Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
243
Hematologie
Results. The prevalence of hepatitis viruses in B-NHL patients was 15% for
HBV, 20% for HCV and 3% for double HBV+HCV infection, significantly higher then
in the general population. Severe hepatocytolisis after chemotherapy was more frequent
in agressive lymphomas associated with HBV infection. Changing of the planned
chemotherapy was seen in 24% of the patients. The incidence of hepatocytolisis and of
chemotherapy changes were lower in patients who received antiviral therapy.
Conclusions. High prevalence of HBV and HCV infection in B-NHL patients
proves their role in lymphomagenesis. The addition of antiviral treatment to
chemotherapy can prevent severe hepatitis and treatment modifications. Virological
screening is mandatory in order to prevent these complications.
Keywords: non-Hodgkins lymphoma, hepatitis B virus, hepatitis C virus,
chemotherapy.
Introducere
n ultimul deceniu au aprut numeroase studii care
au cercetat asocierea dintre infecia cu virusul hepatitic
C (HCV), respectiv virusul hepatitic B (HBV) i bolile
limfoproliferative, n special limfoamele non-Hodgkin
(LNH) de linie B. Ambele virusuri pot cauza att afectare
hepatic cronic, ct i manifestri extrahepatice.
HCV este un virus ARN cu tropism preponderent
hepatic, ns poate infecta i se poate replica i n celulele
hematopoietice. Apariia LNH la pacienii cu HCV
se datoreaz stimulrii antigenice cronice care duce
la proliferarea iniial policlonal, apoi monoclonal a
limfocitelor B, teorie susinut de remisiunile aprute dup
tratamentul antiviral [1]. Asocierea HCV-LNH a fost prima
dat descris n 1994 de ctre Ferri i colaboratorii acestuia
[2], observaie care a fost confirmat de un numr mare de
studii [3-6]. ntr-un studiu meta-analitic bazat pe 15 studii,
s-a demonstrat un risc relativ semnificativ mai mare de
limfom non-Hodgkin la pacienii cu HCV, comparativ cu
cei fr infecie [7].
HBV este un virus ADN capabil s se integreze n
genomul celulei gazd, persistnd att n hepatocite, ct i n
celulele mononucleare din snge, mecanismul patogenetic
al apariiei limfomului fiind probabil tot cel al stimulrii
antigenice cronice al limfocitelor B [1]. Un studiu cohort
efectuat n Coreea de Sud a artat un risc semnificativ mai
mare de limfom non-Hodgkin la persoanele infectate cu
HBV, fa de subiecii neinfectai [8]. Meta-analiza a 12
studii publicate a confirmat aceast constatare [9].
Romnia face parte din grupa de ri europene cu
risc crescut de infecie cu HBV i HCV, conform raportului
Centrului European pentru Prevenia i Controlul Bolilor,
cu o prevalen de 4-6% pentru HBV i 2-4% pentru HCV
[10].
Rezultatele studiilor referitoare la prevalena infeciei cu HBV i HCV n LNH sunt controversate, existnd
discrepane ntre zonele geografice, cea mai mare prevalen
Articol intrat la redacie n data de: 31.12.2011
Primit sub form revizuit n data de: 13.02.2012
Acceptat n data de: 15.02.2012
Adresa pentru coresponden: tunde.torok@yahoo.com
244
Cercetare clinic
probe hepatice - TGO, TGP, bilirubin (Bi), fosfataz
alcalin seric (FAS), acestea din urm fiind urmrite att
nainte, ct i dup tratament; s-a analizat tipul de tratament
administrat i rspunsul la tratament. S-a efectuat analiza
statistic a parametrilor clinici i biologici, precum i
corelaia dintre aceti parametri, a tratamentului urmat i a
rspunsului la tratament.
Lotul martor pentru prevalena infeciei cu HBV
i HCV n zona noastr geografic a fost reprezentat de
donatorii benevoli de snge de la Centrul de Transfuzie
Sanguin Cluj-Napoca, din perioada 2001-2010 (160.837
de donatori), fcndu-se comparaia i cu datele raportate
n literatur [10].
