Patogenia infeciilor virale

Factori virali
Factori care tin de gazda
Factori genetici

Factori virali
doz infectant,
poarta de intrare,
pasaje anterioare ale tulpinii
infectante pe gazde intermediare
umane sau animale.
Virulena este dependent de
tropismul celular i mutaiile pe
care le poate suferi un virus

Factori virali
Tropismul celular este dictat de
specificitatea de receptor.
este implicat controlul replicrii
virale de ctre promotori celulari
prezeni la un numr restrns de
celule, care ndeplinesc rolul de cofactori ai iniierii infeciei (ex. coreceptorii pentru chemokine necesari
atarii HIV);

Relatia virus-celula - gazda

natura celulei infectate este strns
legat de tropismul virusului pentru
o anumit celul;
Exemplu: virusului rabiei, la care
proteina G, de nveli, are o afinitate
special pentru receptorii de acetilcolin de la nivelul esutului nervos,
permind virusului s infecteze
celulele neuronale.

Factori virali
Mutaiile pot duce la amplificarea virulenei:
Ex: virulena virusului gripal este dependent de
structura hemaglutininei (HA).
Aceste mutaii ar favoriza i creterea sensibilitii HA la aciunea enzimelor proteolitice:
-

proteoliza, la rndul ei, expune extremitatea N

terminal, hidrofob care permite nveliului viral
s fuzioneze cu membranele celulare ale celulelor endoteliale i, n acest fel,
favorizeaz eliberarea NC la nivelul citoplasmei.

Factori ai gazdei:
-

vrst,
sex,
stare de nutriie,
responsivitatea sistemului imun;
determinismul genetic.

Vrsta:
aceeai boal viral evolueaz diferit la
aduli fa de copii,
adulii fac mai frecvent complicaii pulmonare secundare infeciei cu VVZ i efectul
paralitic al virusului poliomielitei este mai
frecvent semnalat, comparativ cu copiii.
Alte infecii sunt mai grave la nou-nscut:
infecia genital cu VHS2, de la mam, se
poate manifesta grav la nou-nscut, ca encefalit herpetic sau ca infecie generalizat.

Vrsta:
Rata cronicizrii HVB acute este pentru
adult de 10-15%;
infecia transmis intra-partum sau postpartum duce, n cazul mamelor AgHBe
pozitive, la cronicizri ale infeciei n 90%
din cazuri la sugar, iar riscul evoluiei
ulterioare spre cancer hepatic este de 10
ori mai mare pentru produsul de concepie,
comparativ cu adultul.
Adenovirusurile i VRS determin infecii
severe la copii mici i infecii banale la
aduli i copii mari.

* Status-ul nutriional al gazdei:

factorii nutritivi deficieni: deficitul de vitamina
A, este incriminat n infecia rujeoloas, n
complicaiile oculare ce pot evolua cu cecitate;
infecia cu HIV la malnutrii determin o enteropatie sever;
exist imunodeficiene induse de acest deficit
nutriional, dar i imunodeficiene congenitale, cu
diferite consecine n funcie de veriga afectat:
- la agammaglobulinemici, infeciile cu VHS sau
virus rujeolos se vindec fr complicaii, dar la cei
cu imunodeficiene ale imunitii celulare, aceleai
virusuri determin infecii letale;

* Status-ul nutriional al gazdei:

imunodeficiena la pacieni cu SIDA,
contraindic administrarea de vaccin viu
atenuat;
s-au semnalat complicaii locale adenoidiene dup vaccinarea BCG la copii cu HIV.
Pe de alt parte, riscul unor infecii severe
la copiii nevaccinai subliniaz avantajele
vaccinrii.
In acest context, la copiii seropozitivi,
asimptomatici, se pot utiliza vaccinuri
inactivate.

Factorii genetici ai gazdei

pot favoriza instalarea unor boli virale
Ex.: HIV infecie:
indivizii HLA-B35 au un risc mai mare de
a evolua spre SIDA, comparativ cu cei
HLA-B8 i HLA-DR3;
persoanele HLA-DR2 prezint un risc
mai mare de a contracta infecii cu oportuniti, iar cei HLA-DR5, de a dezvolta
un sarcom Kaposi.

Sexul:
frecvena carcinomului nazofaringian
determinat de VEB ca i rata cronicizrii hepatitei B este mai mare la
brbai, n timp ce infeciile cu VCM
sunt mai frecvente la femei;
constelaia hormonal pare s joace
rolul esenial.

Mediu:
prin complexitatea lui i inter-relaiile
factorilor geografici, demografici, etc.
contribuie diferit la evoluia infeciei
virale: sporadic, epidemic sau chiar
pandemic.

Transmisibilitatea:
n lanul epidemiologic intervin mai ales factori
care in de gazd:
-

momentul;
durata contactului infectant;
susceptibilitatea;
status-ul imun, etc.

