1

3. CELULELE AUXILIARE
Celulele auxiliare sunt ansamblul celulelor implicate n rspunsul imun, n
afar de limfocite. Celulele auxiliare reprezint o populaie heterogen i ndeplinesc
funcii pe ambele ramuri ale rspunsului imun : aferent i eferent.
Ramura aferent reprezint ansamblul proceselor de transmitere a informaiei
care se produc din momentul apariiei Ag n organism i recunoaterea lui ca nonself, pn la activarea complet a limfocitelor efectoare : LB i LTC. Pe calea
aferent, celulele auxiliare ndeplinesc funcii importante n :
Captarea i fagocitarea Ag
Prelucrarea i fragmentarea Ag
Prezentarea epitopilor pe membran, n complex cu moleculele MHC II
Secreia de citokine care activeaz limfocitele
Ramura eferent reprezint ansamblul proceselor prin care sunt degradate i
eliminate Ag solubile i corpusculate :
Captarea i fagocitarea complexelor imune
Distrugerea celulelor int acoperite de anticorpi
Degradarea resturilor celulelor distruse
Secreia de citokine i ali mediatori proflogistici
Celulele auxiliare pot fi :
Celule cu rol de APC, care se mai numesc i APC profesioniste : macrofagele,
celulele dendritice, LB
Celule fr rol de APC : PMN circulante (neutrofilele, eozinofilele, bazofilele) i
mastocitele
APC ocazionale, adic celule care n anumite condiii de stimulare pot avea
funcie de APC : neutrofilele, celulele endoteliale, celulele epiteliale
APC sunt singurele celule care vin n contact cu Ag timodependente sub
form nativ. APC prelucreaz aceste antigene i prezint limfocitelor fragmente din
ele.
APC au trei funcii : declaneaz, ntrein i particip la reglarea intensitii
rspunsului imun. Pentru ndeplinirea acestor funcii, APC coopereaz cu :
Limfocitele imunoreglatoare, care controleaza intensitatea rspunsului imun :
LTH, LTS, LTCS
Limfocitele efectorii : LB (implicate n RIU) i LTC (implicate n RIC)
MACROFAGELE
Macrofagele (MF) provin din monocite, care se gsesc n snge, n esuturi i
n cavitile naturale ale organismului. Monocitele se formeaz n mduva
hematogen dintr-un precursor comun cu PMN.

Din punct de vedere funcional monocitele sunt celule imature, n tranzit prin
snge de la locul de origine mduva hematogen, spre esuturi. Ele reprezint ntre
1 i 9% din totalul leucocitelor sanguine.
Monocitele rmn n circulaie aproximativ 3 zile, dup care sunt activate la
contactul cu anumite substane, ader de endoteliu, trec n interstiiu prin diapedez
i se localizeaz n diverse esuturi i organe. Extravazarea este ireversibil. Raportul
estimat dintre MF tisulare i monocitele sanguine este de 400/1.
Monocitele ader de endoteliu datorit unor molecule de adeziune de pe
suprafa. Aderarea se face numai pe anumite zone ale endoteliului, situate n
vecintatea unui focar imun. Celulele APC din focarul imun, respectiv MF i
celulele dendritice, elibereaz o serie de citokine IL-1, TNF i IFN care
stimuleaz celulele endoteliale din vecintate. Acea zon de endoteliu modificat se
numete PEV (Plane Endotelial Vessel endoteliu vascular plat). Celulele
endoteliale din zona PEV exprim pe suprafa anumii receptori de adezivitate
pentru monocite i limfocite : ICAM, VCAM, adezine. n esuturi monocitele
stimulate se deplaseaz sub aciunea unor factori chemotactici.
Sub aciunea unor citokine produse de limfocite, mai ales IFN i IL-2,
monocitele se matureaz, transformndu-se morfologic i funcional n MF rezidente
i apoi n MF activate. MF activate sunt capabile sa realizeze funcia de APC. MF
tisulare au o durat de via de cteva luni.
Transformarea monocitelor n MF presupune schimbri importante :
Dimensiunea celulelor crete de 5-10 ori, astfel c MF au diametre de 25-50
microni.
Intracelular crete numrul i dimensiunea mitocondriilor i lizozomilor, iar
aparatul Golgi se dezvolt.
Celulele devin multinucleate prin fuzionare sau prin endomitoz.
Citoplasma emite numeroase pseudopode, care dau la microscopul electronic un
aspect de meduz cu prelungiri fine i dantelate.
MF sunt prezente difuz n organism, la nivelul esutului conjunctiv i n
apropierea membranei bazale a vaselor sanguine mici. Ele se afl n numr mare n
zonele unde exist un aflux important de antigene : plmni, ficat, splin i
ganglionii limfatici.
Pe lng MF din esuturi exist i MF libere n cavitile seroase : MF
peritoneale, pleurale i sinoviale. n anumite esuturi i organe se gsesc forme
particulare de MF, prezentate n tabelul 1.
Monocitele i MF se pot deplasa prin chemotactism, adic migreaz
direcionat spre diveri stimuli chemotactici, prezentai n tabelul 2.
Tabelul 1. Forme particulare de macrofage
esutul
esutul osos

