza doze insuficiente pentru obtinerea efectului
bactericid (de aici necesitatea testarii periodice a sensibilitatii germenilor, in timpul
tratamentului). Mecanismul de actiune al carbenicilinei este acelasi cu al celorlalte peniciline.
Nefiind acidorezistenta, carbenicilina se resoarbe in cantitate neinsemnata dupa administrare
per os, fiind indicata practic, exclusiv calea parenterala (mai ales i.v., deoarece injectarea i.m.
este dureroasa). Carbenicilina difuzeaza in lichidul peritoneal, exsudatul pleural, bila, organe
parenchimatoase, oase si LCR, aproximativ 80-90% din doza injectata se elimina in urina, in
forma activa (carbenicilina nu se metabolizeaza in organism). Toleranta generala a
carbenicilinei este foarte buna.
- +/cat: nfectii urinare (pielite, pielo-nefrite, uretrite, inclusiv cea generata de
Neisseria gonorrhoeae) sistemice grave (meningite, endocardite, peritonite, osteomielita),
septicemii, infectii respiratorii (in special cele acute) si ale tesuturilor moi (arsuri si plagi
suprainfectate) provocate de Pseudomonas, Proteus, E. coli, germeni coliformi s.a., sensibili
la carbenicilina.
- co+tra+/cat: Sensibilizare la peniciline (obligatorie e analizarea riguroasa in acest
sens pentru evitarea unor eventuale reactii anafilactoide severe).
260
- .recaut: ntrucat 1 g de carbenicilina contine 47 mval. (108 mg) de sodiu, se va tine
seama de aceasta la bolnavii cu restrictii in acest sens. La bolnavii cu leziuni renale se vor
respecta strict dozele prescrise pentru a se preveni eventualele fenomene hemoragice.
- .osologe s mo/ /e a/m+strare:
2dulti: nfectii cu Pseudomonas - 2 g i.m. la 6 ore sau 5 g i.v. la 4 ore. nfectii cu Proteus
si alti germeni sensibili - 1 g i.m. la 6 ore sau 2-5g i.v. la 5 ore.
/opii: nfectii cu Pseudomonas - 50-500 mg/kg corp/24 ore, i.m. sau i.v., fractionat in 4-
6 reprize. nfectii cu Proteus si alti germeni sensibili - 50-400 mg/kg corp/24 ore i.m. sau i.v.,
in 4-6 reprize. 3ou nascuti: in septicemii cu Pseudomonas, Proteus si E. coli 225-300 mg/kg
corp/24 ore i.m. sau i.v. (perfuzii de 15 minute) in 3-4 reprize. Administrarea i.v. se poate face
in forma la injectie lenta (3-4 minute) sau perfuzie rapida (30-40 minute). njectarea i.v. se
poate asocia cu administrarea i.m. sau in meningita, cu cea intrarahidiana (40 mg/24 ore la
adulti si 10-20 mg/24 ore la copii).
- react a/4erse: Pot aparea fenomene de intoleranta locala (dureri si induratii la
locul injectarii i.m., tromboflebite dupa administrarea i.v.) sau generala (reactii cutanate de tip
alergic, greata - leuco si trombopenie, hiperexcitabilitate neuromusculara), hemoragii, care
necesita intreruperea tratamentului la bolnavii cu leziuni renale.
Tcarcl+a
Temocl+a
g. Kre/o.e+cl+e
A2locl+a este o penicilina de semisinteza din grupa penicilinelor acilureidice cu
spectru larg de actiune bactericida asupra bacteriilor gramnegative si grampozitive (si
comparativ cu alte antibiotice beta-lactamice) avand efect crescut fata de Pseudomonas
aeruginosa (b. piocianic). Activitatea antibacteriana este de 4-8 ori mai mare decat a
carbenicilinei.
- +/cat : Medicament de electie in toate infectiile sistemice si/sau locale provocate
de Pseudomonas aeruginosa: infectii ale rinichilor si cailor urinare , endocardite, meningite,
infectii ginecologice, peritonite, infectii ale tubului gastrointestinal, infectii ale cailor
respiratorii, infectii ale cailor biliare, infectii osoase.
- mo/ /e a/m+strare : Produsul se administreaza i.v. sub forma de injectie sau
perfuzie din solutia care contine cel mult 100 mg azlocilin/ml. Prin perfuzie se administreaza
261
50-100 ml solutie in aproximativ 30 minute. n infectii grave (la pacientii cu functii renale
normale) doza este de 5 g azlocilin la 8 ore. n infectiile urinare doza este de 2 g la 8 ore.
- react a/4erse : Pot aparea unele efecte secundare specifice antibioticelor beta-
lactamice: urticarie, diaree , meteorism , febra, depresie leucocitara, cresterea trecatoare a
fosfatazei alcaline, eozinofilie. Este contraindicata administrarea produsului la pacientii care
prezinta hipersensibilitate la peniciline si cefalosporine.
- co+tra+/cat : Alergie.
Me2locl+a
6.eracl+a
A.alcl+a
2. /efalosporinele sunt antibiotice semisintetice, bactericide i cu mecanism de
aciune asemntoare penicilinelor. Sunt rezistente la penicilinaza stafilococilor i la
unele enzime ale bacililor gram-negativi. Sunt inactive fa de piocinic i proteus, dar
active pe cocii gram-pozitivi. Si unele tulpini de germeni gram-negativi. Nu se vor
administra bolnavilor sensibilizai la cefalosporine, ct i la cei sensibilizai la
penicilin.
Cefalosporinele sunt considerate antibiotice de rezerva, utile in cazul in care
antibioticele clasice nu sunt eficiente terapeutic. ndicatiile terapeutice difera in functie de
generatia din care fac parte:
/efalosporinele de generatia I sunt utile in infectii cu bacterii Gram pozitive rezistente la
peniciline.
/efalosporinele din generatia a II-a sunt indicate in infectii cu germeni rezistenti la
peniciline si la cefalosporine de generatia .
/efalosporinele din generatia a III-a se utilizeaza in cazuri grave cum ar fi infectiile
nozocomiale, septicemiile, meningite, iar generatia a V-a sunt rezervate exclusiv pentru
tratamentul infectiilor nosocomiale si a infectiilor grave, eventual in asociere cu
aminoglicozidele.
Spectrul antimicrobian al cefalosporinelor este diferentiat in functie de generatia din
care fac parte, astfel:
Generatia :
262
- bacterii Gram(+): streptococ piogen, pneumococ, stafilococ auriu penicilinazosecretor,
Clostridium perfringens, bacilul difteric;
- bacterii Gram(+): meningococ, gonococ, Proteus mirabilis, K. pneumoniae, E. coli.
Generatia a -a:
- bacterii Gram(+): streptococi, pneumococ, stafilococ auriu penicilinazosecretor
meticilino-sensibil;
- bacterii Gram(+): meningococ, gonococ, H. influenzae, K. pneumoniae, E. coli,
Proteus mirabilis.
Generatia a -a:
- bacterii Gram(+): streptococi, stafilococi, bacilul difteric, Clostridium perfringens,
peptostreptococus;
- bacterii Gram(-): meningococ, gonococ si bacili cu rezistenta multipla: E. coli,
Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Citrobacter, Providencia, Shigella, Yersinia,
H.influenzae, Bordetella pertussis, Moraxella.
- react a/4erse:
Reactiile de hipersensibilitate care apar cel mai adesea sunt eruptiile cutanate maculo-
papulare, urticarie, febra, bronhospasm, soc anafilactic. Reactiile alergice sunt incrucisate cu
penicilinele, de aceea trebuie evitate la bolnavii care au avut in antecedente reactii alergice la
peniciline.
Reactii hematologice: neutropenie si trombocitopenie. Produc sangerari prin tulburari de
coagulare, cu scaderea concentratiei de protrombina.

Nefrotoxicitatea cefalosporinelor apare destul de rar atunci cand sunt folosite in doze
terapeutice si in cazul in care nu sunt asociate cu aminoglicozide.
Combinatia cefalosporine-aminoglicozide creste semnificativ toxicitatea renala, nefiind
recomandata decat in cazuri extreme.
Hepatotoxicitatea se manifesta prin cresterea transaminazelor si a fosfatazei alcaline.
Pot produce litiaza reversibila la intreruperea tratamentului. Reactii gastro-intestinale: greturi,
varsaturi, diaree, colita pseudomembranoasa cu Clostridium, Candida sau stafilococi
meticilino-rezistenti. Reactii adverse locale pot aparea la locul administrarii ( flebita, durere).
n insuficienta renala moderata si severa, dozele de cefalosporine trebuie reduse.
263
Cefalosporinele se pot administra in sarcina cu precautie, ele avand categoria de risc B.
De asemenea, administrate la femeile care alapteaza, cefalosporinele nu au cauzat efecte
adverse la sugar, chiar daca acestea trec in lapte.
a. Ce,alos.or+ele /e ge+era'a "
Ce,alot+a are rol bactericid in faza de multiplicare a bacteriilor ca urmare a inhibarii
sintezei peretelui celular al acestora. Aceasta cefalosporina de semisinteza are un spectru de
actiune cuprinzand bacterii grampozitive: Staphylococcus aureus sensibil sau rezistent la
penicilina.
- +/cat: Stari dureroase de diverse etiologii: colica renala, dureri postoperatorii.
Mialgii, nevralgii, lumbago, sciatica, cefalee, gripa, stari febrile.
- mo/ /e a/m+strare:
Pentru adulti: 1-2 comprimate de 1-2 ori pe zi sau 2-5 ml de 1-2 ori pe zi, in injectii
intramusculare profunde sau 1-3 supozitoare pentru adulti pe zi.
Pentru copii: 1/4-1 1/2 comprimat, dupa varsta sau 1-3 supozitoare pentru copii pe zi.
Pentru comprimate, se recomanda desfacerea acestora in putina apa inainte de
administrare.
- e,ecte secu+/are: Ca toti derivatii pirazolonici, poate determina in cazuri foarte rare
si la tratament prelungit reactii alergice si modificari ale formulei leucocitare: daca in cursul
unui tratament prelungit cu algocalmin aparea leucocitopenie sau granulocitopenie se va
intrerupe tratamentul.
Ce,ale0+ este un antibiotic bactericid din clasa cefalosporinelor din prima generaie.
Acestea sunt mai puin active dect penicilinele G i V asupra microorganismelor
gramnegative, dar tulpinile de Staphylococcus aureus penicilinazo-secretoare sunt mai
sensibile la cefalexin. Cefalosporinele au aciune bactericid, acionnd prin mpiedicarea
formrii legturilor transversale la nivelul polimerului peptidoglicanic din structura peretelui
celular bacterian prin acilarea unor transpeptidaze. Aciunea depinde de abilitatea de legare
de proteinele din membrana citoplasmatic. Bacteriile care se divid rapid sunt mai
susceptibile la aciunea cefalosporinelor. Rezistena la cefalexin este mediat plasmidic sau
cromozomial prin sinteza unor beta-lactamaze, dar se poate datora i scderii permeabilitii
membranare la gramnegativi.
264
$rampo%iti&i+ Se+s&ltate
Staphylococcus aureus
penicilino-sensibil sau rezistent
+++
Staphylococcus aureus
meticilin-rezistent
-
Staphylococcus epidermidis
penicilino-sensibil sau rezistent
+++
Staphylococcus epidermidis
meticilin-rezistent
-
Streptococcus pyogenes grup
A beta-hemolitic
+++
Streptococcus grup B, C, G +++
Streptococcus pneumoniae +++
Streptococcus grupul viridans +++
Streptococcus faecalis grup D -
Bacillus anthracis +++
Corynebacterium diphtheriae +++
$ramnegati&i+
Bordetella pertussis +++
Haemophilus influenzae
(numeroase tulpini sunt rezistente)
+
Neisseria gonorrhoeae +++
Neisseria meningitidis +++
Escherichia coli +++
Enterobacter spp -
Klebsiella spp +++
Proteus spp indol-negativ +++
265
Proteus spp indol-pozitiv -
Proteus vulgaris -
Shigella spp, Salmonella spp +++
Pseudomonas spp, aeruginosa -
Serratia spp -
Anaero/i+
Clostridium difficile -
Clostridium spp +++
Bacteroides spp +++
+++ microorganisme sensibile; + microorganisme inconstant sensibile; -
microorganisme rezistente
- ,armacoc+etc-: Administrat oral, cefalexina este rapid absorbit la nivelul
duodenului. Absorbia este ncetinit dar nu i diminuat de prezena alimentelor n stomac.
Dup administrarea oral de 250 mg, 500 mg i 1g, maximele concentraiilor serice obinute
dup o or variaz ntre 8-10 mcg/ml, 18-20 mcg/ml, respectiv 32-40 mcg/ml. Administrarea
concomitent a probenecidului ntrzie eliminarea cefalexinei i crete nivelul seric al
acesteia cu 50 pn la 100%. Timpul de njumtire biologic este de aproximativ 1 or, dar
este mult mai mare la nou-nscut. Legarea de proteinele plasmatice este slab: 10-25%.
Difuzia i distribuia tisular sunt foarte bune, regsindu-se n plmni, ficat, inim i mai ales
n rinichi. Nu difuzeaz dect ntr-o msur foarte mic n lichidul cefalorahidian.Traverseaz
bariera placentar i este excretat n cantiti mici n laptele matern. Cefalexina nu este
metabolizat; este excretat de rinichi prin filtrare glomerular i secreie tubular sub form
activ (80-100% n 24 de ore).
- +/ca': nfecii datorate unor germeni sensibili la cefalexin: infecii ale cilor
respiratorii superioare i inferioare, ale cilor genitourinare (inclusiv gonoree), ale pielii
esuturilor moi, infecii ale esutului osos.
. Cefalexina nu reprezint antibioticul de prim alegere pentru tratamentul infeciilor cu
Neisseria gonorrhoeae. n caz de alergie la peniciline sau cefalosporine se vor utiliza alte
antibiotice, neaparinnd clasei beta-lactaminelor.Cefalexina nu se indic n tratamentul
meningitei, chiar dac este provocat de germeni sensibili.
266
- mo/ /e a/m+strare:
2duli: 1- 2 g/zi (n infecii grave pn la 4g/zi), mprit n 3 prize. n infeciile urinare,
doza zilnic poate fi administrat n 2 prize egale. n cazul infeciilor cu streptococul beta-
hemolitic, tratamentul va dura cel puin 10 zile. Penicilinele G si V rmn antibioticele de
elecie pentru eradicarea acestui germen i pentru prevenirea recderilor. Tratamentul
gonoreei: brbai: 1 doz unic de 3 g cefalexin + 1 g probenecid; femei: 1 doz unic de 2
g cefalexin + 0,5 g probenecid.
/opii: 25-50 mg/kg corp/zi (n infecii grave, pn la 100 mg/kg corp/zi), divizate n 3
prize. Doza maxim pe 24 de ore este de 4 g. La copiii mai mari de 2 ani, n infeciile cilor
respiratorii, ale cilor urinare i ale esuturilor moi, doza zilnic poate fi administrat n 2
prize.
Jn insuficiena renal posologia va fi adaptat n funcie de clearance-ul creatininic:
Cleara+ce
creat++c ;mlNm+:
Do2a ma0m- .e+tru
a/ult ;gN2:
5-20 1,5
< 5 0,5
Pacienii hemodializai vor primi o doz suplimentar de 500 mg dup fiecare
hemodializ (pn la 1 g/zi). Copiii vor primi o doz suplimentar de 8 mg/kg corp/zi. n
cadrul studiilor clinice efectuate la Clinica Chirurgical Colea i Spitalul Clinic "N.Ghe.Lupu" -
n serviciul de Ortopedie-Traumatologie, Cephalexin produs de Europharm Braov s-a folosit
pentru antibioterapia preventiv, n cazul unor intervenii chirurgicale de amploare i de lung
durat: 1,5 g/zi (2 capsule la 8 ore) timp de 3 zile. Nu s-au nregistrat nici o infecie
postoperatorie, nici reacii adverse. La bolnavii cu diverse afeciuni, la care existau deja
infecii de diferite grade sau la care infeciile au aprut postoperator (cauzate de germeni
grampozitivi sau gramnegativi), s-a obinut dispariia simptomelor clinice dup un tratament
de 5-6 zile cu 2 g cefalexin/zi n 4 prize. Stingerea infeciilor osteoarticulare, cu sterilizarea
secreiilor sero-hemato-purulente, s-a obinut dup un tratament de lung durat:14, 15, 19
zile. La Clinica Pediatrie -UMF Cluj Napoca i Clinica de Boli nfecioase Cephalexin s-a
utilizat ca antibiotic de elecie n infecia de tract urinar la copii, folosind doze de 50 mg/kg
corp/zi, timp de 10 zile. Cefalexina s-a dovedit a fi foarte eficient, obinndu-se sterilizarea
uroculturilor de control i dispariia simptomatologiei clinice n proporie de 90%.
267
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la peniciline, penicilamin sau cefalosporine. Se
va lua n considerare raportul risc/beneficiu n cazul unor tulburri digestive: colit ulcerativ,
enterite, colite datorate antibioterapiei.
- reac' a/4erse: n mod excepional s-au semnalat reacii anafilactice. Tulburri
gastrointestinale: grea, vrsturi, diaree. Erupii maculo-papulare, rash cutanat. Foarte rar
s-au observat apariia unor leucopenii reversibile, neutropenii reversibile, trombocitopenii sau
creterea tranzitorie a transaminazelor i a fosfatazelor. Utilizarea prelungit poate duce la
suprainfecii cu germeni rezisteni (candidoze) sau la apariia colitei pseudomembranoase.
Precauii particulare: Se va administra cu precauie la bolnavii cu antecedente de astm,
diatez alergic sau colit.Tratamentul se va opri la apariia manifestrilor alergice, a diareei
sau a colitei pseudomembranoase. Ca i n cazul celorlalte cefalosporine este posibil
pozitivarea testului Coombs, fr hemoliz asociat. Se pot obine valori false la
determinarea glucozuriei (Benedict, Fehling, dar nu i pentru metoda glucozo-oxidazei).
Poate s interfereze dozarea creatininei cu picrai alcalini.
Sarcin i alptare: Cefalexina se va administra doar n caz de strict necesitate.
- +terac'u+: Se va supraveghea funcia renal n cazul asocierii cu furosemid, acid
etacrinic sau bumetanid. Administrarea concomitent a unor antiagregante plachetare va
crete riscul unei hipoprotrombinemii. Se va evita asocierea cu antibiotice bacteriostatice,
acestea din urm putnd interfera aciunea bactericid a cefalosporinelor.
Supradozare: Concentraiile serice pot fi reduse prin dializ peritoneal sau
hemodializ.
Ce,a/ro0l are aciune bactericid prin supresia sintezei peretelui celulei bacteriene.
Urmtoarele microorganisme sunt extrem de sensibile la cefadroxil: streptococii beta-
hemolitici (=Streptococcus pyogenes), pneumococii i stafilococii (coagulazo-pozitivi i
coagulazo-negativi, precum i tulpinile productoare de penicilinaz). Parial sensibile la
cefadroxil sunt Klebsiellae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae,
Salmonella spp. i Shigella spp. Cefadroxil-ul nu are nici un efect asupra majoritii tulpinilor
de Enterobacter, Proteus, Pseudomonas i Streptococcus faecalis.
- ,armacoc+etc-: Dup administrarea oral, cefadroxilul este practic complet
absorbit la nivelul segmentului superior al intestinului subire, iar concentraiile serice maxime
sunt atinse dup 1-2 ore. ngestia simultan de alimente nu are nici un efect asupra nivelului
absorbiei. Cefadroxilul este eliminat mult mai lent n comparaie cu celelalte cefalosporine,
268
astfel nct intervalul dintre administrri poate fi prelungit la 12-24 ore. Legarea de proteinele
plasmatice este de 15-20%. Concentraii de cefadroxil relevante din punct de vedere clinic
sunt atinse n mod particular la nivelul amigdalelor, esuturilor i secreiilor tractului respirator,
secreiilor urechii medii, la nivel cutanat, ocular, la nivelul esuturilor musculare, a oaselor i
articulaiilor, a ficatului i a bilei, precum i n urin, la nivelul prostatei i a organelor genitale
feminine. Concentraiile de cefadroxil atinse n sngele fetal i fluidul amniotic reprezint
aproximativ o treime din concentraiile serice materne. Este cunoscut faptul c cefadroxil-ul
se regsete n laptele matern, dei n concentraii sczute. Aproximativ 90% din substan
este eliminat sub form nemodificat pe cale renal. Eliminarea este ntrziat la pacienii
cu insuficien renal avansat, astfel nct trebuie prelungite intervalele dintre administrri.
- +/ca': este indicat n tratamentul infeciilor determinate de microorganisme
sensibile la cefadroxil, ca de exemplu: nfecii ale tractului respirator superior (ca de ex. otita
medie acut i cronic, sinuzit, faringit, amigdalit, laringit). nfecii ale tractului respirator
inferior (ca de ex. bronit acut i cronic, bronhopneumonie, pneumonie bacterian).
nfecii ale tractului urinar (infecii necomplicate i complicate ale tractului urinar ca de
exemplu cistit, pielonefrit, anexit, uretrit, prostatit, salpingit). nfecii ale pielii i
esuturilor moi (abcese, furuncule, impetigo, piodermie, erizipel, limfadenit, infecii ale
rnilor). nfecii osteo-articulare (osteomielit). Biodroxil-ul nu trebuie folosit n infecii
sistemice severe, n care cefalosporinele rezistente la beta-lactamaz sunt mult mai
eficiente.
- mo/ /e a/m+strare: Suspensia preparat este administrat cu o cantitate
variabil de lichid. Capsulele i tabletele se nghit fr a fi mestecate cu ajutorul unei cantiti
suficiente de lichid. ngestia concomitent de alimente nu influeneaz efectul terapeutic.
- .osologe: Doza medie pentru copiii cu funcie renal normal este de 25-50 mg/kg
corp/zi, administrat n doz unic sau fracionat n dou doze egale (administrate la
interval de 12 ore). Doza poate fi crescut pn la 100 mg/kg corp/zi n funcie de severitatea
infeciei precum i de susceptibilitatea agentului patogen cauzal. /opiilor ntre I +i 12 ani (30-
40 kg greutate corporal) li se administreaz 2 capsule de Cefadroxil 500 mg pe zi n doz
unic sau divizate n dou administrri egale. n caz de infecii severe doza poate fi crescut
sau chiar dublat. n general n cazul infeciilor blnde sau moderat severe, la adulii +i
adolescenii cu greutate peste #F Eg +i cu o funcie renal normal se administreaz 1-2 g
269
Cefadroxil pe zi n doz unic sau fracionate n dou administrri egale. n caz de infecii
severe doza poate fi crescut sau chiar dublat.
H9rst- ;greutate: Doza zilnic de Cefadroxil
Co. cu 49rsta .9+- la (
lu+ ;3 @g::
2 x 1/2 linguri de msur de suspensie 125 mg/5 ml
Co. cu 49rsta 1+tre ( 7
%( lu+ ;3-%L @g::
2 x 1 linguri de msur de suspensie 125 mg/5 ml sau
2 x 1/2 linguri de msur de suspensie 250 mg/5 ml
Co. cu 49rsta 1+tre % 7
3 a+ ;%L-(L @g::
1 x 2 sau 2 x 1 lingurie de msur de suspensie 250
mg/5 ml sau 1 x1 sau 2 x 1/2 linguri de msur de
suspensie 500 mg/5 ml
Co. cu 49rsta 1+tre 3 7
%( a+ ;(L-*L @g::
1 x 2 sau
2 x 1 lingurie de msur de suspensie 500 mg/5 ml
Co. cu 49rsta 1+tre O 7
%( a+ ;)L-*L @g::
1 x 2 sau 2 x 1 capsule 500 mg
A/olesc+' 7 a/ul'
;.este *L @g:
1-2 x 1 comprimate filmate 1 000 mg administrate ntr-o
singur doz zilnic sau fracionate n dou doze egale
- co+tra+/ca': Antecedente i/sau suspiciune de hipersensibilitate la cefalosporine.
La pacienii cu hipersensibilitate cunoscut la peniciline se va acorda atenie posibilei apariii
a reaciilor de alergie ncruciat (inciden 5-10%). Cefadroxil -ul trebuie indicat cu precauii
deosebite la persoane cu antecedente de alergie sever sau astm. O atenie deosebit
trebuie acordat pacienilor cu insuficien renal.
Sarcin i alptare: Urmtoarele aspecte trebuie avute n vedere dac medicamentul
este indicat femeilor n perioada de sarcin i alptare: Pn n prezent nu sunt disponibile
rezultate ale unor experiene clinice adecvate privind utilizarea produsului Biodroxil n cursul
perioadei de sarcin i alptare, astfel nct s poat fi recomandat un tratament lipsit de
riscuri. n cazul n care este necesar tratamentul cu produsul Cefadroxil la mamele aflate n
perioada de alptare, se recomand extracia i aruncarea laptelui matern pe tot parcursul
tratamentului, pn la sfritul celor 2 zile de la ncheierea tratamentului.
270
- e,ecte secu+/are: n general, Cefadroxil, la fel ca i alte cefalosporine, este bine
tolerat de ctre pacieni. Efecte adverse au fost descrise la aproximativ 6% din totalul
pacienilor tratai. Cele mai frecvente efecte secundare sunt tulburrile gastrointestinale
(grea, vrsturi, diaree, durere abdominal) i simptome dermatologice (prurit, exantem
alergic sau eritem, urticarie, febr medicamentoas, dureri articulare sau, rar, angioedem). n
cazuri foarte rare sunt posibile i alte reacii secundare ca glosit, vertij, nervozitate,
somnolen, etc., precum i de o reacie alergic imediat (oc anafilactic). n cazuri izolate
se mai pot ntlni i aspecte clinice datorate dezvoltrii unor microorganisme oportuniste
(fungi), precum micozele vaginale, candidoza, etc. Au fost descrise, dei rar, apariia
sindromului Stevens Johnson i a eritemului multiform. n cazul unui tratament prelungit au
fost descrise, dei n cazuri rare, modificri hematologice cum ar fi de exemplu eozinofilia,
trombocitopenia, leucopenia i neutropenia, modificri reversibile la ncetarea tratamentului.
n cazuri izolate s-a descris o uoar cretere a transaminazelor serice (ALAT, ASAT).
- +terac'u+: Cefadroxil nu trebuie combinat cu antibiotice/ chimioterapice
bacteriostatice ca de exemplu tetraciclina, eritromicina, sulfonamide sau cloramfenicol
deoarece sunt posibile efecte antagoniste. Dac probenecid-ul este administrat concomitent
pot aprea concentraii serice de Cefadroxil ridicate i de lung durat. Apariia diareei poate
afecta absorbia altor medicamente i n consecin influeneaz activitatea acestora. La fel
ca i n cazul celorlalte peniciline i cefalosporine este posibil falsa pozitivare a rezultatelor
testului Coombs. Pacienii tratai cu Cefadroxil pot avea rezultate fals pozitive la
determinarea glucozuriei dac sunt folosii la aceast determinare reactivi nonenzimatici.
Tratamentele antibiotice combinate, care includ Cefadroxil n asociere cu antibiotice din clasa
aminoglicozidelor, polimixina B, colistin sau doze mari de diuretice de ans trebuie evitate,
deoarece astfel de combinaii pot potena efectul nefrotoxic. La fel ca i n cazul tratamentului
cu alte cefalosporine (n doze mari), n cazul tratamentului ndelungat cu anticoagulante sau
cu inhibitori ai agregrii plachetare, este necesar monitorizarea parametrilor coagulrii,
pentru a evita complicaiile hemoragice. Similar tuturor antibioticelor, Cefadroxil poate
diminua efectul contraceptivelor orale. Interaciuni cu testele de la%orator: n timpul sau dup
tratamentul cu cefadroxil este posibil pozitivarea tranzitorie a rezultatelor testului Coombs
direct. Acest aspect este valabil i n cazul testelor Coombs efectuate la nou-nscuii a cror
mam a urmat un tratament cu cefalosporine nainte de natere. De asemenea, n cursul
tratamentului cu cefadroxil, determinarea glucozei n urin trebuie realizat prin metode
271
enzimatice (ex. utiliznd benzile reactive), deoarece testele bazate pe reacii de reducere pot
furniza valori fals ridicate.
Ate+'o+-r s.ecale> .recau' la utl2are: Pentru cefadroxil, la fel ca i n cazul
tuturor celorlalte antibiotice din clasa cefalosporinelor, trebuie luate msuri de precauie
speciale n cazul pacienilor cu antecedente de alergie la peniciline, deoarece exist
posibilitatea apariiei reaciilor de alergie ncruciat (inciden 5-10%). Similar celorlalte
antibiotice (i mai ales n cazul unor tratamente de durat) se recomand verificarea
frecvent a valorilor hemoleucogramei, precum i efectuarea n mod regulat de teste
funcionale renale i hepatice. Tratamentul trebuie ntrerupt imediat dac apar simptome de
natur alergic (urticarie, exantem, prurit, hipotensiune arterial asociat cu tahicardie,
tulburri respiratorii, colaps etc.), iar medicul va trebui s ia msurile adecvate (simpatico-
mimetice, corticosteroizi i/sau antihistaminice). n cazul prezenei de diaree sever i
persistent trebuie suspicionat colita pseudo-membranoas (asociat tratamentului
antibiotic) care are risc vital. n aceste cazuri tratamentul cu cefadroxil este ntrerupt i se va
iniia un tratament adecvat (ex. vancomicin oral 250 mg de patru ori pe zi). Medicaia
antiperistaltic este contraindicat. Ca i n cazul tuturor celorlalte antibiotice, suprainfeciile
cu fungi (ex. candida), ca i simptome ale deficitului de vitamina K (hemoragie) sau ale
deficitului de vitamina B (stomatit, glosit, nevrit, anorexie) pot s apar n cazul
tratamentului prelungit cu cefadroxil. Pacienii cu afectare gastrointestinal sever nu trebuie
tratai cu cefadroxil. nfeciile severe cu risc vital trebuie tratate iniial cu cefalosporine
injectabile.
2tenionri speciale pentru %olna"ii dia%etici: Datorit zahrului coninut granulele
pentru suspensie necesit, n cazul administrrii, avizul medicului. Msuri ce trebuie a fi luate
n cazul supradozrii de cefalosporine: Nu exist pn n prezent date clinice referitoare la
cefadroxil n aceast privin. Cu toate acestea, n baza experienei acumulate n raport cu
alte cefalosporine, urmtoarele simptome pot aprea: grea, halucinaii, hiperreflexie,
simptome extrapiramidale, tulburri ale strii de contien mergnd pn la stadiul de com,
precum i insuficien funcional renal. Msurile de prim ajutor care urmeaz ingestiei unei
doze toxice sunt: inducerea vrsturilor ca prim intenie sau lavaj gastric, iar dac este
necesar, hemodializ. A se monitoriza i, la nevoie, a se corecta balana hidro-electrolitic, ca
i funcia renal.
Ce,ra/+
272
Ce,a2ol+a
&. Ce,alos.or+ele /e ge+era'a a ""-a
Ce,o0tm axetil este un antibiotic din familia beta-lactaminelor, din grupa
cefalosporinelor din generaia a 2-a. Spectrul antibacterian natural al Cefuroxim axetilului
corespunde spectrului cefuroximului la care se ajunge dup resorbie: specii sensi%ile:
Staphylococcus sensibil sau nu la peniciline, Streptococcus (cu excepia streptococilor din
grupa D), Corynebacterium, Clostridium (cu excepia Clostridium difficile), Escherichia coli,
Klebsiella, Proteus mirabilis, Providentia, Salmonella, Shigella, Haemophilus influenzae
(inclusiv tulpinile de Haemophilus influenzae rezistente la ampiciline), Haemophilus para-
influenzae, Branhamella catarrhalis, Neisseria meningitidis i N. gonorrhoeae (productori
sau nu de penicilinaze); specii de o%icei rezistente (CM 32 mcg/ml): Staphylococcus
meticilin-rezistent, Streptococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis,
Proteus vulgaris, Serratia, Pseudomonas spp, Clostridium difficile, Campylobacter spp,
Acinetobacter; specii inconstant sensi%ile: Proteus morganii, Proteus rettgeri, Enterobacter,
Citrobacter.
- ,armacoc+etc-:
2%sor%ie: Dup administrare oral, Cefuroxim axetilul este absorbit rapid pe cale
digestiv. Nivelele plasmatice realizate dup administrarea dozelor adecvate sunt
comparabile cu cele obinute la administrare parenteral de cefuroxim sodic. Cefuroxim axetil
este stabil la beta-lactamaz, ndeosebi fa de enzima produs de Enterobacter, Serratia,
Proteus indol-pozitiv. Legtura esteric a Cefuroxim axetilului este rapid hidrolizat de
esteraze nespecifice ale mucoasei intestinale i antibioticul este rapid absorbit n snge sub
form de cefuroxim, care apoi este distribuit ca atare de lichidul extracelular. Radicalul axetil
este metabolizat n acetaldehid i acid acetic. S-a constatat c absorbia produsului este
mai ridicat dup administrarea pe stomacul gol: 50-60% fa de 30-40% dup administrare
postprandial. ndiferent de diferenele de absorbie, s-a constatat c eficacitatea clinic i
bacteriologic a produsului nu este influenat de momentul administrrii.
Distri%uie: Picul plasmatic de 4,6 mg/l este obinut dup 2-3 ore de la administrarea
postprandial a unei doze de 250 mg. Dup o doz oral unic de 250 mg administrat dup
mas, concentraiile urinare sunt superioare celei de 70 mg/l. Timpul de njumtire
biologic este de cca 1,2 ore la subiecii normali. Dup doze repetate, nu s-au constatat
273
fenomene de cumulare. Legarea de proteine este numai de 33 5,7%. Difuziunea tisular
dup administrare oral nu a fost nc studiat.
Eliminare: Cefuroximul nu este metabolizat i se elimin ca atare mai ales pe cale
renal, 85-100% din cantitatea absorbit regsindu-se, nemodificat, n urin n primele 12
ore de la administrare. Pentru un clearance 50 ml/min, timpul de njumtire biologic este
puin modificat. Pentru un clearance cuprins ntre 50 ml/min i 10 ml/min, perioada de
njumtire se prelungete de la 3 ore la 28 ore.
- +/ca': Se limiteaz la infecii mono- sau polimicrobiene cu germeni sensibili la
cefuroxim, numai cnd aceste infecii admit o antibioterapie pe cale oral (cu excepia
meningitelor, unde este interzis administrarea). nfecii ale tractului respirator inferior:
bronite acute i cronice, pneumonii. nfecii ale tractului respirator superior: otite medii,
sinuzite, amigdalite i faringite. nfecii ale tractului genitourinar: pielonefrite, cistite i uretrite;
gonoree acut, uretrit gonococic necomplicat i cervicit. nfecii ale pielii i esuturilor
moi: furunculoze, pilodermite i impetigo.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la antibiotice din clasa cefalosporinelor.
- reac' a/4erse: Rare, n general uoare i tranzitorii. Tulburri digestive: diaree,
vrsturi, greuri; rare manifestri de colit pseudomembranoas. Reacii alergice: erupii
maculo-papulare, urticarii, prurit, febr. Rar, cefalee. Manifestri hematologice
(hipereozinofilie). Creterea tranzitorie a transaminazelor ASAT i ALAT. Nefrotoxicitate:
alterarea funciilor renale a fost observat mai ales la antibiotice din aceeai grup i la
asocierea cu aminoglicozide sau cu diuretice.
Supradozare: Poate produce iritaie cerebral, exprimat prin convulsii. Nivelele serice
se pot reduce prin hemodializ sau dializ peritoneal.
- mo/ /e a/m+strare: Se administreaz dup mas pentru obinerea unei absorbii
maxime. n amigdalite i faringite: 2duli: 500 mg/zi, n 2 prize, cte 1 capsul. /opii 4mai
mari de , ani5: 15 mg/kg corp/zi, 250 mg/zi, n 2 prize. n sinuzite: 2duli: 500 mg/zi n 2 prize.
n otite acute ale urechii medii: 2duli +i copii peste , ani: 500 mg/zi, n 2 prize. n bronite
acute sau cronice: 2duli: 500 mg/zi, n 2 prize. n pneumopatii bacteriene: 2duli: 1000 mg/zi,
n 2 prize.
- .recau' la a/m+strare: Prescrierea cefalosporinelor necesit o anamnez
prealabil. n cazul oricror manifestri alergice, se impune oprirea tratamentului. Alergia la
peniciline este ncruciat cu cea la cefalosporine n 5-10% din cazuri. Utilizarea
274
cefalosporinelor la pacienii sensibili la peniciline trebuie aplicat sub control medical i cu o
pruden deosebit ncepnd cu prima administrare, deoarece reaciile de hipersensibilitate
(anafilaxie) observate la aceste dou tipuri de antibiotice pot avea manifestri foarte grave,
uneori chiar fatale. Forma farmaceutic nu este adaptat pentru copii sub 5 ani. n cazul
insuficienei renale, se adapteaz posologia n funcie de clearance-ul creatininei sau al
creatininemiei. Este indicat ca n timpul tratamentului s se urmreasc funciile renale mai
ales n cazul asocierii Cefuroxim axetilului cu antibiotice posibil nefrotoxice (n special
aminozide) sau diuretice de tip furosemid sau acid etacrinic. Utilizarea prelungit poate
cauza dezvoltarea selectiv a germenilor rezisteni ca: enterococi, Clostridium difficile,
Candida. n aceast situaie trebuie ntrerupt tratamentul. n cazul apariiei colitei
pseudomembranoase, manifestat prin diaree, tratamentul trebuie ntrerupt. Nu s-a constatat
aciune teratogen la animalele de experien, dar este indicat pruden la administrare n
timpul sarcinii: se administreaz doar n cazuri de strict necesitate. Antibioticul se regsete
n laptele matern; este indicat oprirea alptrii n perioada tratamentului mamei.
- +terac'u+ cu alte me/came+te: Reacie alergic ncruciat cu penicilinele.
Poteneaz sensibilizarea la cefalosporine i peniciline, putnd conduce pna la oc
anafilactic.
Ceclor este o form farmaceutic modificat a cefalosporinei orale, cefaclor. Ceclor
este bine absorbit la nivelul tractului gastrointestinal dup administrare oral. ndiferent c
Ceclor este luat cu sau fr alimente, absorbia total este mbuntit cu alimente. Cnd a
fost administrat la o or dup mas, biodisponibilitatea Ceclor a fost de peste 90%,
comparativ cu a cefaclorului. Cnd se administreaz pe nemncate, biodisponibilitatea
Ceclor a fost 77% comparativ cu a cefaclor. Comparat cu cefaclor (administrat pe
nemncate), peak-ul plasmatic al Ceclor (n ambele cazuri: pe mncate i pe nemncate), a
fost ntrziat cu 40 pn la 90 de minute i a fost mai sczut. Timpul de njumtire la
subieci sntoi este independent de doz i este de aproximativ o or (0,6 - 0,9).
- +/ca': Cefaclor retard este indicat n tratamentul urmtoarelor infecii determinate
de tulpini susceptibile ale microorganismelor evideniate. Bronita acut i exacerbri acute
ale bronitei cronice determinate de Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae (inclusiv
tulpini productoare de beta-lactamaze), H. parainfluenzae, Moraxella catarrhalis (inclusiv
tulpini productoare de beta-lactamaze) i S. aureus. Faringita i amigdalita, cauzate de Str.
pyogenes (streptococi beta-hemolitici de grup A) i Moraxella catarrhalis. 3ot: Penicilina
275
este medicamentul de elecie n tratamentul i prevenirea infeciilor streptococice, inclusiv n
profilaxia reumatismului articular acut. Cefaclor este n general eficace n eradicarea
streptococilor din orofaringe; totui, date substaniale evideniind eficacitatea cefaclor n
prevenirea secundar fie a reumatismului articular acut ori a endocarditei bacteriene, nu sunt
disponibile n prezent. Pneumonii cauzate de Str. pneumoniae, Haemophilus influenzae
(inclusiv tulpini productoare de beta-lactamaze), Moraxella catarrhalis. nfeciile tractului
urinar, inclusiv cistit i bacteriuria necomplicat, cauzate de Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, P. mirabilis i S. saprophyticus. nfeciile pielii i ale esuturilor moi determinate
de Str. pyogenes (streptococi beta-hemolitici de grup A), Staphylococcus aureus (inclusiv
tulpini productoare de beta-lactamaze) i S. epidermidis (inclusiv tulpini productoare de
beta-lactamaze).
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate cunoscut la cefaclor i alte cefalosporine.
- .recau' s.ecale 1+ ,olosre: nainte de introducerea terapiei cu cefaclor retard,
trebuie luate n considerare cu mult grij preexistena unor reacii de hipersensibilitate la
cefalosporine, peniciline sau alte medicamente. Dac acest produs va fi administrat
pacienilor sensibili la penicilin, trebuie s avei grij pentru c au fost nregistrate i cazuri
de oc anafilactic dup administrarea antibioticelor beta-lactamice n cazul pacienilor
hipersensibili. Medicamentul trebuie administrat cu mult grij i n cazul pacienilor cu
episoade alergice cunoscute. Colita pseudomembranoas a fost raportat n cazul
administrrii majoritii antibioticelor cu spectru larg.