Transmiterea orizontal (aerogen, digestiv,

contact direct, etc.) determin epidemii explozive,
Transmiterea de la mam la ft menine virusurile
n colectiviti izolate, cu densitate mic.

Poarta de intrare
cel mai frecvent este reprezentat de
cele 3 suprafee epiteliale:
pielea i mucoasele;
tractusul respirator;
tractusul digestiv.

PI

Evolutii:
uneori, infecia rmne cantonat la
poarta de intrare (PI);
frecvent, aceste infecii sunt asimptomatice sau de severitate medie i,
eventual, virusul se propag spre o
nou int.

Infecii virale localizate

Evolutii:
Cel mai frecvent are loc diseminarea,
care poate avea loc prin:
- contiguitate
- sistemic.

Rspndirea prin contiguitate

este caracteristic pentru acele infecii care
rmn, practic, limitate la PI.
Ex.: majoritatea infeciilor respiratorii (infeciile cu
rinovirusuri sau virusuri gripale) i unele infecii
cutanate (ex. verucile).
Incubaia acestor infecii este de scurt (2-3 zile),
viremia survine dup debutul bolii i, secundar ei,
nu se supra-adaug noi simptome.
Reinfecia cu aceste virusuri este frecvent,
deoarece Ac care apar nu sunt protectori.
Ac secretori IgA pot oferi o protecie de scurt
durat la nivelul mucoaselor.

Diseminarea sistemic:
dup penetrarea PI, virusul ajunge n
snge;
viremia este cea care vehiculeaz agentul
etiologic spre alte esuturi, anterior debutului clinic.
Deoarece viremia precede debutul, perioada de incubaie pentru aceste infecii este
de 2-3 sptmni.
Viremia asociat diseminrii sistemice are 2
stadii: primul stadiu se termin cnd
virusul este preluat de sistemul reticuloendotelial.

Diseminarea sistemic:
Activarea sistemului RE poate duce la:
eliminarea virusului (deoarece apar Ac de tip
neutralizant), deci infecia este abortiv (ex.
infecia poliomielitic);
multiplicarea virusului la nivelul SRE, determin
o a doua viremie, de mai mare amploare i
care induce manifestarea clinic a bolii.

Reinfeciile: Ac prezeni n circulaia sistemic au rol protector, reinfeciile fiind, de

regul, rare.

Raspndirea
infeciei pe
cale sanguin

Organele int:
multe virusuri au predilecie pentru anumite
organe (ex. rotavirusurile i agentul
Norwalk pentru tractusul gastro-intestinal,
virusurile hepatitice primare A-G, pentru
hepatocit, etc.).
Aceast predilecie nu este absolut: unele
virusuri au predilecie pentru un anumit
organ, dar pot infecta i alte organe/ esuturi (ex. VHS determin att leziuni orale,
ct i meningoencefalite).

Organele int:
Accesul virusurilor la nivelul pielii sau
mucoaselor, secundar unor leziuni
mecanice (muctura animalului turbat, neptura insectei care vehiculeaz un arbovirus sau
acul contaminat), determin

infecii generalizate, de cele mai multe ori fr

modificri locale.

Organele int:
Alte viroze cu aceeai poart de intrare determin doar manifestri locale:
-

negii sau verucile sunt determinate de

papillomavirusuri;
moluscum contagiosum este determinat
de un poxvirus (exist doar hiperplazia
epidermului i leziuni inflamatorii proliferative).

PI respiratorie:
orthomyxovirusuri, paramixovirusuri, picornavirusuri, reo-, corona- i adenovirusuri.
Frecvent, replicarea iniial este urmat de
generalizarea infeciei.
Alte viroze se caracterizeaz doar prin
localizarea strict la nivelul mucoasei respiratorii:
- virusul gripal infecteaz iniial doar cteva
celule, virionii progeni rezultai, n numr
mare, sunt diseminai prin intermediul
mucusului i pot determina afectarea bronhopulmonar.

PI respiratorie:
transudatul care nsoete leziunile
celulare favorizeaz diseminarea, iar pe de
alta, factorii locali (macrofage, modificri
de pH, IgA secretor sintetizat ceva mai
trziu) au rol limitativ.
Leziunile iniiate de virus se pot suprainfecta bacterian cu germeni condiionat
patogeni (pneumococ, hemofil, stafilococ)
care nu ar determina infecia fr aceast
cauz favorizant

PI digestiv:
preferat mai ales de virusule nenvelite, deoarece
virusurile cu nveli sunt sensibile la pH acid, la
detergenii din bil sau la proteazele din sucul
digestiv.
Picornavirusurile, reovirusurile, unele adenovirusuri (ex. 40, 41, 42, 52) ptrund prin mucoasa
digestiv i determin doar simptome iniiale
locale reduse.
Patogenitatea acestora se manifest secundar
generalizrii infeciei.
Alte virusuri, asociate gastroetenteritelor endemoepidemice, nu depesc epiteliul digestiv.