Forma particular a MF
osteoclastele

articulaiile
alveolele pulmonare
lobulii hepatici
SNC
rinichii

sinoviocitele
MF alveolare
celulele Kuppfer
microglia
celulele mezangiale

Tabelul 2. Factorii chemotactici pentru monocite i macrofage

Fragmente i produse bacteriene

Fraciuni activate ale complementului, mai ales C5a
Factori chemotactici eliberai de LT la contactul cu Ag
Factori chemotactici eliberai de neutrofile
Factori chemotactici eliberai de celulele tumorale

MF au funcii complexe, fiind implicate n aprarea nespecific i specific.

Funciile MF deriv din capacitile lor specifice :
Capacitate fagocitar mai mare dect a neutrofilelor
Capacitate de difereniere a structurilor self de cele non-self
Capacitate de difereniere a structurilor self normale de structurile self senescente
i self neoplazice
Rolul MF n cadrul aprrii nespecifice
MF au pe suprafa numeroi receptori pentru diveri liganzi :
Receptorii Fc R pentru IgG din complexele imune solubile i pentru IgG care
au opsonizat bacteriile
Receptorii CR1 pentru C3b din complexele imune solubile i pentru C3b care au
opsonizat nespecific bacteriile
Receptori pentru membrana bacteriilor i a levurilor
Receptori pentru -2-macroglobulin, care formeaz complexe cu enzime cum ar
fi trombina i plasmina sau cu alte proteine pe care le transport spre MF
Receptori pentru glicocalixul celulelor self alterate
MF se activeaz i fagociteaz liganzii respectivi sub forma unor vezicule
numite fagozomi, care se unesc cu lizozomii i formeaz fagolizozomii, n care
substanele endocitate sunt degradate de enzimele lizozomale, n principal hidrolaze
i proteaze.
Prin substanele exocitate (enzime i radicali de oxigen), MF activate au
aciune intens citotoxic asupra unor antigene corpusculate care nu pot fi fagocitate
i pe care MF neactivate nu pot s le distrug :
Celule tumorale