Sarcin i alptare: Nu s-a stabilit sigurana utilizrii acestui produs n timpul sarcinii la
femei. Evaluarea studiilor experimentale realizate pe animale nu indic nici un efect nociv, fie
el direct sau indirect, n ceea ce privete dezvoltarea embrionului sau a ftului, a cursului
dezvoltrii lui peri- i postnatale. Cefaclor trebuie folosit n timpul sarcinii numai dac este
absolut nevoie. Cefaclor este excretat n laptele uman. Cum nu se cunosc efectele asupra
nou-nscutului, cefaclorul trebuie administrat cu mult grij femeilor aflate n perioada de
alptare. $ediatrie: Sigurana i eficiena administrrii cefaclor retard la copii nu au fost
stabilite.
- reac' a/4erse: Un numr mic de pacieni au prezentat diareee i, rar, grea i
vrsturi. Au fost raportate reacii asemntoare bolii serului (eritem, polimorf, erupii
eritematoase sau alte manifestri dermatologice nsoite de artrit/artralgie, cu sau fr
febr). Ca i n cazul altor cefalosporine, reacii alergice cum ar fi erupiile morbiliforme,
276
urticaria i pruritul au fost observate. Mult mai rar au fost raportate reacii de hipersensibilitate
mult mai grave, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, epidermoliza necrotic toxic i ocul
anafilactic. Ca i n cazul unor peniciline i a altor cefalosporine au fost raportate cazuri rare
de hepatit tranzitorie, de icter colestatic i prelungire a timpului de protrombin la pacienii
lund cefaclor i warfarin concomitent. Au fost semnalate cazuri rare de trombocitopenie
tranzitorie. Foarte rar a aprut nefrita interstiial reversibil.
Supradozare: Semne i simptome: pot include grea, vrsturi, disconfort epigastric i
diaree, intensitatea acestor tulburri fiind funcie de doz. Tratament: pe lng msurile
generale care ar fi necesare, administrarea crbunelui activ, n locul ori mpreun cu golirea
gastric, poate reduce absorbia. Se recomand protejarea cilor aeriene ale pacientului
cnd se folosete golirea stomacului sau crbunele activ. Supradoza de cefalosporine poate
produce convulsii.
- /o2are 7 a/m+strare: Cefaclor poate fi administrat oral cu sau fr alimente.
Absorbia este crescut n cazul administrrii cefaclor retard cu alimente. Comprimatele nu
se vor diviza, zdrobi sau suge. Doza recomandat pentru faringit i amigdalit, piodermit i
infecii ale esuturilor moi, este de 375 mg de dou ori pe zi. Pentru infecii ale tractului urinar
inferior doza recomandat este de 375 mg de dou ori pe zi sau 500 mg o dat pe zi. Doza
recomandat n bronit este de 375 mg sau 500 mg de dou ori pe zi. n pneumonie se
recomand 750 mg de dou ori pe zi. n infeciile cu S. pyogenes (streptococi de grup A)
cefaclor retard se va administra timp de cel puin 10 zile.
Ce,ama+/ola
Ce,otam
c. Ce,alos.or+ele /e ge+era'a a """-a
Ce,ota0m este un antibiotic din grupul cefalosporinelor de generatia a -a. Produsul
actioneaza ca bactericid beta-lactamic. Spectrul de activitate cuprinde germeni grampozitivi
si gramnegativi dupa cum urmeaza: tulpini de Streptococcus (exclusiv grupul D),
Pneumococcus, Staphylococcus, Bacillus subtilis, Mycoides, Corynebacterium diphteriae,
Erysipelotrix insidiosa, Gonococcus (producator sau neproducator de beta-lactamaza),
Meningococus, alte tulpini de Neisseria, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia,
Proteus-indol pozitiv si negativ, Salmonellae, Citobacter, Providencia, Shigellae, Yersinia,
Haemophillus influenzae, para-influenzae, Bordetella pertussis, Moraxella, Peptoccoccus,
277
Peptostreptococcus, Veillonella, Clostridium perfrigens, Eubacterium, Propionibacterium,
Fusobacterium. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Alcaligenes campylobacter,
Bacteriodes fragilis sunt inconstant sensibile la produs. Dupa administrarea i.m. sau i.v. a
dozei terapeutice, antibioticul difuzeaza rapid in tesuturi patrunzand si in lichidul
cefalorahidian, meninge, urechea medie, prostata, trece in secretia bronsica, lichidul pleural,
lichidul de ascita, laptele matern, traverseaza bariera placentara. Produsul se elimina pe cale
urinara ca atare sau metabolit dezacetilat si pe cale biliara.
- +/cat: nfectii severe cu germeni sensibili la cefotaxim, avand diferite localizari: la
nivelul tractului respirator, sistemului genito-urinar, inclusiv gonoree, infectii ale tesuturilor
moi, ale sistemului osteo-articular, infectii intra-abdominale si generalizate - septicemii.
Profilaxia infectiilor chirurgicale.
- co+tra+/cat: Hipersensibilitate la cefalosporine, femei in cursul sarcinii sau care
alapteaza.
- .recaut: Se impun in administrarea la pacientii cu alergie cunoscuta la penicilina si
la cei cu afectarea functiei renale.
- e,ecte a/4erse: Pot aparea reactii alergice, tulburari digestive (diaree, colita
pseudomembranoasa), hematologice (eozinofilie, leucopenie, trombocitopenie tranzitorie),
tulburari hepatice (cresterea tranzitorie a transaminazelor si fosfatazei alcaline),
nefrotoxicitate, tulburari nervoase - de constienta sau crize convulsive (la concentratii mari -
care, uneori, se datoreaza excretiei renale reduse la cei cu afectarea functiei renale) flebita la
locul administrarii, alergie la locul administrarii i.m.
- mo/ /e a/m+strare: Tratamentul este individualizat in functie de starea si evolutia
pacientului. n general, se administreaza astfel: Adulti - intramuscular sau intravenos, 1 g la
6-8 ore fara a se depasi 12 g/24 ore. nfectie sistemica cu Neisseria gonoreae, 1 g i.m. in
doza unica. Meningita: 6 g/zi. Doza va fi scazuta cu 50 % la pacientii cu un clearance la
creatinina mai mic de 20 ml/min. Copii: i.v. 50 mg/kg corp/zi in 1-3 prize si se va desfasura
sub stricta supraveghere medicala. Asocierea cefotaximei cu produse nefrotoxice
(aminoglicozide, colimicina, vancomicina) creste efectul toxic al tratamentului.
Ce,tra0o+ este o cefalosporin semisintetic din grupul antibioticelor beta-lactamice
care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Medicamentul are un larg spectru
antibacterian, incluznd bacterii grampozitive ca: Streptococus spp., Staphylococcus spp.,
bacterii gramnegative ca: Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Escherichia coli,
278
Klebsiella spp., Salmonella spp., Serratia spp., Yersinia spp., i multe anaerobe ca:
Clostridium spp., i Bacteroidess spp. Timpul de njumtire a concentraiei serice este de
cca. 8 ore; la copii i sugari de 6,5 ore, iar la pacienii de peste 70 ani de 12,5 ore. Aceste
valori mari ale timpului de njumtire fac posibil tratamentul cu doz unic pe zi. Ceftriaxon
este destinat administrrii parenterale. Dup injectarea intravenoas produsul trece rapid n
fluidele sistemice. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 90%. Aproximativ
60% din doz este eliminat prin urin sub form neschimbat, cantitatea rmas este
eliminat prin fecale. n cazul unei insuficiene renale excreia prin bil este oarecum mrit.
n insuficien hepatic excreia renal este sporit. Doar n cazuri de insuficien renal i
hepatic, simultane, poate avea loc o acumulare a medicamentului.
- +/ca': Ceftriaxon este utilizat extensiv n tratamentul infeciilor severe cauzate de
bacterii sensibile la cefalosporin. Acestea sunt: infecii ale tractului urinar; septicemii;
meningite; infecii abdominale (peritonite, colangit, infecii gastrointestinale); osteite i
artrite; infecii ale pielii i a esuturilor subcutanate; infecii genitale; gonoree; infecii O.R.L. i
stomatologice. Medicamentul poate fi utilizat profilactic naintea operaiilor i n tratamentul
infeciilor postoperatorii ca i la pacienii compromii d.p.d.v. imunologic.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate fa de cefalosporine.
- .recau': n cazul unei hipersensibiliti cunoscute fa de penicilin, Ceftriaxon va fi
administrat cu grij din cauza unor posibile interreacii cu acesta. Precauiile sunt obligatorii
n cazul tulburrilor renale i hepatice, sarcinii (n special n primul trimestru) i n perioada
alptrii. n cazul unor insuficiene renale i hepatice serioase, dozajul Ceftriaxonului trebuie
redus, iar numrtoarea celulelor sanguine se va efectua regulat. Se recomand dozarea
nivelului medicamentului.
- +terac'u+: Antibioticele aminoglicozidice i diureticele puternice nu poteneaz, de
obicei, nefrotoxicitatea ceftriaxonului, dar aceasta poate s apar la doze foarte mari.
- e,ecte secu+/are: Ceftriaxonul este de obicei bine tolerat, efectele negative fiind
rare, uoare i care dispar dup ncetarea tratamentului. Tolerana local este bun. njecia
intramuscular asociat cu lidocain este lipsit de dureri. Efectele secundare cele mai
frecvente sunt: simptome gastrointestinale: diaree, grea, vom, stomatite; reacii locale
alergice: eczeme, mncrimi; modificri hematologice: eozinofilie, leucopenie,
trombocitopenie, anemie hemolitic. Foarte rar se semnaleaz cefalee, activitate crescut a
279
enzimelor hepatice, creterea nivelului creatininei serice, candidoz genitourinar, frisoane,
oc anafilactic, flebit dup injeciile intravenoase.
- .osologe:
2duli +i copii 4peste 12 ani5: 1-2 g ca doz unic. n cazuri severe, sau dac bacteriile
sunt moderat sensibile, doza zilnic poate fi crescut la 4 g, doza fiind divizat n dou
subdoze administrate la interval de 12 ore.
La sugari +i copii mici: 20-80 mg/kg corp pe zi. Durata tratamentului depinde de
severitatea bolii. Se recomand s se continue tratamentul 3 zile dup dispariia simptomelor
i a febrei.
$osologia n cazuri speciale: la prematuri cu imunitate nedezvoltat nu va fi administrat
mai mult de 50 mg/kg corp pe zi; n gonoree se administreaz o doz de 250 mg
intramuscular; doza pentru aduli va fi administrat persoanelor n vrst fr modificare; n
tulburri ale funciei renale nu este necesar reducerea dozelor de Ceftriaxon dac funcia
hepatic este bun; n afeciuni hepatice nu este necesar reducerea dozei de Ceftriaxon
dac funcia renal este normal; n tulburri hepato-renale severe se va efectua regulat
numrarea celulelor sanguine i nivelul concentraiei medicamentului, dac este posibil.
- mo/ /e a/m+strare:
Intramuscular: Ceftriaxon este injectat adnc n muchi dup solvirea a 500 mg n 2 ml,
sau 1 g n 3,5 ml n soluie de lidocain 1%.
Intra"enos: dup solvirea a 1 g de ceftriaxon n 10 ml de ap pentru injecii, soluia este
injectat intravenos timp de 2-4 minute.
$erfuzie intra"enoas: soluia se obine prin solvirea Ceftriaxonului n 40 ml de soluie
de NaCl 0,9%, 5% glucoz, 5% levuloz sau soluie Hartman, sau n 6% dextran n soluie de
glucoz 5%. Perfuzia dureaz 5-15 minute.
Ce,ta2/m
Datamo0e,
Ce,0m
. /ar%apenemii au un nucleu beta-lactamic cu cteva diferene structurale fa de
celelalte antibiotice din aceeai clas, fapt ce le confer rezisten fa de cele mai multe
beta- lactamine i un spectru antibacterian foarte larg.
280
"m.e+emul ;te+am:este un inhibitor puternic al sintezei peretelui bacterian i are
aciune bactericid mpotriva unui spectru larg de ageni patogeni grampozitivi i
gramnegativi, aerobi i anaerobi. mipenemul are, ca i cefalosporinele i penicilinele mai noi,
un spectru larg de activitate mpotriva speciilor de germeni gramnegativi, dar prezint
particularitatea unor puternice proprieti bactericide i mpotriva speciilor grampozitive,
comparabile doar cu antibioticele beta-lactamice mai vechi, cu spectru ngust. Spectrul de
activitate al mipenemului include Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus,
Enterococcus faecalis i Bacteroides fragilis, un grup divers de germeni patogeni problem,
care sunt de obicei rezisteni la alte antibiotice. mipenemul rezist la aciunea de degradare
a beta-lactamazelor bacteriene, ceea ce i confer activitate mpotriva unui numr mare de
germeni patogeni cum sunt Pseudomonas aeruginosa, Serratia., i Enterobacter spp. care
sunt n mod normal rezisteni la majoritatea antibioticelor beta-lactamice. Spectrul
antibacterian al mipenemului este mai larg dect cel al oricrui alt antibiotic studiat i include
practic toi germenii patogeni semnificativi din punct de vedere clinic.
- +/ca':
!ratament: Activitatea Tienam mpotriva unui spectru neobinuit de larg de patogeni l
face deosebit de util n tratamentul infeciilor polimicrobiene i mixte cu ageni
aerobi/anaerobi, precum i n tratamentul iniial, nainte de identificarea agenilor etiologici
microbieni. Tienam este indicat pentru tratamentul urmtoarelor infecii cauzate de
microorganisme sensibile: infecii abdominale, infecii ale cilor respiratorii inferioare; infecii
ginecologice, septicemii; infecii ale tractului genitourinar; infecii ale oaselor i articulaiilor;
infecii ale pielii i esuturilor moi; endocardite. Tienam este indicat pentru tratamentul
infeciilor mixte cauzate de tipuri sensibile de bacterii aerobe i anaerobe. Majoritatea acestor
infecii sunt legate de contaminarea cu flor fecal, flor vaginal, flor cutanat sau flor
bucal. n aceste infecii mixte, Bacteroides fragilis este agentul anaerob cel mai frecvent
ntlnit i este de obicei rezistent la aminoglicozide, cefalosporine i peniciline. Totui,
Bacteroides fragilis este de obicei sensibil la Tienam. Tienam are un efect demonstrat n
tratarea multor infecii cauzate de microorganisme aerobe i anaerobe, grampozitive i
gramnegative, rezistente la cefalosporine, incluznd cefazolin, cefoperazon, cefalotin,
cefoxitin, cefotaxim, moxalactam, cefamandol, ceftazidim i ceftriaxon. n mod similar, multe
infecii provocate de microorganisme rezistente la aminoglicozide (gentamicin, amikacin,
tobramicin) i/sau peniciline (ampicilin, carbenicilin, penicilin G, ticarcilin, piperacilin,
281
azlocilin, mezlocilin) rspund la tratamentul cu Tienam. Tienam nu este indicat n
tratamentul meningitei.
$rofila*ie: Tienam este de asemenea indicat pentru prevenirea anumitor infecii
postoperatorii la pacienii supui unor proceduri chirurgicale cu timp septic sau cu potenial
de contaminare (septic) sau atunci cnd apariia unor infecii postoperatorii ar fi foarte grav.
- .osologe 7 mo/ /e a/m+strare: Tienam este prezentat ca perfuzie intravenoas.
Recomandrile de posologie pentru Tienam vizeaz cantitatea de imipenem administrat.
Evident, doza administrat va conine o cantitate echivalent de cilastatin. Doza zilnic de
Tienam trebuie stabilit pe baza tipului i/sau gravitii infeciei i se va administra n doze
egale, lundu-se n considerare gradul sensibilitii germenelui(ilor) patogen(i), funcia renal
i greutatea corporal. n scop terapeutic: $osologia la adultul cu funcie renal normal.
Dozele din tabelul 1 sunt calculate pentru un pacient cu funcie renal normal (clearance-ul
creatininei >70 ml/min/1,73 m2) i greutate corporal >= 70 kg. Doza trebuie redus pentru
pacienii cu clearance al creatininei <= 70 ml/min/1,73 mp (vezi tabelul 2) i/sau greutate
corporal < 70 kg. Reducerea dozei datorit greutii corporale este important mai ales
pentru pacienii cu greuti corporale mult mai mici i/sau insuficien renal moderat sau
sever. Majoritatea infeciilor rspund la o doz zilnic de 1-2 g, administrat i.v. divizat n 3-
4 doze. Pentru tratamentul infeciilor de gravitate medie se poate folosi de asemenea un
regim de administrare de 1 g de dou ori pe zi. n infecii datorate unor germeni mai puin
sensibili, doza zilnic de Tienam i.v. poate fi crescut pn la maximum 4 g/zi sau 50 mg/kg
corp/zi, alegnd valoarea mai mic. Fiecare doz de Tienam i.v. mai mic sau egal cu 500
mg trebuie administrat n perfuzie intravenoas cu durata de 20 pn la 30 de minute.
Fiecare doz mai mare de 500 mg trebuie administrat n perfuzie cu durata de 40 pn la
60 de minute. La pacienii la care apare grea n timpul administrrii, debitul perfuziei poate
fi redus.
. 6ono%actamii au un nucleu beta- lactamic, fiind activi fa de bacilii gram negativi
anaerobi, inclusiv fa de pseudomonas, chiar i fa de majoritatea celor care secret beta-
lactamaze.
A2treo+amul ;a2actam: Antibiotic monobactam cu actiune bactericida fata de germenii
gramnegativi, chiar in conditii de anaerobioza. Nu este activ fata de microorganismele gram-
282
pozitive sau anaerobe. Este activ fata de Pseudomonas aeruginosa rezistent la piperacilin,
cefoperazon si aminoglicozide. n combinatie cu piperacilin, cefoperazon sau cefotaxim
actioneaza sinergic fata de multe tulpini de Enterobacteriacee. Nu are efect toxic renal si nu
afecteaza coagularea sanguina.
- +/cat: nfectii severe cauzate de microorganisme sensibile.
- mo/ /e a/m+strare: .v. sau i.m., doza si calea de administrare fiind individualizate
in functie de sensibilitatea agentului cauzal, severitatea infectiei si starea pacientului.
2dulti: infectii ale tractului urinar 0,5-1 g la 8-12 ore; infectii sistemice severe 1-2 g la 8-
12 ore; infectii severe 2 g la 6-8 ore. Doza maxima recomandata este de 8 g pe zi. Doza
trebuie redusa in caz de insuficienta renala, dializa, hemodializa sau afectare hepatica grava.
Doza este redusa la jumatate cand clearance-ul la creatinina este intre 10-30 ml/min.
/opii: doza uzuala pentru copii mai mari de 1 luna este de 30 mg/kg corp, administrat la
fiecare 6-8 ore. n infectii severe la copiii mai mari de 2 ani se recomanda 50 mg/kg corp la
fiecare 6-8 ore.
- react a/4erse: Pot aparea reactii locale, rash, greata, diaree.
2. Aminoglico%idele
Aminoglicozidele sunt o grup de antibiotice amino-ciclitol-aminoglicozidice, prezentnd
asemnri cu unele polizaharide din capsula i peretele celulelor bacteriene.
Aminoglicozidele au activitate %actericid< n special pe bacilii Gram negativ aerobi.
- +/ca':
- n tratamentul empiric al pacienilor febrili neutropenici
- n infecii severe cu germeni Gram negativ aerobi (inclusiv Enterobacteriaceae i
Pseudomonas aeruginosa). Pentru infecii sistemice cu Pseudomonas se folosesc combinaii
cu peniciline antipseudomonazice sau cefalosporine. Aceste combinaii se folosesc nu numai
pentru efectele sinergice, ci i pentru prevenirea dezvoltrii rapide a rezistenei la -lactami.
- n tratamentul endocarditei bacteriene cu enterococi i streptococi numai n
combinaie cu -lactami sau glicopeptide. Aceste combinaii sunt sinergice, n ciuda faptului
c enterococii sunt rezisteni la -lactami i glicopeptide.
Unele aminoglicozide au o activitate specific pe anumii germeni:
283
Mycobacterium tuberculosis streptomicina, kanamicina
Mycobacterium avium intracelulare amikacina, isepamicina
Nocardia asteroides amikacina
Giardia lamblia, Entamoeba histolytica- paromomicina
Staphilococcus coagulazo-negativ, meticilino-sensibil- tobramicina
Neisseria gonorhoeae spectinomicina
Brucella, Francisella, Bartonella streptomicina
- meca+sme /e re2ste+'-:
Unele mecanisme au fost propuse pentru a se explica rezistena unor bacterii la
aminoglicozide:
1. Scderea prelurii aminoglicozidelor de ctre microorganisme (acioneaz asupra
fazei 2 energo-dependent)
2. Sisteme de eflux active care scot aminoglicozidul din celule
3. Mutaii la nivelul genelor care codific subunitatea 30s ribozomal sau proteinele
ribozomale
4. Modificri enzimatice ale moleculelor de aminoglicozide determin scderea afinitii
pentru ribozomi (modificarea fazei 3 energo-dependent = cel mai important mecanism).
- ,armacoc+etca:
Structura comuna explica farmacocinetica foarte asemanatoare a lor :
- toate au o molecula polara nu se absoarbe din tubul digestiv se
administreaza injectabil.
- molecula polara explica particularitatea distributiei aminoglicozidelor :
- nu strabat bariera hematoencefalica (nu patrund in LCR) nu se
folosesc in tratamentul meningitei.
- nu patrund intracelular nu se folosesc in infectia cu bacilul Koch
(deoarece b. Koch se dezvolta intracelular).
- toate se elimina urinar.
- se concentreaza foarte mult in endolimfa (explica toxicitatea pentru urechea
interna) putand determina hipoacuzie pana la surditate. De asemenea, afecteaza
ramura vestibulara a nervului V tulburari de echilibru.
- reac' a/4erse:
284
Aminoglicozidele sunt una din cauzele cele mai cunoscute de nefrotoxicitate. Dac
detectarea factorilor de risc legai de pacient i de medicaia acestuia se face la timp, iar
administrarea de aminoglicozide se face n doza unic, se poate asigura o toxicitate sczut.
Ne,roto0ctatea se manifest prin leziuni ale celulelor tubulare proximale i este
reversibil. Se manifest clinic prin insuficien renal acut nonoliguric, creterea uoar a
creatininei serice i hipoosmolaritate urinar, aprute la cteva zile de la nceputul
tratamentului.
Se poate aprecia c 8-26% din pacienii care primesc aminoglicozide pentru mai mult
de 7 zile dezvolt o uoar afectare renal n succesiune: afectarea renal uoar:
enzimurie; afectarea moderat: proteinuria, scderea capacitii de concentrare renal,
apariia n urin a cilindrilor granulari sau hialini; leziunea sever: creterea creatininei serice,
hipokaliemia, hipofosfatemia. Din aceste motive se recomand mbuntirea posibilitilor de
laborator n vederea depistrii precoce a:
2
microglobulin, d
1
-microglobulin, enzime
lizozomale, fosfolipide urinare. Creterea creatininei serice nseamn existena afectrii
renale severe. Exist teste recente pentru depistarea urinar a
2
-microglobulinei i a NAG
(N-acetil-beta-D-glucozaminidaza) ca markeri precoce ai toxicitii tubulare indus de
aminoglicozide
!toto0ctatea se refer la disfunciile sistemului auditiv i/sau vestibular determinate
de diverse substane
Tipic, ototoxicitatea este bilateral, cu scderea acuitii auditive pentru sunetele de
frecven nalt i tinitus. Pierderea auzului poate fi temporar, dar mai frecvent ireversibil
pentru majoritatea substanelor implicate. n general, antibioticele determin scderea
auzului bilateral, simetric.Aminoglicozidele determin lezarea celulelor ciliate (celulele
receptoare auditive) situate la nivelul organului Corti. Se observ scderea acuitii auditive
pentru sunetele cu frecven nalt, ulterior pentru cele cu frecvena joas, nsoit sau nu de
tinitus. Nu exist tratament pentru aceste disfuncionaliti.
De2u+le 4est&ulare sunt o alt reacie advers important a aminoglicozidelor
datorat afectrii crestei ampulare. Afectarea poate fi lent instalat, unilateral, fr a fi
remarcat. Leziunile grave i rapid instalate se pot manifesta iniial prin vertij, vom,
nistagmus.
Este important ca pe parcursul tratamentului s fie evaluate periodic funciile
vestibulocohleare, tiindu-se c majoritatea cazurilor de surditate sunt ireversibile.
285
Blocarea transmisiei neuromusculare se datoreaz inhibrii eliberrii acetilcolinei din
terminaiile presinaptice i scderii reactivitii postsinaptice la mediatorul chimic. Este un
mecanism dependent de calciu, de aceea dac apare blocaj neuromuscular srurile de calciu
sunt eficiente; trebuie avut n vedere i posibilitatea protezrii respiratorii.
a. Am+oglco2/ele /e ge+erata "
Stre.tomc+a este un antibiotic bactericid fata de M. tuberculosis si o serie de bacterii
grampozitive si gramnegative: Streptococcus viridans, enterococi (sinergic cu penicilina).
Pasteurella tularensis si pestis. Brucella; rezistenta se instaleaza, de regula, daca
tratamentul este prelungit.
- +/cat: Tuberculoza (in asociatie cu alte antituberculoase, pentru a evita
dezvoltarea rezistentei); septicemie si endocardite cu streptococ viridans sau enterococ (in
asociatie cu tetraciclina), pesta.
- mo/ /e a/m+strare:
2dulti: intramuscular 1 g de 2 ori/saptamana (la nevoie 1 g zilnic) in tuberculoza, 1-2
g/zi (fractionat la 4-12 ore) in alte infectii.
/opii: 20-30 mg/kg corp si zi.
- react a/4erse: Actiune toxica asupra nervului vestibular, cu cefalee, greata, voma,
vertij, ataxie, mai putin asupra nervului cohlear, cu tinitus si surditate (tulburarile, de obicei
reversibile, sunt favorizate de dozele mari, tratamentul indelungat, varsta inaintata,
insuficienta renala si injectarea intrarahidiana a antibioticului); dozele mari sunt hepatotoxice
si nefrotoxice; ocazional parestezie periorala, cefalee, oboseala, rareori scotoame, fenomene
nevritice, eruptii alergice, febra, adenopatii, foarte rar dermatita exfoliativa, soc anafilactic,
neutropenie, trombocitopenie, anemie aplastica. njectata in cantitati mari in pleura sau in
peritoneu poate paraliza musculatura striata (mai ales in conditii de insuficienta renala, stari
hipoxice si in asociatie cu miorelaxante, curarizante sau anestezice generale). njectarea
intrarahidiana poate fi cauza de dureri radiculare si fenomene de mielita (nu este
recomandabila). Poate interfera determinarea glucozei urinare si a urobilinogenului.
- co+tra+/cat: Boli ale urechii, in special otita medie supurata, tulburari labirintice,
miastenie grava, alergie la streptomicina; prudenta la dozare in insuficienta hepatica, renala
(in conditii de anurie doza recomandata la adult este de 0,5 g o data la 4-6 zile). n
insuficienta circulatorie si la batrani; prudenta mare sau se evita asocierea cu cefalosporine
286
(nefrotoxicitate), furosemid si acid etacrinic, antibiotice aminoglicozidice (oto- si
nefrotoxicitate), eter, halotan, metoxifluran, curarizante (paralizie respiratorie).
Ka+amc+a este un antibiotic din grupa aminoglicozidelor, are un larg spectru de
actiune. Hidrocortizonul este glucocorticoid cu actiune antiinflamatoare si antialergica. Prin
asocierea kanamicinei cu hidrocortizon este inlaturat pericolul mascarii unei eventuale infectii
microbiene, dupa cum se intampla in cazul folosirii unguentelor oftalmice care contin numai
hidrocortizon. n componenta unguentului oftalmic, atat kanamicina cat si hidrocortizonul
alcool, actioneaza strict local, fara efecte sistemice. n aplicarea locala la nivelul ochiului,
hidrocortizonul determina disparitia rapida a durerii si a fotofobiei, mai ales la leziunile
corneene. Substanta inlatura si alte aspecte ale procesului inflamator ca hiperemia, infiltratia
celulara, vascularizatia corneei si proliferarea fibroblastica (combatand-o pe aceasta din
urma, previne simblefaronul in arsurile oculare termice si chimice).
- +/cat: Procese inflamatorii acute ale polului ocular anterior (in cele cronice
unguentul este mai putin eficace); blefarite ulceroscuamoase si ulcerocrustoase, conjunctivite
alergice, kerato-conjunctivite flictenulare, keratite superficiale nespecifice, keratite traumatice,
sclerokeratite, episclerite.
- co+tra+/cat: Unguentul este contraindicat in afectiunile tuberculoase si fungice
ale ochiului, de asemenea, in supuratiile acute ale acestuia. Alte contraindicatii: anumite
infectii virotice (herpes corneean, leziuni provocate de vaccina sau varicela), ulcere corneene
simple sau supurate, glaucom, antecedente de hipersensibilitate la vreuna din componentele
unguentului.
- mo/ /e a/m+strare: La inceputul tratamentului, in formele severe ale inflamatiilor
oculare, se introduce in sacul conjunctival cu ajutorul spatulei, o cantitate mica de unguent,
repetand procedura la 1 ora in timpul zilei si la 2 ore noaptea. De indata ce acuitatea
fenomenelor inflamatorii se atenueaza, se poate trece la 3-4 aplicatii pe zi (eventual sub
pansament, care se mentine timp de 30 de minute).
- e,ecte secu+/are: Desi toleranta unguentului este in general buna, pot aparea
fenomene iritative sau de sensibilizare, necesitand intreruperea tratamentului. n cazul
utilizarii prelungite, se poate inregistra (rar) formarea unei cataracte subcapsulare posterioare
sau cresterea presiunii intraoculare in unele cazuri.
Neomc+a
287
&. Am+oglco2/ele /e ge+erata a ""-a
Ge+tamc+a este un antibiotic cu spectru larg, din familia aminoglicozidelor. Ea are o
aciune bactericid, interfernd sinteza proteinelor bacteriene. Spectrul su antimicrobian
cuprinde germeni grampozitivi i gramnegativi, incluznd aa-numiii "germeni problem",
care sunt rezisteni la alte antibiotice.
n general, sunt foarte sensibili la gentamicin urmtorii germeni: E. coli, Proteus,
Shigella, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Pseudomonas, Providencia, Haemophilus,
gonococi i stafilococi, incluznd pe cei rezisteni la penicilin (productori de penicilinaz).
- ,armacoc+etc-: Produsul se administreaz intramuscular sau intravenos;
gentamicina administrat oral nu este absorbit. Timpul de njumtire plasmatic este de
aprox. 2 ore. Gentamicina nu este metabolizat fiind eliminat n forma activ. Eliminarea are
loc predominant pe calea filtrrii glomerulare, astfel nct flora intestinal rmne neafectat.
- +/ca': Gentamicina este indicat n infecii provocate de germeni sensibili la
gentamicin, cum sunt: nfecii ale tractului respirator, ex: bronite i pneumonii, n special
formele recidivate; prevenirea pneumoniei n caz de intubaie endotraheal. nfecii ale cilor
urogenitale, ex.: pielonefrite, cistite, uretrite i prostatite; infecii cu gonococi inclusiv cele
provocate de specii rezistente la penicilin i alte antibiotice. nfecii oculare severe.
Tratamentul infeciilor n urma arsurilor grave. Septicemii. Gentamicina, datorit aciunii sale,
este foarte eficient n combaterea infeciilor intraspitaliceti.
- mo/ /e a/m+strare: Administrare intramuscular sau intravenoas. Pentru
prevenirea pneumoniei, gentamicina se aplic prin instilaii endotraheale. n infecii oculare
severe administrarea se face subconjunctival. Se vor folosi numai soluii limpezi i
necolorate.
- .osologe: se utilizeaz n tratamente de scurt durat, n general n asociere cu
beta-lactamine.Un tratament asociat este indicat n cazul infeciilor grave; el este de scurt
durat i se efectueaz cu doze mari.
Jn cazul infeciilor necomplicate, cu germeni sensibili, se administreaz 2 mg/kg corp/zi
n 2-3 prize. n cazul germenilor cu sensibilitate moderat sau n cazul n care nu se observ
o ameliorare clinic rapid, doza zilnic se va crete la 3 mg/kg corp.
Jn cazul infeciilor gra"e se pot administra pn la 5 ml/kg corp/zi repartizate n 3-4
prize. Pentru septicemii a se vedea tabelul. n priz unic, gentamicina este dat sub form
de perfuzie scurt de 15 minute, n 50-100 ml de ser fiziologic; altfel administrarea este i.m.
288
sau i.v. Durata tratamentului: 3 pn la 7 (10) zile. Dozele de mai sus se administreaz
persoanelor slabe; pentru femei i brbai obezi, dozele se vor reduce cu 15% (o medie de
80 mg/zi). Nivelul sanguin al aminoglicozidului se va determina n ziua a 2-a (nu mai trz
- co+tra+/ca': Sensibilitate cunoscut la gentamicin sau aminoglicozide i/sau
ageni de conservare (alergie para-grup). Pacienilor cu afeciuni vestibulare sau/i cohleare
nu li se vor administra aminoglicozide dect n cazul unor indicaii vitale. Se va evita
administrarea simultan sau imediat consecutiv de alte antibiotice ototoxice sau/i
nefrotoxice. n scopul evitrii acumulrii medicamentului, o pruden deosebit se impune la
pacienii cu funcie redus. De asemenea prudena este indicat i n cazul pacienilor cu
insuficien renal uoar, cu boli neuromusculare (ex. miastenia gravis sau boala
Parkinson) ct i la vrstnici.
Sarcin i alptare: n timpul sarcinii, substana nu se va administra dect n cazul unei
indicaii vitale i dac nu pot fi administrate alte antibiotice. Dac gentamicina este
administrat n timpul alptrii, laptele trebuie aruncat (gentamicina trece n lapte).
- e,ecte secu+/are: n anumite condiii, aminoglicozidele au efect ototoxic i/sau
nefrotoxic. n general, efectele nedorite sunt n funcie de concentraia plasmatic nalt i
susinut care tinde s apar dac doza de gentamicin nu este adaptat la funcia renal.
Semne ale ototoxicitii se traduc n principal prin alterarea funciilor nervului vestibular sub
form de vertij, tinitus, nistagmus (spontan sau provocat), sindrom Meniere i tulburri de
echilibru. Aceste tulburri survin la aproximativ 2% din cazuri i se observ n decurs de 2
sptmni de la iniierea tratamentului. Simptome ale afectrii nervului cohlear sunt mult mai
rare i se manifest prin hipoacuzie la tonuri nalte, conducnd rar la surditate complet.
Nefrotoxicitatea se manifest prin leziuni glomerulare i necroze tubulare. Se observ o
cretere reversibil a ureei i a creatininei serice. Albumina, leucocitele i eritrocitele pot fi
prezente n urin. Afeciunile renale sunt n general reversibile i apar la 3% din cazuri. Alte
efecte secundare posibile: Neuropatie periferic: parestezii faciale i ale extremitilor, tremor
i spasm muscular. Reacii alergice (la mai puin de 0,5% din pacieni): prurit, febr, artralgii,
edem glotic. Tulburri hematologice: granulocitopenie, granulocitoz, eozinofilie,
trombocitopenie cu purpur, anemie. Alte efecte secundare observate: suprainfecii, febr
medicamentoas, grea, stare de vom, scdere ponderal, alopecie, hipersalivaie, fibroz
pulmonar, hipotensiune sau hipertensiune arterial, dureri localizate la locul injectrii. La
289
doze extrem de mari pot surveni blocaje neuromusculare i paralizii ale musculaturii
respiratorii.
- +terac'u+ me/came+toase: Utilizarea simultan de alte substane ototoxice
i/sau nefrotoxice (ex. alte aminoglicozide, cefalosporine din primele generaii, narcotice sau
diuretice ca furosemid i acid etacrinic) poteneaz ototoxicitatea i/sau nefrotoxicitatea
gentamicinei. Administrarea simultan de blocani neuromusculari poteneaz blocajele
neuromusculare preexistente. O cross-alergie parial poate s se manifeste cu alte
antibiotice din clasa aminoglicozidelor. Penicilinele i aminoglicozidele au o aciune sinergic.
Deoarece ambele sunt bine tolerate, utilizarea combinat poate fi foarte util n infeciile
severe. Avnd n vedere posibilitatea inactivrii chimice nu se va amesteca gentamicin cu o
beta-lactamin n aceeai sering.
Ate+'o+-r s.ecale: n timpul tratamentului cu gentamicin se va urmri funcia
renal (creatinin seric i clearance-ul de creatinin), n special la pacienii cu disfuncii
renale. Se vor supraveghea funciile vestibulare i cohleare, hepatice i hematologice.
Pacienii sub tratament cu aminoglicozide vor primi multe lichide pentru a asigura o hidratare
adecvat. La pacienii cu funcii renale reduse, mrimea dozelor i/sau intervalele de
administrare trebuie adaptate la severitatea insuficienei renale. La bolnavii care prezint o
funcie renal instabil (de ex. arsuri grave, septicemie, meningit, pacieni sub dializ),
supravegherea nivelului sanguin al gentamicinei poate mbunti sigurana tratamentului.
Reaciile alergice aprute implic oprirea tratamentului i instituirea unui tratament
simptomatic adecvat. La pacieni cu simptome toxice sau de supradozare, eliminarea
gentamicinei poate fi accelerat prin hemodializ (efectul dializei peritoneale asupra eliminrii
gentamicinei este mai puin prompt i este discontinuu).
To&ramc+a ;+e&c+: este rapid absorbit dup administrarea intramuscular.
Concentraiile de vrf ale tobramicinei n ser apar dup 30-90 min dup administrarea
intramuscular. Dup administrarea unei doze intramusculare de 1mg/kg corp, concentraia
maxim n ser este atins dup aproximativ 4 ore, nivelele msurabile persistnd pn la 8
ore. Nivelele terapeutice n ser se consider, n general, de la 9,2 pn la 28,9 mcg/ml.
Aceste nivele scad pn la 11 mcg/ml ntr-un interval de 15 min. La pacienii cu funcii renale
normale, cu excepia nou-nscuilor, tobramicina sulfat administrat la 8 ore nu se
acumuleaz n ser. La pacienii cu funcii renale reduse i la nou-nscui, concentraiile serice
ale antibioticului sunt de obicei mai mari dect cele msurate de-a lungul unor perioade mai
290
lungi de timp la aduli sntoi. Dozajul pentru aceti pacieni trebuie modificat n
concordan cu specificul lor. Dup administrarea parenteral,apar modificri metabolice
foarte mici, atunci cnd apar, i tobramicina este eliminat total prin filtrare glomerular.
Eliminarea renal este asemntoare cu cea a creatininei endogene. Studiile de ultrafiltrare
demonstreaz c nu apare practic nici o legtur proteic la nivelul serului. La pacienii cu
funcii renale normale, pn la 84% din doz se regsete n urin dup 8 ore i 93% dup
24 ore. Concentraii maxime n urin cuprinse ntre 75-100 mcg/ml au fost observate dup
injectarea intramuscular a unei doze unice de 1 mg/kg. Dup cteva zile de tratament,
cantitatea de tobramicin excretat prin urin se apropie de doza zilnic administrat. Cnd
exist disfuncii renale, excreia de tobramicin sulfat este ncetinit i acumularea
medicamentului poate cauza nivele sanguine toxice. Timpul de njumtire seric la indivizii
sntoi este de 2 ore. Exist o relaie invers proporional ntre timpul de njumtire seric
i eliminarea de creatinin; deci, dozajul trebuie modificat n funcie de gravitatea bolii renale
(vezi "Dozare i administrare"). La pacienii care fac dializ, doza poate fi redus cu 25 -70%,
aceasta depinznd totui de durata i tipul de dializ. 6icro%iologie: Teste in vitro au
demonstrat c tobramicina are efect bactericid i c acioneaz inhibnd procesul de sintez
de proteine n celulele bacteriene. Tobramicina are un efect activ asupra majoritii tulpinelor
urmtoarelor organisme in vitro i n infecii clinice: Pseudomonas aeruginosa; Proteus spp. (
indol-pozitiv i indol-negativ), inclusiv Proteus mirabilis, Morganella morganii i Proteus
vulgaris; Escherichia coli; grupul Klebsiella-Enterobacter-Serratia; Citrobacter spp.;
Providencia spp., inclusiv Providencia rettgeri (fosta Proteus rettgeri); stafilococii, inclusiv
Staphylococcus aureus (coagulazo-pozitiv i coagulazo-negativ). Aminoglicozidele au o
activitate sczut n ceea ce privete marea majoritate a organismelor grampozitive, inclusiv
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae i enterococi. Dei majoritatea tulpinilor
de enterococi au demonstrat rezisten in vitro, unele tulpini din acest grup sunt susceptibile.
Studiile in vitro au demonstrat c aminoglicozidele administrate n combinaie cu un antibiotic
care intervine n sinteza peretelui celular au un efect sinergic asupra unor tulpini
enterococice. Combinaia de penicilin G i tobramicin duce la un efect sinergic in vitro
asupra unor anumite tulpini de Enterococcus (Streptococcus) faecalis.
- +/ca': Tobramicina sulfat este indicat n tratamentul infeciilor bacteriene grave
cauzate de tulpini susceptibile ale microorganismelor rspunztoare de producerea
urmtoarelor boli: Septicemia la nou-nscui, copii i aduli cauzat de P. aeruginosa, E.coli i
291
Klebsiella spp. nfecii ale tractului respirator inferior, cauzate de P. aeruginosa, Klebsiella
spp., Enterobacter spp., Serratia spp., E. coli i S. aureus (tulpini productoare i non-
productare de penicilinaz). nfecii grave ale SNC (meningita), cauzate de organisme
susceptibile. nfecii intraabdominale, inclusiv peritonite, cauzate de E.coli, Klebsiella spp. i
Enterobacter spp. nfecii ale structurilor osoase, tegumentare (inclusiv arsurile), cauzate de
P. aeruginosa, Proteus spp., E.coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. i S. aureus. nfecii ale
tractului urinar, complicaii i recurene cauzate de P. aeruginosa, Proteus spp. (indol-pozitiv
i indol-negativ), E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., S. aureus,
Providencia spp. i Citrobacter spp.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitatea la aminoglicozide reprezint o contraindicaie
pentru utilizarea tobramicinei. Preexistena unei hipersensibiliti sau a unor reacii toxice la
aminoglicozide poate duce la contraindicaia de folosire a oricrei aminoglicozide, datorit
cunoscutei intersensibilizri a pacienilor la aceast clas de medicamente.