Pentru prelucrarea statistic a datelor a fost utilizat
testul hi-ptrat, iar n cazul unor eantioane mici s-a utilizat
testul F (Fisher). Pragul de semnificaie pentru testele folosite
a fost =0,05. Prelucrarea statistic s-a efectuat n aplicaia
Excel (din pachetul Microsoft Office 2003) sau online cu
aplicaiile OpenEpi v.2.3.1 i SISA. Reprezentarea grafic
a rezultatelor s-a efectuat cu aplicaia Excel [18,19].
Rezultate
Am gsit 74 de cazuri de limfoame cu celule B
asociate cu HBV i/sau HCV, 40 de sex feminin i 34 de sex
masculin (54, respectiv 46%), cu vrsta cuprins ntre 25 i
78 ani (media de vrst 53,87 ani). Prevalena infeciei cu
HBV i HCV a fost de 15% pentru HBV (29 cazuri), 20%
pentru HCV (40 cazuri) i 3% pentru infecia dubl.
Prevalena infeciei n lotul martor a fost de
1,1% pentru HBV i 0,1% pentru HCV. Comparativ cu
prevalena infeciei cu HBV i HCV la populaia general
din Romnia, am gsit o asociere statistic semnificativ
(p <0,05) i intens statistic semnificativ (p< 0,001) ntre
prezena HBV, respectiv HCV i apariia LNH-B.
Dintre parametrii biologici de evolutivitate a limfomului s-au urmrit VSH-ul i LDH-ul, acestea fiind
normale n 22 (30%), respectiv 31 (42%) de cazuri i mrite
n 52 (70%), respectiv 43 (58%) de cazuri. LDH-ul mrit
s-a gsit mai frecvent n cazul LNH agresive, dar fr
asociere statistic semnificativ.
Diagnosticul hepatopatiei cronice asociate limfomului a fost la aproape jumtate din cazuri - 49%, de purttor/
hepatit cronic inactiv, 43% au fost n stadiul de hepatit
cronic activ, iar 8% au prezentat ciroz hepatic. Probele
hepatice (TGO, TGP, Bi, FAS) au fost normale iniial la
peste jumtate din pacieni, mai mult de jumtate din bolnavi
prezentnd alterarea probelor hepatice dup tratament.
245
Hematologie
Tabelul II. Probele hepatice la pacienii cu HBV i HCV nainte
i dup tratament.
nainte de tratament
Dup tratament
Normale Crescute Normale Crescute
TGO, TGP
40
34
19
55
(Nr. pacieni)
Bi, FAS
58
16
46
28
(Nr. pacieni)
Hepatocitoliza sau accentuarea acesteia a fost observat la 62% (18/29) dintre pacienii cu HBV, la 50%
(20/40) dintre pacienii cu HCV i la 80% (4/5) dintre
pacienii cu infecie dubl HBV i HCV. Hepatit sever
cu creteri marcate ale transaminazelor (mai mari dect de
2x valoarea normal sau dublarea transaminazelor iniiale)
s-a nlnit la 34 pacieni (46%), mai frecvent n cazul HBV
dect n cazul HCV (17/29 - 59%, respectiv 17/40 - 42%).
Aceast asociere a fost semnificativ statistic (p<0,05) n
cazul LNH agresive. Dintre acetiea, 42% (14/34) au primit tratament cu Rituximab. Creterea TGO i TGP s-a
nregistrat n majoritatea cazurilor n timpul curelor de chimioterapie (76% din cazuri), restul pacienilor prezentnd
aceast complicaie dup terminarea tratamentului. Hepatocitoliza a fost observat doar la pacienii care au efectuat
chimio- i/sau imunoterapie cu Rituximab.
Tratamentul administrat a fost n majoritatea cazurilor chimioterapia, n unele cazuri n asociere cu imunoterapie (Rituximab), radioterapie sau tratament chirurgical.
Tabelul III. Mijloacele de tratament la pacienii cu LNH i HBV/
HCV.
LINIA 1
LINIA A 2-A
NUMR
NUMR
TRATAMENT
PACIENI
PACIENI
CHIMIOTERAPIE
37
19
CHEMO-IMUNOTERAPIE 17
3
CHIMIO+RADIOTERAPIE 3
1
SPLENECTOMIE
8
0
SPLENECTOMIE +
4
0
CHIMIOTERAPIE
GASTRECTOMIE +
1
0
CHIMIOTERAPIE
FR TRATAMENT
4
0
246
Cercetare clinic
susin o ascociere mai frecvent a HBV cu limfoame
agresive, iar a HCV cu limfoame indolente [15,20,25-27].