Bacterii : Lysteria monocytogenes, Mycobacterii

Levuri : Candida
Protozoare : Trypanosoma, Leishmania, Toxoplasma
Pe lng Ag corpusculate sunt afectate i celulele normale din vecintate, care
se apr parial prin mecanisme protectoare, n special contra radicalilor de oxigen
(catalaz, glutation-peroxidaz). n focarul imunologic se produce un grad de
distrugere tisular. Distrugerea excesiv a celulelor normale din vecintate
caracterizeaz hipersensibilitatea de tip IV ntrziat.
Rolul MF n cadrul rspunsului imun
MF particip la rspunsul imun datorit funciei lor de APC profesioniste. n
funcia de APC, MF parcurg o serie de etape :
Captarea Ag
Fagocitoza Ag
Prelucrarea Ag
Conservarea epitopilor
Prezentarea epitopilor
Captarea Ag
MF capteaz n special Ag corpusculate : bacterii, virusuri, parazii mici,
fragmente de celule self devenite antigenice. Captarea este un proces imunologic
nespecific, adic se face la fel, indiferent de structura Ag. Captarea Ag se face prin
receptorii membranari CR i Fc R.
Ag corpusculate se afl sub dou forme : opsonizate sau neopsonizate. MF
capteaz n special Ag opsonizate, adic acoperite cu molecule solubile cu rol de
opsonine : C3b sau IgG.
Moleculele de C3b se gsesc permanent n lichidele interstiiale. C3b se produce
continuu, n cantiti mici, pe calea altern a complementului. Moleculele C3b se
depoziteaz pe toate suprafeele non-self, indiferent de specificitatea antigenic a
acestora. Dup opsonizarea Ag corpusculate cu C3b, acestea sunt captate de MF
care au pe suprafa receptori pentru C3b, numii CR (CR1 i CR3).
IgG se gsesc n cantiti mari n lichidele interstiiale i n snge. Moleculele de
IgG recunosc determinanii antigenici de pe suprafaa bacteriilor, de care se leag
prin fragmentul Fab. MF capteaz bacteriile opsonizate pentru c au pe suprafa
receptori pentru fragmentul Fc al IgG, numii Fc R.
MF pot s capteze, cu eficien sczut, i bacterii neopsonizate, prin receptori
care recunosc oligozaharidele din membrana bacterian (fucoz i manoz).

Endocitarea Ag sau fagocitoza

Endocitarea este un proces complex care se face prin emiterea de pseudopode
mobilizate printr-un sistem contractil acto-miozinic. Pseudopodele se unesc
nglobnd Ag corpusculat ntr-o vacuol numit fagozom.
Prelucrarea Ag endocitate
Dup fagocitarea Ag corpusculat receptorii membranari sunt reutilizai.
Fagozomul se unete cu lizozomii din citoplasma MF, rezultnd o vezicul
numit fagolizozom sau endozom. Ag nativ endocitat este fragmentat de enzimele
din lizozomi, n special de proteaze i hidrolaze. Problema este degradarea limitat a
Ag. Dac nu este degradat, sau dac este degradat complet, Ag nu poate fi prezentat
spre LT. De exemplu neutrofilele fagociteaz Ag, dar l degradeaz complet.
Din fragmentele rezultate este ales fragmentul cel mai imunogen, care se
numete epitop.
Conservarea epitopului
n MF se conserv o cantitate mic din epitopi, care sunt eliberai progresiv n
urmtoarele zile. Conservarea are rol n ntreinerea rspunsului imun mai mult timp
i n generarea unui rspuns imun mai intens printr-o stimulare mai puternic i
prelungit a limfocitelor.
Prezentarea epitopului
Epitopul selectat este cuplat cu moleculele MHC II i este expus pe membrana
MF. Prin expunerea cuplului MHC II-epitop se face prezentarea epitopului spre alte
celule cu rol imun, n special spre LTH.
Toate MF din organism au funcie de celule fagocitare, dar numai o parte pot
s sintetizeze MHC II. MF care nu sintetizeaz MHC II nu particip la rspunsul
imun.
Rolul imun al MF este complex :
Iniial MF capteaz i prelucreaz Ag corpusculate.
MF transport Ag spre ariile timo-dependente, adic populate cu LT, ale
organelor limfoide periferice : paracorticala ganglionilor limfatici i PALS intern
a splinei.
n final MF prezint n aceste arii epitopii spre LTH.
CELULELE DENDRITICE
Celulele dendritice sunt specializate n prezentarea Ag. Ele se caracterizeaz
printr-o structur arborescent, cu un corp celular cu puin citoplasm perinuclear
i numeroase prelungiri ramificate care ptrund printre celulele din jur. Aceste
pseudopode au un aspect asemntor cu dendritele neuronilor :
Sunt foarte multe, de ordinul sutelor pe o celul
Sunt foarte subiri i lungi, depind de 4-5 ori diametrul celulei