- .recau' su.lme+tare: Tobramicina conine sodiu bisulfit, un sulfit care poate
produce reacii de tip alergic, inclusiv simptomele ocului anafilactic i ameninarea vieii sau
episoade mai puin severe la persoanele susceptibile. Prevalena general a sensibilitii la
sulfit este necunoscut i probabil foarte sczut. Sensibilitatea la sulfit apare mai frecvent la
persoanele astmatice, dect la cele care nu au astm.
Sarcin i alptare: Aminoglicozidele pot afecta ftul, cnd sunt administrate femeilor
nsrcinate. Antibioticele aminoglicozidice trec prin placent i s-au raportat cazuri de surzire
congenital total, bilateral la copiii ale cror mame au primit streptomicin n timpul
sarcinii. Efecte secundare serioase la mam, ft sau nou-nscut nu au fost ntlnite n cazul
tratamentului cu alte aminoglicozide. Dac tobramicina este administrat n timpul sarcinii
sau dac pacienta rmne gravid n timpul tratamentului cu tobramicin, trebuie s fie
informat asupra efectelor poteniale pe care le poate avea asupra ftului.
- reac' a/4erse:
3euroto*icitatea: Au fost observate reacii adverse asupra ramurilor vestibulare i
auditorii ale nervului V, mai ales la pacienii care primesc doze mari i au un tratament
prelungit, la pacienii care au mai fcut tratamente cu substane ototoxice i n cazuri de
deshidratare. Simptomele includ: ameeal, vertigo, tinitus, zgomote puternice n urechi i
pierderea auzului. Pierderea auzului este de obicei ireversibil i se manifest iniial prin
292
pierderea acuitii auditive la tonurile inalte. Tobramicina i gentamicina sulfat sunt foarte
asemntoare n ceea ce privete potenialul lor ototoxic.
3efroto*icitatea: Schimbri ale funciilor renale, demonstrate de creterea valorilor
testelor ureei i ale creatininei serice, de oligurie, cilindrurie i proteinurie crescut au fost
raportate n special la pacienii cu boli renale, care au fost tratai perioade lungi de timp cu
doze mai mari dect cele recomandate. Reacii adverse renale pot s apar i la pacienii
care au avut iniial funcii renale normale. Studiile clinice i studiile experimentale efectuate
pe animale au fost realizate pentru a se compara potenialul nefrotoxic al tobramicinei i
gentamicinei. n unele din studiile clinice i studiile pe animale, tobramicina a avut efect
nefrotoxic mult mai rar dect gentamicina. n alte studii clinice, n-a fost gsit nici o diferen
semnificativ ntre tobramicin i gentamicin n ceea ce privete efectele nefrotoxice. Au
existat rapoarte n ceea ce privete reaciile adverse ale tobramicinei, care au inclus: anemie,
granulocitopenie i trombocitopenie; febr, erupii, dermatit exfoliativ, prurit, urticarie,
grea, vrsturi, diaree, dureri de cap, letargie, durere la locul de injectare, confuzie mental
i dezorientare.
Supradozare:
&emne +i simptome: Severitatea semnelor i simptomelor unei supradoze de
tobramicin sunt dependente de doza administrat, de funciile renale ale pacientului, de
gradul de hidratare, vrst i de administratrea concurenial a unei medicaii cu toxicitate
similar. Toxicitatea poate s apar la pacienii tratai mai mult de 10 zile, la adulii care
primesc o doz zilnic mai mare de 5 mg/kg/zi, la copiii crora li se administreaz o doz mai
mare de 7,5 mg/kg/zi sau la pacienii cu funcii renale reduse, a cror doz nu a fost ajustat
corespunztor. Nefrotoxicitatea este mult mai probabil dac minimele concentraiei n snge
scad sub 2 mcg/ml i este, de asemenea, proporional cu media concentraiei n snge.
Pacienii n vrst, care au funcii renale reduse, care primesc i alte medicamente
nefrotoxice sau se afl n stare de deshidratare prezint un risc crescut s fac necroz
tubular. Toxicitatea auditiv i vestibular a fost asociat cu supradoza de aminoglicozide.
Aceasta apare la pacienii tratai mai mult de 10 zile, la pacienii cu funcii renale reduse, la
pacienii deshidratai sau la cei care primesc o medicaie cu toxicitate auditiv suplimentar.
Aceti pacieni pot s nu prezinte semne i simptome sau pot s aib ameeli, tinitus, vertigo
i pierderea acuitii pentru tonurile nalte, caracteristic n dezvoltarea ototoxicitii. Semnele
i simptomele de ototoxicitate pot s nu apar dect la mult vreme dup ncetarea
293
tratamentului. Blocajul neuromuscular sau paralizia respiratorie i chiar oprirea respiraiei pot
s apar n special la pacienii cu miastenia gravis sau boala Parkinson. Paralizia respiratorie
prelungit poate s apar la pacienii care iau decamethoniu, tubocurarin sau succinilcolin.
Dac apare blocajul neuromuscular, acesta poate fi tratat prin administrarea de sruri de
calciu, dar se poate s fie nevoie i de respiraie artificial. Dac tobramicina a fost ingerat,
riscul de toxicitate este redus, pentru c aminoglicozidele sunt foarte slab absorbite la nivelul
tractului gastrointestinal.
- /o2are 7 a/m+strare: Tobramicina sulfat poate fi administrat intramuscular sau
intravenos. Dozajele recomandate sunt aceleai n ambele cazuri. Trebuie cunoscut
greutatea pacientului nainte de iniierea tratamentului, pentru calcularea corespunztoare a
dozei. Este de dorit s se msoare concentraiile maxime i minime ale concentraiei serice.
Administrarea n cazul pacienilor cu funcii renale normale:
2duli cu infecii gra"e: Doze egale cu 3 mg/kg/zi, de trei ori pe zi, la 8 ore. La adulii cu
funcii renale normale, infeciile uoare sau moderate ale tractului urinar au rspuns la doze
de 2-3 mg/kg/zi, administrate ca doz unic intramuscular. 2duli cu infecii se"ere: Doze de
pn la 5 mg/kg/zi pot fi administrate n 3-4 doze egale. Dozajul trebuie redus la 3 mg/kg/zi
de ndat ce este posibil. Pentru a preveni toxicitatea crescut datorat nivelelor sanguine
excesive, dozajul nu trebuie s depeasc 5 mg/kg/zi, dect dac nivelele serice sunt
monitorizate. Pentru a obine nivele serice terapeutice la pacienii cu fibroz chistic, este
necesar s se administreze 8-10 mg/kg/zi, n doze egale. Concentraiile serice ale
tobramicinei variaz de la un pacient la altul, deci trebuie s fie atent monitorizate.
/opii: 6-7,5 mg/kg/zi, n 3-4 doze egale (2-2,5 mg/kg la fiecare 8 ore sau 1,5-1,89
mg/kg la fiecare 6 ore).
3ou-nscuii la termen sau prematurii care au o sptmn sau mai puin: Se pot
administra pn la 4 mg/kg/zi, n 2 doze egale, la 12 ore. Este de dorit limitarea tratamentului
la o perioad scurt. Durata obinuit a tratamentului este de 7-10 zile. O terapie mai lung
poate duce la complicaii. n aceste cazuri, trebuie monitorizate funciile renale, auditorii i
vestibulare, pentru c n cazul tratamentelor mai lungi de 10 zile poate aprea
neurotoxicitatea.
2dministrarea la pacienii cu insuficien renal: Dac este posibil, n cazul acestor
pacieni, nivelul concentraiei serice a tobramicinei trebuie monitorizat n timpul terapiei. Dup
o doz iniial de 1 mg/kg, dozele urmtoare trebuie ajustate, fie prin reducerea dozelor
294
administrate la 8 ore, fie prin mrirea intervalelor la care se administreaz dozele. Aceste
dou metode sunt recomandate atunci cand nivelul seric al tobramicinei nu poate fi msurat
direct. Aceste doze trebuie s se bazeze fie pe nivelul de eliminare a creatininei sau nivelul ei
n ser, aceste valori putnd fi corelate cu timpul de njumtire al tobramicinei. Programul
tratamentului derivat din una din aceste metode trebuie utilizat mpreun cu observarea
clinic i de laborator a pacientului i trebuie modificat n consecin. Nici una din metode nu
se folosete mpreun cu dializa. Determinarea reducerii dozajului la intervale de 8 ore
(pentru pacienii ale cror valori serice constante ale creatininei sunt cunoscute) se face prin
mprirea dozei recomandate la valoarea creatininei serice a pacientului.
Doza pentru pacienii o%ezi: Doza potrivit poate fi calculat folosind n calcul greutatea
normal estimat a pacientului plus 40% excesul la greutatea normal, la care se calculeaz
cantitatea medicamentului n mg/kg.
2dministrarea intramuscular: Tobramicina sulfat poate fi administrat prin aspirarea
dozei necesare direct din fiol.
2dministrarea intra"enoas: Pentru administrarea intravenoas, volumul obinuit de
dizolvant (clorura de sodiu 0,9% sau dextroza 5%) este de 50-100 ml pentru dozele
administrate adulilor. Pentru copii, volumul de dizolvant trebuie s fie proporional mai mic
dect cel pentru aduli. Soluia diluat trebuie perfuzat o perioad de 20-60 min. Perioade
de perfuzare mai mici de 20 min nu sunt recomandate, pentru c nivelele de vrf din ser pot
s depeasc 12 mcg/ml. Tobramicina sulfat poate s fie administrat ncet, prin injecii
intravenoase directe sau prin tubare printr-un set special. Cnd tobramicina sulfat este
administrat astfel, nivelele serice pot s depeasc 12 mcg/ml pentru o perioad scurt de
timp. Tobramicina sulfat nu trebuie s fie preamestecat cu alte medicamente i trebuie
administrat separat, n funcie de doz i modul specific de administrare.
c. Am+oglco2/ele /e ge+era'a a """-a
Netlmc+a
Am@ac+a ;am@+: este un agent antibacterian, activ mpotriva bacteriilor
grampozitive i n special mpotriva bacteriilor gramnegative.
- ,armacoc+etc-: Amikin este absorbit rapid dup administrare intramuscular i
difuzeaz rapid n spaiul extracelular. Concentraia sanguin cu aciune bactericid se
menine timp de 10-12 ore. Folosind administrarea intravenoas pentru Amikin, concentraia
295
sanguin eficient terapeutic a medicamentului apare dup 30-60 min. Concentraia in
lichidul cefalorahidian la sugarii normali este de 10-20% din concentraia din ser, crescnd
pn la 50% n meningite. Aproximativ 20% din medicamentul aflat n circulaie este legat de
proteinele serice. Amikin este excretat nemodificat prin urin, n special prin filtrare
glomerular. Amikin i exercit aciunea bactericid prin blocarea sintezei proteice n
microorganisme. Amikin este eficient, n special, fa de multe microorganisme gramnegative
i mai puin fa de grampozitive. Organismele gramnegative sensibile la Amikin includ:
Pseudomonas, E. coli, Proteus (indol-pozitiv i negativ), Klebsiella, Enterobacter-Seratia,
Salmonella, Shigella, Mima+Herellea, Citrobacter freundii, Providencia. Multe dintre tulpinile
acestor organisme sunt rezistente la gentamicin, tobramicin i kanamicin (care sunt tot
aminoglicozide), dar sunt sensibile la Amikin. Microorganismele grampozitive cele mai
sensibile la Amikin sunt speciile de stafilococi att penicilinazo-secretori ct i nesecretori,
incluznd i tulpinile rezistente la meticilin.
- +/ca': nfecii cauzate de tulpini microbiene sensibile la Amikin. Acestea includ
unele tulpini ale cror teste de sensibilitate au artat c sunt rezistente la alte aminoglicozide.
Amikin este eficace n bacteriemie i septicemie (inclusiv infecia neonatal); n infecii grave
ale tractului respirator, ale oaselor i articulaiilor, ale sistemului nervos central (incluznd
meningitele), ale pielii i ale esuturilor moi; infeciile intraabdominale (incluznd peritonita); n
infeciile la ari i post-operatorii (incluznd chirurgia vascular). Amikin mai este indicat i n
infecii grave, complicate i repetate ale tractului urinar. n episoadele iniiale ale infeciilor
tractului urinar, cnd nc nu exist complicaii, Amikin se indic n cazul n care nu exist
rspuns terapeutic la alte antibiotice cu potenial toxic mai mic.
- /o2a5 7 mo/ /e a/m+strare: Amikin poate fi administrat att pe cale
intramuscular (i.m.), ct i pe cale intravenoas (i.v.). Este necesar evaluarea funciei
renale prin testarea concentraiei serice a creatininei i prin clearance-ul creatininei. Periodic,
pe durata tratamentului, trebuie reevaluat funcia renal.
$acieni cu funcie renal normal: Doza uzual i. m. sau i. v. pentru aduli, copii i
sugarii mari, cu funcia renal normal este de 15 mg/kg corp/zi, divizat n dou sau trei
doze egale administrate la 8-12 ore. Tratamentul pacienilor cu o greutate corporal mai
mare, nu trebuie s depeasc 1,5 g/zi. La pacienii cu funcie renal normal (clearance la
creatinin > 50ml/min), poate fi administrat o singur doz zilnic, intravenos, 15 mg/kg corp
la aduli sau 20 mg/kg corp la copii de 4 sptmni sau mai mari, n caz de bacteriemie,
296
septicemie, infecii ale tractului respirator, infecii complicate ale tractului urinar, infecii
intraabdominale sau tratamente empirice n neutropenia febril. Cnd Amikin este indicat n
infecii necomplicate ale tractului urinar poate fi administrat o doz total zilnic de 500 mg,
ntr-o singur priz sau divizat n dou (250 mgx2). Nou-nscuii ar trebui s primeasc 10
mg/kg corp ca doz de atac i 7,5 mg/kg corp la 12 ore interval. La prematuri doza
recomandat este de 7,5 mg/kg corp la 12 ore. Cu mare atenie trebuie calculate dozele
corespunztoare. Soluia de 50 mg/ml trebuie diluat mai mult pentru a permite
administrarea corect a dozelor la sugarii prematuri. Doza total zilnic nu trebuie s
depeasc 15-20 mg/kg corp n infeciile dificil de tratat sau complicate, unde tratamentul
dureaz peste 10 zile, utilizarea Amikinului trebuie reevaluat i, dac se continu, trebuie
monitorizate funciile renal, auditiv i vestibular. Dac nu apare rspuns clinic n 3-5 zile,
tratamentul trebuie oprit i se verific din nou sensibilitatea la antibiotice a microorganismelor
invadante.
$acienii cu funcie renal afectat: La pacienii cu afectare renal (clearance la
creatinin < 50 ml/min) nu se recomand administrarea Amikinului ntr-o doz unic zilnic.
Dozele trebuie s fie ajustate fie prin administrarea de doze normale la intervale de timp
prelungite, fie prin administrarea unor doze reduse la intervalele fixate anterior, n felul
urmtor: Doze normale la inter"ale prelungite: dac starea pacientului este stabil i
clearance-ul la creatinin nu este cunoscut, intervalul de administrare a unor doze poate fi
calculat multiplicnd valoarea creatininei serice a pacientului cu 9; de exemplu, dac n ser
concentraia creatininei este de 2 mg/100 ml, doza unic recomandat (7,5 mg/kg corp)
trebuie s fie administrat la interval de 18 ore. Doze reduse la inter"ale de timp fi*ate: Dac
starea pacientului este stabil, creatinina seric sau clearance-ul la creatinin pot fi utilizate
ca indicatori n stabilirea dozei. Tratamentul trebuie nceput cu doza normal, 7,5 mg/kg corp,
ca doz de atac. Pentru a stabili doza de ntreinere care s fie administrat la 12 ore
interval, trebuie s fie redus doza de atac, proporional cu rata de reducere a clearance-ului
la creatinin a bolnavului.
O alt alternativ de stabilire a dozei reduse, administrat la interval de 12 ore (pentru
pacienii care au o valoare crescut a creatininei serice) este aceea prin care se mparte
doza normal recomandat, la valoarea creatininei serice a pacientului. Schema de
tratament de mai sus nu reprezint nite recomandri rigide, sunt orientative, dar pot fi
utilizate atunci cnd valoarea nivelului seric al amikacinei nu poate fi determinat.
297
2dministrarea intra"enoas: prepararea soluiei: Soluia pentru administrare
intravenoas la aduli se prepar adugnd doza dorit la 100 ml sau 200 ml diluant steril.
Soluia se administreaz timp de 30-60 min. La pacienii din pediatrie, cantitatea de soluie
utilizat va fi dependent de volumul tolerat de fiecare pacient. Ar trebui s fie o cantitate
suficient de amikacin pentru a fi administrat intravenos timp de 30-60 min. Sugarii pot primi
perfuzie timp de 1-2 ore. Amikin nu trebuie s fie amestecat cu alte medicamente nainte de
administrare; trebuie introdus separat, respectndu-se doza recomandat i calea
intravenoas. Stabilitatea n soluii i.v.: Amikin la o concentraie de 2,5-5,0 mg/ml este stabil
n timp de 24 de ore la temperatura camerei, n urmtoarele soluii: Dextroz 5%; Dextroz
5% i Clorur de sodiu 0,2%; Dextroz 5% i Clorur de sodiu 0,45%; Clorur de sodiu
0,9%; Sol. Ringer lactat.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la amikacin n antecedente. 2tenie/$recauii:
Pacienii tratai cu aminoglicozide pe cale parenteral trebuie s fie sub observaie clinic
foarte atent datorit potenialului de ototoxicitate i nefrotoxicitate asociat administrrii lor.
Poate aprea ototoxicitate uni- sau bilateral, riscul fiind mai mare la pacienii cu funcie
renal afectat i la cei care primesc doze mari, sau cnd tratamentul este prelungit.
Prezena surditii care poate fi detectat numai prin teste audiometrice, este de obicei primul
indiciu de ototoxicitate. De asemenea, pot s apar zgomote n urechi, surditate bilateral,
vertij i leziuni vestibulare. Pacienii cu zona cohlear sau vestibular afectat, pot s nu
acuze nici un simptom specific n timpul tratamentului care s atrag atenia asupra lezrii
toxice a nervului acustico-vestibular (aV-a pereche de nervi cranieni). Ototoxicitatea indus
de aminoglicozide este de obicei ireversibil. Riscul de nefrotoxicitate este mai mare la
pacienii cu funcia renal afectat, la cei care primesc doze mari de antibiotice sau la cei la
care durata tratamentului este prelungit. Riscul nefrotoxicitii poate fi mai mare la pacienii
vrstnici, care au funcia renal redus dar care nu se poate evidenia n urma testelor de
rutin. Perechea a V-a de nervi cranieni i funcia renal trebuie n mod particular
monitorizate ndeaproape la pacienii cu afeciuni renale cunoscute sau doar suspectate la
debutul tratamentului i, bineneles, la cei care dezvolt semne de disfuncie renal pe
parcursul tratamentului. Deoarece funcia rinichiului se poate modifica semnificativ n timpul
curei terapeutice, trebuie urmrit nivelul creatininei serice. Evidenierea ototoxicitii i
nefrotoxicitii necesit reducerea dozelor sau ntreruperea temporar a tratamentului. Amikin
trebuie ntrerupt temporar la orice pacient care acuz zgomote n urechi sau hipoacuzie, sau
298
dac urmtoarele audiograme indic o diminuare a audiopercepiei pentru frecvene nalte.
Deoarece Amikinul se concentreaz la nivelul tubilor renali, pacienii trebuie s fie bine
hidratai. Dac apar semne de iritaie renal (vrsturi, leucocite, hematii sau albumin n
urin), hidratarea trebuie crescut; se mai recomand i o reducere a dozei. Astfel de
simptome, pn la sfritul tratamentului sunt rezolvate. Totui, dac apare hiperazotemia
sau oliguria, tratamentul trebuie s fie imediat ntrerupt. n timpul administrrii parenterale a
Amikinului mpreun cu anestezice sau cu relaxante musculare, poate aprea blocaj
neuromuscular cu paralizie a muchilor respiratori. Amikin, ca i alte aminoglicozide trebuie
s fie administrat cu atenie la pacienii cu Miastenia gravis sau cu boala Parkinson. Produsul
conine bisulfat de sodiu. Aceast substan poate provoca, la pacienii sensibili, reacii
alergice i crize de astm bronic. Asocierea cu alte medicamente ototoxice i/sau nefrotoxice
(de exemplu streptomicina, polimixina B, polimixina E-colistin-, neomicina, gentamicina,
viomicina) trebuie evitat datorit potenialului de toxicitate cumulativ. n acelai mod,
administrarea concomitent cu diuretice cu aciune rapid (derivai ai acidului etacrinic,
furosemid, amilorid, mercaptomerin sodic i manitol), reprezint un risc major de surditate
ireversibil i de aceea trebuie evitat aceast combinaie.
- reac' a/4erse: Ototoxicitate, nefrotoxicitate i blocaj neuromuscular. Alte reacii
adverse care au fost raportate n cazuri rare: erupie cutanat, febr, parestezii, eozinofilie,
anemie, artralgii, hipomagnezemie, grea, vrsturi i hipotensiune.
Sarcin i alptare: Nu a fost stabilit nc cu certitudine sigurana administrrii de
Amikin n timpul sarcinii. Aminoglicozidele pot traversa placenta i astfel exist posibilitatea
apariiei surditii congenitale la acest tip de antibiotice. Totui, la femeia gravid (ca i la
nou-nscut), acest produs trebuie s fie utilizat numai cnd este absolut necesar i sub
direct supraveghere medical.
D&e@ac+a
Sagamc+a
-.Tetraciclinele
Tetraciclinele sunt antibiotice bacteriostatice cu spectru larg, a cror utilizare este
actualmente limitat. Acioneaz asupra: Bacillus anthracis, Chlamydia, Haemophilus
299
influenzae, Klebsiella, Leptospira, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Streptococcus
pneumoniae, Treponema pallidum, Yersinia pestis, Borellia recurensis
Absorbia oral este bun, fiind influenat de alimente, sau de anumii ioni metalici (Ca
+
+
, Fe
++
, Al
+++
) datorit formrii cu aceti ioni a unor combinaii complexe, care apoi sunt greu
absorbabile. La nivel rectal absorbie este redus, putnd chiar aprea efecte adverse. Nu se
aplic pe seroase, mucoas nazal.
Sunt indicate n pneumonie cu pneumococ, infecii streptococice, stafilococice, tifos,
tularemie, psitacoz, bruceloz,, holer, antrax, gonoree. Mai poate fi utilizat i n tratarea
posibilei infecii[2] cu Helicobacter Pylori, o bacterie identificat la bolnavii cu ulcer gastric.
- m eca+smul /e re2ste+'-
Tetraciclinele inhib dezvoltarea bacterian prin legarea de subunitile 30S ale
ribozomilor, (secvena 16S ), mpiedicnd astfel legarea aminoacil-ARN
t
de complexul ARN
m
-
ribozom. Celulele bacteriene devin rezistente la aciunea tetraciclinelor prin 3 mecanisme:
Enzimatic-modificarea enzimatic a nucleului tetraciclinelor (printr-o reacie de
acetilare)
Eflux-mecanism de aprare a organismului, care "respinge" substanele toxice sau
antibioticele.O gen codeaz o proteina care activeaz ,pompa de tetraciclin
Protecie ribozomal. O gen activeaz o protein , care poate avea diverse efecte n
funcie de gen:
- blocarea legrii tetraciclinei de ribozomi
- legarea de ribozomi, concomitent cu deformarea steric ceea ce permite legarea de
ARN
t
- legarea de ribozomi concomitent cu deslocuirea tetraciclinei.
- ,armacoc+etca
Profilul tetraciclinelor difer ntre cele 2 generaii: Tetraciclinele de prima generaie au
un timp de injumtire scurt, absorbie de circa 80% la nivelul stomacului, duodenului.
Absorbia este influenat de alimente, de prezena cationilor divaleni (Ca
++
, Fe
++
)sau
trivaleni (Al
+++
). Din contr, tetraciclinele din a doua generaie un timp de njumtire mult
mai mare (20 ore n cazul doxiciclinei),o biodisponibilitate mult mai bun, (minociclina
difuzeaz foarte bine n LCR).Datorit liposolubilitii crescute realizeazz concentraii mari
n plmni, saliv, bil, organe genitale.
- to0cologe
300
Toxicitatea tetraciclinelor este relativ redus. ns n cazul administrrii pe perioade
ndelungate pot aprea efecte digestive (anorexie, grea, vom). La nivel hepatic determin
efecte toxice cu evoluie mortal (nu se administreaz la bolnavii cu insuficien hepatic). La
nivel renal determin afectarea toxic. Se acumuleaz n oase i dini, determinnd astfel
afectarea smalului dentar, a pigmentaiei dentare (nu se administreaz la gravide n a 2-a
jumtate a sarcinii, la copii sugari i mai mici de 8 ani). La nivel SNC produc (mai ales
minociclina) aa numitul sindrom ,Pseudotumor cerebri (sindrom fals de hipertensiune
cranian)
a. Tetraccl+e /+ " ge+era'e
Tetraccl+a este un antibiotic bacteriostatic cu spectru larg, activ fa de numeroase
microorganisme grampozitive i gramnegative, aerobe i anaerobe. Aciunea bacteriostatic
se datoreaz legrii specifice de subunitile ribozomiale 30 S, cu inhibarea consecutiv a
sintezei proteice. Rezistena bacterian, a crei frecven este relativ mare la tetraciclin,
este mediat plasmidic. Ea se datoreaz n principal interferrii sistemului transportor care
asigur ptrunderea tetraciclinei n celule.
- ,armacoc+etc-: Biodisponibilitatea dup administrare oral este n jurul a 77%.
Administrarea pe aceast cale a unei doze de 500 mg realizeaz n 1-2 h o concentraie
plasmatic ce variaz ntre 2,5 i 3,5 mcg/ml. Aceste valori sunt superioare CM pentru
bacteriile sensibile. Alimentele, ndeosebi produsele lactate, ca i preparatele coninnd
calciu, magneziu i fier reduc considerabil absorbia.Timpul mediu de njumtire biologic
este de 10,6 h. Tetraciclina se fixeaz de proteinele plasmatice n proporie de 65%.
Difuzeaz foarte bine n majoritatea esuturilor i lichidelor biologice. Concentraii foarte mari
se ating n urin i n bil. Nu difuzeaz n lichidul cefalorahidian dect ntr-o proporie mic.
301
Se acumuleaz n esutul reticuloendotelial, oase, dentin i smalul dentar. Eliminarea prin
scaun reprezint 20-50%, iar cea urinar 30-60% din doza administrat oral.
- +/ca': nfecii cauzate de microorganisme sensibile la tetraciclin. nfecii ale
tractului respirator superior i inferior: episoade acute ale bronitei cronice, pneumonia
interstiial cauzat de Chlamydia, Rickettsia sau Mycoplasma; sinuzit. nfecii urogenitale:
uretrite cu Mycoplasma sau Chlamydia, prostatit, anexit, gonoree, sifilis (dac bolnavul
este hipersensibil la peniciline), limfogranulom inghinal. nfecii ale cilor biliare: colecistite.
nfecii ale tractului gastrointestinal: holer, infecii cu Campylobacter, Shigella (antibiograma
este obligatorie), maladia Whipple. Forme severe de acnee vulgar i rozacee. Conjunctivite
cu Chlamydia, trahom, alte infecii cauzate de bacterii sensibile. Alte afeciuni: bruceloz,
rickettsioz, listerioz, borrelioz, actinomicoz, leptospiroz.
- mo/ /e a/m+strare: Se administreaz de preferin dup mese, cu o cantitate
mic de lichide. Pentru a evita recidivele, tratamentul se va continua 2-3 zile dup dispariia
simptomelor: durata minim este de 8 zile. Dac nu apare o ameliorare dup 2-3 zile de la
debut, continuarea administrrii tetraciclinei este inutil. Doza uzual este de 1 g/zi, n cazuri
grave 2 g/zi, mprit n 2-4 prize. /opiii peste 1# ani vor primi doza adultului. n acnee se
vor folosi 500 mg/zi. @ruceloz: 500 mg la 6 h, timp de 3 sptmni, paralel cu administrare
de streptomicin 1 g, i.m., la fiecare 12 h, prima sptmn, i 1 g i.m., o dat pe zi,
sptmna a doua. 0onoree: 500 mg la 6 h, timp de 5 zile. &ifilis: 500 mg la 6 h, timp de 15-
30 zile. /opiii ntre K +i 1# ani: 6,25-12,5 mg/kg corp la 6 ore sau 12,5-25 mg/kg corp la 12
ore. n caz de insuficien renal se vor reduce dozele n funcie de clearance-ul renal.
- co+tra+/ca': Alergie la tetracicline. Tulburri grave ale funciei hepatice.
nsuficien renal. Copii sub 8 ani. Sarcin i perioada de alptare.
- reac' a/4erse: Pot s apar greuri, neplcere epigastric, diaree. Apariia n
intestin a germenilor tetraciclino-rezisteni provoac o diaree sever. S-au semnalat i cazuri
de colit pseudomembranoas. n aceste cazuri se va ntrerupe terapia cu tetraciclin. De
asemenea, sunt frecvente suprainfeciile cu Candida, mai ales dup tratament prelungit. Au
fost raportate cazuri izolate de fotosensibilizare.Ocazional se produc reacii ototoxice.
Manifestri alergice apar foarte rar i dispar la oprirea tratamentului. S-au raportat cazuri de
anemie hemolitic, leucopenie i trombocitopenie. O reacie Jarish-Herxheimer este posibil
n cazul brucelozei, leptospirozei sau al infeciilor cu spirochete. Tetraciclina se acumuleaz
sub forma unui chelat cu ionul calciu n esutul osos n timpul osteogenezei i odontogenezei,
302
provocnd la copii o discromie dentar (colorarea dinilor n galben sau brun) i hipoplazia
definitiv a emailului. Aceste reacii adverse apar mai frecvent n cazul administrrii
tetraciclinei pe perioade lungi, dar au fost observate i n cazul unor tratamente scurte, dar
repetate.La nou-nscut s-a observat o retardare reversibil a creterii osoase. Exist riscul
agravrii unei insuficiene renale preexistente.
- .recau': Capsulele se administreaz cu o cantitate suficient de lichide, evitndu-
se poziia culcat dup o priz. Au fost semnalate ulceraii esofagiene n cazul unor
administrri incorecte. Posologia i durata tratamentului se vor fixa cu mare atenie la
bolnavii cu insuficien hepatic sau renal. n insuficiena renal, chiar i doze uzuale pot
provoca o acumulare excesiv n organism. Se va evita expunerea la soare i mai ales la
raze UV pe tot parcursul tratamentului, care va fi oprit la apariia primelor semne de eritem
solar.
- +terac'u+: Tetraciclinele poteneaz aciunea sulfonilureelor i a insulinei;
influeneaz aciunea anticoagulantelor cumarinice, putnd fi necesar o reducere a dozelor
acestora din urm. Toxicitatea metotrexatului este mrit prin administrare concomitent de
tetraciclin. nterfereaz dozarea glucozei i urobilinogenului prin metode neenzi-matice. n
tratamentul concomitent cu preparate pe baz de fier, prizele vor fi separate de un interval pe
ct posibil de larg. Laptele, colestiramina i antiacidele coninnd sruri de aluminiu, calciu
sau magneziu diminueaz absorbia tetraciclinei. Pierderea de ap i electrolii indus de
diuretice poate accentua nefrotoxicitatea tetraciclinelor. S-a semnalat diminuarea aciunii
contraceptive a progestativelor n decursul tratamentului cu tetraciclin. Aciunea bactericid
a beta-lactaminelor poate fi inhibat de tetracicline.
Clortetraccl+a
!0tetraccl+a
Demecloccl+a
&. Tetraccl+e /e a ""-a ge+era'e
Do0ccl+a ste un antibiotic aparinnd generaiei a doua de tetracicline, activ i fa
de unele tulpini bacteriene rezistente la tetraciclinele clasice. Este o tetraciclin semisintetic,
cu un grad ridicat de liposolubilitate i o afinitate sczut pentru ionul de calciu, foarte stabil
n serul uman. Spectrul antimicrobian este asemntor celui al tetraciclinei. Pneumococii,
streptococii i stafilococii sunt sensibili la concentraii mici de antibiotic, numrul tulpinilor
303
rezistente fiind mai redus. Este mai activ dect tetraciclina fa de bacilii gramnegativi
aerobi, de gonococi, de Bacteroides fragilis i este eficace n infeciile cu Chlamydia i
Legionella. Dezvoltarea rezistenei bacteriene este comparativ puin important.
Microorganisme sensibile la Doxiciclin:
CM": L>%-% mcgNml CM": %-%L mcgNml
Staphylococcus aureus
(numeroase tulpini sunt rezistente)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Streptococcus faecalis
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Listeria monocytogenes
Brucella spp
Mycoplasma spp
Escherichia coli (anumite
tulpini pot deveni rezistente)
Enterobacter spp
Klebsiella spp
Bacteroides spp
Clostridium spp
Rickettsia
Chlamydia psitacci
Chlamydia trachomatis
Majoritatea tulpinilor de Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Serratia i Mycobacterium
tuberculosis sunt rezistente la doxiciclin (CM: 10-100 mcg/ml).
- ,armacoc+etc-:
2%sor%ie: Dup administrarea per os, doxiciclina se absoarbe aproape complet din
intestin. Absorbia nu este influenat de prezena alimentelor sau a laptelui. n prezena
metalelor bi- sau trivalente formeaz chelai inactivi. Ca atare se va evita administrarea
simultan a doxiciclinei cu antiacide sau cu preparate pe baz de fier. Doza de 200 mg
administrat oral realizeaz o concentraie plasmatic maxim de 2-3 mcg/ml dup 2 ore.
Dup 24 de ore concentraiile medii ating 1,5 mcg/ml. Distribuie: Se leag de proteinele
plasmatice n proporie de 89-91 %. Timpul de njumtire plasmatic este de 12-22 de ore
pentru o doz unic i de 18-22 de ore pentru doze multiple. Volumul de distribuie exprimat
n procente de greutate corporal este de 158 % (1,58 l/kg corp). Datorit faptului c este de
5 ori mai liposolubil dect tetraciclina, doxiciclina are o penetrabilitate tisular superioar.
304
Concentraiile realizate sunt de 3-5 mcg/ml pentru esutul bronic, pulmonar i secreiile
respiratorii; concentraia n esutul renal, chiar i n cel alterat patologic este mare, ajungnd
la valori duble fa de nivelul plasmatic.
6eta%olizare +i e*creie: Doxiciclina nu se metabolizeaz ntr-un procent semnificativ.
Totui, n cazurile n care s-a administrat concomitent un inductor enzimatic s-a constatat o
scdere a timpului de njumtire biologic. Excreia doxiciclinei se face n majoritate prin
retrodifuziune n colon, cu formare de chelai inactivi, care se elimin prin scaun (nu
influeneaz flora bacterian intestinal). Aproximativ 40% din doza absorbit se elimin pe
cale renal. Nu exist o diferen semnificativ ntre timpul de njumtire la omul sntos i
la cel cu insuficien renal grav. La acesta din urm, excreia intestinal devine
preponderent, asigurnd eliminarea doxiciclinei.
- +/ca': nfecii cauzate de microorganisme sensibile la Doxiciclin: nfecii ale
aparatului respirator: este antibioticul de elecie n episoadele acute ale bronitelor cronice
provocate de pneumococi, streptococi, Haemophilus influenzae i n pneumonii atipice, cnd
agentul patogen este Chlamydia sau Mycoplasma. nfecii ale aparatului urogenital: antibiotic
de prim alegere n infeciile provocate de Chlamydia, Calymmatobacterium granulomatis
(granulom inghinal), Ureaplasma urealyticum. Ca alternativ la tratamentul cu penicilin, n
infeciile provocate de gonococi (gonoree, uretrite), Haemophilus ducrey (ancrul moale) i
Treponema pallidum, agentul etiologic al sifilisului. nfecii gastrointestinale: gastroenterite cu
Shigella, enterite cauzate de Campylobacter - ca alternativ pentru eritromicin; holer,
maladia Whipple. nfecii oculare, ale pielii i esuturilor moi. Numeroase tulpini de stafilococi
sunt rezistente la tetracicline Alte infecii: rickettsioze, febr tifoid, maladia Brill-Zinsser,
borrelioze, leptospiroze, artrita Lyme, bruceloze (asociat cu streptomicina), actinomicoze,
endocardite cu Listeria, tularemie. Acnee juvenil polimorf, cauzat de Propionibacterium
acnes. La Clinica de Obstetric i Ginecologie din ai, Doxiciclina s-a folosit cu succes
pentru antibioprofilaxie n ntreruperea legal de sarcin, n schema recomandat de
Conferina de Consens asupra antibioprofilaxiei de la Paris din 1992: 200 mg (2 capsule) cu
2 ore nainte de intervenie, urmate de 200 mg la 12 h.
- mo/ /e a/m+strare :
Doza obinuit la adult este de 200 mg doxiciclin n prima zi (ntr-o singur priz sau
n dou prize egale), urmat de 100 mg/zi. n infeciile grave, doza de ntreinere va fi de 200
mg. Tratamentul se va continua cel puin 2 zile de la dispariia simptomelor bolii. n infeciile
305
streptococice, tratamentul va dura min.10 zile pentru prevenirea reumatismului articular acut
sau a glomerulonefritei.
;a copiii peste K ani: 4 mg/kg corp n prima zi (doz unic sau fracionat n dou prize),
urmat de 2 mg/kg corp /zi - ntr-o singur priz sau n dou prize egale. n infeciile grave se
vor folosi 4 mg/kg corp /zi.
;a copiii cu greutatea corporal mai mare de ,F Eg se va utiliza doza pentru adult.
Posologie particular: Lretrita gonococic acut la %r%at: O doz unic de 300 mg sau
100 mg de 2x/z, timp de 2-4 zile. Infecii gonococice acute la femei: 2 x 100 mg/zi, pn la
vindecare. Mancrul primar, sifilisul secundar: 300 mg/zi (fracionat n mai multe prize), cel
puin 10 zile. Lretrita cu Chlamydia: 2 x 100 mg/zi timp de 7 zile. Trahom: 200 mg/zi timp de
40 de zile
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la doxiciclin. Copiii sub 8 ani. Sarcin i perioada
de alptare.
- reac' a/4erse: Absorbia doxiciclinei fiind aproape complet, reaciile adverse la
nivelul tractului gastrointestinal sunt rare. Pot s apar totui: anorexie, grea, vrsturi,
diaree, glosit, enterocolite sau colit pseudomembranoas. S-au semnalat suprainfecii cu
Candida, cu apariia unor leziuni inflamatorii n regiunea anogenital. Reacii cutanate: erupii
maculo-papulare, eritem, dermatit exfoliativ. Reaciile alergice se pot manifesta prin
urticarie, edem angioneurotic, anafilaxie, pusee acute de lupus eritematos diseminat. S-a
observat bombarea fontanelei la nou-nscut, dup ingestia unei doze terapeutice complete.
Oprirea medicaiei duce la dispariia rapid a acestei manifestri.
- .recau': Se va evita administrarea capsulelor de Doxiciclin la bolnavii prezentnd
alterri funcionale ale esofagului. Pot s apar ulceraii esofagiene prin reinerea capsulelor
la acest nivel. Pasajul normal spre stomac poate fi favorizat de o cantitate adecvat de
alimente sau lichide. Doxiciclina poate provoca la copii o discromie dentar ireversibil
(colorarea dinilor n galben sau brun) sau hipoplazia definitiv a emailului. Aceste reacii
adverse apar mai frecvent n cazul administrrii doxiciclinei pe perioade lungi. La nou-nscui
s-a constatat o retardare reversibil a creterii osoase. Se va opri tratamentul cu Doxiciclin
la apariia primelor semne de eritem datorat unei reacii de fotosensibilizare. Efectul
antianabolic al tetraciclinelor poate duce la creterea azotului ureic n snge. Experiena
clinic a demonstrat c acest fenomen nu reprezint un pericol pentru cei cu insuficien
renal.
306
- +terac'u+: Se vor reduce dozele anticoagulantelor cumarinice, dac acestea se
folosesc simultan cu doxiciclina. Se recomand evitarea asocierii cu beta-lactamine,
bacteriostaticele fiind susceptibile de a mpiedica aciunea lor bactericid. Preparatele pe
baz de fier se vor administra la un interval pe ct posibil de lung fa de prizele de
doxiciclin. Asocierea barbituricelor sau a carbamazepinei va scdea timpul de njumtire
biologic a doxiciclinei. Ca atare, eficacitatea terapeutic va ramne aceeai doar dac se va
administra de 2 ori pe zi. S-a constatat o cretere a nefrotoxicitii metoxifluranului la anumii
bolnavi tratai cu doxiciclin.