Mai mult de o treime din cazuri (34%) au prezentat
debut extranodal, cel mai frecvent fiind afectate splina,
ficatul, stomacul i amigdalele, fapt care susine teoria
infectrii de ctre virusurile hepatitice a acestor organe.
De remarcat c mai mult de jumtate dintre pacieni
(54%) au prezentat probe hepatice normale nainte de
iniierea tratamentului limfomului, iar dup chimio- i/sau
imunoterapie cu Rituximab, la mai mult de jumtate
dintre bolnavi (55%) s-a constatat apariia sau accentuarea
hepatocitolizei i/sau a colestazei.
Hepatocitoliza sau accentuarea ei a fost mai frecvent ntlnit n infecia cu HBV (la 62% din cazuri), dect
n cazul infeciei cu HCV (la 50% din cazuri), iar dintre
cei cu infecie dubl, 80% au prezentat hepatocitoliz sau
accentuarea ei. Deasemenea, hepatocitoliza mai sever
(dublarea valorilor iniiale ale TGO, TGP) a fost mai frecvent ntlnit n cazul HBV asociat cu LNH agresive. Aceste
constatri sunt n concordan cu datele din literatur, care
susin c hepatita sever dup tratament este mai frecvent
ntlnit n cazul HBV, dect al HCV, cu mortalitate de
cca. 4% [1].
O mare parte din pacienii care au prezentat hepatit sever (42%) au primit tratament cu Rituximab, cunoscut pentru efectul imunosupresor pronunat care persist i
dup ntreruperea tratamentului.
Importana asocierii tratamentului antiviral la
chemo-imunoterapia de la iniierea tratamentului este
susinut de constatarea mai frecvent a hepatitei severe
i a modificrilor schemelor de tratament (n sensul unui
tratament incomplet, cu doze reduse de chimioterapice sau
fr antracicline, care ar putea agrava afectarea hepatic
sau n sensul ntreruperilor de tratament temporare sau
definitive) la pacienii care nu au beneficiat de tratament
antiviral n timpul tratamentului limfomului. Nici un
pacient din lotul nostru nu a decedat din cauza unei hepatite
fulminante.
Concluzii
1. Prevalena infeciei cu HBV i HCV la pacienii
cu limfoame non-Hodgkin cu celule B este semnificativ
mai mare dect la populaia general, susinnd teoria
implicrii patogenetice a acestor virusuri n apariia LNH
cu celule B.
2. Asocierea infeciei cu HBV i HCV pune
probleme terapeutice, tratamentul corect al acestor limfoame fiind adesea dificil din cauza efectului imunosupresor al tratamentului, care poate s cauzeze hepatit
sever, ducnd uneori la nerespectarea dozelor sau
schemelor de chimioterapie, ntreruperi temporare sau chiar
definitive ale tratamentului, ceea ce poate afecta negativ
prognosticul acestor pacieni.
3. Asocierea profilactic a tratamentului antiviral
la chemo-imunoterapie ar putea reduce incidena
247
Hematologie
American classification of lymphoid neoplasms: a proposal form
the International Lymphoma Study Group. Blood. 1994;84:13611392.
18. OpenEpi Open Source Epidemiologic Statistics for Public
Health, version 2.3.1., http://www.openepi.com/OE2.3/Menu/
OpenEpiMenu.htm
19. SISA Simple Interactive Statistical Analysis, http://www.
quantitativeskills.com/sisa
20. Iwata H, Matsuo K, Takeuchi K, et al. High incidences of
malignant lymphoma in patients infected with hepatitis B or
hepatitis C virus. Haematologica 2004;89:368-370.
21. Yenice N, Gulluk F, Arican N, et al. HCV prevalence in
Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma cases. Turk J Gastroenterol
2003;14(3):173-176.
22. Kuniyoshi M, Nakamuta M, Sakai H, et al. Prevalence of
hepatitis B or C virus infection in patients with non-Hodgkins
lymphoma. J Gastroenterol Hepatol 2001;16(2):215-219.
248