Datorit lungimii lor, pseudopodele celulelor dendritice permit supravegherea

unor spaii ntinse de esut cu ajutorul unui numr relativ mic de celule.
Celulele dendritice au rol de APC pentru c pot s capteze i s prezinte Ag.
Ele au pe suprafa principalii receptori implicai n funcia de APC : CR, Fc R i
pot s sintetizeze moleculele MHC II. Celulele dendritice ndeplinesc n cadrul
rspunsului imun urmtoarele funcii :
Capteaz Ag de la porile de intrare.
Transport Ag spre organele limfoide secundare - ganglionii limfatici i splin.
Prezint n organele limfoide secundare Ag spre LB i LT.
Toate celulele dendritice se produc n mduva hematogen i apoi trec n
snge. Din snge majoritatea intr n esuturi i organe, la porile de intrare a Ag.
Acestea sunt celulele Langerhans i celulele dendritice interstiiale. Un numr mai
mic dintre celulele dendritice intr direct n organele limfoide secundare, n regiunile
cu LB aezate n foliculi limfoizi. Acestea sunt celulele dendritice foliculare.
Celulele Langerhans
Celulele dendritice din tegumente i submucoase se numesc celule
Langerhans. Ele sunt aezate la porile de intrare ale Ag n organism :
n special subcutanat, n strat aproape continuu n stratul spinos al epidermului.
La nivelul submucoaselor bucal, faringian, bronic, digestiv, a colului uterin.
Rolul celulelor Langerhans este de captare a Ag opsonizate, de aceea au
receptorii de suprafa CR i Fc R. Celulele Langerhans nu prezint antigene, de
aceea nu sintetizeaz moleculele MHC II.
Dup ce celulele Langerhans capteaz Ag din esutul subcutanat i submucos,
ele trec n limf i se transform n celule cu vluri, care au numai rol de transport al
Ag, aa c ele nu au pe suprafa nici receptori pentru Ag, nici molecule MHC II.
Celulele cu vluri ajung n ganglionii limfatici, n zonele populate cu LTH.
Acolo ele se transform n celule dendritice interdigitate, care prezint Ag spre sute
de LTH, cu ajutorul moleculelor MHC II.
Celulele dendritice interstiiale
Acestea se gsesc n interstiiul organelor nelimfoide : ficat, rinichi, plmn,
cord. Ele capteaz Ag, de aceea au receptorii de suprafa CR i Fc R.
Celulele dendritice interstiiale nu prezint Ag, de aceea nu sintetizeaz
moleculele MHC II. Dup ce celulele dendritice interstiiale capteaz Ag, ele trec n
snge i se transform n celule dendritice sanguine. Ele ajung n pulpa alb a
splinei, unde se transform n celule dendritice interdigitate i prezint Ag spre LTH.
Celulele dendritice foliculare
O mic parte din celulele dendritice produse de mduva hematogen intr
direct n organele limfoide secundare, respectiv n ganglionii limfatici i pulpa alb a
splinei, n zonele populate cu LB.
Celulele dendritice foliculare capteaz i concentreaz Ag solubile, pe care le
prezint spre LB care sunt grupate sub form de foliculi limfoizi.