M+occl+-
Roltetraccl+a
0. MacrolideIe
Macrolidele au proprieti antibacteriene unele, iar altele au proprieti antifungice. Prin
introducerea n terapeutic a unui numr mare de macrolide naturale sau de semisintez,
acestea se mpart n: macrolide adevrate, azalide i sinergistine.
a. Macrol/ele a/e4-rate
#rtromc+a are proprieti bacteriostatice sau bactericide n funcie de concentraia
antibioticului, specia microbian, faza de cretere i densitatea inoculului. Este activ i fa
de germenii intracelulari. Antibioticul ptrunde n bacteriile grampozitive n concentraii mult
mai mari dect cele realizate n bacteriile gramnegative. Aciunea eritromicinei se datoreaz
fixrii de subunitatea ribozomial 50 S, cu blocarea reaciilor de transpeptidare i/sau
translocare i mpiedicarea sintezei polipeptidelor. Acioneaz asupra cocilor i bacililor
grampozitivi, cocilor aerobi gramnegativi (Branhamella catarrhalis, gonococi, meningococi),
bacililor gramnegativi aerobi (Bordetella pertussis, Legionella pneumophila) i asupra bacilior
gramnegativi anaerobi: Campylobacter jejuni. Ali germeni sensibili la eritromicin:
Treponema pallidum, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma
urealyticum.
307
Unele tulpini de Streptococcus pneumoniae, streptococ A beta-hemolitic, Haemophilus
i Streptococcus viridans sunt rezistente la eritromicin. La stafilococi, rezistena poate s
apar i n decursul tratamentului. n toate cazurile rezistena este mediat plasmidic. Ea se
explic prin intervenia unor enzime metilante care modific specific ARN-ul ribozomial.
Rezistena este ncruciat pentru antibioticele macrolidice i cele lincosaminice. O tulpin
este sensibil dac CM este inferioar valorii de 2 g/ml i este rezistent la CM 4 mcg/ml.
Cnd valorile CM sunt situate n intervalul 2-4 mcg/ml, probabilitatea eecului terapeutic prin
utilizarea eritromicinei ca agent antiinfecios este relativ crescut.
- ,armacoc+etc-: 2%sor%ie +i distri%uie: Propionatul de eritromicin este stabil fa
de acidul clorhidric din stomac i are o absorbie digestiv superioar eritromicinei baz.
Propionilesterul, inactiv ca atare, este hidrolizat la nivelul tractului gastrointestinal i n snge,
elibernd eritromicina baz activ terapeutic. Absorbia poate fi influenat de prezena
alimentelor, din care cauz comprimatele se vor administra cu o 1/2 de or nainte de mas.
Eritromicina difuzeaz uor n majoritatea lichidelor biologice, exceptnd lichidul
cefalorahidian unde, chiar i n cazul unei infecii, nivelul eritromicinei este foarte sczut.
Trece bariera placentar i se excret n laptele matern. Se fixeaz de proteinele plasmatice
n proporie de 42-90%. Timpul de njumtire biologic este de aprox. 2 h. 6eta%olizare +i
e*creie: Eritromicina se acumuleaz n ficat i se elimin prin bil n concentraii mari. Este
inactivat n mic msur prin demetilare la nivelul ficatului. Eliminarea urinar, n forma
nemodificat, cuprinde 5% din doza administrat oral.
- +/ca':Tratamentul infeciilor cauzate de microorganisme sensibile: infecii bronho-
pulmonare, ORL, cutanate, genitale, osoase. Poate fi utilizat de ctre bolnavii alergici la
peniciline. nfecii ale tractului respirator cu Streptococcus pyogenes (streptococ A beta-
hemolitic), Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. nfecii acute ale pielii i
esuturilor moi, cauzate de Staphylococcus aureus (numeroase tulpini sunt rezistente),
Streptococcus pyogenes. Este medicaia de ales n pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae.
Difterie (indicaie de prima alegere): eradicarea bacilului la purttori i profilactic. Tratamentull
pneumoniei cu Chlamydia trachomatis, mai ales la femeia nsrcinat i la copiii la care
tetraciclina este contraindicat. Forme grave de enterocolit cu Campylobacter fetus jejuni,
infecii cu Bordetella pertussis. Ca alternativ pentru tratarea tulburrilor inflamatorii pelviene
cauzate de Neisseria gonorrhoeae la pacienii hipersensibili la penicilin. Este ns din ce in
ce mai puin folosit n gonoree, din cauza frecvenei mari a recderilor. Sifilis. nfecii cu
308
Listeria monocytogenes (exceptnd meningitele). Profilaxia recderilor de reumatism
articular acut i a endocarditei la pacienii care sufer de boli cardiace congenitale sau de
cardiopatie reumatismal, naintea unei intervenii dentare sau chirurgicale la nivelul tractului
respirator superior. Acneea vulgaris. Otit medie (asociat cu sulfamide).
- mo/ /e a/m+strare:
2duli: 1,5-2 g/zi, n 2-3 prize, cu o jumtate de or nainte de mese. n infeciile grave,
doza zilnic poate s creasc la 4 g/zi (divizate n 4 prize).
/opii: n general 50 mg/kg corp/zi, n 2-3 prize. n infecii grave se dubleaz doza.
Posologie particular: Mancrul primar< sifilisul secundar +i latent ( 1 an): 3-4 g/zi, timp de
10-15 zile. Infecii acute pel"iene: 500 mg i.v., la 6 h, timp de 3 zile, urmate de 500 mg oral,
de 2 ori/zi (la 12 h), timp de 7 zile. Lretrita gonococic: 500 mg de 2-3 ori/zi, timp de 14 zile.
Infecii cu @ordetella pertussis: 40-50 mg/kg corp/zi, 5-14 zile (dozele i durata optim a
tratamentului nu s-au stabilit cu exactitate). /onCuncti"ite cu /'lamAdia la copii: 12,5 mg
(eritromicin baz) /kg corp la 6 h, timp de 10-14 zile.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la antibioticele din clasa macrolidelor. nsuficien
hepatic grav. Nu se asociaz cu alcaloizi vasoconstrictori provenii din secar cornut, mai
ales cu ergotamina i dihidroergotamina.
- reac' a/4erse: Eritromicina nu provoac dect rareori efecte secundare, iar atunci
cnd apar, acestea nu prezint gravitate. Cel mai adesea s-au semnalat tulburri
gastrointestinale: greuri, vrsturi, diaree, dureri abdominale. Dei aceste efecte sunt
minore, uneori este necesar o diminuare a dozelor. n cazul unui tratament ndelungat cu
doze mari, exist riscul suprainfeciei cu microorganisme rezistente la eritromicin.
Simptomele unei colestaze hepatice pot s apar dup 10 zile de tratament: greuri,
vrsturi, dureri abdominale, febr, prurit, icter i eozinofilie. n cazul unei reacii alergice
manifestate prin urticarie i erupii cutanate, se va recurge la ntreruperea tratamentului. La
cei hemodializai sau la bolnavii cu insuficien renal grav, eritromicina poate duce la
apariia unei hipoacuzii tranzitorii i reversibile.
- .recau' .artculare: Se va administra cu precauie la pacienii cu insuficien
renal sau la cei cu funcia hepatic alterat, urmrind cu atenie rezultatele testelor hepatice
i reducnd eventual dozele. La pacienii astmatici tratai cu teofilin se vor controla
concentraiile plasmatice ale antiastmaticului, urmrind o eventual apariie a simptomelor
caracteristice intoxicaiei cu teofilin. Dei nu s-au observat pn astzi efecte teratogene
309
sau embriopate, eritromicina nu se va administra la femeile nsrcinate dect n caz de strict
necesitate.
- +terac'u+ me/came+toase: Asociat teofilinei, inhib metabolizarea acesteia,
crescndu-i concentraia plasmatic, respectiv riscul unei reacii toxice. De asemenea,
mrete efectul hipoprotrombinemiant al anticoagulantelor cumarinice. Au fost semnalate
reacii ischemice la asociere cu ergotamin sau DH-ergotamin. Medicamentele
metabolizate prin citocromul P450 vor avea nivele plasmatice mai ridicate (ex:
carbamazepina, ciclosporina, hexobarbitalul, fenitoina). Dac se asociaz cu bromocriptina,
se va ine cont de o eventual cretere a activitatii antiparkinsoniene, putnd s apar
semnele unei supradozri dopaminergice (diskinezia). Macrolidele par s modifice
metabolismul terfenadinei, putnd provoca astfel aritmii cardiace. Poate inhiba aciunea
bactericid a penicilinelor i a cefalosporinelor. n vitro exist un antagonism ntre
eritromicin i clindamicin, lincomicin respectiv cloramfenicol.
Supradozare: Simptomele sunt de obicei cele ale unei tulburri gastrointestinale.
Oprirea tratamentului va duce la dispariia lor. Nu se elimin prin hemodializ sau dializ
peritoneal.
Clartromc+a este un antibiotic aparinnd familiei macrolidelor. Claritromicina i
exercit activitatea antibacterian prin inhibarea sintezei proteice legate de subunitatea
ribozomal 50S. Klacid este activ in vitro mpotriva urmtoarelor microorganisme:
Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Neisseria gonorrhoeae,
Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter
pylori, Campylobacter jejuni, Chlamydia trachomatis, Brahmanella catarrhalis, Bordetella
pertussis, Staphylococcus aureus, Propionibacterium acnes. Studiile clinice au demonstrat
apariia nivelelor plasmatice maxime la dou ore de la administrarea oral a unei doze unice
de Claritromicin, cu valori de 0,35 mcg/ml dup o doz de 100 mg, i respectiv de 3,97
mcg/ml dup o doz de 1.200 mg. Timpul de njumtire al drogului pare a fi dependent de
doz. Mai mult, alimentaia nu s-a dovedit a avea o influen semnificativ asupra
biodisponibilitii acestei forme farmaceutice. Dup absorbie, Claritromicina difuzeaz rapid
n majoritatea esuturilor, mai puin n SNC, fr diferene semnificative de concentraie.
Claritromicina este metabolizat de ficat, metabolitul cel mai important fiind 14-hidroxi-N-
desmetil-claritromicina, care atinge nivele plasmatice maxime de 0,5 0000mcg/ml i de 1,2
310
mcg/ml la 2-4 ore dup administrarea unei doze de 250 i, respectiv, de 1.200 mg Numai
dup administrarea unei doze de 1.200 mg au putut fi identificate nivelele plasmatice sczute
de descladinozil-claritromicin. Procesul metabolic tinde la saturaie la doze mai mari. La 5
zile de la administrarea oral sau i.v. de Claritromicin marcat cu C14, 35% din doz a fost
excretat n urin i 52% n materiile fecale.
- +/ca': Tratamentul infeciilor cu germeni sensibili la Claritromicin. nfeciile
tractului nazofaringean (amigdalite, faringite), i ale sinusurilor paranazale. nfeciile tractului
respirator inferior: bronite, pneumonii bacteriene i pneumonii atipice. nfecii ale pielii:
impetigo, erizipel, foliculite, furunculoze i plci septice.
- mo/ /e a/m+strare: Dozele recomandate pentru aduli sunt de o tablet de 250
mg la 12 ore. n caz de infecii severe, doza poate fi mrit la 500 mg la 12 ore.
Administrarea trebuie s fie continuat, dup severitatea infeciei, pna la 6-14 zile. La
pacieni cu afectri renale cu un clearance al creatininei mai mic de 30 mg/min, doza trebuie
redus jumtate. Administrarea nu trebuie continuat la aceti pacieni mai mult de 14 zile.
Supradozare: Dac au fost ingerate doze mari de Claritromicin, pot surveni tulburri
gastro-intestinale. Pot surveni de asemenea reacii sistemice, care trebuie tratate imediat cu
splturi gastrice i prin msuri de susinere. Deoarece Claritromicina nu poate fi eliminat
din organism prin hemodializ sau prin dializ peritoneal, este necesar s fie luate msuri
energice pentru eliminarea din tractul digestiv a drogului nc neabsorbit, aplicnd n acelai
timp o terapie simptomatic adecvat.
- co+tra+/ca': Claritromicina este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la
macrolide. Sarcin. Alptare. nsuficien hepatic sever.
- .recau': Claritromicina, fiind n principal metabolizat i excretat de ctre ficat,
trebuie luate precauii speciale cnd este administrat la pacienii cu afectri ale funciilor
hepatice; de asemenea la pacienii cu insuficien renal sever i la vrstnici (peste 65 ani).
S-a demonstrat c: Claritromicina poate interfera cu nivelele plasmatice ale carbamazepinei,
acestea putnd crete semnificativ. Pacienii crora li s-a administrat o asemenea combinaie
trebuie s fie monitorizai clinic i, dac este necesar, trebuie operate modificri semnificative
ale posologiei. Claritromicina poate produce o cretere a concentraiilor plasmatice de
teofilin, totui fr s justifice modificarea posologiei acesteia. Ca i la alte macrolide, sunt
posibile interaciuni cu warfarina i cu ciclosporinele.
311
- reac' a/4erse: Dup administrarea oral a Claritromicinei, s-au raportat unele
tulburri gastro-intestinale (grea, pirozis, dureri abdominale, diaree), cefalee i rash
cutanat. La folosirea macrolidelor, sunt posibile creteri tranzitorii ale GOT - GPT, care sunt
n mod normal reversibile dup ntreruperea administrrii. Deoarece n timpul testelor clinice
cu Claritromicin nu s-au experimentat probleme mai severe privind ficatul, trebuie luat n
calcul c pentru antibioticele din aceast clas pot surveni, n mod excepional, episoade de
hepatit colestatic. Ca i n cazul altor antibiotice, n timpul tratamentului cu Claritromicin
se pot rareori nregistra suprainfecii cu bacterii rezistente sau cu fungi, necesitnd
ntreruperea administrrii i adoptarea unei conduite terapeutice adecvate.
&. A2al/ele: A2tromc+a
c. S+ergst+ele: 6rst+amc+a
5. loramfenicolul
Cloramfenicolul este un antibiotic de sinteza cu spectru larg de actiune. Fiind solubil in
apa, poate fi utilizat in injectii intramusculare si intravenoase. n organism este absorbit rapid
si sufera un proces de hidroliza (in special la nivelul ficatului), prin care se pune in libertate
cloramfenicol activ. Se elimina in cea mai mare parte prin rinichi, in forma biologic inactiva.
Este eficace in infectii biliare. Are un spectru antibacterian larg, avand actiune bacteriostatica
asupra multor germeni gramnegativi si grampozitivi.
- +/cat: nfectii severe provocate de germeni sensibili la cloramfenicol: febra tifoida,
meningite purulente, peritonite purulente, pneumonii si bronhopneumonii; septicemii cu
germeni sensibili la cloramfenicol si rezistenti la alte atibiotice.
- co+tra+/cat: Leucopenie, anemie, agranulocitoza, boli hepatice grave; in
insuficienta renala si la nou-nascuti la femei gravide, in ultima perioada de sarcina; in
profilaxia infectiilor.
- react a/4erse: La tratamente prelungie si repetate se pot produce: deprimarea
severa a hematopoiezei, anemie aplastica, purpura trombopenica, agranulocitoza (la doze
mari), uscaciunea gurii, greata, eruptii cutanate, reactii neurotoxice (cefalee, confuzie
312
mintala, nevrita optica); la nou-nascuti, mai ales prematuri, dozele obisnuite pot provoca un
sindrom toxic mortal (sindromul cenusiu).
- .recaut: Se vor evita curele repetate (chiar cele scurte), fiind posibila aparitia unor
depresiuni ale maduvei hematogene. Se va administra cu prudenta la hepatici si renali, la
gravide, la sugari.
- mo/ /e a/m+strare: Continutul unui flacon se dizolva in 10 ml solutie izotonica de
clorura de sodiu.
2dulti: 0,5 g cloramfenicol la 6-8 ore;
/opii: 25-50 mg/kg corp/zi; 3ou nascuti: 10 mg/kg corp/zi.
6. (incosamidele
Lincosamidele sunt nrudite ca structur chimic cu eritromicina, fapt care explic
mecanismul dee aciune comun al celor dou antibiotice. Dei utilizarea lor practic este
limitat datorit reaciilor adverse frecvente i importante, ele prezint interes terapeutic prin
eficacitatea fa de becteriile gram i fa de germenii anaerobi. Au efect bactericid prin
fixarea pe subunitile 50S cu inhibarea sintezei proteice bacteriene.
Cl+/amc+a ;@lmc+: Activitatea antibacterian a clindamicinei rezult din inhibarea
sintezei proteice bacteriene i a scderii ratei de sintez a acizilor nucleici. n funcie de
concentraie i de susceptibilitatea microorganismelor, antibioticul poate avea fie o aciune
bacteriostatic, fie una bactericid.
Dup administrare parenteral, fosfatul de clindamicin este rapid hidrolizat n
clindamicin activ. Biodisponibilitatea clindamicinei din fosfat este de peste 75%. Timpul de
njumtire este de 2,7 ore. Nivelele serice ale clindamicinei pot fi meninute deasupra
concentraiilor minime inhibitorii pentru cele mai sensibile microorganisme prin administrarea
de fosfat de clindamicin la fiecare 8 - 12 ore la aduli i la fiecare 6 - 8 ore la copii.
Clindamicina nu traverseaz meningele chiar dac acesta este inflamat.
Clindamicina administrat peroral este absorbit n proporie de 87%. Administrarea
concomitent de mncare nu afecteaz absorbia clindamicinei. Ptrunde uor att n
fluidele, ct i n esuturile organismului (inclusiv n oase). Concentraia seric maxim este
313
atins dup 45 min. Este biotransformat n ficat. Att clindamicina, ct i metaboliii acesteia
sunt eliminai n special prin urin, parial i prin fecale.
Clindamicina este indicat n tratarea infeciilor anaerobe, inclusiv a celor provocate de
Bacteroides spp. Are o aciune antibacterian asupra microorganismelor Gram pozitive
(exceptnd enterococii), asupra Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis (inclusiv
asupra tulpinilor productoare de penicilinaze i respectiv meticilinorezisteni), Streptococcus
pneumoniae i Streptococcus pyogenes.
Este necesar ca tratarea infeciilor provocate de streptococul beta - hemolitic s dureze
cel puin 10 zile.
Clindamicina este foarte activ mpotriva Propionibacterium acnes, astfel se explic
utilitatea sa n tratarea acneei.
Au fost demonstrate reacii de rezisten ncruciat ntre clindamicin i lincomicin,
iar ntre clindamicina i eritromicin s-au evideniat reacii de antagonism.
Clindamicina s-a artat eficient n reducerea leziunilor din acneea vulgar prin dou
mecanisme: aciune antibacterian i reducerea acizilor grai din sebum care au o aciune
comedogenic.
Dup administrare local clindamicina este absorbit ntr-un procent mic. Dup aplicri
locale multiple ale soluiei de Klimicin 1%, nivele foarte sczute sunt prezente n ser (0 -
3ng/ml) i mai putin de 0,2% din doz se regsete n urin sub form de clindamicin.
- +/ca': Clindamicina este indicat n tratarea infeciilor grave provocate de
microorganisme sensibile: infecii ale cilor respiratorii; infecii ale pielii i esuturilor moi (rni
infectate, abcese, celulit); osteomielit acut i cronic;
bacteriemii (ndeosebi cele provocate de microorganisme anaerobe); infecii
intraabdominale (peritonite, abcese);
infecii ginecologice; toxoplasmoz cerebral la pacieni cu SDA.
Klimicin T soluie 1% i Klimicin T gel 1% sunt indicate n tratamentul acneei vulgare.
- co+tra+/ca': Clinmdamicina este contraindicat pacienilor cu hipersensibilitate
cunoscut la lincomicin sau clindamicin i sugarilor sub 30 zile.
Msuri de precauie: Clindamicina trebuie prescris cu mult atenie vrstnicilor i celor
cu afeciuni ale aparatului digestiv (ndeosebi colit) n antecedente.
Folosirea n graviditate: Sigurana administrrii medicamentului n perioada sarcinii nu a
fost confirmat i de aceea la gravide trebuie administrat doar dac este clar indicat.
314
Mame care alpteaz: Clindamicina apare n lapte n concentraii de 0,7 pn la
3,8g/ml i de aceea va fi administrat mamelor care alpteaz doar atunci cnd este clar
indicat.
n cazul unor tratamente mai ndelungate este necesar ca periodic s se fac
numrtoarea elementelor figurate ale sngelui i s se testeze buna funcionare a ficatului.
n cazul pacienilor suferinzi de insuficien renal i/sau hepatic grav se impune fie o
micorare corespunztoarea a dozei, fie mrirea intervalului dintre administrri.
La copii este necesar controlul periodic al leucocitelor i al funciei hepatice.
Clindamicina trabuie administrat cu atenie pacienilor cu alergii n antecedente.
Dac apar reacii de hipersensibilitate sau diaree, administrarea medicamentului trebuie
ntrerupt.
Soluia de Klimicin T 1% conine alcool care ar putea cauza arsuri sau iritaii ale ochilor.
Trebuie folosit cu pruden la pacienii cu escoriaii ale pielii sau mucoaselor. Se va aplica cu
atenie soluia pe pielea din jurul gurii pentru c aceasta are un gust neplcut.
n cazul unui contact accidental cu ochii, mucoasele sau escoriaiile pielii acestea
trebuie splate cu cantiti mari de ap rece.
- +terac'u+ me/came+toase: Clindamicina nu trebuie administrat n soluii
coninnd vitamine din complexul B.
ntruct clindamicina i eritromicina exercit aciuni antagonice, se interzice
administrarea lor concomitent.
Ampicilina, difenilhidantoina, barbituricele, aminofilina, gluconatul de calciu i sulfatul de
magneziu sunt incompatibile fizic cu clindamicina.
Administrarea concomitent de blocani neuromusculari crete blocada
neuromuscular.
Clindamicina inactiveaz aminoglicozidele in vitro. Administrarea concomitent de
antidiareice crete riscul colitei pseudomembranoase.
Administrarea concomitent de preparate locale cu aciune descuamant (peroxid de
benzoil, tretinoin, rezorcinol, acid salicilic, sulf) trebuie efectuat cu pruden pentru ca poate
provoca iritarea pielii. Atenie trebuie avut i la folosirea concomitent de cosmetice care
conin alcool pentru c pot cauza iritarea pielii afectate.
A4ert2-r s.ecale: Clindamicina administrat oral sau parenteral a fost asociat cu
colita pseudomembranoas. Dup aplicare local, clindamicina este absorbit n cantiti
315
foarte mici; chiar i n aceste condiii au fost raportate diaree, diaree sangvinolent i colit
(inclusiv pseudomembranoas). Simptomele pot apare la cteva zile, sptmni sau luni
dup nceperea tratamentului cu clindamicin sau dup ntreruperea lui. Cnd apare diareea,
administrarea trebuie oprit imediat.
Metronidazolul sau vancomicina s-au dovedit eficace n tratamentul colitei
pseudomembranoase. Agenii antiperistaltici pot prelungi sau nruti diareea.
- /o2are 7 a/m+strare:
2dministrare parenteral: 2duli: de 2 ori pe zi cte 300 mg, intravenos sau
intramuscular; n cazul infeciilor moderate se vor administra de 2 - 4 ori pe zi cte 150 - 300
mg. n infeciile grave se vor administra cte 1200 - 2700 mg pe zi, divizate n 2 - 4 doze. n
cazul infeciilor ce pun n pericol viaa pacientului, putem mri doza pn la 4,8 g
administrate intravenos. /opii: 10 - 40 mg/kgcorp/zi, divizate n 3 - 4 doze intravenos sau
intramuscular.
n cazul administrrii intravenoase, medicamentul va trabui diluat prin adugarea a
minimum 50 ml de dizolvant la un flacon de 300 mg (6 mg/ml sau concentraii i mai mici).
Clindamicina nu trebuie injectat intravenos in bolus, nediluat, ci numai prin perfuzare
lent, ntr-un interval de 10 - 60 min, a soluiei diluate.
Nu este indicat perfuzarea unei doze depind 1200 mg de clindamicin ntr-un
interval de o or. Soluia de fosfat de clindamicin i pstreaz eficiena timp de 24 ore din
momentul preparrii.
2dministrarea peroral+ 2duli: 1 capsul de 150 mg la fiecare 6 ore; n cazul infeciilor
grave doza poate fi crescut la 300 - 450 mg (1 capsul de 300 mg sau 2 - 3 capsule de 150
mg la fiecare 6 ore). /opii: 8 - 16 mg/kgcorp/zi i respectiv 16 - 20 mg/kgcorp/zi n cazul
infectiilor grave, divizate n 3 - 4 prize. Pentru a evita posibilitatea iritaiei esofagiene,
capsulele de Klimicin trebuie nghiite cu un pahar ntreg de ap.
Klimicin T solutie 1%, Klimicin T gel 1%: Se aplic zilnic de dou ori pe zonele afectate
o pelicul fin de soluie 1% sau de gel 1%. A se cura cu rigurozitate zonele afectate
nainte de aplicare. Dup folosire s se menin strict nchise tubul cu gel 1% sau flaconul cu
soluie 1%.
Supradozare: Nu au fost raportate date despre supradozare. Nu exist antidot specific.
Se poate efectua lavaj gastric. Hemodializa i dializa peritoneal nu sunt eficiente n
316
ndeprtarea clindamicinei din ser. n cazul supradozrii pot apare reacii adverse
gastrointestinale (grea, vrsturi, durere abdominal, diaree).
- reac' a/4erse: Au fost raportate tulburri gastrointestinale (durere, vom, grea,
diaree, esofagit). n cazurile de diaree puternic, trebuie s se ntrerup tratamentul sau,
dac este necesar, s se administreze sub strict supraveghere medical. Trebuie eliminat
riscul colitei pseudomembranoase. n mod trector se pot produce stri de leucopenie i
respectiv de neutropenie. n cteva cazuri s-a remarcat prezena unor valori patologice ale
testelor hepatice i o cretere a bilirubinei serice. n cazul administrrii intramusculare poate
apare o senzaie de durere la locul injectrii, iar n acela al administrrii intravenoase,
tromboflebita. Aceste reacii pot fi atenuate prin injectarea medicamentului profund
intramuscular i prin evitarea utilizrii pe tremen lung a cateterului intravenos. Stopul
cardiorespirator i hipotensiunea pot apare dup o injectare intravenoas prea rapid. Au fost
observate reacii de hipersensibilitate, rash i urticarie. Pacientul trebuie s semnaleze
imediat medicului apariia oricrei reacii adverse.
7. Anti/ioticele glicopeptidice
Ha+comc+a ;4a+m0a+: este un antibiotic cu structur glicopeptidic. Activitatea sa
bactericid se exercit prin inhibarea biosintezei peretelui bacterian. Nu exist rezisten
ncruciat ntre vancomicin i alte clase de antibiotice. Activitate antibacterian: spectrul
antibacterian al vancomicinei este urmtorul: Specii obinuit susceptibile (CM < 4 mcg/ml):
Stafilococi, Staphylococcus aureus, stafilococi coagulazo-negativi, inclusiv tulpinile meticilin-
rezistente, streptococi, inclusiv Enterococi, Pneumococi, Clostridium (cu excepia unor tulpini
de Clostridium ramosum), Listeria, Corinebacteria, Rodococcus equi. Specii inconstant
susceptibile: Lactobacili, Actinomyces. Specii rezistente (CM > 16 mcg/ml): bacili gram-
negativi, Mycobacteria, Pediococcus, Nocardia, Erysipelothrix, Leuconostoc. Pentru testarea
sensibilitii la vancomicin tehnica difuziei, folosind discuri impregnate cu antibiotic, ofer
cele mai precise informaii. Cu un disc impregnat cu 30 mcg de antibiotic, o zon de inhibiie
>=17 mm indic sensibilitatea tulpinilor. Dac aceast zon este < 17 mm, atunci ntre zona
de inhibiie i CM nu se poate face o conexiune i CM va fi determinat.
317
- ,armacoc+etc-:
Distri%uie: Administrarea intravenoas a unei doze de 1 g permite obinerea unor
concentraii serice de 25 mcg/ml la 2 ore dup injectare. Timpul de njumtire plasmatic
variaz considerabil de la o persoan la alta (3 - 12 ore). Legarea de proteinele plasmatice
este de 55% la concentraii terapeutice. Difuziunea vancomicinei este bun n lichidele
pleural, sinovial, peritoneal i pericardic; este nul n lichidul cerebrospinal, cnd meningele
este sntos, i ntmpltoare, cnd este inflamat. Biotransformare: Vancomicina nu este
metabolizat n organism.
Eliminare: Aproximativ 90% din doza administrat se elimin pe cale renal.
- +/ca': Acestea rezult din activitatea antibacterian i caracteristicile
farmacocinetice ale vancomicinei i in cont de rezultatele studiilor clinice la care a fost supus
medicamentul i de locul pe care l ocup n clasificarea substanelor antibacteriene
existente. Calea de administrarea este totdeauna cea intravenoas. ndicaiile sunt limitate la
infecii produse de germeni sensibili la vancomicin (cu excepia meningitei), n special
infecii stafilococice severe, inclusiv stafilococi meticilin-rezisteni (infecii respiratorii comune,
osteit, endocardit, septicemie), streptococi (inclusiv Enterococi), sau la pacienii alergici la
beta-lactamine. S-a determinat c vancomicina este activ singur sau n asociere cu
aminoglicozide pe S. viridans sau n endocardita cu S. bovis. n cazul endocarditei cu
Enterococcus (inclusiv S. faecalis), vancomicina trebuie asociat cu un aminoglicozid.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate cunoscut la vancomicin.
- .recau' s.ecale: Vancomicina trebuie administrat cu atenie la pacienii cu
insuficien renal. Vancomicina nu se administreaz pacienilor care au avut deja tulburri
auditive. Dac totui trebuie utilizat la aceti pacieni, doza de vancomicin va fi ajustat n
funcie de concentraia plasmatic. Tinnitus-ul poate precede apariia surditii. Riscul de
tulburare a auzului este mai mare la vrstnici. Experiena cu alte antibiotice sugereaz c
surditatea poate continua chiar i dup ntreruperea tratamentului.
La pacienii cu tulburri ale funciei renale i la vrstnici, trebuie controlate funcia
renal i auditiv, iar concentraiile serice ale vancomicinei trebuie msurate periodic.
Datorit riscului de necroz, medicamentul trebuie administrat exclusiv pe cale intravenoas.
Riscul iritaiei venoase poate fi redus prin administrarea produsului sub form de soluie
diluat (2,5 pn la 5 g/l) i prin injectarea n vene diferite. Prezena anesteziei n timpul
perfuziei poate induce tulburri ca: hipotensiune, roea, urticarie i prurit. Aceste reacii pot
318
fi evitate prin administrarea vancomicinei n perfuzie cu cel puin 60 de minute naintea
anesteziei.
Sarcin: Sigurana acestui produs n timpul sarcinii nu a fost stabilit.
- +terac'u+ me/came+toase: Se va evita asocierea vancomicinei cu alte
medicamente ototoxice i/sau nefrotoxice.
- reac' a/4erse: O administrare intravenoas rapid poate determina o reacie
anafilactic manifestat prin prurit, erupie pe fa i gt, umeri i spate, sau durere pulsatil
n muchii spatelui i gtului. n cele mai multe cazuri, aceste reacii pot fi evitate prin
perfuzarea lent (pe durata a cel puin 60 de minute). Nefrotoxicitate Ototoxicitate: la
pacienii cu insuficien renal, riscurile ototoxicitii i nefrotoxicitii sunt considerabil
crescute cnd concentraiile vancomicinei n snge sunt ridicate, sau cnd tratamentul este
prelungit. Altele: la unii pacieni care au primit vancomicin, s-au observat grea, vom,
febr, urticarie i erupii maculare cutanate. Au fost raportate cazuri de neutropenie, rapid
reversibile la ntreruperea tratamentului.
- mo/ /e a/m+strare> .osologe:
2duli: 2 g/zi (sau aproximativ 30 mg/kg corp/zi). Doza uzual este 500 mg la fiecare 12
ore.
/opii +i sugari: 40 mg/kg corp/zi (10 mg/kg corp la fiecare 6 ore). n cazul afectrii
sistemului nervos central, doza poate fi crescut la 15 mg/kg corp la fiecare 6 ore (60 mg/kg
corp/zi).
3ou-nscui (la termen sau prematuri): 0 - 7 zile: 30 mg/kg corp/zi (15 mg/kg corp n
perfuzie de 30 de minute, la fiecare 12 ore) ca doz de atac, apoi 10 mg/kg corp la fiecare 12
ore. 7 - 30 zile: 45 mg/kg corp/zi (15 mg/kg corp n perfuzie, la fiecare 8 ore), cu monitorizare
simultan a concentraiei serice a antibioticului.
Pacieni cu insuficien renal: la pacienii cu anurie sau la cei cu insuficien renal n
stadiul final, doza iniial este 1 g, urmat, la fiecare 7 - 10 zile, dependent de rezultatele
obinute dup controlarea concentraiei serice, de 1 g sau de 500 mg. La pacienii cu
insuficien renal, doza rmne aceeai, dar se mresc intervalele de administrare. Datorit
variabilitii foarte mari a parametrilor farmacocinetici la pacienii cu insuficien renal,
intervalul de administrare trebuie stabilit n funcie de monitorizarea concentraiilor serice.
319
8. Anti/ioticele polipeptidice ciclice
Colst+ este un antibiotic din grupul polipeptidelor care mai cuprinde Polimixina B si
Polimixina E (relativ recent s-a dovedit identitatea acesteia din urma cu Colistina),
bacitracina, tyrotricina, viomicina si capreomicina. Spectrul antibacterian al Colistinei se
extinde asupra urmatorilor germeni gramnegativi: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia
coli, Aerobacter aerogenes, Klebsiella, Pasteurella, Salmonella, Shigella, Haemophilus,
Brucella (numai in vitro). Prezinta rezistenta la Colistina; Proteus, toti cocii si bacilii
grampozitivi, Neisseria, Micobacterium, Corynebacterium, bacilii sporulati, inclusiv clostridiile,
de asemenea agentii patogeni ai micozelor. Actiunea Colistinei este de tip bacteriostatic si
bactericid; ea se exercita prin deteriorarea membranei celulare a germenilor microbieni, atat
in stadiul de multiplicare, cat si in repaus. Sulfatul de colistina este destinat cu precadere
administrarii orale (pentru calea parenterala se utilizeaza metansulfonatul de colistina, mai
bine tolerat local). Administrat per os, sulfatul de colistina nu se resoarbe practic din tubul
digestiv, asa incat actiunea lui se exercita numai asupra florei patogene intestinale, produsul
fiind lipsit de actiunea sistemica. La sugari insa, dupa administrarea per os a unor doze mari,
o cantitate mica de antibiotic se poate resorbi, inregistrandu-se prezenta lui in serul sanguin
si in urina. Sulfatul de colistina se elimina prin fecale, in majoritate inactivat. Antibioticul nu
perturba microflora fiziologica a tractului digestiv. n clinica nu s-a constatat dezvoltarea
rezistentei microbiene, chiar dupa tratamente prelungite. Colistina prezinta rezistenta
incrucisata completa cu Polimixina B.
- +/cat:
1) nfectii digestive cu germeni sensibili, atat la copii (diaree-infectioasa, gastroenterite
toxicoze - in asociere cu forma injectabila - profilactic in cursul epidemiilor intraspitalicesti),
cat si la adulti (gastroenterite, enterocolite, dizenterie bacilara, profilaxia suprainfectiilor la
cirotici - in asociere cu tratamente clasice - colite meta- si postamibiene, diverticulite,
rectocolite hemoragice, neoplasme infectate ale colonului).
2) Sterilizarea (eventual asociat cu sulfamide) intestinului in cadrul pregatirii
preoperatorii pentru interventii pe tubul digestiv.
320
3) n febra tifoida si paratifoida A si B se administreaza asociat cu cloramfenicolul,
prezentand interes mai ales in infectiile tifo-paratifice rebele, in recaderi si in sterilizarea
purtatorilor de germeni.
- co+tra+/cat: Hipersensibilitate la Colistin in antecedente.
- .osologe s mo/ /e a/m+strare: $rematuri si nou-nascuti - aproximativ 50.000
U../kg corp/zi, in 3-4 prize. &ugari - 100.000-150.000 U../kg corp/zi, in 3-4 prize. /opii intre
1 si 12 ani de 3-4 ori pe zi cate 1.000.000 U.. /opii peste 12 ani si adulti de 4 ori pe zi cate
2.000.000 U..
- react a/4erse : Nu se semnaleaza dupa administrarea per os
Bactrac+a este activ pe majoritatea bacteriilor gram pozitive precum i pe gonococ,
meningococ, Troponema pallidum. Are aciune de tip degenerativ-bactericid, prin
mpiedicarea formeii peretelui bacterian. Nu se folosete pe cale sistemic, ci doar n
aplicaii locale pentru afeciuni oftalmologice sau cutanate, n asociere cu noemicin.
?. $riseoful&in
Griseofulvinul este un antibiotic fungistatic activ mpotriva dermatofiilor din genul
Epidermophyton, Microsporum i Tricophyton.
- +/ca': Dermatofiii ale regiunilor proase ale pielii capului i feei - favus, tricofiie,
microsporie, sicozis parazitar-, dermatofiii ale unghiilor (cu excepia candidozei); toate
tipurile de dermatofiii cutanate (n epidermomicoze se va asocia obligatoriu medicaie
antifungic extern).
- co+tra+/ca': Alergie specific, porfirii hepatice, insuficien hepatic grav, lupus
eritematos diseminat, nefropatii. Nu se folosete n primul trimestru de sarcin.
- reac' a/4erse: Sunt de obicei minore i trectoare (cefalee, rash, uscciunea gurii,
modificarea percepiei gustative, tulburri gastrointestinale). Ocazional, s-au semnalat
angioedem, eriteme multiforme, dermatit exfoliativ, proteinurie, leucopenie i alte discrazii
sanguine, candidoz, parestezii, fotosensibilitate i cefalee sever; s-au mai raportat
depresie, confuzie, ameeli, insomnie i oboseal. n special la copii, n unele cazuri au
aprut anormaliti ale organelor sexuale i ale snilor.
321
- +terac'u+ me/came+toase: Griseofulvina poate diminua efectele
anticoagulantelor cumarinice i ale contraceptivelor orale, posibil prin creterea ratei de
metabolizare a acestora. Absorbia gastrointestinal a griseofulvinei este diminuat de
barbiturice.
- mo/ /e a/m+strare: Se recomand administrarea n timpul meselor sau dup
mese.
2duli: 500 mg/zi (1 comprimat de 4 ori pe zi sau 4 comprimate o dat pe zi), zilnic (timp
de 4-8 sptmni pentru micozele superficiale, 6-8 luni n onicomicoze ale degetelor minii,
12-18 luni n onicomicoze ale degetelor picioarelor); n cazurile grave, doza se poate crete
la 1 g/zi.
/opii: 10 mg/kg corp/zi, dup vrst.
1A. .ulfamidele
Sulfamidele sunt chimioterapice cu aciune bacteriostatic i cu spectru larg de aciune.
Absorbia lor digestiv este bun, cu excepia celor neresorbabile ( formol ). Difuzeaz bine
n esuturi, concentrndu-se n ficat i rinichi. Difuzeaz bine n lichidul cefalorahidian.
Sulfamidele solubile se elimin prin urin. Sunt bine tolerate pe cale digestiv. Pot produce
fenomene adverse ca: greuri, vrsturi, hemoliz. Principala indicaie a sulfamidelor o
constituie infeciile urinare acute. Nu sunt administrate bolnavilor sensibilizai la sulfamide,
infecii cu germeni rezisteni, insuficien hepatic i renal acut, sau la gravide.
Datorit ngustrii importante a spectrului antibacterian, ct i a reaciilor adverse,
toxice i alergice, foarte frecvente, sulfamidele sunt din ce n ce mai rar folosite azi.
Mecanismul de aciune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de sintez a
acidului folic la nivelul microorganismelor sensibile. Molecula sulfamidelor antagonizeaz
competitiv acidul para- aminobenzoic datorit asemnrii structurale cu acesta.
Au un spectru de actiune larg: coci gram-pozitivi (streptococ, pneumococ), coci gram-
negativi (meningococ, gonococ), bacili gram-negativi (dizenteriei, salmonele, coli). Exista
rezistenta incrucisata intre diferitele sulfamide, dar nu si fata de alte antibiotice. Toleranta
digestiva si i.m. este mediocra, dar cea i.v. este relativ buna. Administrarea intrarahidiana
322
este inutila si contraindicata. Absorbtia digestiva este buna, cu exceptia sulfamidelor
neresorbabile (sulfaguanidina, formosulfatiazol). Ca reactii adverse pot aparea: tulburari
gastro-intestinale (greturi, varsaturi), renale (prin precipitare in tubii renali, cand diureza este
redusa si pH-ul urinar acid), tulburari hematologice (hemoliza, anemie aplastica,
agranulocitoza, purpura), manifestari alergice. Sunt indicate in infectii urinare, respiratorii,
digestive, meningite. Sulfamidele se pot asocia cu antibioticele (penicilina). Sunt
contraindicate in insuficientele acute hepatica sau renala, leucopenie, in cazul sensibilizarii la
sulfamide. in cursul Tratamentului cu sulfamide se alcalinizeaza obligatoriu urina cu
bicarbonat de sodiu (oral) si se administreaza lichide abundente.
n functie de absorbtia pe cale digestiva, se disting:
- sulfamidele resorbabile, cu actiune generala (majoritatea sulfamidelor) si
- sulfamide de tip intestinal, practic neresorbabile: formosulfatiazol (1%) ftalil-sulfatiazol
(5%), succinil sulfatiazol (5%), sulfaguanidina (10%).