Celulele dendritice foliculare au pe suprafa un numr mare de receptori

FcR i CR. Ele prezint prelungiri filiforme acoperite cu antigene, care n 2-3 zile
devin moniliforme, apoi se fragmenteaz n iccosomi (immune complexes coated
bodies). Iccosomii sunt particule mici de citoplasm nvelite cu antigene. LB
capteaz iccosomii, prelucreaz Ag i le prezint apoi spre LTH, pe moleculele MHC
II. n aceast etap LB au funcie de APC.
LIMFOCITELE B

LB stimulate antigenic pot s aib funcie de APC pentru c :

Au pe suprafa receptorii de captare a Ag : CR, Fc R, BCR.
Produc MHC II.
Captarea Ag de ctre LB are urmtoarele caractere :
LB capteaz numai Ag solubile, adic proteine simple.
Captarea Ag este n principal imunologic specific. Ea se face cu receptorii
BCR care recunosc determinanii antigenici conformaionali din Ag solubile.
ntr-o msur mai mic la captarea Ag particip i receptorii CR i Fc R, astfel
c LB fac i captare imunologic nespecific.

NEUTROFILELE
Neutrofilele se nasc n mduva hematogen, din celula su comun pentru
monocite i granulocite. Din seria granulocitar se difereniaz neutrofilele (peste
90%), eozinofilele i bazofilele.
Neutrofilele triesc sub 24 h, chiar dac nu extravazeaz spre un focar
inflamator. Cam jumtate din ele se deplaseaz lent, rostogolindu-se pe endoteliu.
n zonele cu procese inflamatorii neutrofilele extravazeaz prin diapedez i
sunt atrase prin chemotactism. Factorii chemotactici sunt :
Produii bacterieni
Anafilatoxinele
IL-8
Neutrofilele posed receptori Fc R i CR. Ele fagociteaz :
Complexe imune formate din antigene, anticorpi i fraciunea C3b
Bacterii opsonizate
Mai puin celule mici, de exemplu hematii
Dac capacitatea lor de fagocitoz este depit, neutrofilele deverseaz n
exterior enzimele lizozomale i radicalii de oxigen producnd leziuni tisulare.
MOLECULELE PREZENTATOARE ALE EPITOPILOR

Moleculele cu ajutorul crora APC prezint epitopii sunt de fapt Ag de

histocompatibilitate din sistemul HLA, numite MHC (major histocompatibility
complex), cu structur asemntoare imunoglobulinelor.
Moleculele MHC au o structur antigenic proprie pentru fiecare organism.
Ele sunt un fel de carte de vizit pentru fiecare celul a organismului. Singurele
organisme cu molecule MHC identice sunt gemenii univitelini i aa-numitele
animale consangvinizate sau de linie pur (inbred), care au genomul identic.
Din acest motiv grefele ntre gemenii univitelini se numesc izogrefe i sunt acceptate
perfect de donor.
MHC I
Moleculele MHC I se gsesc pe membranele tuturor celulelor din organism,
cu excepia hematiilor. Ele sunt fabricate n reticulul endoplasmic.
Moleculele MHC I sunt formate din dou lanuri : i
Lanul este mai greu i are urmtoarea structur :
Un segment scurt intracitoplasmatic
Un segment transmembranar hidrofob
Un segment lung extracelular, cu trei bucle (domenii) formate prin puni
disulfurice. Fiecare domeniu are cam 100 de aminoacizi. Domeniile 1 i 2 sunt
aezate la exterior. Ele au structur variabil i se numesc domeniile polimorfe,
adic variaz de la celul la celul. Ele sunt aezate fa n fa i formeaz
mpreun o cavitate numit situsul combinativ pentru Ag. Acesta prezint
antigenele endogene. Domeniul 3 se afl lng membran. El este identic pentru
toate celulele din organism, de aceea se numete domeniul constant sau
monomorf. Domeniul 3 este specific pentru fiecare organism.
Lanul -2-microglobulina) are o greutate molecular mic i este legat de
domeniul 3. Lanul este constant pentru toi indivizii unei specii.
Domeniul 3 i lanul au o structur Ig-like, n timp ce domeniile 1 i 2
au o structur n foaie pliant (-sheet).
Moleculele MHC I au funcii n cooperarea celular, prezentarea Ag i rejetul
grefelor :
Cnd celula somatic respectiv coopereaz cu LTC sau LTS, aceste limfocite
recunosc mai nti domeniul 3.
MHC I prezint Ag endogene, adic Ag care provin din citoplasma celulei : Ag
virale i Ag canceroase.
MHC I au rol n rejectia grefelor : domeniul 3 monomorf de pe celula self este
recunoscut de receptorul CD8 al LTC. Dac celula este non-self, CD8 nu
recunoate domeniul 3 i celula este distrus.