Dupa viteza de eliminare se impart in trei categorii:
- sulfamide cu eliminare rapida: sulfatiazol, neoxazol, gantrizin, sulfametazina etc. Doza
este de 4 - 6 g in prize la 6 h. Nu se mai foloseste.
- Sulfamide cu eliminare medie: sulfacetamida, sulfametoxazol (Gantanol), sulfa-moxol
(Sulfono), sulfafenazol (Orisul), sulfadiazina si sulfamerazina. Se administreaza in doze de 2
g in prima zi si cate un gram in zilele urmatoare (in doua prize la 12 h);
- Sulfamide cu eliminare si actiune lenta, de tip retard: Madribon, sulfametoxidiazina
(Sulfametin, Durenat, Bayrena). Doza este de 1 g in prima zi si 0,5 g in zilele urmatoare;
- Sulfamide cu eliminare foarte lenta (Ultraretard): Fanasil. Se administreaza 2 g/zi,
ceea ce permite o concentratie bactericida o saptamana;
Desi si-au pastrat un loc in terapeutica antimicrobiana, sunt mult mai putin folosite ca in
trecut. Se administreaza pe cale orala. in prezent, se foloseste urmatoarea clasificare:
1. &ulfamide cu durata de actiune scurta si medie:
Sul,o,ura2olul ;Neo0a2ol> Ga+trs+: este o sulfamid cu spectru antibacterian larg i
aciune de scurt durat. O parte din tulpinile unor bacterii iniial sensibile au devenit n
prezent rezistente. Se absoarbe repede din tubul digestiv, avnd o biodisponibilitate de 96%.
Doza de 2000 mg/zi, administrat oral, realizeaz dup 2-4 ore o concentraie plasmatic
323
maxim n jurul a 110 mcg/ml. Se distribuie n compartimentul extracelular, difuznd bine n
lichidul cefalorahidian. Are un timp de njumtire de 6 ore. Se elimin prin urin aproape
50% nemodificat, iar restul ca metabolii (30% ca N-acetil derivat). Este solubil n urin, unde
realizeaz concentraii mari bactericide fa de unii germeni sensibili.
- +/ca': nfecii urinare acute cu germeni sensibili (ndeosebi Escherichia coli),
meningit meningococic (cnd germenii sunt sensibili), nocardioz, trahom,
limfogranulomatoz venerian, dermatit herpetiform, toxoplasmoz.
- mo/ /e a/m+strare: 2duli: oral, n infecii urinare iniial 4 comprimate (2000 mg),
apoi cte 2 comprimate (1000 mg) la 6 ore; n infecii sistemice iniial 6 comprimate (3000
mg), apoi cte 2 comprimate (1000 mg) la 4 ore; copii: iniial 50 mg/kg corp, apoi cte 25
mg/kg corp la fiecare 6 ore.
- reac' a/4erse: Uneori erupii cutanate, febr, cefalee, grea, vom, diaree; rareori
hepatit, colestaz, pancreatit, leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoz, anemie
aplastic, nevrite, fotosensibilizare, sindrom Lyell sau Stevens-Johnson, congestie
conjunctival, purpur, hematurie, cristalurie (se inger lichide multe, se alcalinizeaz urina).
- co+tra+/ca': Alergie sau intoleran la sulfamide, porfirie, insuficien hepatic
sau renal grav, hemopatii cu leucopenie, eritem exsudativ multiform, sarcin (primul
trimestru i ultimele sptmni), nou-nscui (n prima sptmn), perioada de lactaie.
- +terac'u+ me/came+toase: Pruden n asocierea cu sulfamide antidiabetice,
anticoagulante cumarinice, metotrexat; nu se asociaz cu acidul para-aminobenzoic,
procaina, acidul folic i cu metamina. Se poate asocia cu diferite antibiotice, trimetoprim,
pirimetamin.
2. &ulfamide cu actiune de lunga durata: nu se prscriu n mod curent, deoarece
au un grad mare de toxicitate. n SUA, acestea au fost retrase din uz, cu excepia
sulfadoxinei, care se asociaz cu pirimetamina n tratamentul malariei.
Sul,asala2+a ;Sala2o.?r+: este indicat n tratamentul bolilor intestinale inflamatorii i
n artrita reumatoid. n colon sulfasalazina este scindat de flora bacterian intestinal n
sulfapiridina i acid 5-aminosalicilic. Sulfasalazina i metaboliii si au efecte antiinflamatorii,
imunosupresive i antibacteriene.
324
- +/ca': Colita ulcerativ: n tratamentul formelor de colit ulcerativ medie i
moderat i ca terapie adjuvant n colita ulcerativ sever. De asemenea, ca tratament de
ntreinere a remisiunii colitelor ulcerative. Boala Crohn: n tratamentul bolii Crohn active, n
special la pacienii cu afectare colonic.
- /o2are: Dozele vor fi ajustate n funcie de rspunsul pacientului la tratament i de
tolerana la medicament. Tabletele vor fi administrate la intervale regulate n timpul zilei, de
preferin n timpul meselor. La pacienii care nu au fost tratai anterior cu Salazopyrin se
recomand creterea dozelor n mod progresiv n perioada primelor sptmni. Bolile
inflamatorii intestinale Atacurile acute: Aduli: atacurile severe: 2-4 tablete de 3-4 ori pe zi ce
pot fi date n combinaie cu corticosteroizi ca parte a unui regim intensiv; formele moderate i
blnde: 2 tablete de 3-4 ori pe zi.
/opii: 40-60 mg/kg corp/zi divizat n 3-6 doze.
Profilaxia recderilor: 2duli: n colita ulcerativ n faza de remisiune se recomand de
regul 2 tablete de 2-3 ori pe zi ca doz de ntreinere pentru evitarea apariiei simptomelor.
Tratamentul cu aceast doz se continu pn la apariia efectelor adverse. n cazul
agravrii, doza este crescut la 2-4 tablete de cte 3-4 ori pe zi. Copii: 20-30 mg/kg corp/zi
divizat n 3-6 doze. Poliartrita reumatoid: Experiena clinic a demonstrat c efectul clinic
apare dup 1-2 luni de tratament. Tratamentul concomitent cu analgezice i/sau
antiinflamatorii nesteroidiene se recomand cel puin pn apar modificrile determinate de
Salazopyrin. 2duli: 2 5abl,5, 6, 6o78 o9) *, +): la ;-.,*757l 59a5am,-57l7) ', 9,.oma-68 79m85oa9,a
'.<,m8=
Dm+ea'a Seara

spt.
1 cp

spt
1cp 1 cp

spt
1 cp 2 cp
V
spt i
2 cp 2 cp
325
dup
Dac nu apare un rspuns dup 2 luni, doza poate fi crescut la 3 g pe zi. /opii: n
prezent nu se recomand tratamentul cu Salazopyrin n artrita cronic juvenil.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la sulfonamid sau salicilai. Porfirie acut
intermitent.
- .recau': Pacienii tratai cu Salazopyrin vor fi inui sub observaie medical. Au
fost raportate depresie medular i leucopenie, de obicei n primele trei luni de la nceperea
tratamentului. n marea majoritate a pacienilor, acestea au fost reversibile la ntreruperea
medicamentului. Hemoleucograma va fi efectuat nainte de iniierea tratamentului i
urmrit atent n primele trei luni de tratament. n continuare pacienii vor fi urmrii dac
situaia lor se modific sau dac prezint simptome de infecie, chiar i forme uoare clinic. O
evaluare global a hemoleucogramei este un indicator mai bun dect valorile singulare.
Numrtoarea eritrocitelor i a trombocitelor va fi efectuat periodic nainte i n timpul
tratamentului. Salazopyrin va fi utilizat cu precauie la pacienii cu funcie hepatic sau
renal redus. Teste funcionale hepatice i sumarul de urin vor fi efectuate nainte i
periodic n timpul tratamentului. n caz de reacie toxic sever sau hipersensibilitate, se va
ntrerupe imediat administrarea medicamentului. Pacienii cu deficien de glucozo-6-fosfat-
dehidrogenaz vor fi atent supravegheai pentru eventuala apariie a semnelor de anemie
hemolitic.
Sarcin i alptare: Folosirea pe perioade lungi i studiile clinice au artat c nici un fel
de risc teratogenic nu se asociaz sulfasalazinei. Cantitatea de sulfasalazin ce trece n
laptele matern este neglijabil. Concentraia sulfapiridinei din laptele matern este n jur de
40% fa de cea din ser. Totui, riscul de icter la copilul sugar sntos a fost apreciat ca fiind
sczut la doze terapeutice, deoarece sulfapiridina are o capacitate redus de dislocare a
bilirubinei.
- +terac'u+: A fost raportat o scdere a absorbiei digoxinei atunci cnd este
administrat concomitent cu sulfasalazina. De asemenea, poate induce o deficien a
folailor, dat fiind c sulfasalazina inhib absorbia acestora.
- reac' a/4erse: Este dificil de evaluat o reacie advers n cazuri individuale, att
timp ct multe din semnele i simptomele ce apar n timpul tratamentului cu Salazopyrin pot fi
manifestri ale bolii. Cteva efecte adverse sunt dependente de doz i simptomele pot fi
326
frecvent atenuate prin reducerea dozei. Efectele adverse cele mai comune sunt: Grea;
Anorexie; Creterea temperaturii; Eritem i prurit; Cefalee. Urmtoarele efecte au fost
raportate foarte rar i sunt legate de doz: Reacii hematologice: anemie hemolitic,
macrocitoza, cianoza; Reacii gastro-intestinale: tulburri gastrice i dureri abdominale;
Reacii SNC: ameeala i tinitus; Reacii renale: proteinurie i hematurie; Reacii
dermatologice: piele galben. Urmtoarele reacii nu sunt legate de doz: Reacii
hematologice: depresie medular cu leucopenie, agranulocitoz sau trombocitopenie; Reacii
gastro-intestinale: hepatit, pancreatit; Reacii SNC: neuropatie periferic, meningit
aseptic; Reacii dermatologice: exantem, urticarie, eritem multiform/sindrom Stevens-
Johnson, dermatita exfoliativ, sindrom Lyell, fotosensibilitate. Reacii pulmonare: complicaii
pulmonare (alveolit fibroas cu dispnee, tuse, febr, eozinofilie). Afectarea funciilor:
oligospermie cu infertilitate (modificrile sunt reproductive reversibile la ntreruperea
tratamentului). Alte reacii de edem periorbital, boala serului, sindrom nefrotic,
hipersensibilitate, sindrom lupoid.
Supradozare: n caz de supradozare, apar grea i vom.
11. Trimetoprimul ,i asocia)iile lui cu sulfamidele
Trimetoprimul are un spectru asemntor sulfamidelor, dar o poten superioar
acestora. Este activ pe majoritatea bacililor gram -. El acioneaz bacteriostatic prin inhibarea
dihidrofolatreductazei bacteriene. El mpiedic astfel transformarea acidului dihidrofolic n
acid tetrahidrofolic care este activ biochimic. Trimetoprimul se administrea oral deoarece
are o absorbie intestinal bun. Concentraia lui urinar este de 100 de ori mai mare dect
cea plasmatic de aceea este medicamentul de elecie n tratarea i prevenirea infeciilor
urinare.
Asoca':
Sumetrolm: Sulfametoxazolul i trimetoprimul, substanele active din Sumetrolim,
blocheaz dou niveluri succesive ale aceluiai proces biochimic i i poteneaz reciproc
efectele; inhib sinergic biosinteza de acid folic de la nivelul enzimelor microbiene. n
competiie cu acidul para-amino-benzoic, sulfametoxazolul inhib sinteza acidului dihidrofolic.
327
Trimetoprimul inhib selectiv enzima de conversie a acidului dihidrofolic n acid
tetrahidrofolic. n acest fel cele dou componente bacteriostatice devin bactericide atunci
cnd se folosesc n combinaie. Sumetrolimul are un larg spectru antimicrobian i este mai
puin susceptibil de a induce rezistena dect sulfametoxazolul sau trimetoprimul luate
separat.
- +/ca': nfecii de ci respiratorii superioare i inferioare, broniectazie, pneumonii
inclusiv cea cu Pneumocystis carinii, sinuzite, faringite, otite medii, amigdalite. nfecii de tract
urinar: pielonefrite acute i cronice, cistite, uretrite. nfecii gastrointestinale: salmoneloze,
dizenterie bacilar, enterocolite, colecistite, colangite. nfecii ale pielii i ale prilor moi ;
piodermite, furunculoza, abcese. nfecii ale sferei genitale: uretrite gonococice, prostatite,
anexite. Alte infecii bacteriene: osteomielite acute i cronice, bruceloz acut, nocardioz.
- co+tra+/ca': Hepatit acut, insuficien hepatic grav, insuficien renal
sever, discrazii sanguine, sensibilitate cunoscut la sulfonamide sau trimetoprim, sarcin (n
primul trimestru i cu cteva sptmni nainte de natere), alptare.
- mo/ /e a/m+strare: 2duli: doza de atac este de 2, maximum 3 tablete de dou ori
pe zi (la 12 ore interval), iar doza de ntreinere este de 2 tablete x 2/zi. /opii: n "irsta de 1
an: 1/4 tb sau 4 ml sirop x 2/zi; ntre 2 +i - ani: 1/4 tablet sau 1/2 tablet sau 6 - 8 ml sirop x
2/zi; ntre . +i 12 ani:1/2 sau 1 tablet sau 8 - 16 ml sirop x2/zi. Doza recomandat este de 6
mg/kg corp/zi trimetoprim i 30 mg/kg corp/zi sulfametoxazol. n cazul afectrii renale: poate
fi administrat doza uzual n cazul n care clearence-ul la creatinina endogen depete
valoarea de 30 ml/min Se va administra 1/2 din doza uzual dac clearence-ul la creatinin
este ntre 15 i 30 ml/min Terapia cu Sumetrolim nu este recomandat la un clearence de
creatinin sub 15 ml/min n pneumonia cu Pneumocystis carinii: dozele zilnice recomandate
sunt semnificativ mai mari, 20 mg/kg corp trimetoprim i 100 mg/kg corp sulfametoxazol
divizate n 4 prize egale.
- e,ecte secu+/are: La nivelul tractului gastrointestinal; disconfort abdominal,
vrsturi, diaree, stomatite, glosite, pancreatite, afectri hepatice, tranzitoriu niveluri crescute
ale transaminazelor i bilirubinei. Manifestri alergice: exantem, conjunctivite, fotofobie,
dermatit exfoliativ, eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson, miocardit alergic, foarte
rar epidermoliz toxic (sdr. Lyell). Manifestri neurologice: cefalee, slbiciune, insomnie,
ataxie. Manifestri hematologice: trombocitopenie, neutropenie, leucopenie, agranulocitoz,
anemie aplastic, anemie hemolitic. Reaciile adverse hematologice sunt rare i reversibile.
328
Manifestri de afectare renal: nefrotoxicitatea medie a preparatului care poate aprea la
pacieni cu afectare renal anamnestic se atribiue sulfametoxazolului. Alte simptome:
artralgii, mialgii.
- +terac'u+ me/came+toase: Anticoagulante orale (potenarea efectului
anticoagulant); fenitoina (nivelurile plasmatice ale fenitoinei pot crete pn la nivelul toxic);
antidiabetice orale (riscul apariiei hipoglicemiei); metotrexat (nivelurile plasmatice ale
metotrexatului pot atinge valori toxice); salicilai, fenilbutazon, naproxen (nivelurile
plasmatice ale sulfametoxazolului pot atinge valori toxice).
- .recau': La prematurii sub vrsta de 1 an se va administra numai n mod
excepional. Nu se dministreaza la nou-nscui i sugari sub vrsta de 6 sptmni.
Tratamentul cu Sumetrolim se va administra n mod excepional sub vrsta de 3 luni (risc de
hiperbilirubinemie).
Bse.tol ;Se.tr+: are actiune bacteriostatica. Este o asociere de trimetoprim si
sulfametoxazol, ambele componente actionand sinergic si prezentand o inhibare a cresterii
bacteriilor atat in vitro cat si in vivo. Actiunea lor duce in final la inhibarea sintezei compusilor
purinici din celulele bacteriilor, prin influenta asupra diferitelor faze din formarea si
transformarea acidului folic (sulfametoxazolul impiedica intercalarea acidului p-aminobenzoic
in ciclul metabolic al acidului folic, iar trimetoprimul inhiba in schimb reductaza acidului
dihidrofolic). Astfel ambele componente inhiba sinteza acidului dezoxiribonucleic al
bacteriilor. Pe baza acestui dublu atac, preparatul devine foarte activ si numai rareori apar
surse de microbi rezistenti fata de acesta. Biseptol inhiba dezvoltarea agentilor grampozitivi
si gramnegativi. Este ineficace fata de microbacterii, virusuri si fungi. Preparatul se preteaza
mai ales la tratamentul infectiilor microbiene ale rinichilor si ale cailor urinare, provocate mai
ales de Escherichia coli si Proteus vulgaris. Este bine resorbit din traiectul gastrointestinal si
atinge concentratia bacteriostatica dupa 1 ora de la administrare (concentratia maxima dupa
2-4 ore) care se mentine circa 12 ore. Concentratiile cele mai mari apar in rinichi si in
plamani. Se elimina nemodificat prin rinichi in interval de 24 ore.
- +/cat: nfectii ale cailor respiratorii, bronsita cronica, sinuzita, infectii ale rinichilor
si ale cailor urinare, pielonefrita cronica, infectii ale traiectului digestiv provocat de
329
Salmonella, Shigella si Escherichia coli. nfectii genitale, inclusiv uretrita gonococica, alte
infectii bacteriene sistemice, infectii cutanate, septicemii.
- co+tra+/cat: Hipersensibilitate, fata de sulfamide sau fata de trimetoprim, sarcina
si perioada de alaptare. La modificari importante ale tabloului sanguin se recomanda
precautii in caz de insuficienta hepatica sau renala, precum si la predispozitie marcanta la
alergii, la astmul bronsic. Sa nu se administreze la nou-nascuti si la prematuri.
- react a/4erse: Modificari ale tabloului sanguin: agranulocitoza, anemii, leucopenii.
nfectii cutanate alergice, Erythema multiforme, urticarii, prurit, dermatita exfoliativa. Tulburari
digestive. nflamatii ale parenchimului hepatic, cefalee, tulburari temporare ale sistemului
nervos central
- .osologe: 2dulti. Doza initiala 1-3 comprimate Biseptol 480, de 2 ori pe zi. Doza de
intretinere: 1 comprimat de 2 ori pe zi. /opii de la 1- ani: 1-2 comprimate Biseptol 480, de 2
ori pe zi. $este 1# ani ca la 1-2 comprimate Biseptol 120, de 2 ori pe zi. De la 12-1# ani:
adulti.
12. 2imioterapice acti&e <n TB
Antibioticele i chimioterapicele antituberculoase cuprind un grup de substane cu
structur chimic diferit care acionez bactericid sau bacteriostatic asupra Mycobacterium
tuberculosis i a unor micobacterii atipice. Tratamentul antituberculos asociaz obligatoriu
mai multe chimioterapice i este ndelungat, deoarece tuberculoza este o boal cronic.
Bacilii tuberculoisunt situai n majoritate intracelulari n regiuni greu accesibile, au
perioade de inactivitate metabolic, dezvolt repede rezisten i se prezint uneori sub dou
forme atipice puin vulnerabile.
Exist dou tipuri de chimioterapice antituberculoase:
- majore, primare sau de prim alegere;
- minore, secundare sau de rezerv.
1. /'imioterapicele antitu%erculoase maCore
330
R,am.c+a este un este un chimioterapic antituberculos de prim alegere. Este un
derivat semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de Streptomyces mediterranei.
Rifampicina este foarte activ fa de micobacterii i bacteriile grampozitive:
CM" 1+
mcgNml
Mycobacterium
tuberculosis
Mycobacterium
kansasii
Staphylococcus
aureus
Staphylococcus
epidermidis
0,005-0,2
0,1-1
0,0005-
0,001
0,003-
0,005
M. leprae este de asemenea sensibil. Antibioticul este activ i fa de tulpinile de
stafilococi rezistente la penicilin G, la meticilin i/sau vancomicin. Ali germeni sensibili la
concentraii mici de rifampicin: Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus,
Neisseria gonorrhoeae i N. meningitidis, Haemophilus influenzae, Clostridium difficile,
Legionella pneumoniae. Unele tulpini de Klebsiella, E. coli i Shigella sunt sensibile la
concentraii mai mari de antibiotic. Rifampicina are aciune bactericid, fiind eficace
ndeosebi fa de bacteriile n diviziune rapid. Este activ asupra germenilor extracelulari i
asupra celor cuprini n fagocite. Antibioticul formeaz un complex stabil cu ARN-polimeraza
celulei bacteriene, dependent de ADN, blocnd consecutiv iniierea procesului de formare a
ARN. Rezistena la rifampicin se dezvolt repede att in vitro, ct i in vivo, fiind mediat
cromozomial. n tuberculoza rezistent primar este foarte rar, dar administrarea
rifampicinei ca medicaie unic selecioneaz germenii rezisteni, antibioticul devenind
ineficace la circa 25 % din bolnavii cu tuberculoz dup 45 de zile de tratament. Asocierea cu
izoniazida micoreaz mult frecvena dezvoltrii rezistenei.
- ,armacoc+etc-: Se absoarbe n ntregime dup administrare oral. Administrarea
unei doze de 600 mg la adult realizeaz dup 1-4 ore o concentraie plasmatic maxim de 7
mcg/ml. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 89 %. Timpul de njumtire
biologic variaz ntre 2-3 ore. Se distribuie larg n esuturi i n lichidele organismului.
331
Realizeaz niveluri superioare celor plasmatice n plmni, ficat, bil i urin. Trece n lichidul
cefalorahidian, atingnd concentraii n jurul a 1 mcg/ml la bolnavii cu meningit. Ptrunde n
cazeumul tuberculos i n abcesele stafilococice. Rifampicina este treptat dezacetilat n
ficat, metabolitul pstrnd activitatea antituberculoas. Se elimin prin bil, intrnd n circuitul
enterohepatic. Ca urmare a dezacetilrii, reabsorbia intestinal este redus treptat, fiind
facilitat eliminarea. 30% din doza administrat se elimin prin urin (jumtate sub form
neschimbat).
- +/ca': Rifampicina este folosit n primul rnd pentru tratamentul tuberculozei
pulmonare i extrapulmonare. Este de ales n boala extensiv sau cavitar, n care se
asociaz cu cel puin un antituberculos major, de regul izoniazida. nfecii cu M. avium
complex (micobacterii necromogene din grupa a -a Runyon) i M. kansasii, sub toate
formele lor existente. Se va utiliza n asociere cu alte substane antimicobacteriene. Tratarea
leprei, forma lepromatoas sau tuberculoid, n asociaie cu un alt medicament antilepros.
nfecii cauzate de microorganisme sensibile, ca stafilococul auriu sau S. epidermidis, inclusiv
germenii rezisteni la meticilin. nfecii cauzate de enterococi, pneumonia cu Legionella (se
asociaz cu eritromicina). Profilaxia meningitei meningococice, pentru sterilizarea purttorilor
asimptomatici.
- mo/ /e a/m+strare: !ratamentul tu%erculozei pulmonare acti"e: Regim continuu
(administrare zilnic): zoniazid (300 mg/zi la adultN 10-20 mg/kg/zi la copii) + rifampicin
(600 mg/zi la adult, 10-20 mg/kg/zi la copii, fr a depi 600 mg), timp de 9 luni. Regim
intermitent supravegheat: Schema standardizat de tratament intermitent, strict
supravegheat, aplicat n Romnia (administrare bisptmnal timp de 9 luni): zoniazid
(15 mg/kg i doz) + rifampicin (750 mg pentru cei cu greutatea < 60 kg, 900 mg peste 60
kg) + etambutol (40-50 mg/kg), 3 luni, apoi izoniazid + etambutol sau streptomicin, timp de
6 luni. Se indic n formele comune de tuberculoz pulmonar. 2lte infecii cauzate de
microorganisme sensi%ile la rifampicin: 15-20 mg/kg/zi, repartizate n dou prize. Se
asociaz cu un alt agent antibacterian pentru a preveni dezvoltarea tulpinilor rezistente.
$rofila*ia infeciilor meningococice: la aduli 600 mg la fiecare 12 h, timp de 2 zile; la copiii de
peste un an se administreaz 10 mg/kg la 12 ore, timp de 2 zile. Rifampicina se
administreaz jeun, cu 30 de minute nainte sau 2 ore dup mese.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la rifamicine, porfirie, insuficien hepatic sever.
332
- reac' a/4erse: Principalul efect nedorit al rifampicinei const n afectarea toxic a
ficatului. La mai puin de 1 % din bolnavi se dezvolt o hepatit cu icter, de regul uoar i
reversibil. Bolile hepatice prealabile, alcoolismul pot crete riscul afectrii ficatului. n
insuficiena hepatic se va reduce doza la 5 mg/kg/zi. Nu se recomand asocierea cu
izoniazid la hepatici. Alte reacii adverse constau n tulburri digestive (grea, vrsturi,
dureri abdominale, diaree), erupii alergice, prurit, febr, leucopenie, oboseal, somnolen,
cefalee, ameeli, confuzie. Reaciile adverse care survin de obicei la un regim de
administrare intermitent sunt probabil de origine imunoalergic: un sindrom care simuleaz
gripa, constnd n episoade de febr, frisoane, cefalee, vertij; apare de obicei ntre lunile a 3-
a i a 6-a de tratament la aproape 20 % din bolnavi; scderea presiunii arteriale, anemie
hemolitic acut; insuficien renal acut, datorat unei necroze tubulare sau unei nefrite
interstiiale. S-au semnalat i cazuri de trombocitopenie cu sau fr purpur, reversibil dac
oprirea tratamentului se face imediat dup apariia purpurei. Rifampicina coloreaz n rou
urina, sputa i saliva. Lentilele de contact se pot, de asemenea, colora.
- .recau': Bolnavii cu insuficien hepatic nu vor primi rifampicin dect n caz de
absolut necesitate i sub strict supraveghere medical. Dac apar semnele alterrii
funciei hepatice, se va sista administrarea rifampicinei. Un nivel ridicat al bilirubinemiei
i/sau al transaminazelor nu constituie o indicaie pentru ntreruperea tratamentului. Decizia
va fi luat dup repetarea testelor i urmrind evoluia strii pacientului. Tratamentul
intermitent se efectueaz sub strict supraveghere medical, datorit posibilitii apariiei
reaciilor imunoalergice.
Sarcin i alptare: Nu se va administra la femeia nsrcinat dect n caz de strict
necesitate. Rifampicina, excretndu-se n laptele matern, nu se va administra pe timpul
alptrii, dect n cazul n care medicul consider c beneficiul potenial pentru pacient
justific eventualul risc pentru sugar.
- +terac'u+: Rifampicina este un inductor al enzimelor microzomiale hepatice,
putnd s favorizeze metabolizarea i s scad concentraiile plasmatice pentru o serie de
medicamente, crora le poate reduce eficacitatea: glucocorticoizi, sulfamide antidiabetice,
anticoagulante orale, digoxin, asociaii estroprogestative, barbiturice, cloramfenicol.
Asocierea necesit ajustarea dozelor sau este contraindicat. Rifampicina crete
hepatotoxicitatea izoniazidei. Prescrierea concomitent a altor inductoare enzimatice va
crete n plus toxicitatea asocierii rifampicin - izoniazid. Antiacidele sau acidul
333
paraaminosalicilic vor fi administrate la un interval de cel puin 4 ore de la administrarea
rifampicinei, pentru a se evita diminuarea absorbiei antibioticului. Rifampicina poate interfera
determinrile microbiologice standard ale acidul folic i vitaminei B12.
Supradozare: Se va trece pe ct posibil de repede la splturi gastrice.Tratament
simptomatic, dac este necesar. Dei nu s-a demonstrat niciodat apariia ei la om, studiile
efectuate pe animale au artat o posibil aciune neurodepresiv a rifampicinei la doze mari.
#tam&utolul este un chimioterapic antituberculos major cu aciune bacteriostatic
asupra M. tuberculosis i M. kansasii. Etambulolul se absoarbe bine din intestin, n 2-4 ore,
cu o biodisponibilitate de 77%, fr a fi interferat de alimente. Circul n snge legat de
proteinele plasmatice n proporie de aproximativ 20-30% i este metabolizat n ficat n
proporie de aproximativ 22% dup administrarea oral. Se elimin predominant urinar
(aproximativ 50% din doza administrat oral se elimin n form neschimbat) i numai 25%
prin scaun. Timpul de njumtire plasmatic este de 3,1 ore. Nu trece n lichidul
cefalorahidian dect n meningit; trece bariera placentar; nu ajunge n laptele matern.
- +/ca': Tuberculoza pulmonar, tuberculoza miliar, pleurezia tuberculoas,
peritonita tuberculoas, meningita tuberculoas, tuberculoza genito-urinar, tuberculoza
osteo-articular i ganglionar. Se va asocia obligatoriu cu alte chimioterapice i antibiotice
antituberculoase (administrat singur germenii dezvolt rezisten).
- co+tra+/ca': Hipersensibiltate la etambutol. Nevrit optic. Pruden n sarcin,
la copiii sub 13 ani, la btrni, la cei cu acuitate vizual redus, cu cataract sau retinopatie
diabetic, n insuficiena renal, la alcoolici i la marii fumtori. Bolnavii tratai concomitent
cu: antiinflamatorii nesteroidiene, disulfiram sau antimalarice de sintez trebuie urmrii cu
atenie existnd riscul nevritei optice. Apariia tulburrilor de vedere n timpul tratamentului
impune oprirea acestuia. Preventiv, se va face controlul oftalmologic nainte de nceperea
tratamentului.
- +terac'u+ me/came+toase: Antiacidele gastrice cu aluminiu n compoziie
diminu absorbia intestinal a etambutolului.
- reac' a/4erse: Nevrita optic cu pierderea parial a vederii (reversibil n cteva
luni dac se suprim tratamentul imediat), febr, artralgii, erupii cutanate alergice, prurit,
cefalee, greuri, vrsturi, dureri abdominale, parestezii, stri confuzive, rareori nevrite
periferice sau alterri pasagere ale funciei hepatice, hiperuricemie.
334
- mo/ /e a/m+strare: 2duli: oral, 15 mg/kg corp/zi, priz unic, pe stomacul gol,
zilnic sau 40-50 mg/kg corp/zi de 2 ori pe sptmn asociat cu alt tuberculostatic
(izoniazida, rifampicina, streptomicina). n insuficien renal: 10 mg/kg corp/zi, pentru un
clearance al creatininei de 70 ml/min. /opii: oral, 25 mg/kg corp/zi.
6ra2+am/a este un himioterapic antituberculos cu aciune antibactericid intens i
rapid. Se absoarbe practic n ntregime, dup administrarea oral i se distribuie larg n
esuturi. Traverseaz bariera hematencefalic numai n meningit. Este epurat n mare parte
prin metabolizare. Timpul de njumtire plasmatic este de aproximativ 9 ore.
- +/ca': Tuberculoza pulmonar i extrapulmonar cu germeni rezisteni la
izoniazid i/sau rifampicin. Se va administra n asociere cu antituberculoase majore pentru
a se evita instalarea rapid a rezistenei.
- co+tra+/ca': Alergie sau rezisten a germenilor la pirazinamid. Afeciuni
hepatice, boal ulceroas. Hiperuricemie, gut, porfirie. Pruden n dibet zaharat. Se evit
sau se administreaz cu pruden n sarcin i nu se administreaz n timpul alptrii. Se va
administra cu pruden la copii.
- reac' a/4erse: Relativ frecvente leziuni hepatice, icter (se recomand controlul
funciei hepatice, nainte de a ncepe tratamentul i n timpul acestuia, pentru evitarea lor).
Uneori greuri, vrsturi, anorexie, febr, artralgii, urticarie, fotosensibilizare, disurie, anemie
sideroblastic, hiperuricemie i gut.
- mo/ /e a/m+strare: Aduli: oral, 30 mg/kg corp - 1,5-2 g /zi, n 3-4 prize,
postprandial sau 60 mg/kg corp (fr a depi doza de 4 g) de 2 ori pe sptmn. Copii:
20mg/kg corp pe zi.
"2o+a2/a este un medicament utilizat n tratamentul tuberculozei, administrat de
obicei pe cale bucala. Deoarece bacilii tuberculozei devin rapid rezistenti la izoniazida,
aceasta se administreaza frecvent n asociatie cu alte antibiotice. Efectele sale adverse
includ: tulburari digestive si uscarea mucoasei bucale; dozele mari sau tratamentul prelungit
pot produce inflamarea nervilor, care poate fi combatuta prin includerea piri-doxinei (vitamina
B6) n preparat. Sinonime: NH, hidrazida acidului izonicotinic.
2. /'imioterapicele antitu%erculoase minore
335
#to+am/a acionez pe M. Tuberculozis, att pe germenii extracelulari, ct i pe cei
intracelulari, prin inhibarea sintezei proteice bacteriene. Provoac frecvent tulburri digestive,
psihice, neurologice i afective.
Ccloser+a> Ca.reomc+a> R,a&ut+a
1-. 2inolonele
Ac/ul +al/0c ;+egram: este un chimioterapic de sinteza, foarte activ impotriva unor
germeni gram negativi (Proteus mirabilis, Proteus morgani, Proteus vulgaris, Escherichia coli,
Aerobacter, Klebsiella si unele tulpini de Pseudomonas). Dupa administrare per os,
preparatul se resoarbe rapid din tractul digestiv, este metabolizat partial in ficat si se elimina
rapid in urina (numai 4% prin fecale) impreuna cu un metabolit al sau - acidul hidroxinalidixic
- dotat cu activitate antibacteriana similara. Valorile maxime ale concentratiei serice sunt
atinse la aproximativ 2 ore dupa administrarea a 1 g de preparat. Acidul nalidixic isi mentine
activitatea bactericida indiferent de pH-ul urinar. Administrarea preparatului nu este urmata
de cristalurie, nici de micoze. Nu s-a constatat rezistenta incrucisata cu alte preparate
antibacteriene.
- +/cat: nfectii urinare (cistita, uretrite, pielonefrite acute si cronice, litiaza si
tuberculoza renala suprainfectata cu germeni gramnegativi, sensibili la acid nalidixic).
Profilactic, inainte si dupa interventii in sfera urogenitala (adenomectomii de prostata,
uretero- si uretroplastii, nefrectomii, cistectomii).
- co+tra+/cat: nfectii cu germeni rezistenti la acid nalidixic. Nu se recomanda
administrarea in primul trimestru al sarcinii si in prima luna de viata.
- .recaut: La bolnavii cu hepatopatii, nefropatii grave, epilepsie si ateroscleroza
cerebrala.
- react a/4erse: Tulburari gastrointestinale (dureri abdominale, greata, varsaturi,
diaree), fenomene alergice (rasuri cutanate, prurit, urticarii, eozinofilie, redoare articulara),
reactii cutanate de fotosensibilizare. Mai rar se observa somnolenta, cefalee, ameteli,
colestaza, parestezii, trombopenie sau anemie hemolitica. Uneori se inregistreaza tulburari
de vedere (modificari in perceptia coloratiei obiectelor, diplopie, scaderea acuitatii vizuale),
336
reversibile la diminuarea posologiei. Psihoze toxice sau convulsive pot aparea la doze mari la
persoane predispuse (cu epilepsie s.a.). La sugari si la copii se observa (rar) semne de
hipertensiune intracraniana (bombarea fontanelei, edem pailar, cefalee) care dispar rapid,
fara sechele, dupa intreruperea tratamentului.
- mo/ /e a/m+strare:
2dulti: 4 g/zi in primele 1-2 saptamani (de 4 ori pe zi cate 2 capsule), apoi daca este
nevoie sa se continue tratamentul cate 2 g/zi (de 4 ori pe zi cate o capsula).
/opii: 0,055 g/kg corp/zi in 4 prize egale. n caz de terapie prelungita se impune
scaderea dozei la 0,033 g/kg corp/zi. Se va evita asocierea cu nitrofurantoina care ii reduce
activitatea.
Daca tratamentul se continua peste 14 zile, se impune efectuarea periodica a
examenului hematologic si a probelor functionale hepatice si renale. n cursul tratamentului
bolnavii vor evita expunerea la soare (la aparitia fotosensibilitatii se intrerupe tratamentul). Se
impune, de asemenea, testarea periodica a sensibilitatii germenilor la acid nalidixic
(rezistenta se instaleaza relativ rapid).
Nor,lo0ac+ Agent antimicrobian oral cu spectru larg de activitate din grupa
fluorochinolonelor. Spectrul su antimicrobian cuprinde o mare varietate de bacterii
gramnegative incluznd Pseudomonas aeruginosa i enterobacteriacee (E. coli, Klebsiella
spp., Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp., Citobacter, Seratia, Pseudomonas,
Salmonella spp.), bacterii grampozitive (Staphylococcus spp., incluznd S. aureus, S.
saprophyticus), tulpini rezistente la acidul nalidixic i ali ageni antimicrobieni. Nu este activ
fa de streptococi i anaerobi, cu excepia Bacteroides ureolyticus, Clostridium perfringens
i unele specii de Eubacterium. Are aciune slab fa de Acinetobacter i enterococi.
Norfloxacina acioneaz prin afectarea replicrii ADN din celula microbian ca urmare a
inhibrii specifice a subunitilor A ale ADN-girazei (efect bactericid)
- ,armacoc+etc-: Dup administrare oral norfloxacina este rapid dar incomplet
absorbit din tractul gastrointestinal, picul concentraiilor serice de 1,5 -2 mcg/ml atingndu-
se n 1-2 ore dup o doz de 400 mg. Absorbia este puin ntrziat cnd administrarea se
face odat cu alimentele. Circul slab legat de proteinele plasmatice (14%). Este larg
distribuit n organism realiznd concentraii terapeutice n ser, esuturi i urin. n bil,
parenchimul renal i prostatic realizeaz concentraii ridicate (2 -14 ori) fa de concentraiile
plasmatice simultane. Este metabolizat n ficat, metaboliii fiind excretai n urin
337
neconjugai. Se elimin n urin ca atare (cca 30%) prin secreie tubular i filtrare
glomerular. Clearance-ul renal ridicat i T1/2 de aproximativ 4 ore conduc la nivele
terapeutice ale medicamentului n urin pentru 12 -24 ore dup administrarea unei singure
doze de 400 mg. n disfunciile renale, T1/2 variaz de la 6,5 ore (forme uoare i medii) la
7,7 ore (forme severe) ceea ce impune ajustarea dozelor.
- +/ca': nfecii acute necomplicate, complicate i cronice ale tractului urinar;
gastroenterita bacterian acut; infecii gonococice acute (uretrite, faringite, cervicite);
profilaxia strilor septice la pacienii cu neutropenie, profilaxia diareei de cltorie i a
infeciilor cronice recurente ale tractului urinar.
- mo/ /e a/m+strare: Tratamentul se individualizeaz. Dac nu este indicat altfel
se recomand: infecii urinare acute: 400 mg/zi, timp de 7-10 zile: la femei cu cistite
necomplicate: 3 zile; infecii urinare cronice: 400 mg/zi timp de 12 sptmni; dac n primele
4 sptmni rezultatele obinute sunt bune, doza poate fi redus la 400 mg/zi; infecii
gonococice acute (uretrite, faringite, cervicite): 800 mg ca doz unic sau 400 mg x 2/zi timp
de 3-7 zile; gastroenterite bacteriene acute: 400 mg x 2/zi timp de 5 zile. n scop profilactic se
recomand n: profilaxia strilor septice la pacienii cu neutropenie: 400 mg x 2/zi timp de 8
sptmni; profilaxia diareei (de turism, cltorie): 400 mg/zi cu 24 ore nainte i 48 ore n
timpul cltoriei; profilaxia infeciilor recurente urinare: 200 mg seara timp de 1-2 ani. Se
poate administra pacienilor cu insuficien renal dac se menine diureza. n disfuncie
renal sever (clearance-ul creatininei < 20 ml/min) dozele se reduc la jumtate sau
intervalele se dubleaz. Nu se administreaz la copii pentru c eficacitatea i sigurana nu
sunt suficient testate.
- reac' a/4erse: n general este bine tolerat; reaciile adverse cresc cu creterea
dozei i de obicei apar n primele 4 zile de tratament. Cele mai comune sunt:
gastrointestinale: grea, vom, dureri abdominale, constipaie, diaree; neurologice: cefalee,
ameeal, insomnie, depresie, agitaie, somnolen, tremor, tulburri de vedere (mai rar);
reacii alergice i dermatologice: erupii, eritem, urticarie, sindrom Stevens-Johnson (foarte
rar); creteri ale transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei i creatininei serice; leucopenie,
eozinofilie, scderea valorilor hematolitului (foarte rar).
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la medicament sau la oricare alt chinilon; femei
nsrcinate i care alpteaz.
338
- .recau': Se administreaz cu pruden pacienilor vrstnici, epileptici, cu
antecedente neurologice, cu disfuncii hepatice i renale, miastenia gravis: se recomand
ajustarea dozelor i monitorizarea strict a pacienilor; n timpul tratamentului se va urmri cu
atenie meninerea diurezei normale a pacientului.
- +terac'u+: Administrarea concomitent cu: xantine (teofilin) conduce la creterea
concentraiilor plasmatice ale acestora i apariia reaciilor adverse - se impune ajustarea
dozelor; antiacidele ce conin hidroxid de aluminiu, magneziu i srurile de calciu, fier i zinc:
reduc absorbia norfloxacinei - se recomand ca administrarea norfloxacinei s se fac cu 4
ore nainte sau cu 2-4 ore dup administrarea antiacidelor sau sucralfatului; anticoagulantele:
pot produce o cretere a timpului de sngerare - se recomand controlul fracvent al timpului
de protrombin; anestezicele: pot determina creterea incidenei reaciilor adverse ale
norfloxacinei; probenecidul: reduce excreia urinar a norfloxacinei.
Supradozare: n cazul supradozrii acute se impun: msuri de golirea stomacului (lavaj
gastric, laxative, crbune); tratament simptomatic i asimptomatic dac este nevoie. Este
foarte important administrarea de lichide pentru prevenirea cristalizrii.
C+o0ac+a ;c+o&ac: este un antibiotic de sintez, destinat administrrii orale.
Cinoxacina este o chinolon. Apare ca o substan de culoare alb sau galben deschis,
cristalizat. Cinoxacina se comercializeaz sub form de capsule de 250 mg (0,95 mmol) i
500 mg (1,9 mmol). Formula molecular a cinoxacinei este: C12H10N2O5, iar greutatea
molecular este de 262,22.
Cinoxacina este activ in vitro mpotriva multor bacterii gramnegative aerobe, n special
mpotriva Enterobacteriaceae-lor. Cinoxacina inhib sinteza acidului dezoxiribonucleic
bacterian (ADN) i are aciune bactericid la orice pH urinar. A fost demonstrat rezistena
ncruciat cu acidul nalidixic. Cinoxacina s-a dovedit a fi activ, att in vitro ct i n infeciile
clinice, mpotriva majoritii tulpinilor bacteriene, dup cum urmeaz (vezi "ndicaii i
utilizare"): Aerobi gramnegativi: Enterobacter species. Escherichia coli. Klebsiella species.
Proteus mirabilis. Proteus vulgaris. Tulpinile de Enterococcus, Pseudomonas i
Staphilococcus sunt rezistente. Rezistena bacterian la cinoxacin s-a evideniat n 4%
dintre cazurile tratate.
- +/ca': Cinoxacina este indicat n tratarea infeciilor urinare la adult, att a
primoinfeciilor ct i a celor recurente, cauzate de urmtoarele microorganisme: Escherichia
Coli, Proteus vulgaris, Klebsiella (inclusiv Klebsiella pneumoniae) i tulpini de Enterobacter.
339
Cinoxacina este eficient n prevenirea infeciilor de tract urinar pn la 5 luni, la femeile cu
infecii de tract urinar recurente n antecedente. Testarea in vitro a sensibilitii germenului,
va fi efectuat naintea administrrii produsului sau n cazul n care este indicat clinic, n
timpul tratamentului.
- co+tra+/ca': Cinoxacina este contraindicat pacienilor cu antecedente de
hipersensibilitate la cinoxacin sau la alte chinolone.
- .recau': Sigurana i eficacitatea cinoxacinei la copii, adolesceni (sub 18 ani),
gravide i femei care alpteaz, nu a fost nc stabilit. Reacii de hipersensibilitate: (reacii
anafilactice) grave, uneori letale, ce apar chiar la prima doz, au fost raportate la pacienii
tratai cu ageni antimicrobieni aparinnd clasei chinolonelor. Unele reacii au fost
acompaniate de colaps cardiovascular, pierderea contienei, tremurturi, edem faringian sau
facial, dispnee, urticarie i prurit. Doar civa pacieni prezint n antecedente reacii de
hipersensibilitate. Dac apare o reacie alergic la cinoxacin, tratamentul se va ntrerupe.
Reaciile acute de hipersensibilitate pot necesita un tratament cu epinefrin i alte msuri de
resuscitare, inclusiv oxigenoterapia, administrare de lichide i antihistaminice intravenos,
corticosteroizi, amine presoare i protejarea cilor aeriene superioare, dac starea clinic o
indic. Convulsii i modificri ale electroencefalogramei au fost raportate la cteva cazuri
tratate cu chinolone. Nu a fost stabilit ns relaia de cauzalitate. Convulsii, creteri ale
presiunii intracraniene i psihoze toxice au fost, de asemenea, raportate la pacienii tratai cu
antibiotice aparinnd acestei clase de produse. Chinolonele pot afecta sistemul nervos
central (SNC), mrind excitabilitatea acestuia i favoriznd apariia tremurturilor, agitaiei,
confuziilor i halucinaiilor. Dac aceste reacii apar la pacienii tratai cu cinoxacin, este
necesar ntreruperea tratamentului i iniierea msurilor generale terapeutice. Ca i alte
chinolone, cinoxacina va fi utilizat cu precauie la pacienii cu afeciuni ale SNC, cunoscute
sau suspectate, ca ateroscleroza cerebral, epilepsia i n prezena altor factori care
favorizeaz apariia convulsiilor.
- .recau' s.ecale: Deoarece cinoxacina este eliminat n special de rinichi, doza la
pacienii cu insuficien renal va fi mai mic dect doza uzual. Administrarea cinoxacinei
nu este recomandat la pacienii anurici. Expunerea la soare n cursul tratamentului cu
cinoxacin poate determina reacii de fotosensibilizare moderate pn la severe. Va fi evitat
expunerea excesiv la soare, iar tratamentul va fi ntrerupt la apariia fotosensibilizrii.
Cinoxacina se va utiliza cu precauie la pacienii cu disfuncie hepatic. nformaii pentru
340
pacient. Pacienii vor fi informai c cinoxacina poate fi administrat concomitent cu alimentaia
sau independent de orarul meselor. Pacienii vor ingera o cantitate crescut de lichide.
Deoarece antiacidele sau sucralfatul afecteaz absorbia anumitor chinolone, nu se vor
administra antiacide sau sucralfat dou ore nainte i dup administrarea cinoxacinei.
Pacienii vor fi avertizai s evite expunerea excesiv la soare n timpul tratamentului cu
cinoxacin. Dac fotosensibilizarea apare, terapia cu cinoxacin va trebui ntrerupt.
Administrarea cinoxacinei poate fi asociat cu apariia reaciilor de hipersensibilizare chiar
dup o singur doz. Terapia va fi ntrerupt la apariia primului semn de reacie alergic sau
a eritemului cutanat. Cinoxacina poate determina ameeli i fotofobie; de aceea este indicat
ca pacienii s cunoasc efectele secundare ale terapiei nainte de conducerea
automobilului, manipularea mainilor sau angajarea ntr-o activitate care solicit capacitatea
de concentrare i atenia. Pacienii vor fi avertizai asupra faptului c cinoxacina poate
amplifica efectele teofilinei i cofeinei. Exist posibilitatea acumulrii cofeinei, atunci cnd n
cursul terapiei cu cinoxacin sunt consumate produse ce conin cofein.
- +terac'u+ me/came+toase: Nivele plasmatice ridicate ale teofilinei au fost
raportate la utilizarea concomitent de anumite chinolone. Exist rapoarte asupra apariiei
reaciilor adverse ale teofilinei la utilizarea concomitent a teofilinei i chinolonelor. De aceea,
monitorizarea nivelelor plasmatice ale teofilinei va fi luat n considerare i dozele de teofilin
vor fi ajustate n funcie de acestea. Chinolonele au demonstrat, de asemenea, c interfer
cu metabolismul cofeinei. Acest fapt poate duce la scderea clearance-ului cofeinei i la o
prelungire a timpului de njumtire a acesteia. Cu toate c aceste interaciuni nu au fost
raportate n cazul cinoxacinei, precauia este necesar n cazul n care se asociaz cu
produse ce conin cofein. Antiacidele sau sucralfatul interacioneaz semnificativ cu
absorbia anumitor chinolone, fapt reflectat n nivele urinare sczute. De asemenea,
administrarea concomitent a cinoxacinului i a preparatelor de fier sau a multivitaminelor
coninnd zinc, scad nivelele urinare ale cinoxacinei. Chinolonele, inclusiv cinoxacina, pot
amplifica efectul anticoagulantelor orale de tipul warfarinei i derivailor acesteia. Cnd
aceste produse sunt administrate concomitent, va trebui monitorizat cu atenie timpul de
protrombin i celelalte teste care exploreaz coagularea. Convulsiile au fost raportate la
pacienii care utilizeaz alte chinolone concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene de tipul
fenbufenului. Studiile efectuate pe animale au demonstrat creterea probabilitii de apariie
a convulsiilor atunci cnd aceste dou produse sunt administrate concomitent. Medicii au pus
341
la dispoziie aceast informaie cu scopul de a atrage atenia asupra seriozitii interaciunii
dintre cinoxacin i anumite antiinflamatoare nesteroidiene atunci cnd acestea sunt
administrate concomitent. Creteri ale nivelelor plasmatice ale ciclosporinei au fost observate
la administrarea concomitent de chinolone i ciclosporin. &arcin, efecte teratogene: Studii
efectuate pe oareci i obolani cu doze de cinoxacin de 10 ori mai mari dect doza uman
zilnic, nu au evideniat afectarea fertilitii sau a ftului la administrarea de cinoxacin. Nu
exist studii adecvate i riguroase ale efectului asupra sarcinii la femei. Cinoxacina va fi
utilizat n sarcin numai dac beneficiul justific riscul potenial pe care acesta l reprezint
pentru ft. Femeile care alpteaz: Nu se cunoate excreia cinoxacinei n laptele matern.
Deoarece alte medicamente din aceast clas sunt excretate prin laptele matern i din cauza
reaciilor adverse pe care cinoxacina le poate da la sugari, va trebui luat o decizie n ceea
ce privete ntreruperea alptatului sau a tratamentului, lundu-se n calcul importana
tratamentului pentru mam. Utilizarea la copii: Sigurana i eficiena produsului la copii i
adolesceni sub 18 ani nu a fost nc stabilit.
- reac' a/4erse:
Gastrointestinale: Greaa a fost raportat cel mai frecvent i apare la cel puin 3 pacieni
din 100. Alte efecte adverse, mai rar ntlnite (1 din 100), au fost: anorexia, vrsturile,
colici/dureri abdominale, gust neplcut i diaree. Sistem nervos central: Cele mai frecvente
efecte adverse au fost cefaleea i ameelile, raportate la 1 pacient din 100. Alte efecte
adverse posibil legate de administrarea cinoxacinei au fost: insomnia, ameelile,
tremurturile, fotofobia i tinnitus. Acestea au fost raportate la mai puin de 1 la 100 de
pacieni.
Hipersensibilitate: Eritem cutanat, urticarie, prurit, edeme, angioedeme i eozinofilie, au
fost raportate la mai puin de 3 pacieni din 100. Cazuri rare de reacii anafilactice au fost, de
asemenea, raportate. Necroliza toxic tegumentar a fost extrem de rar raportat. Eritemul
multiform i sindromul Stevens-Johnson au fost raportate att la cinoxacin ct i la alte
antibiotice din aceast clas.
Hematologice: Rare cazuri de trombocitopenie.
Alte reacii: Ocazional au fost raportate creteri tranzitorii ale transaminazelor, fosfatazei
alcaline, ureei, clearance-ului la creatinin. Toate reaciile adverse observate la aceast clas
de medicamente sunt reversibile.
Supradozare:
342
&emne +i simptome: Simptomele consecutive supradozajului de cinoxacin pot include:
anorexie, greuri, vrsturi, epigastralgii i diaree. Severitatea epigastralgiilor i a diareei este
legat de doz. Cefaleea, ameelile, insomnia, fotofobia, tinnitus i tremurturile au fost
raportate la cteva cazuri. Dac sunt prezente i alte simptome, acestea sunt probabil
secundare unei boli de baz, unei reacii alergice sau ingestiei unui alt medicament cu
potenial toxic.
!ratament: n tratamentul supradozajului se va lua n considerare posibilitatea unor
supradoze multiple, interaciunile medicamentoase i o neobinuit cinetic a
medicamentului la pacientul respectiv. Pacienii care au ingerat o supradoz de cinoxacin
vor fi hidratai corespunztor pentru a preveni cristaluria. Este indicat protejarea cilor
aeriene superioare, iar ventilaia i circulaia vor fi susinute. Printr-o monitorizare
meticuloas vor fi meninute n limite acceptabile semnele vitale ale pacientului, gazele
sanguine, electroliii etc. Absorbia medicamentului din tractul gastrointestinal poate fi redus
prin administrarea de crbune activ, care n multe cazuri este mai eficient dect vrsturile
provocate sau lavajul gastric; crbunele va fi administrat singur sau va fi nsoit de lavajul
gastric. Repetarea n timp a dozelor de crbune activ poate accelera eliminarea unor
medicamente deja absorbite. Cile aeriene superioare vor fi protejate cnd se ncearc
efectuarea lavajului gastric sau administrarea crbunelui. Diureza forat, dializa peritoneal,
hemodializa sau hemoperfuzia cu crbune, nu s-au stabilit a fi benefice n tratarea
supradozajului cu cinoxacin.
- .osologe: Doza uzual pentru tratarea infeciilor urinare la adult este de 1 g/zi,
administrat pe cale oral n 2 sau 4 prize (500 mg respectiv 250 mg), timp de 7 pn la 14
zile. Doza pentru infeciile de tract urinar recurente, cronice sau complicate este de 1 g/zi
administrat n dou doze a 500 mg fiecare sau patru doze a 250 mg fiecare. Uroculturi
frecvente i aprecierea strii clinice sunt necesare n cursul tratamentului infeciilor cronice
de tract urinar i pot fi necesare nc cteva luni dup ncheierea tratamentului. Cu toate c
microorganismele susceptibile pot fi eradicate la cteva zile dup iniierea tratamentului,
acesta va fi continuat respectnd indicaiile. Afeciuni renale: Cnd funcia renal este
compromis, reducerea dozelor este necesar. Dup o doz iniial de 500 mg va fi utilizat
o terapie de ntreinere. Dozarea se va face funcie de valoarea clearance-ului la creatinin,
mergnd de la 250 mg de 3 ori pe zi (insuficiena renal moderat: Cl creatinin= 80-50
ml/min.), pn la 250 mg o dat pe zi (insuficiena renal sever: Cl creatinin= < 20 ml/min).
343
Administrarea cinoxacinei la pacienii anurici este contraindicat. Tratamentul profilactic: O
singur doz de 250 mg nainte de culcare, timp de cinci luni, s-a demonstrat a fi eficient la
femeile cu infecii de tract urinar n antecedente. Pstrarea se va face la temperatura
camerei, ntre 15 - 30 grade Celsius.
Ntro,ura+to+a ;+tro,ura+to+: este un antibacterian cu spectru larg, realizeaz n
urin concentraii bacteriostatice sau bactericide pentru mare parte din germenii infeciilor
urinare; sunt sensibili majoritatea colibacililor i ali bacili coliformi, parte din tulpinile de
Ole%siella-2ero%acter< stafilococul auriu i enterococul; rezistena se dezvolt rar. Dup
administrarea oral realizeaz concentraii eficace numai n urin.
- +/ca': nfecii urinare acute - bacteriurie vezical, pielonefrit, profilaxia de durat
a infeciilor urinare recurente (dup ce urina a fost sterilizat printr-un chimioterapic eficace).
- mo/ /e a/m+strare: 2duli: n infeciile acute 1/2-1 comprimat (50 sau 100 mg de
4 ori/zi, la mese), 1-2 sptmni; pentru profilaxie 1/2-1 comprimat n fiecare sear, timp
ndelungat. /opii 4mai mari de 1 an5: 4-5 mg/kg corp i zi n 4 prize, n infeciile acute; 2,5
mg/kg corp i zi n infeciile cronice.
- reac' a/4erse: Uneori grea, vom, diaree, colici abdominale, erupii cutanate,
edem angioneurotic, reacii antifilactoide, febr, infiltraii pulmonare alergice, cefalee, ameeli,
nistagmus, somnolen, dureri musculare; rareori parestezii, polinevrite (mai ales la bolnavi
cu insuficien renal, diabet, hipovitaminoz B, dezechilibru electrolitic, debilitate marcat),
anemie megaloblastic, anemie hemolitic (la cei cu deficit de glucoz-6-fosfat-
dihidrogenaz), leucopenie, parotidit, hepatit, icter colestatic, fibroz pulmonar, sindrom
lupoid.
- co+tra+/ca': Alergie la nitrofurantoin, deficit de G-6-PD, oligurie, anurie,
insuficien renal avansat (clearance-ul creatininei sub 30 ml/minut); pruden n timpul
sarcinii i alptrii, se evit n ultima perioad a sarcinii, la nou-nscui i sugari (poate
provoca hemoliz i culoarea galben a dinilor); pruden la debilitai, n insuficiena renal
uoar (doze mai mici), n prezena dezechilibrului electrolitic i la diabetici; tratamentul se
ntrerupe dac apar parestezii sau reacii pulmonare. Nu se asociaz cu acid nalidixic
(antagonism).
344
14. Antifungicele
Fungii sunt un mare grup de organisme multinucleate, cu nuclei de tip eucariot,
dispersai ntr-un unocit micelial lipsit de pigmeni fotosintetici i acoperit cu un perete celular
polizaharidic, adesea septat. Structura celular i nutriia absorbtiv individualizeaz suficient
aceste organisme pentru a forma un regn separat, regnul Fungi. Majoritatea fungilor sunt
organsme saprofite care triesc pe materie organic moart. n mediul umed se multiplic
bine la temperatura camerei, unii i la temperatura frigiderelor, dar creterea este sensibil
accelerat n atmosfera cald. Prezena zaharurilor n mediu le favorizeaz creterea. n
aceste condiii pot acapara i medii acide defavorabile dezvoltrii bacteriilor.
Studiul substanelor antibiotice antifungice este n plin dezvoltare datorit necesitii
de a combate mbolnvirirle micotice de suprafa sau viscerale care sunt n deplin cretere
datorit utilizrii pe scar larg a antibioticelor, corticosteroizilor, citostaticelor i
imunosupresivelor. Dup modul i locul de aciune aceste substane pot fi mprite n
fungicide care acioneaz local i fungicide care pot aciona i sistemic.
Antimicoticele sunt substane active fa de diferite ciuperci patogene, avnd un spectru
ngust sau larg; multe au toxicitate mare i sunt folosite doar local.
Am,oterc+a B ;am.hoterc+ B> ,u+g2o+e: este un antibiotic macrolidic polienic
produs de &treptomAces nodosus. Structura chimic este caracterizat printr-un inel lactonic
de dimensiuni mari (cu 38 atomi de carbon) i prin prezena a 7 duble legturi conjugate
(hepten). Foarte eficace fa de civa fungi patogeni, ndeosebi fa de levurile din genul
/andida, este folosit intravenos pentru tratamentul infeciilor sistemice grave. Toxicitatea
mare, mai ales pentru rinichi, reprezint un factor limitativ important. Administrat oral sau
topic, amfotericina B poate fi util pentru tratamentul i profilaxia candidozelor cutaneo-
mucoase, fiind lipsit de riscurile toxice ale administrrii sistemice, deoarece nu se absoarbe
practic prin mucoase i piele.
Spectrul antimicotic cuprinde, pentru concentraii inhibitorii de 0,03-1g/ml (care
pot fi obinuite n plasm la dozele terapeutice), urmtorii fungi: 2spergillus fumigatus,
@lastomAces dermatidis, /andida, /rAptococcus neoformans, Distoplasma capsulatum,
/occidioides immitis, $aracoccidioides %rasiliensis< ='odotor'ula< &porot'ri* sc'enEi<
!orulopsis gla%rata, ca i amebele din genul 3aegleria. Sensibilitatea in "itro nu este
345
ntotdeauna corelat cu eficacitatea terapeutic. Alte antibiotice, asociate amfotericinei B, pot
avea efecte sinergice: flucitozina fa de /andida< /rAptococcus neoformans i 2spergillus,
rifampicina fa de 2spergillus, Distoplasma capsulatum i /andida, minociclina fa de
/andida i /rAptococcus neoformans.
Amfotericina B acioneaz fungistatic sau fungicid, n funcie de agentul patogen i de
concentraie. Molecula, care cuprinde poriuni lipofile i hidrofile, se leag ireversibil de
ergosterol i ali steroli specifici din membrana celulelor fungice. Se formeaz pori
membranari prin care se pierd potasiu, ali ioni, macromolecule, cu consecine toxice.
Aciunea sinergic cu alte antibiotice este atribuit uurrii ptrunderii acestora n celule prin
membrana lezat. Este posibil ca anumite efecte toxice la nivelul organismului gazd s fie
datorate legrii de colesterolul din compoziia membranei celulelor organismelor superioare.
Dei rezistena poate fi indus in "itro pentru anumite tulpini ale unor fungi (/andida
al%icans< /occidioides immitis), dezvoltarea rezistenei in "i"o este excepional. Rezistena
este atribuit scderii cantitii de ergosterol din membran sau modificrii structurii acestuia,
cu micorarea capacitii de legare a antibioticului.
n afara aciunii antibiotice, amfotericina B are proprieti imunostimulante referitoare
att la imunitatea umoral, ct i la cea celular. Semnificaia clinic a acestei proprieti nu
este precizat.
Dup injectarea intravenoas a unei doze de 50 mg se realizeaz o concentraie
plasmatic maxim de 0,5-2 g/ml; concentraia n platou se menine n jurul a 0,3-0,5 g/ml.
Antibioticul se leag n proporie de peste 90% de proteinele plasmatice. Are un volum de
distribuie de 0,76 l/kg. Ptrunde n pleur, peritoneu i sinovial, realiznd concentraii de
60-70% fa de cele plasmatice cnd seroasele sunt inflamate. Concentraia n lichidul
cefalorahidian este mic. Trece n umoarea apoas, dar puin n umoarea vitroas.
Traverseaz placenta cu uurin, trece n cantiti mici n lichidul amniotic. Este epurat
ndeosebi prin metabolizare i se elimin lent prin urin, n cea mai mare parte sub form de
metabolii. Se elimin i prin bil. Timpul de njumtire este de 15 zile.
Amfotericina B se introduce n perfuzie intravenoas (atunci cnd este indicat n
micozele sistemice). Doza pentru o dat se dizolv n 500 ml soluie glucozat izoton (la un
pH mai mare de 4,2) i se introduce n decurs de 8-10 ore. Soluia trebuie preparat
extemporaneu. Adugarea altor medicamente n soluia per-fuzabil trebuie evitat.
Tratamentul se ncepe cu o doz test de l mg (introdus n timp de 20-30 minute, sub
346
controlul presiunii arteriale, pulsului, respiraiei i temperaturii). n continuare se crete treptat
cu cte 5 mg, ajungnd pn la 0,5-1 mg /kg i zi (n funcie de gravitatea infeciei), fr a
depi 50 mg. Perfuziile se fac zilnic sau la 2 zile. Doza total pentru o cur este n mod
obinuit de 1-3 g, administrate n decurs de 6-12 sptmni, n candidozele sistemice sunt
suficiente doze mai mici - 100-300 mg - introduse n decurs de 4-18 zile. Pentru evitarea
unor reacii adverse se pot administra acid acetilsalicilic, antihistaminice sau, la nevoie, 25
mg hemisuccinat de hidrocortizon intravenos la nceputul perfuziei, n meningite este
necesar injectarea intrarahidian (n plus fa de administrarea intravenoas), cte 0,1-0,5
mg dizolvate n 5 ml ap distilat, apoi diluate cu lichid cefalorahidian i introduse lent, de 1-3
ori/sptmn. Antibioticul poate fi introdus direct n vezica urinar, n cavitile pulmonare
(prin cateter), intraarticular; n infeciile oculare poate fi instilat n sacul conjunctival (ca soluie
l ); de asemenea poate fi injectat intravitros, subconjunctival sau episcleral.
Amfotericina B este indicat n unele infecii micotice sistemice grave, n care poate
salva viaa bolnavului. Beneficiul terapeutic este evident n meningita cu /andida (mai puin
n septicemie i n endocardit), n aspergiloza invaziv (cnd ciuperca este sensibil), n
histoplasmoza progresiv sever sau forma cavitar cronic, n coccidioidomicoza
diseminat sau meningeal, n meningit i alte forme diseminate de criptococoz (n
asociaie cu flucitozina), n toate formele active de blastomicoz. De asemenea este eficace
n meningoencefalita cu 3aegleria gru%eri.
Toxicitatea amfotericinei B este mare, n timpul perfuziei se produc, deseori, stare de
ru, febr i frisoane, anorexie, grea, vom, diaree, mialgii, artralgii, flebit local;
modificrile tensionale i aritmiile cardiace (excepional fibrilaie ventricular) sunt mai rare.
Ocazional apar reacii alergice manifestate prin congestie, hipotensiune, dispnee, n cursul
tratamentului se instaleaz progresiv o anemie normocitar normocrom (datorit probabil
unui deficit de eritropoietin); leucopenia i trombocitopenia sunt rare.
Principala problem n folosirea amfotericinei este nefrotoxicitatea sa marcat.
Circa 80% din bolnavi prezint valori crescute ale creatininei i ureei n snge,
hematurie, cilindrurie; urina este diluat, se pierde potasiu i bicarbonat. Hipokali-emia cu
acidoz, relevant n 20% din cazuri, determin slbiciune muscular i modificri
electrocardiografce. Rareori apare o insuficien renal acut, cu stare de oc. Aspectul
anatomopatologic este de tubulopatie distal. Fenomenele sunt de regul lent reversibile.
Afectarea rinichiului este sever pentru dozele mari (depind 3 g/cur).
347
ntroducerea intrarahidian poate fi cauz de cefalee, dureri lombare i n membrele
inferioare, parestezii i alte tulburri de sensibilitate, dificultate n miciune.
Tratamentul cu amfotericin B trebuie efectuat obligatoriu n spital. Este necesar
supravegherea funciei renale (dozarea ureei i a creatininei sptmnal); afectarea
rinichiului impune oprirea medicaiei sau micorarea dozei (n funcie de situaia clinic). De
asemenea, se controleaz formula sanguin i echilibrul electrolitic. Nu se asociaz cu alte
medicamente nefrotoxice.
Flucto2+a ;,luc?to2+e> a+co&o+> a+cotl: este o fluorpirimidin nrudit cu
fluorouracilul.
Spectrul antifungic, mai ngust dect cel al amfotericinei B, cuprinde majoritatea
tulpinilor de /rAptococcus neoformans i parte dintre tulpinile de /andida, care sunt inhibate
la concentraii pn la 25 g/ml. Unele tulpini de 2spergillus, ca i unele specii de
/ladosporium, sunt de asemenea sensibile. Rezistena se dezvolt frecvent n timpul
tratamentului, mai ales dac dozele utilizate sunt prea mici.
Aciunea antifungic este exercitat prin intermediul fluorouracilului, care se formeaz
din flucitozin la nivelul microorganismelor sensibile. Fluorouracilul inhib timidilat sintetaza,
mpiedicnd consecutiv sinteza ADN.
Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, cu o biodisponibilitate de 84%. Doza
de 2 g administrat oral realizeaz dup 2-4 ore o concentraie plasmatic maxim de 30-40
g/ml. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de numai 4%. Timpul de njumtire
este de 4,2 ore. Se distribuie larg n esuturi. Trece n lichidul cefalorahidian, unde realizeaz
o concentraie de 75% fa de cea plasmatic. Se elimin prin urin, 99% sub form
neschimbat. nsuficiena renal crete nivelul plasmatic.
Flucitozina se administreaz obinuit pe cale oral n doz de 100-200 mg/kg i zi,
fracionat la intervale de 6 ore. ntervalul ntre doze se prelungete n insuficiena renal, n
funcie de clearance-ul creatiniei (cnd clearance-ul este de 10-20 ml se administreaz o
singur doz n 24 de ore); n aceste condiii este de dorit controlul concentraiei plasmatice.
n cazurile grave pot fi folosite temperai- perfuzii intravenoase cu aceleai doze. Exist i
preparate destinate aplicrii locale (introducere prin sond, pansamente).
Flucitozina este indicat n infecii cu lungi sensibili: n candidoze - infecii urinare,
septicemii, granuloame, n criptococoza pulmonar i meningeal, n cromomicoze i n
348
unele forme de aspergiloz. Uneori este avantajoas asocierea cu amfotericin B - de
exemplu n meningita criptococic.
Flucitozina este mai bine suportat dect amfotericin B, reaciile adverse grave fiind
rare. Provoac frecvent grea i diaree, mai rar vrsturi. Uneori apar erupii
maculopapulare. La circa 5% din bolnavi se produc trombocitopenie, leucopenie, anemie,
rareori aplazie medular i agranulocitoz; afectarea sngelui apare mai ales la dozele mari
(cnd nivelurile plasmatice depesc 100 ug/ml) i la bolnavii cu insuficien renal. Dozele
mari pot provoca, de asemenea, alopecie. Ocazional se produc creteri ale transaminazelor
i fosfatazei alcaline, care semnaleaz afectarea toxic a ficatului.
%
%
F
%1
2
1
O
Fl7.)5o+)-a

O
O
&1
2
&1
2
%
%
O % % &O &1
3
4,5o.o-a+ol


%
%
% &1
2
%
%
% 1&
O1
&
F
F
Fl7.o-a+ol
&tructura c'imic a flucitozinei< Eetoconazolului +i fluconazolului
Ketoco+a2olul ;@etoco+a2ole> ,u+gc/e> +2oral> sostat+: este un antimicotic din
grupa derivailor de imidazol, eficace oral n micozele sistemice.
Are activitate antimicotic cu spectru larg. Este activ, in "itro, fa de numeroase fungii
i mucegaiuri, dar rezultatele nu pot ti ntotdeauna transpuse n terapeutic. Miconazolul s-a
dovedit eficace clinic n infecii sistemice cu @lastomAces dermatitidis, /andida sp.,
349
/occidioides immitis, Distoplasma capsulalum< $aracoccidioides %rasiliensis, $'ialop'ora sp.
Dezvoltarea rezistenei este rar.
ntoxicarea ciupercilor se datorete, probabil, mpiedicrii transformrii lanosterolului n
ergosterol, o component esenial a membranei celulelor fungice. Ketoconazolul, ca i ali
derivai imidazolici, inhib enzima responsabil de aceast reacie - lanosterol demetilaza -
posibil secundar afectrii citocromului P 450.
Ketoconazolul administrat oral se dizolv n sucul gastric acid i se absoarbe. Doza de
200 mg realizeaz dup 1-2 ore concentraia plasmatic maxim de 3,5 g/ml. Se leag de
proteinele plasmatice n proporie de peste 99%. Se distribuie limitat. Ptrunde n lichidul
cefalorahidian n cantiti mici, ineficace. Este epurat n majoritate prin metabolizare n ficat.
Se elimin n mare parte prin bil, mai puin prin urin (mai puin de 1% neschimbat). Timpul
de njumtire este dependent de cantitatea administrat -1 1/2 ore pentru doza de 200 mg,
4 ore pentru 800 mg.
Ketoconazolul este indicat n diferite infecii micotice sistemice i de organ:
histoplasmoz, blastomicoz, coccidioidomicoz, paracoccidioidomicoz.
De asemenea, poate fi util n candidoze (cutaneo-mucoas, oral, vaginal) i n
micoze ale pielii, prului i mucoaselor, care nu rspund la tratamentul local. Deoarece
rspunsul este lent, ketoconazolul este avantajos n formele cronice, mai puin n infeciile
acute, grave.
Se administreaz oral, obinuit o singur doz a 200 mg/zi (la mas), crescnd la
nevoie la 400 mg o dat/zi. Tratamentul se face pn cnd testele clinice i de laborator
indic terminarea infeciei, n micozele sisternice sunt deseori necesare 6 luni de tratament
sau mai mult. n candidoz administrarea se face cel puin 2 sptmni; formele cutaneo-
mucoase cronice necesit obinuit un tratament de ntreinere.
Ca reacii adverse, sunt relativ frecvente (1-3%) greaa i voma, durerile abdominale,
pruritul, ceva mai rare cefaleea, ameelile, somnolena, diareea. Ketoconazolul poate
provoca creterea enzimelor hepatice, obinuit tranzitorie; uneori apar simptome clinice de
hepatit toxic. Leziunile, de tip hepato-celular, sunt de regul reversibile la oprirea
medicaiei, dar au fost semnalate cazuri rare cu evoluie grav, n timpul tratamentului este
necesar controlul transaminazelor i oprirea medicaiei dac disfuncia hepatic se menine.
Dozele mari de ketoconazol inhib formarea testosteronului i a corticosteroizilor (probabil
350
consecutiv micorrii activitii enzimelor citocromului P 450). n cazuri rare se produc
oligospermie, impoten sexual, ginecomastie. Reaciile anafilactice sunt posibile, dar rare.
Au fost descrise cteva interaciuni medicamentoase semnificative clinic. Medicaia
inhibitoare a secreiei gastrice acide - anticolinergicele i, mai ales, cimetidina - micoreaz
disponibilitatea ketoconazolului pentru absorbie (mediul acid condiioneaz dizolvarea
substanei). Rifampicina scade concentraia plasmatic a ketoconazolului (prin inducie
eozimatic), de aceea cele 2 medicamente nu trebuie administrate concomitent. Asocierea
cu fenitoina modific metabolizarea ambelor substane (este necesar controlul concentraiei
plasmatice). Ketoconazolul crete concentraia plasmatic a ciclosporinei.
Asocierea cu anticoagulantele cumarinice mrete riscul accidentelor hemoragice, iar
asocierea cu antidiabeticele orale poate fi cauz de reacii hipoglicemice (se ajusteaz
dozele).
Mco+a2olul ;mco+a2ole> /a@tar: este un alt derivat imidazolic, care are proprieti
antimicotice cu spectru larg. Este folosit mai ales local. ntrodus n perfuzie intravenoas este
de utilitate limitat, fiind indicat n diferite micoze sisternice i de organ, mai ales cnd alte
chimioterapice adecvate s-au dovedit ineficace sau sunt contraindicate. Poate provoca reacii
adverse, uneori grave, datorite att substanei active, ct i solventului (polioxietilen 40 - oleu
de ricin). Au fost semnalate reacii alergice, chiar oc anafilactic, dureri anginoase i, pentru
tratamentul prelungit, hiperlipidemie, inhibarea agregrii plachetare, modificarea proprietilor
reologice ale sngelui.
Fluco+a2olul ;,luco+a2ole> /,luca+> s?sca+: este un bistriazol, care in "itro are
poten antimicotic mai mic dect ketoconazolul. Este mai activ n infeciile fungice
provocate la animalele de laborator - mrete supravieuirea n condiiile unui inocul letal de
/andida< /rAptococcus< 2spergillus< @lastomAces< /occidoides< Distoplasma. Ca i n cazul
derivailor de imidazol, aciunea antimicotic se datorete mpiedicrii sintezei sterolilor
me.mbranari specifici, datorit inhibrii enzimelor citocromului P 450.
Fluconazolul se absoarbe bine dup administrarea oral, avnd o biodisponi-bilitate mai
mare de 90%. Absorbia nu este modificat de alimente, antiacidele gastrice sau cimetidin.
Doza de 100 mg i 400 mg realizeaz o concentraie plasmatic maxim de 1,9 g/ml,
respectiv 6,7 g/ml; dup un tratament de 6-10 zile nivelele plasmatice maxime cresc de 2,5
ori. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 11%. Distribuia este larg, n apa
total din organism (volum de distribuie 0,8 l/kg). Concentraia n lichidul cefalorahidian,
351
saliv, sput i secreia vaginal corespunde aproximativ celei plasmatice. Este epurat n
majoritate prin eliminare renal - se elimin 80% sub form neschimbat prin urin. Timpul
de njumtire este de circa 30 ore, fiind prelungit de insuficiena renal.
Fluconazolul se administreaz obinuit pe cale oral. Este indicat n candidoza
digesti" superioar - dup o doz iniial de 200 mg se recomand 100 mg o dat/zi, timp
de cel puin 2 sptmni pentru localizarea orofaringian i cel puin 5 sptmni pentru cea
esofagian. Rezultatele obinute la bolnavii cu SDA i candidoz orofaringian asociat, au
artat o vindecare clinic a micozei n 88-100% din cazuri i negaivarea culturilor n
proporie de 50-90%, eficacitatea fiind similar cu cea a ketoconazolului. n candidoz
vaginal acut o singur doz oral de 150 mg provoac vindecare la aproximativ 80% din
femei (evaluare dup 1-2 luni de la terminarea tratamentului), rezultat comparabil cu cel
obinut prin clotrimazol intravaginal 3 zile sau ketoconazol oral 5 zile. n candidoz sever se
administreaz o doz iniial de 400 mg, apoi cte 200 mg o dat/zi (la nevoie 400 mg), timp
de cel puin 4 sptmni, n meningita criptococic se recomand aceleai doze mari, timp
de 10-12 sptmni dup negativarea culturilor din lichidul cefalorahidian; la bolnavii cu SDA
se continu cu 200 mg/zi, ca tratament supresiv. Pentru aceast indicaie s-au obinut
vindecri sau ameliorri nete n aproximativ 60% din cazuri, comparabil cu rezultatele
realizate de amfotericina B. Exist i preparate injectabile - doza intravenoas este aceeai
cu cea oral, n caz de insuficien renal cantitatea de medicament pentru 24 ore se scade
la 1/2 sau la 1/4 pentru un clearence al creatininei de 21-50 ml, respectiv 11-20 ml/ minut.
Fluconazolul este relativ bine suportat. Frecvena global a reaciilor adverse este n
jurul a 16%; n 1,5% din cazuri ele fac necesar ntreruperea tratamentului. Se pot produce
grea, vom, diaree, dureri abdominale, cefalee, erupii cutanate, pozitivarea testelor
hepatice. Rareori apar fenomene hepatotoxice, favorizate de starea general alterat sau de
asocierea cu alte medicamente potenial toxice pentru ficat. La bolnavii cu SDA au fost
semnalate cteva cazuri de dermatit exfoliativ, dar legtura cu medicamentul nu este
cert.
Fluconazolul poate crete concentraia plasmatic a fenitoinei, anticoagulantelor orale,
sulfamidelor antidiabetice, ciclosporinei. Rifampicina poate micora concentraia plasmatic a
fluconazolului (prin inducie enzimatic), iar diureticele tiazidice o pot crete. Aceste asocieri
trebuie evitate sau dozele trebuie ajustate corespunztor.
352
"traco+a2olul ;traco+a2ole> oru+gal> sem.era> sros> s.ora+o0:> un alt antimicotic
tiazolic activ pe cale oral, este recomandat pentru tratamentul aspergilozei invazive, al
meningitei criptococice i n alte micoze grave. Se administreaz 200 mg de 2 ori/zi timp de
cteva luni. Doze mai mici - 100 mg de 2 ori/zi timp de l-3 sptmni - pot fi utile n
dermatomicoze i n keratitele micotice. Ca reacii adverse poate provoca tulburri
gastrointestinale, cefalee, ameeli, reacii alergice, ocazional creterea enzimelor hepatice,
foarte rar sindrom Stevens-Johnson. Pentru dozele mari administrate timp ndelungat se pot
aduga hipokaliemie (uneori marcat), edeme, cderea prului, foarte rar nevrit periferic.
Rifampicina i fenitoina pot scdea nivelul plasmatic al itraconazolului (prin inducie
enzimatic), de aceea asocierea este contraindicat. traconazolul mrete concentraia
plasmatic a ciclosporinei - doza acesteia trebuie redus. Antiacidele i cimetidina pot
micora biodisponibilitatea itraconazolului - se administreaz la cel puin 2 ore pentru
antimicotic.
Ter&+a,+a ;ter&+a,+e> lamsl:, un derivat alilaminic, este un antimicotic cu spectru
larg. Se absoarbe bine din intestin. Se distribuie preferenial n piele, sudoare, sebum i
unghii. Este epurat prin metabolizare hepatic i eliminare renal, cu un timp de
njumtire lung. Se administreaz oral pentru tratamentul dermatofiiilor. Doza recomandat
este de 250 mg o dat/zi cteva sptmni (sau cteva luni pentru localizrile unghiale). n
insuficiena hepatic i renal doza se reduce. Este utilizat i topic sub form de crem 1%.
Ca reacii adverse provoac uneori anorexie, grea, diaree, dureri abdominale, erupii
cutanate, artralgii, mialgii. Au fost semnalate cazuri rare de disfuncie hepatic, hepatit,
reacii cutanate grave de tip eritem multiform sau sindrom Stevens-Johnson. Cimetidina
poate crete concentraia plasmatic a terbinafinei, iar rifampicina o poate scdea
15. 2imioterapicele acti&e <n /oli produse de proto%oare
1. /'imioterapicele antimalarice sunt chimoiterapice cu aciune elsctiv asupra
paraziilor din genul plasmodium (vivax,, malaria, ovale, falciparum). Ele reprezint agentul
etiologic al malariei.
Exist mai multe grupe chimice:
353
- derivai de 4- aminochinolin: Cloroch+a;
- derivai de 8- aminochinolin: 6rmach+a;
- diaminopirimidine: 6rmetam+a i Trmetro.rmul;
- derivai chinolonici: Ch++a i Me,loch+a.
Antimalaricele acioneaz n diferite faze ale dezvoltrii i nmulirii parazitului avnd
aciune schizontocid hematic i tisular sau gametocid. Acestea din urm se pot folosi
pentru profilaxia epidemiologic a bolii, deoarece pot opri rspndirea malariei.
Cloroch+a este chimioterapicul folosit n mod obinuit n tratamentul curativ sau
profilactic al malariei. Aciunea ei plasmodic se datoreaz fixrii de ADN, cu inhibarea
consecutiv a sintezei acizilor nucleici i a proteinelor. Ea se acumuleaz n concentraii mari
n eritrocitele parazitare, fapt ce explic aciunea sa selectiv.
Clorochinei i se mai atribuie i proprieti antiinflamatoare de tip particular, ea putnd fi
utilizat n tratamentul de fond al pliartritei.