MHC II
Moleculele MHC II se gsesc numai pe membranele celulelor cu rol de APC.
Ele se sintetizeaz n reticulul endoplasmic.
Moleculele MHC II sunt formate din dou lanuri, (mai greu) i (mai
uor). Lanurile au structur Ig-like. Fiecare dintre cele dou lanuri are :
Un segment scurt intracitoplasmatic
Un segment transmembranar hidrofob
Un segment lung extracelular, care are dou domenii formate prin puni
disulfurice. Fiecare domeniu are cam 100 de aminoacizi. Cele dou domenii sunt
aezate pereche. Domeniile 1 i 1 sunt aezate la exterior. Ele au structur
variabil i se numesc domeniile polimorfe, adic variaz de la celul la celul.
Ele sunt aezate fa n fa i formeaz mpreun o cavitate numit situsul
combinativ pentru Ag. Structural domeniile 1 i 1 seamn cu domeniile 1 i
2 ale MHC I. Situsul combinativ prezint Ag exogene. Domeniile 2 i 2 sunt
identice pentru toate celulele din organism i reprezint domeniile monomorfe ale
MHC II.
Moleculele MHC II au funcii n cooperarea celular i n prezentarea
epitopilor :
MHC II sunt foarte importante pentru cooperarea celular a APC cu LTH, mai
ales domeniul 2 care este recunoscut de receptorul CD4 al LTH.
MHC II prezint spre LTH epitopii Ag exogene, care au fost captate i prelucrate
de APC.
MHC II au importan minor n reacia de respingere a grefei, prin domeniul 2.
Mecanismele prezentrii Ag pe moleculele MHC
Moleculele MHC prezint fragmentele peptidice i polizaharidice antigenice
spre LT. LT pot s recunoasc numai Ag prezentate de MHC.
Ambele tipuri de MHC sunt sintetizate n acelai sector celular, reticulul
endoplasmic rugos, dar ele prezint difereniat Ag pentru c se cupleaz cu epitopii
n regiuni diferite ale celulei.
MHC I
Moleculele MHC I primesc n situsul combinativ fragmente polipeptidice care
rezult prin degradarea intracitoplasmatic a Ag endogene : Ag virale i moleculele
proprii modificate, de exemplu neoantigenele.
Ag se asociaz cu situsul combinativ al MHC I n reticulul endoplasmic, n
momentul formrii moleculei MHC I. Molecula MHC I nu se mai desface, astfel c
Ag endogen rmne sechestrat definitiv n molecula MHC I.
MHC II
Moleculele MHC II primesc i elibereaz uor Ag exogene. Sinteza MHC II
se face n reticulul endoplasmic, dar ncrcarea cu Ag exogene se face n

10

fagolizozomi (endozomi). MHC II sunt recirculate ntre fagolizozomi i suprafaa

celulei APC. La fiecare recirculare ele primesc un nou fragment antigenic.
Clasificarea Ag n endogene i exogene strict dup origine este incorect.
Corect Ag se clasific astfel, indiferent de origine :
Ag endogene sunt toate Ag care se cupleaz cu moleculele MHC I n reticulul
endoplasmic.
Ag exogene sunt toate Ag (indiferent de origine) care se cupleaz cu moleculele
MHC II n fagolizozomi.