6rmach+a are aciune plasmodicid fa de parazi din ficat i de formele sexuate
din snge. Acioneaz similar clorochinei.
n doze mari, poate provoca methemoglobinemie de natur toxic, la doze obinuite,
aceasta poate fi idiosincrazic. Poate cauza i anemie hemolitic la bolnavii cu hematii lipsite
de glucozo-6-fosfatdehidrogenaz.
6rmetam+a ;/ara.rm:
- +/ca':
6alarie: Profilaxie. Daraprim acioneaz ca un agent profilactic i supresiv mpotriva
malariei produs de Plasmodium falciparum. Daraprim acioneaz, de asemenea, ca agent
supresiv mpotriva infeciilor produse de Plasmodium vivax. Daraprim are o aciune
sporontocid mpotriva P. falciparum i P. vivax care pot conduce la reducerea transmisiei
ciclice cnd este folosit pe scar larg.
!ratament: Daraprim acioneaz sinergic cu sulfonamidele n doz unic de tratament
pentru malaria cauzat de P. falciparum, P. vivax i P. malariae.
!o*oplasmoza: Daraprim n combinaie cu o sulfonamid este eficient n tratarea
infeciilor congenitale i dobndite.
- /o2a5 7 a/m+strare:
6alarie: Profilaxie.
354
A/ul' 7 co.
.este %L a+
O tablet (25 mg pirimetamin) pe
sptmn
Co. 1+tre 3-%L
a+
O jumtate de tablet (12, 5 mg
pirimetamin) pe sptmn.
Co. su& 3 a+ Nu se aplic formularea.
Profilaxia trebuie s nceap n sau cu puin nainte de a ajunge n aria endemic i
trebuie continuat o dat pe sptmn. Cnd se revine la o zon fr malarie, doza trebuie
meninut nc 4 sptmni.
!ratament: Daraprim trebuie administrat simultan cu sulfalen sau sulfadoxin.
2duli +i copii peste 1# ani: 2 sau 3 tablete de Daraprim (50-75 mg pirimetamin) n
asociere cu 1000-1500 mg sulfalen sau sulfadoxin n doz unic.
/opii su% 1# ani: ca doz unic.
Sulfalen sau
sulfadoxin
O-
%* a+
2 tablete (50 mg
pyrimetamin)
1000 mg
*-P
a+
1 tablet (25 mg
pyrimetamin)
500 mg
su&
* a+
1/2 tablet (12, 5 mg
pyrimetamin)
250 mg
()rstnici: Nu exist informaii despre efectul produs de Daraprim la pacienii n vrst.
n doza recomandat pentru prevenirea sau tratarea malariei este puin probabil ca Daraprim
s aib efecte adverse asupra pacienilor normali sntoi.
!o*oplasmoz: Daraprim trebuie administrat simultan cu sulfadiazina sau o cu alt
sulfonamid similar. Utilizarea unei sulfonamide alternative poate necesita o ajustare a
dozei. Tratamentul trebuie s dureze 3-6 sptmni. Dac este necesar continuarea
terapiei, ntre cele dou tratamente este necesar o perioad de pauz de dou sptmni.
2duli +i copii peste 6 ani: Daraprim: O doz iniial de dou tablete (50 mg
pirimetamin) urmat de o tablet (25 mg pirimetamin) zilnic. Sulfadiazin: 150 mg/kg corp
(maxim 4 g) zilnic n 4 doze separate.
355
/opii ntre 2 +i - ani trebuie s primeasc o doz iniial de 2 mg pyrimetamin/kg corp
(pn la doza maxim de 50 mg) urmat de 1 mg/kg corp/zi (pn la doza maxim de 25
mg); la copiii mai mici se administreaz 1 mg/kg corp/zi. Utiliznd dozele calculate n funcie
de greutatea corporal, dozele de Daraprim recomandate pentru copiii sub 6 ani sunt, n
general, urmtoarele:
/opii ntre 1F luni +i 2 ani: Daraprim: O jumtate de tablet (12,5 mg pirimetamin)
zilnic. Sulfadiazina: 150 mg/kg corp (maxim 1,5 g) zilnic n 4 doze divizate.
&ugari ntre +i I luni: Daraprim: Nu este aplicabil. Sulfadiazina: 100 mg/kg corp
(maxim 1 g) zilnic n 4 doze divizate. Sugari sub 3 luni: Daraprim: Nu este aplicabil.
Sulfadiazina: 100 mg/kg corp (maxim 750 mg) n zile alternante n 4 doze divizate. $recauii:
Riscurile administrrii de sulfadiazin sau de alte sulfonamide la nou-nscui trebuie
comparate cu beneficiile terapeutice aduse de aceasta. ()rstnicii: Nu exist informaii n
legtur cu efectul Daraprim asupra pacienilor n vrst. Teoretic este posibil ca pacienii n
vrst tratai pentru toxoplasmoz s fie mai susceptibili la depresia acidului folic cauzate de
administrarea zilnic de Daraprim.
- co+tra+/ca': Daraprim nu trebuie administrat la pacienii cu hipersensibilitate la
pirimetamin.
- .recau': =ezistena la medicamente transmis prin plasmide: n zonele cunoscute
sau suspectate ca fiind cu organisme rezistente la pirimetamin sau compui similari trebuie
utilizat un alt medicament profilactic. Daraprim trebuie administrat cu atenie la pacienii cu
afeciuni hepatice sau renale sau cu deficien de acid folic datorat fie unei boli congenitale,
fie malnutriiei. n tratamentul toxoplasmozei, la toi pacienii care primesc Daraprim trebuie
administrat i un supliment de folai pentru a reduce riscul unei depresii a mduvei osoase.
De cte ori este posibil, trebuie administrat calciu folinat sau, alternativ, acid folic.
Monitorizarea elementelor figurate sanguine trebuie fcut sptmnal n timpul terapiei i se
continu nc 2 sptmni dup ncetarea tratamentului. Dac apar semne de deficien de
acid folic, tratamentul trebuie oprit i trebuie administrat calciu folinat. Cnd se administreaz
i sulfonamid, trebuie asigurat un regim hidric adecvat pentru a se reduce riscul de
cristalurie.
- +terac'u+: Daraprim, prin modul su de aciune, poate deprima metabolismul
folailor, la pacienii tratai cu ali inhibitori de folai. Rapoarte ocazionale au sugerat c
pacienii tratai cu pirimetamin pentru profilaxia malariei, n doze ce depesc 25 mg
356
sptmnal, pot dezvolta anemie megaloblastic dac se prescrie simultan o combinaie de
trimetoprim/sulfonamid. Administrarea simultan de lorazepam i Daraprim poate induce
hepatotoxicitate. Daraprim poate cauza exacerbarea efectelor mielosupresive ale agenilor
citostatici, n special metotrexatul. Au aprut convulsii dup administrarea simultan de
metotrexat i pirimetamin la copiii cu leucemia sistemului nervos central, iar cazuri de
aplazie fatal a mduvei osoase au fost asociate cu administrarea de daunorubicin, citozin
arabinozid i pirimetamin la pacienii cu leucemie mieloid acut. Legarea crescut de
proteinele plasmatice a pirimetaminei poate preveni legarea proteic a altor compui. Acest
lucru are mare importan cnd nivelul medicamentului nelegat, administrat simultan (de ex.
chinin sau warfarin) afecteaz eficacitatea sau toxicitatea.
- e,ecte secu+/are:
6alarie: Profilaxie: La doza recomandat efectele secundare sunt rare. S-a observat
ocazional rush care a disprut la ntreruperea tratamentului. S-au semnalat i cazuri de
insomnie la doze mai mari dect cele recomandate.
!ratament: S-au nregistrat rareori simptome de grea, colici, vom i diaree.
Frecvena sczut a acestor rapoarte este reflectat i de dificultile n depistarea faptului
c simptomele se datoreaz bolii sau medicaiei. Dereglri ale ritmului cardiac i hematurie
apar rar la doze de 75 mg i pot fi asociate ntr-o oarecare msur cu natura infeciei.
!o*oplasmoz: S-a demonstrat c dozele terapeutice de Daraprim deprim
hematopoieza la aproape 25% din pacieni. Probabilitatea dezvoltrii leucopeniei, anemiei
sau trombocitopeniei este redus prin administrarea simultan de calciu folinat. La nceputul
tratamentului se semnaleaz grea, colici, vom sau diaree. Rareori este necesar
ntreruperea tratamentului. Efecte secundare mai rar ntlnite sunt migrena, ameeala,
uscciunea gurii sau gtului, febra, dermatita, pigmentarea neobinuit a pielii i depresia.
Hiperfenilalaninemia s-a semnalat la 3 nou-nscui tratai pentru toxoplasmoz congenital.
S-au semnalat colaps circulator i ulceraie bucal asociate cu Daraprim, dar numai la
pacienii care au primit doze mai mari dect cele recomandate. La un pacient predispus la
epilepsie s-a semnalat precipitarea unui atac de grand mal, dar semnificaia clinic a acestui
atac nu a fost definit.
Sarcin i alptare: Dei exist un risc teoretic pentru anomalii ale ftului datorate
inhibitorilor de folai administrai n timpul sarcinii, nu exist date despre efectele Daraprim la
oameni n astfel de cazuri.
357
Malara: n dozele recomandate pentru profilaxie i tratament, Daraprim nu este
contraindicat n timpul sarcinii. Totui, trebuie administrat un supliment de folai.
To0o.lasmo2-: n timpul infeciei riscurile rezultate din administrarea n doze mari de
Daraprim trebuie comparate cu riscul avortului i malformaiilor fetale. Se crede c
toxoplasmoza nu infecteaz ftul nainte de 6 sptmni i extrem de rar mai devreme.
!ratamentul n timpul gra"iditii: este indicat numai pentru: femeile ale cror teste serologice
devin pozitive n timpul sarcinii sau pentru femeile care au un titru n cretere de anticorpi
mpotriva toxoplasmei n timpul sarcinii. Dei ochii sunt uneori afectai n timpul unui atac
acut, majoritatea specialitilor consider c toxoplasmoza ocular este, de obicei, o
manifestare trzie a infeciei congenitale. Astfel, n majoritatea cazurilor, afeciunile oculare
nu reprezint un pericol pentru ft. Femeile nsrcinate trebuie tratate n prezena creterii
titrului de anticorpi sau dac leziunea ocular amenin vederea. Administrarea concomitent
de calciu folinat se recomand atunci cnd Daraprim este utilizat n tratamentul
toxoplasmozei n timpul sarcinii. Cantitatea de pirimetamin excretat n laptele matern este
insuficient pentru ca Daraprimul s fie contraindicat mamelor care alpteaz. Totui,
administrarea simultan de ageni antifolai la sugari trebuie evitat pe ct posibil.
Supradozare: Trebuie aplicat un tratament de rutin ce include meninerea cilor
aeriene libere i controlul convulsiilor. Trebuie administrate fluide adecvate pentru a se
asigura diureza optim. Lavajul gastric poate fi ridicat n dou ore de la ingestie datorit
absorbiei rapide a Daraprim. Pentru a contracara o posibil deficien de acid folic, trebuie
administrat calciu folinat pn cnd apar semne de reducere a toxicitii. Poate aprea o
ntrziere de 7-10 zile nainte ca efectele adverse ale leucopeniei s devin evidente; prin
urmare, n perioada de risc trebuie continuat terapia cu calciu folinat.
Ch++a este un alcaloid care acioeaz gametocid, prin interferarea sintezei
proteinelor, datorit legrii de ADN. Chinina are i alte aciuni, pentru care ns nu este
utilizat n mod curent (afect analgezic i antipiretic foarte slab, anestezic local, deprimant
cardiac i hipotensor, deprimant al excitabilitii plcii terminale motorii).
Este de ales n malaria sever, n care caz se administreaz pe cale intravenoas,
precum i n cazurile de malarie cu plasmodium falciparum rezistent la clorochin i la
pirimetamin.
358
Provoac Hta i aritmii severe dup injectarea i.v, iar n doze mari sau la idiosincrazici
poate dezvolta un cinconism acut, manifestat prin tinitus, vertij, surditate, cefalee, tulburri de
vedere, grea, diaree, febr, erupii cutanate diverse.
2. /'imioterapicele acti"e n ame%iaz< tricomoniaz +i giardiaz
Metro+/a2olul ;su..l+: este un agent chimioterapeutic care este activ n cteva boli
cauzate de protozoare i n infecii bacteriene determinate de microorganisme obligat
anaerobe. Aciunea lui este bactericid. Dup administrarea oral, metronidazolul este
absorbit rapid i complet.
Nivelele serice maxime se obin n 1-2 ore. ngestia concomitent de alimente poate
ntrzia absorbia, dar nu o reduce. Nivelele serice de metronidazol sunt dependente de
doz. La aduli o doz oral de 250 mg produce niveluri serice maxime de aproximativ 5
mg/l. Dup administrarea i.v. de 500 mg vrful nivelului seric ajunge la 10 mg/l.
Metronidazolul este rapid distribuit n esuturile corpului. Concentraia n LCR, saliv i lapte
matern este asemntoare celei serice. La adulii normali timpul de njumtire este de 8
ore. 3ou-nscuii p)n la 2 luni i prematurii au timp de njumtire mai mare de pn la
aproximativ 18 ore, respectiv aproximativ 100 ore. Eliminarea metronidazolului este
predominant renal (n urin se regsete 60-80%). n urin sunt prezeni att medicamentul
n sine ct i metaboliii, ex: metaboliii hidroxi i un metabolit acid format prin oxidarea sau
glucurono-conjugare. Medicamentul nemodificat este mai puin de 20% din ntreaga cantitate
eliminat urinar. Att molecula de baz ct i metaboliii sunt trichomonocide i bactericide in
vitro. Clearance-ul renal al metronidazolului este de aproximativ 10 ml/min/1,73 mp.
Reducerea funciei renale nu interfer substanial cu farmacocinetica medicamentului, dar
poate duce la o acumulare de metabolii raportat la pacienii cu tratament prelungit. La
pacienii cu insuficiena funciei hepatice clearance-ul plasmatic al metronidazolului este
redus.
Metronidazolul are o aciune trichomonicid direct i amoebicid mpotriva
Trichomonas vaginalis i Entamoeba histolytica. Concentraiile minime inhibitorii in vitro
pentru cei mai muli din aceti patogeni sunt de 1 mcg/ml sau mai puin. Metabolitul hidroxi al
metronidazolului este activ mpotriva Gardnerella vaginalis. 6icroorganisme anaero%e: n
vitro metronidazolul este activ mpotriva tuturor patogenilor obligatoriu anaerobi, cu excepia
359
propionibacteriei i actinomicetei. Cu toate acestea, el nu are o aciune clinic relevant
mpotriva microorganismelor facultativ anaerobe. Metronidazolul este bactericid pentru
patogenii sensibili la concentraii echivalente sau puin mai ridicate fa de concentraia
minim inhibitorie. Metronidazolul este activ in vitro i clinic mpotriva: Bacterii gramnegative
anaerobe. Specii Bacteroides incluznd grupul de Bacteroides fragilis (B. fragilis, B.
distasonis, B. ovatus, B. thetaiotao-micron, B. vulgatus); specii fusobacteriene. Tulpini
grampozitive anaerobe: Specii Clostridum i tulpini sensibile de Eubacterium. Coci
grampozitivi anaerobi: Specii peptococice i peptostreptococice. !este de sensi%ilitate:
Microorganismele sunt considerate sensibile dac CM-ul metronidazolului nu depete 16
mcg/ml. La un CM peste 16 mcg/ml microorganismele ar trebui considerate ca rezistente.
- +/ca': Trichomoniaz. nfecii cu tricomonas la femei i brbai. Metronidazolul are
un rol n tratamentul vaginitelor nespecifice ("amine colpitis") cauzate de Gardnerella
vaginalis. Giardiaza. Diareea datorat infeciei cu Giardia lamblia (Lamblia intestinalis).
Amoebiaza. Tratamentul manifestrilor intestinale (dizenterie amoebian acut) i extra-
intestinal (ex: abces hepatic amoebian) cauzate de infecia cu Entamoeba histolytica. Cu
toate acestea, n cazul abceselor hepatice amoebiene, tratamentul cu metronidazol nu
elimin necesitatea aspiraiei sau drenajului puroiului. nfecii cauzate de germeni patogeni
sensibili la metronidazol ca n: peritonite, abcese hepatice i intraabdominale; infecii
tegumentare i ale esuturilor moi; infecii n sfera ginecologic, ex: endometrite,
endomiometrite, abcese tubare sau ovariene; septicemii bacteriene; infecii ale oaselor i
articulaiilor; infecii ale SNC, inclusiv meningite i abcese cerebrale; infecii ale tractului
respirator inferior ca pneumonii, empieme, abcese pulmonare; endocardite (cauzate de
Bacteroides species); profilaxia antibacterian n general i n chirurgia ginecologic. n
infeciile mixte aerobe i anaerobe este necesar un tratament adiional cu un antibiotic
adecvat pentru acoperirea componentei aerobe. Tratamentul infeciilor anaerobe severe se
ncepe cu metronidazol intravenos, dar oricnd poate fi nlocuit cu forma oral dac condiiile
pacientului o permit.
- ,orme /e a/m+strare: Comprimate pentru administrarea oral. Soluii pentru
perfuzie i.v. lent (peste aprox.30 min.). A se utiliza doar soluiile clare.
- /o2a5:
!ric'omoniaz+ 2duli: 500 mg la 12 ore (de 2 ori pe zi) timp de 7 zile, sau o singur
doz de 2,000 mg. (aginit nespecific (infecie cu Gardnerella vaginalis): 2duli: 500 mg la
360
12 ore (de 2 ori pe zi) timp de 7 zile, sau o singur doz de 2,000 mg ce poate fi repetat,
dac este necesar, n ziua urmtoare 0iardiaz: 2duli si copii peste 12 ani: 250 mg la 8 ore
(de 3 ori pe zi) timp de 5-10 zile. /opii su% 12 ani: 250 mg o data pe zi sau la fiecare 12 ore
(depinznd de vrsta copilului) timp de 5-10 zile. 2moe%iaz< dizenterie acut amoe%ian:
2duli: 500-750 mg la fiecare 8 ore (de 3 ori pe zi) timp de 5-10 zile. /opii: 50 mg/kg corp
zilnic divizate in 3 doze egale timp de 5-10 zile. 2%cese 'epatice amoe%iene: 2duli: 500-750
mg la fiecare 8 ore (de 3 ori pe zi) timp de 5-10 zile. /opii su% 12 ani: 250 mg la fiecare 8 ore
(de 3 ori pe zi) timp de 5-10 zile . Infecii %acteriene anaero%e: 2duli: cu o greutate corporal
de aproximativ 70 kg, o doz oral de 500 mg la fiecare 8 ore (de 3 ori pe zi) (100 ml la
fiecare 8 ore prin perfuzie) este de obicei suficient. Dac este necesar, tratamentul poate fi
nceput cu o doz de atac de 15 mg/kg corp (aproximativ 1 g pentru 70 kg). Anumite forme
severe de boal necesit doze zilnice crescute. Dar nu trebuie s depeasc nivelul de 4 g
n 24 ore. /opii su% 12 ani se administreaz 7,5 mg/kg corp la fiecare 8 ore (de 3 ori pe zi),
oral sau i.v. (7,5 mg = 1,5 ml). $rofila*ie perioperatorie anti%acterian: 2duli: 15 mg/kg corp
(aproximativ 1 g pentru 70 kg) preoperator prin perfuzie i.v.ce trebuie oprit cu 1 or nainte
de operaie i 2 doze de 7,5 mg/kg corp (aproximativ 500 mg pentru 70 kg) postoperator la
un interval de 6-8 ore. /opii: se administreaz doze sczute n funcie de greutatea
corporal.
6od de administrare +i dozaC la pacienii cu reducerea funciei renale: n timp ce
farmacocinetica moleculei nemetabolizate de metronidazol este neafectat de insuficiena
renal, reducerea funciei renale poate duce la o acumulare a metaboliilor. La pacienii cu un
clearance al creatininei de 30 ml/min sau mai puin, intervalul de administrare trebuie deci
prelungit i doza zilnic nu trebuie s depeasc 500 mg la fiecare 12 ore (administrate de
2 ori pe zi). Trebuie monitorizate concentraiile serice ale metronidazolului i metaboliilor.
$acienii cu 'emodializ: Att metronidazolul ct i cei 2 metabolii sunt rapid dializai.
Clearance-ul dializei depinde de timpul de dializ i de membranele folosite. Clearance-ul
ureei i creatininei al sistemului de dializ nu se coreleaz cu cel al metronidazolului. Cum
hemodializa poate reduce substanial timpul de njumttire al metronidazolului (ex: la
aproximativ 3 ore), dup dializ poate fi necesar administrarea unei doze suplimentare.
6od de administrare +i dozaC la pacienii cu insuficien 'epatic: La pacienii cu
insuficien hepatic doza i intervalul de dozaj trebuie adaptat la severitatea afectrii
funciei.
361
6od de administrare +i dozaC la pacienii cu %oli gastrointestinale: O reducere cu 2/3 din
doza normal este necesar doar la pacienii cu ileostomie.
6od de administrare +i dozaC la pacienii n ")rst: Pacienii peste 70 ani, frecvent au
timpul de njumtire prelungit i concentraii serice ridicate ale metronidazolului, chiar dac
funciile hepatice i cele renale sunt normale. De aceea, se recomand reducerea dozei
standard.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la metronidazol sau derivai de nitroimidazol; Boli
acute SNC; Boli ale sistemului hematopoietic; Primul trimestru de sarcin; Lactaie; ngestie
de alcool n timpul tratamentului; Atenie la pacieni cu boli hepatice.
Sarcin i alptare: Metronidazolul este mutagen pentru bacterii i cancerigen pentru
unele tulpini. La oameni nu a fost stabilit un efect teratogen. Concluzia este c
metronidazolul nu trebuie folosit niciodat n primul trimestru de sarcin. Administrarea n
trimestrul doi sau trei de sarcin trebuie facut doar n caz de indicaii vitale. Metronidazolul
trece n laptele matern. De aceea, nu trebuie administrat n timpul alptrii. Femeile care
alpteaz, dac au infecii cu Trichomonas pot primi o singur doz i trebuie atenionate s
ntrerup alptarea pentru cel puin 3 zile.
- reac' a/4erse:
!ract gastrointestinal: Dintre toate reaciile adverse, cele care aparin tractului
gastrointestinal sunt cele mai frecvente: inapeten, grea, vrsturi, diaree sau constipaie.
Excepional, pot aprea dureri n epigastru sau crampe abdominale. Au fost descrise cteva
cazuri de colit pseudomembranoas.
=eacii de 'ipersensi%ilitate: urticarie, eritem, ocazional chiar febr. &istemul ner"os
central: vertij, ataxie, confuzie, depresie, convulsii, cefalee, fatigabilitate, insomnie, la fel ca i
cele periferice, majoritatea neuropatiilor senzoriale sunt rare i apar numai dup tratamente
prelungite cu doze mari.
/a"itatea %ucal +i nas: Gust neplcut, metalic arztor; uscciunea gurii, limb
ncrcat, nas nfundat; glosit sau stomatit asociat cteodat infeciei cu Candida
albicans.
&istem 'ematopoietic: Neutropenie reversibil (leucopenie), trombocitopenie i anemia
plastic.
&istem cardio"ascular: Tromboflebit dup administrare parenteral; aplatizarea undei
T pe EKG.
362
!ract urinar: Disurie, cistit. Culoarea urinii mai nchis, brun-rocat datorit eliminrii
metaboliilor.
Ficat: Hepatita poate apare sporadic.
- +terac'u+: Consumul de alcool poate produce manifestri disulfiram-like cu grea,
vrsturi, roea i scderea tensiunii arteriale. Buturile alcoolice capat gusturi
neobinuite. Adugndu-se la efectul citotoxic i teratogen al aldehidei acetice, consumul de
alcool la gravide cu tratament cu metronidazol poate determina sindrom alcoolic fetal.
Folosirea combinaiei de metronidazol i disulfiram poate produce simptome psihotice.
Folosirea combinaiei de metronidazol i aztreonam reduce concentraiile serice maxime ale
aztreonamului cu aproximativ 10%. Administrarea concomitent de doxiciclin poate crete
activitatea metronidazolului mpotriva organismelor anaerobe. Cimetidina poate inhiba
metabolismul hepatic al metronidazolului i n consecin produce creterea nivelurilor serice
de metronidazol. Metronidazolul poteneaz aciunea anticoagulant a warfarinelor racemice.
Tratamentul ndelungat cu medicamente care stimuleaz enzimele microsomale ex:
fenobarbital, poate modifica farmacocinetica metronidazolului, astfel nct concentraiile
adecvate nu mai pot fi obinute prin folosirea dozelor uzuale standard: Efecte asupra
parametrilor de diagnostic. Metronidazolul poate modifica nivelele de laborator ale ASAT
(GOT), ALAT (GPT), LDH i trigliceride.
16. Anti2elmiticele
Antihelmiticele sunt chimioterapice active fa de diferii viermi ce paraziteaz intestinul
omului precum i alte esuturi i organe.
Me&e+/a2olul ;4ermo0: acioneaz asupra formrii tubulinei celulare a viermelui,
perturbnd att absoria glucozei ct i funciile digestive normale ale viermelui, astfel nct
apare un proces autolitic.
- ,armacoc+etc-: Mebendazol este slab absorbit dup administrarea oral. n doza
antihelmintic normal, biodisponibilitatea sa este sczut datorit combinaiei ntre o
metabolizare de prim pasaj crescut i solubilitatea sczut a mebendazolului. 90% din
fracia absorbit se leag de proteinele plasmatice.
363
- +/ca': Vermox este indicat pentru tratamentul infestrilor simple sau mixte cu
Enterobius vermicularis (oxiuroza), Trichuris trichiura (tricocefaloza), Ascaris lumbricoides
(ascaridioza), Ancylostoma duodenale, Necator americanus (ankilostomiaza), Strongyloides
stercoralis (strongiloidioza), Taenia spp. (teniaz).
- co+tra+/ca': Vermox este contraindicat persoanelor cu hipersensibilitate la
medicament.
- .recau': Experiena documentat corespunztor nu este suficient la copii sub 1
an, i cum n aceast grup de vrst s-au raportat n mod excepional cazuri de convulsii,
Vermox trebuie administrat copiilor la aceast vrst doar dac infeciile helmintice
interfereaz semnificativ cu starea nutriional i dezvoltarea fizic.
- +terac'u+ cu alte su&sta+'e: Tratamentul concomitent cu cimetidina poate inhiba
metabolismul mebendazolului la nivelul ficatului, ceea ce duce la creterea concentraiilor
plasmatice ale mebendazolului mai ales n tratamentul prelungit. n acest caz, este
recomandat determinarea concentraiilor plasmatice, pentru a permite ajustarea
corespunztoare a dozei.
Sarcin i alptare: La obolani i oareci n doze orale unice, Vermox exercit o
activitate embriotoxic i teratogenic. Aceste efecte nu au fost observate la iepuri, cini, oi
sau cai. Dei pn n prezent experiena la oameni a dovedit c administrarea Vermoxului n
timpul sarcinii nu comport riscuri, trebuie puse n balan beneficiile terapeutice i riscurile
posibile ale prescrierii medicamentului n special n primul trimestru al sarcinii. Nu se
cunoate dac mebendazol este excretat n laptele uman. De aceea, administrarea de
Vermox femeilor care alpteaz trebuie fcut cu pruden.
- /o2a5 7 a/m+strare:
Entero%iaz: 1 tablet sau 5 ml de suspensie administrate ca singur doz. De vreme
ce reinfeciile cu Enterobius vermicularis sunt foarte frecvente, se recomand ca tratamentul
s fie repetat dup 2 i 4 sptmni, mai ales n cadrul programelor de eradicare.
2scaridioz< tricocefaloz< anEilostomiaz +i infecii mi*te: 1 tablet de 2 ori pe zi sau 5
ml suspensie dimineaa i seara timp de 3 zile consecutiv. Acest dozaj se aplic att la copii
ct i la aduli.
!eniaz +i strongiloidioz: 2duli: dei au fost obinute rezultate favorabile i la doze mai
mici, este recomandabil a se prescrie 2 tablete de 2 ori pe zi sau 2 x 5 ml dimineaa i seara
timp de 3 zile consecutiv, pentru a obine vindecarea complet. Chiar i la aceast doz
364
ridicat, efectele secundare sunt rare. Doza pentru copii este meninut la 1 tablet de 2 ori
pe zi sau 1 x 5 ml de dou ori pe zi timp de 3 zile consecutiv. Nu sunt necesare msuri
speciale cum ar fi regimul dietetic sau folosirea laxativelor. Flaconul cu suspensie se agit
nainte de folosire.
- reac' a/4erse: La administrarea de Vermox, au fost raportate numai reacii adverse
minore. Dureri abdominale tranzitorii i diaree au fost raportate rar, n cazul unor infestri
masive i al expulzrii viermilor. Reacii de hipersensibilitate ca exantem, rash, urticarie i
angioedem au fost rar observate.
Supradozare:
&imptome: n cazul unei supradozri accidentale, pot aprea crampe abdominale,
grea, vrsturi sau diaree. Dei durata maxim recomandat a tratamentului cu Vermox
este de 3 zile, au fost semnalate cazuri rare i reversibile de disfuncii hepatice, hepatit i
neutropenie la pacienii cu hidatidoz care au fost tratai cu doze masive pentru perioade
prelungite de timp.
!ratament: Nu exist un antidot specific. n prima or de la ingerare, se poate efectua
lavaj gastric i, dac se consider necesar, se poate administra crbune activ.
Al&e+/e2ol ;2e+tel:
- +/ca': Zentel este un antihelmintic cu spectru larg, folosit pentru tratarea
parazitozelor cu unul sau mai muli dintre urmtorii parazii: oxiuri, limbrici, tenie, giardioza la
copii.
- .osologe 7 mo/ /e a/m+strare: Cu prescripie medical.
Doza uzual pentru aduli +i copii n ")rst de peste 2 ani: 400 mg (dou comprimate
de Zentel 200 mg sau 20 ml Zentel suspensie) ntr-o priz unic n cazul parazitozelor cu:
Enterobius vermicularis, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Ankylostoma duodenale i
Necator americanus. n caz de strongiloidoz sau teniaz, se administreaz 400 mg Zentel n
prize unice, 3 zile consecutiv. Dac pacientul nu este vindecat la trei sptmni dup
tratament, se indic o a doua cur.
n giardioz (la copii cu ")rsta ntre 2-12 ani), o doz zilnic de 400 mg n priz unic,
timp de 5 zile. Comprimatele pot fi mestecate, nghiite sau zdrobite i amestecate cu
alimentele. Nu este necesar s fie administrate jeun sau s se practice purgaia.
- .recau': Folosirea n cursul sarcinii: Deoarece s-a demonstrat c albendazolul este
embriotoxic i teratogen la obolan i la iepure, folosirea sa la femeile gravide sau la cele cu
365
suspiciunea de sarcin este contraindicat. Pentru femeile aflate la vrsta procreerii (15-40
de ani), Zentel trebuie administrat n primele 7 zile de la debutul menstruaiilor normale.
- reac' a/4erse: S-au raportat cteva cazuri de disconfort gastro-intestinal i cefalee,
fr a se stabili o legtur clar cu medicamentul.
"+,orma' su.lme+tare: Eficacitatea Zentelului a fost evaluat la copii sub vrsta de 2
ani, gsindu-se c o singur doz de 200 mg este eficace n infeciile helmintice comune. n
infeciile cu Hymenolepis nana, o doz de 400 mg administrat 3 zile consecutiv s-a dovedit
eficace. n plus fa de proprietile vermicide, s-a demonstrat c albendazolul are la om i
proprieti ovocide i larvicide.
De4amsol ;/ecars:
- +/ca': nfestri cu: Ascaris lumbricoides, Necator americanus, Strongyloides
stercoralis, Trichostrongylus colubriformis i Ankylostoma duodenale.
- co+tra+/ca': Alptare - principiul activ trece n laptele matern. Se va administra
cu pruden n sarcin i la copiii sub 3 ani.
- mo/ /e a/m+strare: Comprimatele de 150 mg sunt contraindicate copiilor
2duli: 1 comprimat de 150 mg n doz unic.
/opii: 2,5mg/kg corp, sub forma comprimatelor de 50 mg. Aceasta nseamn 25-50 mg
(1/2-1 comprimat) copiilor avnd vrsta de 3-6 ani i 50-100 mg (1-2 comprimate) celor de 6-
14 ani, n doz unic. Este preferabil ca administrarea medicamentului s se fac seara, la
culcare. La nevoie, tratamentul se va repeta dup o pauz de 14 zile.
- e,ecte secu+/are: Grea, vom, cefalee, diaree. Dup tratament, pot aprea
simptome SNC (uneori, encefalopatie). La doze mai mari ori n tratamente repetate, se pot
instala: leucopenie, agranulocitoz, eritem tegumentar, nefropatie.
- +terac'u+ me/came+toase: Se va evita administrarea concomitent cu:
mebendazol (toxicitate crescut); substane lipofile (toxicitate crescut).
- .recau': Se va evita consumul de buturi alcoolice n timpul tratamentului i nc
24 ore dup terminarea lui. Timp de 3-4 sptmni de la administrarea medicamentului
(perioada se va stabili individual), se vor evita conducerea vehiculelor sau efectuarea unor
munci periculoase, comportnd iminen de accident.
Ta&e+/a2ol ;m+te2ol: este un antihelmintic eficace n tratamentul diverselor infecii
cu nematode la om. Mintezol asigur un tratament sistemic mpotriva larvei migrans cutanat
i larvei migrans visceral. De asemenea, este eficient ca tratament oral pentru Dracunculus
366
medinensis. Mintezol determin eliminarea spontan a viermilor din chisturile cutanate sau
uureaz ndeprtarea lor manual. n unele cazuri viermele devitalizat nu este eliminat i se
produce nchistarea cu liz. La unii pacieni medicamentul a fost util n tratamentul
trichinelozei.
- +/ca': Mintezol este indicat ca tratament n: strongiloidoz, larva migrans
cutanat (erupie serpiginoas), dracunculoz, larva migrans visceral. Mintezol este de
asemenea indicat pentru ameliorarea simptomelor i febrei n trichineloz, n timpul fazei
invazive a bolii. Cu toate c este indicat ca prim terapie, cnd apare enterobioza (oxiuriaza)
asociat cu oricare dintre afeciunile enunate la indicaii, la cei mai muli dintre pacieni nu
este necesar o terapie adiional. Mintezol ar trebui folosit n uncinarioz (Necator
americanus i Ancylostoma duodenalis), trichiuriaz i ascaridiaz numai atunci cnd o
terapie mai specific nu este disponibil sau nu poate fi folosit, sau cnd se dorete
asocierea unui al doilea agent n continuarea terapiei.
- .osologe 7 mo/ /e a/m+strare: Mintezol este disponibil ca suspensie
coninnd 0,5 g tiabendazol la 5 ml i ca tablete care se mestec, coninnd 0,5 g
tiabendazol. Dac este posibil, Mintezol trebuie administrat n timpul meselor. Tabletele de
Mintezol trebuie mestecate nainte de nghiire. Nu sunt necesare restricii alimentare,
medicaie complementar sau clisme evacuatorii. Schema uzual de administrare pentru
toate parazitozele este de dou doze pe zi. Mrimea dozei este determinat de greutatea
pacientului. Doza este independent de afeciunea tratat i se calculeaz n modul urmtor:
Pacienii care cntresc mai puin de 60 kg-25 mg/kg corp/doz; pacienii care cntresc 60
kg i peste - 1,5 g/doz. Doza maxim zilnic de Mintezol pentru adulii cntrind peste 60 kg
este de 3 g. La anumii pacieni dou doze zilnice pot conduce la o inciden crescut a
efectelor adverse. n aceste cazuri, n prima zi se administreaz 25 mg/kg corp dup masa
principal i se repet aceeai doz dup 24 de ore tot dup masa principal.
Regmul /e tratame+t .e+tru ,ecare +/ca'e:
=egim terapeutic: &trongiloidoz: 2 doze pe zi timp de 2 zile succesiv; poate fi folosit
ca schem alternativ o singur doz de 50 mg/kg corp dar, n acest caz, ne putem atepta
la o inciden crescut a reaciilor adverse.
;ar"a migrans cutanat 4erupie serpiginoas5: 2 doze pe zi timp de 2 zile succesiv;
dac la 2 zile dup terminarea tratamentului sunt nc prezente leziuni active se recomand
repetarea schemei terapeutice.
367
Dracunculoz: 1 sau 2 viermi vizibili: 25 mg/kg corp de dou ori ntr-o singur zi; 3 sau
mai muli viermi: pn la 100 mg/kg corp n dou doze egal divizate ntr-o singur zi; 10 sau
mai muli viermi: o a doua doz de 50 mg/kg corp la 8 zile dup tratamentul iniial dac se
consider necesar.
;ar"a migrans "isceral: 2 doze pe zi timp de 7 zile succesiv; datele despre siguran i
eficacitate pentru tratamentul de 7 zile sunt limitate.
!ric'ineloz: 2 doze pe zi timp de 2-4 zile succesiv, n funcie de rspunsul pacientului;
doza optim pentru tratamentul trichinelozei nu a fost stabilit.
2lte indicaii: viermi cilindrici intestinali (incluznd ascaridiaza, uncinarioza i
trichiuriaza) 2 doze pe zi timp de 2 zile consecutiv; o singur doz de 50 mg/kg corp poate fi
folosit ca schem alternativ, dar este de ateptat o inciden crescut a reaciilor adverse.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate la oricare dintre componentele acestui
medicament.
- .recau': Dac apar reacii de hipersensibilitate, medicamentul trebuie ntrerupt
imediat i nu se va mai relua administrarea. Tratamentul cu tiabendazol a fost nsoit uneori
de eritem multiform. n cazurile severe (sindrom Stevens-Johnson) s-au produs i reacii
fatale. Pentru c pot aprea destul de frecvent reacii adverse asupra sistemului nervos
central, trebuie evitate activitile care solicit meninerea ateniei. deal ar fi s se institue
terapia de susinere naintea nceperii tratamentului medicamentos antihelmintic n cazul
pacienilor anemici, deshidratai sau malnutrii. Pacienii cu afeciuni hepatice sau renale
trebuie urmrii atent. Mintezol nu trebuie folosit n scop profilactic ci numai n scop curativ la
pacienii la care au fost diagnosticate infestri cu specii sensibile.
Sarcin i alptare: Sigurana folosirii acestui medicament la gravide i la mame care
alpteaz nu a fost stabilit.
- +terac'u+ cu alte me/came+te: Tiabendazolul poate intra n competiie cu alte
medicamente, cum ar fi teofilina, pentru locusurile de metabolizare din ficat, producnd
creterea nivelului seric al unor asemenea produi pn la niveluri potenial toxice. De
aceea, cnd se preconizeaz administrarea concomitent de tiabendazol i derivai xantinici
este necesar monitorizarea nivelurilor sanguine sau reducerea dozelor pentru aceti
compui. Un astfel de tratament concomitent trebuie administrat sub atent supraveghere
medical.
368
- reac' a/4erse: Reaciile adverse cele mai des ntlnite sunt: anorexia, greaa,
vrsturile i ameeala. Mai puin frecvent au aprut: diaree, jen epigastric, prurit,
oboseal, toropeal, confuzie i cefalee. Reacii adverse care au aprut rar sunt: tinitus,
hiperiritabilitate, amoreal, senzaii anormale la nivelul ochilor, nceoarea vederii,
xantopsie, hipotensiune, colaps, enurezis, creteri tranzitorii ale floculrii cefalinei i ale GOT,
icter, colestaz intrahepatic i afectarea parenchimului hepatic, hiperglicemie, leucopenie
tranzitorie, erupie perianal, miros neplcut al urinei, cristalurie, hematurie, apariia de
ascarizi vii n cavitatea bucal sau nas, convulsii, tulburri psihice, uscciunea mucoaselor
(bucal, conjunctival etc.). Reaciile de hipersensibilitate includ: febr, eritem facial,
frisoane, hiperemie conjunctival, angioedem, reacie anafilactic, erupii cutanate, eritem
multiform (incluznd sindromul Stevens-Johnson) i limfadenopatii. !este de la%orator:
Rareori, la pacienii tratai cu Mintezol a aprut o cretere tranzitorie a floculrii cefalinei i a
GOT.
17. Anti&iroticele
Virusurile sunt parazii intracelulari a cror replicare depinde n primul rnd de ADN-ul,
ARN-ul i procesele de sintez proteic ale celulei gazd. n consecin, multe
chimioterapice care inhib replicarea viral influeneaz negativ i unele funcii ale celulei
gazd, avnd astfel riscuri toxice majore. n prezent, una dintre cele mai active arii de
investigaii farmacologice este cutarea chimioterapicelor care inhib specific funcionalitatea
virusurilor. Afectarea specific a virusurilor este posibil numai dac se acionez asupra
unor procese proprii acestora:
- legarea de membrana celular i ptrunderea n interiorul celulei gazd;
- comanda sintezei proteice specifice de ctre genomul propriu;
- asamblarea (maturarea) particuleleo virotice cu eliberarea lor din celul.
Majoritatea chimiotearpicelor antivirotice acioneaz prin inhibarea sintezei specifice a
proteinelor i acizilor nucleici i mai puine asupra celorlalte procese metabolice proprii
virusurilor.
369
1. 2nti"iroticele acti"e fa de "irusul gripal +i "irusul sinciial respirator
Ama+ta/+a ;4reg?t: este un antiparkinsonian dopaminergic; antivirotic eficace fata de
virusul nfluenzae A si virusul varicelo-zosterian.
- +/cat: Boala si sindrom Parkinson (postencefalitic, dupa intoxicatia cu oxid de
carbon, asociat aterosclerozei); pentru profilaxia si tratamentul precoce al gripei cu virus A
(indeosebi la persoanele cu risc crescut) si al infectiei cu virus varicelo-zosterian.
- mo/ /e a/m+strare: n Parkinson: doza initiala este de 100 mg (1 caps.) pe zi
timp de 4-7 zile, urmata de o doza de intretinere de 200 mg (2 caps.) pe zi administrata dupa
masa; doza zilnica, maxima este de 300 mg (3 caps.) pe zi. Aceasta posologie trebuie
scazuta la o doza minima eficace dupa obtinerea imbunatatirii simptomatologiei. n infectia cu
herpes zoster virus se va administra in doza de 100 mg de 2 ori pe zi timp de 2 saptamani.
- e,ecte secu+/are: Uneori stare de excitatie, insomnie, ameteli, ataxie, confuzie,
chiar fenomene psihotice, greata, constipatie, retentie de urina, livedo reticularis si edeme
periferice, insuficienta cardiaca, hipotensiune ortostatica.
- co+tra+/cat: Alergie la amantadina; prudenta la epileptici, la bolnavii cu
insuficienta cardiaca sau cu edeme in antecedente, la hipotensivi, in insuficienta renala (doze
mici), la hepatici, la cei cu eruptii eczematoide recurente, la psihotici; prudenta sau se evita in
timpul sarcinii, nu se administreaza in perioada de alaptare si la copiii mici; atentie in
folosirea ambulatorie la soferi si in alte meserii care impun atentie. Se vor evita bauturile
alcoolice; prudenta in asocierea cu excitante centrale, simpatomimetice (fenomene de
excitatie) si parasimpatolitice (efecte nedorite de tip atropinic frecvente).
R&a4r+a este un analog al unui nucleozid purinic care inhib replicarea virusului
sinciial respirator, a virusurilor gripale A i B, a virusului herpetic. nhib replicarea virusurilor
ADN i ARN prin mpiedicarea sintezei GTP i a enzimelor virotice GTP- dependente. Nu
dezvolt rezisten.
Este utilizat n aerosoli, exclusiv n infeciile respiratorii severe cu virus sinciial
respirator ale sugarului, deoarece este un medicament greu de mnuit, cu riscuri toxice mari.
2. 2nti"iroticele acti"e fa de "irusurile 'erpetic< "aricelo-zosterian +i
citomegalic
370
Acclo4rul ;ce4+olo+: este un antiviral cu o activitate puternic inhibitorie in vitro
mpotriva virusului Herpes-simplex de tip i . Acioneaz ca inhibitor al ADN-polimerazei
virale prin inhibarea creterii virusului fr s afecteze funcionarea fiziologic normal a
celulei umane. Forma activ a medicamentului este cea de aciclovir-trifosfat. n cazul
administrrii per os a unei doze uzuale de Cevinolon, aproximativ 20% din medicament este
absorbit la nivel intestinal. Timpul de njumtire al medicamentului la pacienii cu funcie
renal normal este de 3 ore, iar la pacienii care prezint anurie este n jur de 24 ore.
- +/ca': Afeciunile pielii i ale mucoaselor cauzate de Herpes-simplex virusuri
(inclusiv pentru pacienii imunodepresai); tratamentul infeciilor cu Herpes zoster, varicel.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate cunoscut la acest medicament.
- reac' a/4erse: Pot apare n cursul tratementului creteri temporare ale acidului
uric, creatininei i a unor enzime hepatice.
- .recau': La pacienii cu funcie renal alterat (clearance-ul creatininei sub 10
ml/min.) este recomandat o doz de 200 mg, la fiecare 12 ore. n multe studii efectuate in
vivo i in vitro, efectul mutagen al aciclovirului nu a fost demonstrat.
- +terac'u+ me/came+toase: Probenecidul crete timpul de njumtire al
aciclovirului. Medicamente cu efecte la nivel renal pot interfera farmacocinetica aciclovirului.
n general, n urma experimentelor clinice nu s-au evideniat interaciuni medicamentoase
importante ntre aciclovir i alte medicamente.
- mo/ /e a/m+strare: n infecii cu Herpes zoster: 2duli: 800 mg, de 5 ori pe zi (la
4 ore) timp de 7 zile. Tratamentul se ntrerupe n cursul nopii. La pacienii cu imunosupresie
sau la cei cu absorbie intestinal sczut este preferabil administrarea i.v. Tratamentul
trebuie nceput ct mai precoce. n cazul reapariiei infeciilor, tratamentul trebuie repetat.
/opii: imunosupresai cu vrsta de peste 2 ani se recomand aceleai doze ca i la aduli;
imunosupresai cu vrsta sub 2 ani, doza este jumtate din cea pentru aduli. Pacienii cu
funcie renal grav alterat: 800 mg de 2 ori/zi (la 12 ore). Pacienii cu funcie renal moderat
alterat: 800 mg de 3-4 ori/zi (la 6-8 ore). n infecii cu Herpes-simplex: 2duli: 200 mg
aciclovir de 5 ori pe zi (la 4 ore) timp de 5 zile. Tratamentul se ntrerupe n cursul nopii. La
pacienii imunosupresai, precum i la cei cu absorbie intestinal sczut, doza poate fi
crescut cu 400 mg/zi. Tratamentul trebuie nceput ct mai precoce. n cazul reapariiei
infeciilor, tratamentul trebuie repetat. Supresia infeciei cu Herpes-simplex: Pacieni
imunosupresai: 200 mg, aciclovir de 4 ori pe zi (la 6 ore) sau 400 mg aciclovir de 2 ori pe zi
371
(la 12 ore). Tratamentul trebuie oprit gradual n 6-12 luni pentru a observa eventualele
schimbri n evoluia infeciei. Prevenirea infeciei cu Herpes-simplex: pacieni
imunosupresai: 200 mg, aciclovir de 4 ori pe zi (la 6 ore). La persoanele cu imunosupresii
puternice precum i n cazurile de absorbie intestinal redus, doza trebuie dublat sau
trebuie trecut la tratamentul i.v.
Halacclo4rul ;4altre0: este indicat pentru tratamentul herpesului zoster (vezicule).
Valtrex accelereaz dispariia durerii: reduce durata episodului i proporia pacienilor cu
durere asociat herpesului, care include att neuralgia acut, ct i cea post-herpetic.
- mo/ /e a/m+strare: DozaCul la aduli: Pentru tratamentul herpesului zoster se
recomand 1000 mg Valtrex de trei ori pe zi, timp de 7 zile. DozaCul la copii: Nu exist date
disponibile. DozaCul la persoane n "rst: Modificarea dozajului nu este necesar dect dac
funcia renal este semnificativ afectat (vezi "Dozajul n afectarea renal"). Hidratarea
adecvat trebuie meninut. DozaCul n afeciuni renale: Doza de Valtrex trebuie modificat la
pacienii cu afectare semnificativ a funciei renale.
La pacienii hemodializai cu un clearance al creatininei mai mic dect 15 ml/min, doza
de Valtrex recomandat se va administra numai dup ce hemodializa a fost efectuat.
DozaCul n afeciuni 'epatice: Modificarea dozei nu este necesar la pacienii cu ciroz
uoar sau moderat (funcia de sintez hepatic meninut). Datele farmacocinetice la
pacienii cu ciroz hepatic avansat (funcia de sintez hepatic afectat i dovezi de unt
porto-sistemic) nu indic necesitatea ajustrii dozelor, cu toate c experiena clinic este
limitat. DozaCul la grupe speciale de pacieni: Nu se recomand un dozaj specific.
6onitorizare: Nu este necesar monitorizare. Instruciuni pentru utilizare: Nu exist
instruciuni speciale.
- co+tra+/ca': Valtrex este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la
valaciclovir, Aciclovir sau orice alt component al tabletei.
- .recau': Ltilizarea la pacienii n "rst: Modificarea dozei nu este necesar la
pacienii n vrst numai dac funcia renal este serios afectat. Hidratarea adecvat trebuie
meninut. Ltilizarea n afeciuni renale: Doza de Valtrex trebuie modificat la pacienii cu
afectare semnificativ a funciei renale (vezi dozajul n afeciuni renale). 6utagenicitate:
Rezultatul testelor de mutagenicitate in vitro i in vivo indic faptul c valaciclovir nu pare s
prezinte un risc genetic pentru oameni. /arcinogenicitate: Valaciclovir nu este carcinogenetic
n testele biologice efectuate pe oareci i obolani. !eratogenicitate: Valaciclovir nu este
372
teratogenic la oareci i iepuri. Administrarea subcutanat de valaciclovir n studii
internaionale omologate nu a produs efecte teratogenice la oareci i iepuri. n studii
adiionale la oareci, anormaliti fetale au fost observate la doze subcutanate ce determinau
nivele plasmatice de 100 mcg/ml i toxicitate matern. Fertilitate: Valaciclovir nu afecteaz
fertilitatea la oarecii masculi sau femele care au primit tratament oral. 0ra"iditate: Nu exist
date despre folosirea Valtrex n sarcin. Valtrex se va administra n sarcin doar dac
potenialul beneficiu pentru mam este mai mare dect posibilul risc pentru ft. n studii
prospective nu s-a observat o cretere a incidenei defectelor de natere la aproximativ 300
femei expuse la Aciclovir pe cale sistemic (majoritatea dozelor orale erau de 800 pn la
1000 mg pe zi) n cursul primului trimestru de sarcin, n comparaie cu incidena la nivelul
populaiei generale. Defectele raportate au artat c nu exist o etiologie comun. Dup
administrarea de Valtrex 3000 mg zilnic, suprafaa acoperit de Aciclovir sub curba
concentraiei plasmatice n funcie de timp (AUC) este de aproximativ 4 sau 5 ori mai mare
dect cea rezultat n urma administrrii de Aciclovir oral 800-1000 mg pe zi.
Sarcin i alptare: Nu exist date disponibile despre excreia Valaciclovir n laptele
matern. Se recomand precauie dac Valtrex este administrat la femeia gravid. Aciclovir a
fost detectat n laptele matern n concentraii de 0,6-4,1 ori comparativ cu concentraia
plasmatic. Se estimeaz c n urma administrrii a 200 mg Zovirax de 5 ori pe zi,
concentraia plasmatic stabil maxim este 3,1 mMol (0,7 mcg/ml). Aceasta poate potenial
supune ftul la o concentraie de 1 mg/zi. Cu toate acestea Zovirax este utilizat pentru
tratamentul herpesului simplex neonatal la doza intravenoas de 30 mg/kg corp/zi.
- +terac'u+ me/came+toase: Nu au fost identificate interaciuni clinice
semnificative. Cimetidina i probenecidul cresc concentraia plasmatic de Aciclovir n raport
cu timpul, prin reducerea eliminrii renale, cu toate c o ajustare de doz nu este necesar,
datorit indexului terapeutic mare al Aciclovirului. Alte medicamente, care afecteaz fiziologia
renal, pot afecta nivelele plasmatice de Aciclovir.
- reac' a/4erse: Valtrex a fost bine tolerat n timpul studiilor clinice cnd a fost utilizat
pentru tratamentul herpesului zoster. Cele mai obinuite reacii adverse au fost durerea de
cap de intensitate medie i greaa, dar acestea au fost raportate ntr-o proporie similar la
pacienii tratai cu valaciclovir, Aciclovir i placebo. Au fost raportate insuficien renal,
anemie hemolitic microangiopatic i trombocitopenie (uneori n combinaie) la pacienii
sever imunocompromii care au primit doze mari (8 g pe zi) de valaciclovir pentru perioade
373
lungi de timp n cursul studiilor clinice. Aceste constatri au fost observate i la pacienii
netratai cu valaciclovir dar care prezentau aceleai condiii concurente.
Supradozare: &emne +i simptome: n prezent nu exist date disponibile despre
supradozarea cu Valtrex. Doze pn la 2000 mg administrate de 4 ori pe zi pentru perioade
lungi de timp ( >12 luni) au fost bine tolerate n cadrul studiilor clinice de pacienii cu alt
diagnostic dect herpes zoster. O doz unic intravenoas (pn la 80 mg/kg corp) n urma
administrrii neadecvate a 15 g Valtrex nu a avut efecte adverse. 6suri: n cazul apariiei de
simptome n urma supradozajului cu Valtrex, scderea concentraiei sanguine se poate face
prin hemodializ.
"/o0ur/+a ;/e+/r/: Virusul Herpes simplex utilizeaz timidina n sinteza acidului
dezoxiribonucleic (ADN), un metabolit necesar pentru reproducere. ldoxuridina este identic
n privina structurii chimice cu timidina, exceptnd faptul c gruparea 5-metil este nlocuit
de iodin. Cnd idoxuridina este nlocuit de timidina n structura ADN, celula devine
incapabil s utilizeze ADN-ul i reproducerea nceteaz.
- +/ca': n tratamentul keratitei cauzate de virusul Herpes simplex.
- co+tra+/ca': Hipersensibilitate fa de oricare din componentele acestui produs.
Sarcin i alptare: ldoxuridina trebuie administrat cu precauie n timpul sarcinii sau la
femeile n perioada de fertilitate. S-a constatat c idoxuridina traverseaz bariera placentar
i produce malformaii fetale la iepuri, atunci cnd este instilat ocular la femelele gravide, n
doze similare cu cele utilizate clinic. S-a constatat c idoxuridina produce malformaii fetale i
la obolan dup administrarea intraperitoneal i oral, precum i la oarece dup
administrare subcutanat. Nu se va alpta n timpul tratamentului cu idoxuridin, ntruct
medicamentul i metaboliii pot fi excretai n laptele uman.
6ote+'al mutage+c: S-a constatat c idoxuridina produce aberaii cromozomiale la
oareci i este mutagenic pentru celulele de mamifer n cultur (ex: limfoblaste umane
adipoide i celule limfomatoase de oarece), Drosophila melanogaster i ntr-un sistem de
analiz utiliznd celule de mamifer.
6ote+'al o+coge+c: Studiile efectuate asupra idoxuridinei sunt inadecvate pentru
evaluarea potenialului carcinogenetic. Acest produs citotoxic trebuie privit ca avnd potenial
oncogenic. Poate inhiba sinteza sau funcia ADN i este ncorporat n ADN-ul celulelor de
mamifer, ca i n genomul ADN-ului viral. S-a constatat c idoxuridina induce producerea de
virusuri tumorale ARN (particule tip C) din celule de oarece virus-negative. Gradul activitii
374
oncogenice a oncornavirusurilor induse de idoxuridin nu a fost suficient studiat. Totui,
cteva oncornavirusuri activate de idoxuridin au cauzat transformarea celular in vitro i
inducerea de neoplasme specifice (leucemii limfatice i carcinoame) dup inocularea la
oareci singenici.
- .recau': Numai pentru uz local. A nu se depi frecvena sau durata administrrii
recomandate. ldoxuridina nu este eficace n inflamaiile corneene secundare keratitei cu
Herpes simplex n care virusul nu este prezent. Cteva specii de Herpes simplex par s fie
rezistente la aciunea idoxuridinei.
- reac' a/4erse: Au fost raportate cazuri de iritaie ocular incluznd punctarea
corneei, senzaii de arsur i nceoarea vederii. Dup administrarea prelungit de
idoxuridin, au fost raportate cazuri de iritaie ocular, manifestate prin conjunctivit
folicular, blefarit cu edem punctiform, hiperemie conjunctival bulbar i ptarea epiteliului
comean. n oricare din aceste cazuri se impune ntreruperea administrrii medicamentului.
- mo/ /e a/m+strare: Se instileaz o pictur n ochiul afectat, n fiecare or. n
herpesul acut, tratamentul continu cu instilri la fiecare dou ore, apoi de patru ori pe zi,
pn la ntrerupere (tratamentul va fi urmat timp de cel puin apte zile).
. 2nti"iroticele acti"e pe "irusul imunodeficienei umane
Dup mecanismul de aciune, antiviroticele active n infecia HV se mpart n:
- analogi nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei;
- compui non-nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei;
- inhibitori ai proteazei virotice.
F/o4u/+a se transform, prin fosforilare, ntru-un compus cu afinitate mare pentru
reverstranscriptaz, enzim care caracterizeaz retrovirusurile. De asemenea, se
ncorporeaz n ADN-ul virotic, mpiedicnd creterea acestuia prin adugarea de nucleotide.
Zidovudina este antiviroticul de prim alegere la bolnavii cu HV, care prezint un numr
mic de limfocite. Acesta provoac ameliorri trectoare ale infeciilor oportuniste i reduce
mortalitatea n primul an de tratament.
Toxicitatea yidovudinei este mare, putnd provoca, relativ frecvent, anemie, leucopenie,
mai rar trombocitopenie.
375
1A. Medica)ia <n infec)ia cu 4IV
n condiiile n care eforturile pentru prepararea vaccinului anti-HV sunt nc departe de
a da roade n ciuda faptului c cel puin cu dou tipuri de vaccin a fost declanat prima faz
de testare clinic (n Frana i SUA), terapia etiologic mpotriva HV, a agenilor infecioi
oportuniti (virusuri, bacterii, parazii i fungi), a tumorilor precum i cea de restaurare a
funciei imunologicc (prin substituire i/sau stimulare modulare a rspunsului imun) rumn
obiectivele principale n ameliorarea conditei clinice a celor infectai cu HV.
Cu privire la stadiul actual n terapia infeciei cu HV, caracteristic este modul de
exprimare din subtitlul unui articol aprut la 23 noiembrie 1987 sub semntura lui Ron Dagani
n revista Chemical & Engineering News (numr special dedicat sindromului de
imunodeficien uman ctigat SDA/ADS) au fost studiate zeci de medicamente
poteniale pentru tratamentul SDA/ADS, dar nu este clar cnd unul dintre ele se va altura
zidovudinei (AZT) n farmaciile din Statele Unite .
|innd seama de faptul c SDA/ADS este ,,o boal cu cap de hidr" n tratament se
recurge la mai mulLe tipuri de medicamente:
- Medicamente care inhib replicarea HV (terapie etiologic).
- Medicamente care restabilesc funcia sistemului imun.
- Medicamente cu care se trateaz infeciile oportuniste (virale, bacteriene, parazitare,
fungice).
- Terapia antitumoral (tratamentul tumorilor secundare).
- Tratament nutriional i de recuperare.
1. 6edicamente care in'i% replicarea DI(
n infecia cu HV terapia etiologic se sprijin pe faptul c replicarea viral este
deopotriv implicat n patogenie i n progresia infeciei.
n aceste condiii inta terapiei antivirale vizeaz secvenele ciclului de replicare (fig. 1).
376
Aa cum se poate sesiza din fig. 1 primul grup de medicamente intervine asupra
penetrrii i decapsulrii virusului (pierderea anvelopei); al doilea grup de medicamente
intervine asupra reverstranscriptazei, al treilea grup acioneaz asupra transcripiei i
translaiei virale; al patrulea asupra asamblrii i eliberrii particulei virale.
Fig. 1 Ciclu de replicare HV i locurile probabile de aciune ale drogurilor
n ta%elul 1 sunt prezentate detalii cu privire la secvenele replicrii care pot fi ,,inte"
pentru intervenia terapeutic antiviral.
Pn n prezent numai unele dintre secvenele replicrii virale au putut fi abordate prin
compui medicamentoi care s mpiedice replicarea.
Din primul grup de substane, cele care ar mpiedica pierderea anvelopei virale ntr-o
secven anterioar aciunii reverstranscriptazei, face parte Amantadina care i-a probat
activitatea de a bloca pierderea anvelopei virale asupra virusului gripal A.
Compuilor din al doilca grup care intervin ca inhibitori ai reverstranscriptazei li s-a
acordat cea mai maro atenie (Suraminul, HPA-23, Fosfonoformatul, Amidotimidina) i pentru
faptul c activitatea reverstranscriplazei este esenial pentru replicarea viral.
377
!a%elul 1
Secvene ale replicrii HV care pot fi ,inte pentru intervenia terapiei
&ec"ena Inter"enia posi%il
Alaarea pe celula int (viral) Anticorpi antivirali sau antireceptori
celulari
Penetrarea n celula int i
,dezvelirea"AKN-pierderea
anvelopei.
Medicamente care acioneaz
similar cu
antagonitii calmodulinei pentru
infecia cu virusul Epstein-Barr sau
Amantadine pentru virusul gripal A
Transcripia ARN n ADN de ctre
reverstranscriptaz.
nhibitori ai reverstranscriplazei
Degranularea ARN prin aciunea
ARN-azei (codificat de gena viral pol)
nhibitori ai ARN-azei
ntegrarea ADN n genomul gazdei Ageni care inhib secvena de
integrare codificat de gena pol (nu au
fost nc descoperii)
Transcripia ADN n ARN nhibitori specifici pentru aceast
secven la retrovirusuri nu s-au
descoperit nc
Translaia ARN nhibitori ai tat sau art/trs
Realizarea i asamblarea
componentelor virale
nhibitori ai miristilaiei, glicosilaiei
sau modificatori ai proteazei.
Eliberarea particulei virale nterferoni, anticorpi fa de
antigenele virale
Analogii de guanozin, cei care fac parte din grupul al treilea de substane, acioneaz
asupra translaiei i transcripiei virale i a formrii de proteine virale.
378
n grupul al patrulea sunt incluse medicamenle, care acioneaz asupra secvenelor, ce
se dezvolt posttranscripional prin aminoacizi analogi ai cisteinei i valinei respectiv D i L
penicilinamine.
Alfa interferonul acioneaz asupra eliminrii virusului.
Asocierea unor medicamente antivirale, care acioneaz asupra reverstranscriptazei pot
aciona dup aceast secven blocnd producerea de virus sau protejnd celulele
neinfectate mpotriva infectiei cu HV.
Dup multe ncercri, n care au fost utilizate numeroase medicamente antivirale, ce
acioneaz asupra reverstranscriptazei (Suramin, HPA-23, Fosfonoformatul) sau asupra
transcripiei i translaiei virale (Ribavirina) ori asupra eliminrii virusului (alfa-interferonul), s-
a ajuns la concluzia c ,,replicarea viral se intrerupe numai pe perioada administrrii
medicamentului". Din aceast concluzie decurge o a doua care are implicaii majore n
asociaie cu prima: ,,efectele adverse ntr-un tratament ndelungat nedefinit n acest caz
determin ntreruperea tratamentului". n final se impune o a treia concluzie: necesitatea
obinerii unor compui medicamentoi antivirali cu toxicitate redus i aplicarea unei terapii
etiologice cu asocieri de medicamente antivirale (HV) care s poteneze efectul antiviral dar
s nu amplifice efectele adverse singulare.
|innd seama de faptul c reverstranscriptaza dezvolt o funcie viral unic, esenial
pentru replicare, aceasta a devenit obiectivul principal pentru terapia antiviral n infecia cu
HV ntre medicamentele antivirale cu aciune asupra reverstranscriptazei (grupul doi),
analogii dideoxinucleozizi (AZT) ntrunesc n momentul de fa cele mai multe aprecieri
pozitive din partea celor care au experien n acest domeniu.
O particularitate farmacologic a analogilor dideoxinucleotizilor este aceea c pot fi
metabolizai n celulele mamiferelor (difereniat pe specii de mamifere i pe celule - organe)
pentru a deveni inhibitori ai replicrii HV.
Din studiile efectuate cu 3'-Azido-3'deoxythymidine (AZT) analog al timidinei au reieit
efectele sale favorabile asupra infeciei cu HV inclusiv usupra tulburrilor nervoase.
Efectele favorabile privesc: a) manifestrile clinice: ctigul n greutate, dispariia unor
infecii fungice ale unghiilor i a altor manifestri clinice; b) tulburrile imunologice (n special
la acei bolnavi care au primit doze mari de AZT): creterea numrului limfocitelor T
'elper/inducer, pozitivarea intradermoreaciilor i chiar ameliorarea efectului citotoxic al
celulelor T.
379
Aceste efecte favorabile au fost obinute ntr-un experiment clinic cu o durat de 6
splmni, cu regimuri (doze) de AZT difereniat, la 19 bolnavi ce sufereau de SDA/ADS
sau ARC (ADS Related Complex). Medicamenlul a fost administrat la intervale de 4 ore
intravenos (5 mg/kgcorp) timp de dou sptmni i oral patru sptmni n doz dubl fa
de admmistrarea i.v. (10 mg/kgcorp) obinndu-se niveluri terapeutice, AZT a fost bine
absorbit din intestin i a traversat bariera hematoencefalic. Efectele adverse n acest studiu
nu au determinat ntreruperea tratamentuluj, dar n alte lucrri se subliniaz efecte toxice, n
special, depresie medular.
Tratamentul cu AZT a fost aplicat fie oral, fie asociat i.v. i oral obtinndu-se rezultate
clinice bune, cu ameliorri evidente, pe durata tratamentului, n afar de bolnavul cu
paraplegie; au fost de asemenea obinute ameliorri ale testelor imunologice. La reducerea
dozei dup tratament ndelungat (peste 5 luni), starea clinic s-a deteriorat iar la dou
sptmni dup intreruperea tratamentului a intervenit decesul.
n concluzie, 3'-Azido-3'deoxythymidine (AZT), un analog al timidinei, utilizat ca agent
terapeutic n infecia cu HV determin, n doze de 5 mg/kgcorp i.v. i 10 mg/kgcorp oral la
fiecare 4 ore, modificri clinice inclusiv neurologice i, de asemenea, modificri ale imunitii,
leziunilor i funciilor nervoase. Aceste modificri se menin numai pe durata tratamentului i
la dozele sus-menionate. n cursnl terapiei apar i efecte adverse dintre care cel mai
important este dopresia medular.
Un alt compus analog dideoxinucleozid esle 2',3'-dideoxicitidine (DDC) care este de
zece ori mai potent dect AZT i se activeaz n celulele T uznd de diferite ci de fosforilare.
Acest medicament antiviral a fost administrat i.v. timp de dou sptmni i apoi oral
patru sau mai mnlte sptmni, n 5 dozaje diferite, la 20 bolnavi cu SDA/ADS sau ARC.
Medicamentul este bine absorbit din intestin i traverseaz bariera hematoencefalic.
Aceste date confirm efectul DDC mpotriva HV in "i"o, i atrage atenia asupra
efectelor adverse, care sunt diferite de cele ale AZT.
Medicamentul a fost administrat n doze de 0,030,09 mg/kg corp la 4 ore. Asocierea
AZT n doze de 200 mg la fiecare 4 ore la dozele de DDC a putut prelungi durata
tratamentului i efectele favorabile clinice i imunologice pn la 28 sptmni.
Este necesar s subliniem c nc la sfritul anului 1987 o publicaie din SUA preciza
c FDA (Food and Drug 2dministration), organismul responsabil cu aprobarea utilizrii
medicamentelor n practica clinic nu aprobase pentru terapia etiologic n infecia cu HV
380
dect AZT, dei asa cum se poate observa din tabelul 2 mai exist i alte medicamente n
experimentare clinic dar din diferite motive (efecte limitate, efecte adverse importante) nu au
fost admise pentru practica clinic.
Un alt medicament cu aciune mpotriva HV, D-penicilamina a fost
experimentat putndu-se face o apreciere asupra efectelor sale terapeutice.
Din punct de vedere chimic D-penicilamina (DPA) este un agent chelator, care a fost
utilizat pentru tratamentul afeciunilor inflamatorii, inclusiv reumatismul, n doze de 2 g/zi.
D-penicilamina s-a artat inhibitoare pentru HV in "itro cu toate c nu se tie exact
locul n care acionenz, dar se pare c dup revers-transcriptaz, D-penicilamina un analog
structural al cisteinei, are mare afinitate n a forma legturi stabile interdisulfide cu reziduurile
de cistein ale proteinelor, afectndu-le sever activitatea funcional prin inducerea
schimbrilor n structura lor.
Forma chimic L-penicilamin are aciune similar dar i unele particularitti
farmacologice. Cu toate efectele favorabile, pe care le produc cele dou medicamente, care
mpiedic replicarea viral i induc modificri clinice i imunologice, efecte limitate ns la
perioada aplicrii terapiei (eel puin pentru AZT) i reaciile adverse observate fac ca, dei la
sfritul anului trecut numrul bolnavilor tratai cu AZT era de 16 000, concluziile finale s
solicite prelungirea studiilor.
n acelai timp ali ageni terapeutici antivirali (vezi tabelul 2) sunt n curs de
experimentare dintre care unii ntr-un stadiu mai avansat: AL 721 (o mixtur lipidic de
gliceride neutre, lecitin i phosphatidiletanolcoline n proporie de 7:2:1), Ribavirina i
Foscarnet.
!a%elul 2
Ageni virali n experimentarea clinic
3r.
crt
.
Denumirea
medicamentului
:%ser"aii
1. AL 721 Reduce RT (reverstranscriptaza HV), modific
funciile imune i simptomele clinice; nu d reacii
adverse
2. Carrisyn Are efecte antivirale i imunomodulante.
3. DDG Este studiat n combinaie cu zidovudina (AZT)
381
4. Doxorubicin
hydrocloride
(adriamicin)
Antibiotic citotoxic, agent anticanceros; inhib
infectivitatea HV i replicarea in "itro. Se gsete n
faza a doua de testri clinice n terapia SK
5. Foscarnet nhib RT (revers-transcriptaza HV), inhib se-
lectiv ADN polimeraza viral, d nuraeroasc reacii
adverse
6. Ganciclovir Este studiat mpreun cu zidovudina (AZT)
7. HPA 23 nhib replicarea HV in "itro prin inhibare. RT
( reverstranscriptaza), reduce RT la bolnavi dar nu
induce modificri imunologice i clinice. Produce
trombocitopenie, are timp de njumtire scurt (2
ore dup administrarea i.v.) i nu trece bariera
hemato-encefalic
8. nterferon
beta
nduce supresia replicrii HV in "itro; beta-
interferonul recombinat are efect limitat, asupra
sarcomului Kaposi asociat SDA/ADS
9. Penicilamina Dozele mari inhib replicarea HV la bolnavii cu
pre-SDA/ADS cu o persisten de 24 Spt. dup
ncetarea terapiei. Se continu sludiile n vederea
determinrii dozei optime.
10. Peptida T Blocheaz infecia HV in "itro.
Rezullatelc clinice sunt controversate; faza de
cercetri clinice se desfoar n continuare.
11. Ribavirina Efectele asupra HV controversate
12. Rifabutin nhib replicarea HV in vitro i trece bariera
hemato-encefalic
13. Zidovudin
(singurul
medicament
aprobat de
FDA pentru
tratamentul
bolnavilor cu
SDA/ADS i
Blocheaz replicarea viral Hiv, pe durata
tratamentului se mbuntete slarea clinic,
bolnavul ctig n greutatesi are i mai puine
infecii oportuniste. Produce depresie medular la
muli bolnavi ducnd la scdcrea numrului
eritrocitelor i limfocitelor. Studiile clinice sunt n
curs.
382
ARC n
SUA)
Exist i medicamente cu aciune antiviral (HV), care se gsesc n etapa studiilor
preclinice (tabelul 3); trei dintre aceste medicamente (CS87, D
4
C, DDA) au structuri i
acioneaz similar AZT-ului i DDC iar dou acioneaz difereniat [AME asupra celulei int
iar Castanospermina asupra glicosilrii virusului].
!a%elul
Medicamente care acioneaz mpotriva HV n studii preclinice
Denumirea
medicamentului
/ategoria de ageni asupra crora este acti"
1. AME
Antibiotic antifungic, solubil n ap,mai puin toxic
dect Amfotericina B cu proprieti virale. AME interfer cu
infectivitatea viral prin legarea inversibil cu colesterolul
din membrana celular i alterarea major a funciei i
permeabilitii celulei int.
2.
Castanospermina
nterfer cu glicosilarea virionului HV, alternnd i
glicoproteinele din anvelop i prevenind intrarea HV n
celula int. Diminu fuziunea celular inhibnd astfel
transmisia virusului de la celul la celul.
3. CS 87
nhib replicarea HV in "itro. Este de 50 ori mai puin
activ dect zidovudina(asemntoare ca structur chimic)
dar i de 23 ori mai puin toxic pe mduv.
4. D
4
C
nhib RT (reverstranscriptaza HV) de o manier
similar zidovudinei
5. DDA
Este studiat pentru activitate anti-HlV. Este mai
puin patent dar i mai puin toxic dect DDC.
Actualmente, posibilitile terapeutice antiretrovirale se schematizeaz astfel:
Trratamente etiologice:
$osi%ilitBi terapeutice antiretro"irale
383
In'i%itori nucleozidici de re"erstranscriptaz 43=!I5
- AZT (ZDV, Zidovudina, Retrovir);
- ddC (Zalcitabina, HVD);
- ddl (Didanosina, VDEX);
- 3TC (Lamivudina, EPVR);
- d4T (Stavudina, ZERT).
In'i%itori ne-nucleozidici de re"erstranscriptaz
- Nevirapin (VRAMUNE);
- Delavurdin (RESCRPTOR);
- Lovirid.
In'i%itori de proteaz
- Saquinavir (NVRASE);
- Ritonavir (NORVR);
- ndinavir (CRXVAN);
- Helfinavir (VRACEPT);
- V
X478
(VERTEX).
@locani ai ata+rii "irusului de receptorii celulei gazd
- molecule CD4 recombinate, solubile;
- complexe hibride CD
4
- gG;
- molecule de polizaharide - sulfat (exemplu: dextran sulfat);
- peptide scurte (peptidul T);
- anticorpi antivirali;
- substane polianionice (suramin, acid glicirizinic, polimer de acid sulfonic).
$rincipii de tratament antiretro"iral
- Tratamentul trebuie nceput nainte ca imunodeficiena s devin manifest;
- este necesar o colaborare medic - pacient pentru stabilirea unui tratament
individualizat ct mai eficace, inndu-se cont de stadiul infeciei i de stabilirea
sensibilitii/rezistenei virusului, cu care este infectat fiecare persoan; nainte de
nceperea tratamentului, este bine s se cunoasc de ctre ambele pri dac
medicamentele i analizele necesare pentru monitorizare vor fi disponibile pe toat perioada
preconizat;
- se profileaz scheme de tratament combinate, cu dou sau mai multe preparate.
384
Cele mai frecvente asocieri medicamentoase pentru adolesceni i aduli sunt:
- Zivoduvin + Lamivudina.
- Stavudina + Lamivudina.
- Stavudina + Didanozin + un inhibitor de proteaz.
- Zidovudina + Zalcitabina.
- Zidovudina + Didanozin.
Nici unul dintre inhibitorii de proteaz nu este pn n prezent recomandat pentru
tratamentul copiilor sub 2 ani:
Efectele tratamentului antiretroviral, se manifest ncepnd cu 2-4 sptmni de la
iniierea schemei terapeutice sau de la reluarea seriei.
n vederea asigurrii unui rezultat optim al terapiei antiretrovirale se recomand:
- 2sigurarea calitBii sc'emei terapeutice;
-Frec"ena corectB a seriilor
- Interpretarea corectB;
- ;uarea n considerare a unor factori care pot influena rBspunsul terapeutic.
Impedimentele tratamentului antiretro"iral
- Folosirea pe scar larg a inhibitorilor reverstranscriptazei virale, s-a soldat cu apariia
unor mutante genotipice rezistente, ceea ce impune decelarea acestora prin tehnici adecvate
de biologie molecular:
- actualele combinaii terapeutice nu garanteaz vindecarea, ele avnd i reacii
adverse;
- testele pentru stabilirea sensibilitii/rezistenei virusului cu care este infectat fiecare
persoan, medicamentele, testele pentru monitorizarea tratamentului, sunt scumpe.
2. 6edicamente care resta%ilesc funcia sistemului imun
Terapia de restaurare a rspunsului imun constituie un obiectiv esenial innd seama
de implicaiile infeciei cu HV asupra rspunsului imun, ndeosebi a imunitii celulare dar i
a celei umorale. Efectele favorabile determinate de terapia antiviral asupra imunitii sunt
extrem de limitate att ca efect ct i ca durat.
n ta%elul # sunt nscrii imunomodulatorii n experimentare clinic
385
n SUA; diversitatea acestor substane n majoritate stimulante ale imunitii i
experiena limitat face ca opiniile s se reduc la cei care le-au experimentat, destul de
puin numeroi (tabelul 4).
n literatura de specialitate au aprut dou studii n care sunt subliniate efectele pozitive
ale Ampligenului asupra HV i a tulburrilor imunitii induse de HV ca i efectul sinergic i
reducerea dozei necesare de azidothymidin (AZT) n tratamentul infeciei cu HV. Un alt
preparat care pare a fi promitor n practica clinic este granulocyte macrophage-colony
stimulating factor, GM CSF, un hormon uman glicoprotein, care are att proprietatea de a
ntri rspunsul imun ca i cea antiviral (anti-HV).
n prima experimentare clinic a GM-CSF recombinat s-a observat creterea
leucocitelor circulante pe perioada administrrii i scderea la ncetarea tratamentului; este
de reinut c GM-CSF nu stimuleaz limfocitele T
4
, dar stimularea leucocitelor poate fi util n
combaterea infeciilor oportuniste.
Asocierea GM-CSF cu zidovudina (AZT) a dus la evidenierea unui efect sinergic. Alfa-
interferonul recombinat a fost de asemenea utilizat cu succes n terapia sarcomului Kaposi
dar se pare c eficienaacestui tratament se limiteaz la stadiile iniiale de sarcom Kaposi n
care limfocitele T
4
se pstreaz nc n numr de peste 400/mm
3
; la bolnavii cu sarcom
Kaposi care au rspuns la terapia cu alfa-interferon s-a observat i un efect antiviral (HV)
atestat prin cultura virusului din snge. n asociere cu zidovudina, alfa-interferonul s-a dovedit
a fi un puternic inhibitor al HV.
!a%elul #
munomodulatori n experimentare clinic (3)
Denumirea
medicamentului
2ciunea in organism :%ser"aii
Ampligen Anti-HV induce producia
de interferon, activeaz
celulele killer naturale,
augmenteaz un mecanism
antiviral celular
Modific funciile imuno i
semnele clinice. Se aplic la
bolnavi care nc nu au dezvoltat
SDA/ADS
munoglobuin
Antiinterferon
Se leag cu acid-labil
alfa-interferon care are niveluri
Este n faza de
experimentare clinic
386
n exces n sngele bolnavilor
infectai cu HV (ARC i
SDA/ADS), restaureaz
funcia imun normal
GM-CSF Regleaz dezvoltarea i
funcia celulelor sistemului
imun inclusiv a granulocitelor i
macrofagelor
Crete numrul leucocitelor
dup 14 zile de administrare i.v.;
la ncetarea tratamentului
numrul leucocitelor scade.
mreg-1 Stimuleaz producia de
interleukin 2 interferon i ali
reglatori biologici i modific
capacitatea funcional a
celulelor T helper
n ARC i SDA/ADS
modific funcia imun i unele
semne clinice i scade rata de
progres a bolii. Nu are efecte
toxice. Se va ncheia n curnd
faza a 3-a a studiului n ARC i
SDA/ ADS.
muthiol Agent metal chelator
induce diferenierea celulelor T
i maturarea
Produce modificri clinice la
bolnavii cu ARC i SDA/ ADS,
crete nivelul limfocitelor T4 dar
nu modific semnificativ alte
funcii imune.
Alfa-1
interferon
Efect anti-HV ndeosebi
la persoanele pozitive pentru
anticorpi anti-HV
asimptomatice
Produce rcducerea parial
sau total a tumo-rilor din SK
nterleukin- 2 Mijloc de stimulare a pro-
liferrii limfocitelor T i
restaurarea funciei imune
n studiile clinice nu s-a
probat efectul presupus, se
studiaz eficiena n asociaie cu
zidovudina (AZT)
soprinosine Efect imunomodulant i
antiviral in "itro
n studii dublu-orb la
bolnavii cu ARC, soprinosina a
produs creterea numrului
celulelor NK i celulelor T4 care
persist luni dup ncetarea
tratamentului
387
Tumor necrosis
factor (TNF) i gama-
interferonul
Nu se cunoale precis
mecanismul
TNF singur a fost aplicat n
SK. n combinaie cu alfa-
interferonul, se experimen-teaz
faza clinic n ARC
O metod de a combate SDA/ADS este de a administra medicamente capabile s
induc producerea de alfa-interferon propriu n organism. Ampligenul (ARN sintetic) i mreg-
1, o peptid derivat din leucocitele umane, sunt dou medicamente, care realizeaz
stimularea de alfa-interferon propriu i pe lng aceasta ambele declaneaz i alte
rspunsuri biologice imune n organism.
S-a ncercat terapia asociat a zidovudinei (AZT) cu transplantul de mduv; metoda
este limitat de necesitatea de a avea un geamn identic neinfectat care s serveasc ca
donator (3).
. 6edicamente pentru terapia infeciilor oportuniste
Terapia infeciilor oportuniste este deosebit de important ntruct infeciile oportuniste
sunt n majoritatea cazurilor de SDA/ADS cauza direct de deces.
Acest tratament trebuie difereniat i adaptat, n funcie de etiologie (bacterian,
fungic, viral, parazitar). Tratamentul este precoce, agresiv i prelungit.
n tabelul 5 este prezentat sintetic stadiul terapiei actuale n infeciile oportuniste, unele
date recente vor fi expuse n continuare.
Pneumonia cu $neumocAstis carinii o dezvolt 60-80% dintre bolnavii cu SDA/ADS
constituit i n majoritate supravieuiesc primului episod dar mai mult de jumtate decedeaz
n cursul anului urmtor; se utilizeaz dou modicamente: C