PI digestiv:
Rotavirusurile (din familia Reoviridae) i
agenii asemntori virusului Norwalk sunt
patogeni primari i exclusivi pentru epiteliul
intestinal.
Diseminarea de la PI se face, cel mai
frecvent, pe cale sanguin, prin viremie.
In paralel, exist i o diseminare limfatic;
uneori este implicat diseminarea pe cale
nervoas, respectiv pe calea tracturilor
nervoase, prin septinevrit.

PI organe tinta
n infecia rujeoloas, virusul ptrunde pe cale
respiratorie, replicarea local are loc la nivelul
esutului adenoidian de la nivelul inelului Waldayer, dup care virusul multiplicat n cantiti suficiente este diseminat prin viremie.
Limfocitele transport virusul i, mai mult de att,
permit replicarea virusului intracelular.
Virusul din snge este permanent ndeprtat de
celulele SRE i astfel sunt afectate organele cu
circulaie bogat: plmnii (bronhopneumonia
rujeoloas), ficatul, pancreasul, SNC, dermul (rash
rujeolos).

Evolutie:
Secundar replicrii n aceste organe int (unele de
mari dimensiuni) survine al doilea val viremic,
viremia secundar, limitat de sinteza de anticorpi
specifici care duc la vindecarea infeciei;
vindecarea este consecina interveniei i a altor
mecanisme ale imunitii celulare.
Descrierea anterioar a diseminrii virusului nu ine
cont de unele particulariti:
virusul poate ptrunde i la nivelul conjunctivei,
diseminarea la nivelul SNC poate avea loc pe ci multiple,
fagocitarea virusului de ctre celulele SRE explic traversarea barierei hematoencefalice cu afectarea cilor gliale i
a neuronilor, etc.

Evolutie:
Viremia nu presupune ntotdeauna vehicularea virusurilor prin intermediul limfocitelor;
unele arbovirusuri sunt adsorbite de eritrocite,
parvovirusurile au fost puse n eviden ataate
de trombocite,
iar multe picornavirusuri circul libere n plasm.

Alteori, viremia este mixt: o parte dintre

virusuri sunt asociate elementelor figurate,
o parte sunt libere n plasm.

Patogenia infeciilor cu rash

Erupiile generalizate sunt consecina
unui rspuns imunopatologic.
Sinteza de Ac fa de antigene virale,
prezente n derm, se soldeaz cu
formarea de complexe Ag-Ac.
Acestea determin hiperemie i
acumularea de exsudat - substratul
histopatologic al leziunilor maculopapulare.

Patogenia infeciilor cu rash

Uneori virusul intervine direct, prin aciunea
lui citopatic;
Ex: VHS sau VVZ determin:
-

hiperplazia dermic,
balonizarea celulelor infectate i
apariia incluziilor intranucleare (IN) care conin
antigen viral, n primele stadii ale infeciei iar
mai trziu,
pierd antigenul, devenind doar cicatrici ale
infeciei.

Patogenia neurovirozelor:
Virusul rabic infecteaz omul dup
muctura animalului rabigen i se
multiplic iniial la nivelul esutului
conjunctiv dermic sau muscular.
Propagarea ulterioar este
centripet, pe traiectele nervoase,
ctre SNC.

Patogenia neurovirozelor:
Leziunile, considerate iniial patognomonice, de la nivelul cornului Amon,
sugereaz c virusul se multiplic
mai ales n aceast zon.
Ulterior, diseminarea periferic se
face centrifug, dar tot pe traiectele
nervoase.
Virusul nu a fost izolat din snge (la
om).

V. rabic incluzii IC (bazofile)

Coloratie HE

Patogenia neurovirozelor:
Perioada de incubaie depinde de
distana dintre locul de inoculare i
encefal;
dup mucturile la fa sau la
membrele superioare, incubaia bolii
este mai scurt.

Patogenia neurovirozelor:
In alte infecii, pe lng invazia SNC pe cale
septinevritic, este implicat i diseminarea
sanguin (entero-, arbovirusuri).
Cile pentru traversarea barierei hematoencefalice pot fi:
-

transferul prin endoteliul vascular al vaselor mici

cerebrale;
transferul consecutiv infeciei meningelui sau
la nivelul plexurilor coroide.

Patogenia neurovirozelor:
Infecia SNC se caracterizeaz prin prezena a trei
tipuri de leziuni:
-

necroz celular;
neuronofagie;
acumularea de infiltrat mononuclear perivascular.

In infecia cu virus rabic, care nu este citocid, ca

i n infeciile cu agenii encefalopatiilor
spongiforme subacute exist degenerare
neuronal cu vacuolizare, leziuni inflamatorii
minime sau chiar absente.
Afectarea neuronal, dei puin evident d.p.d.v.
morfologic, pare s influeneze funcii nalt specializate ale celulelor infectate.

Raspndirea
pe cale
nervoas

Evoluia ciclic a infeciilor virale

Stadiile succesive ale infeciilor virale
corespund celor din infeciile bacteriene:
incubaie: perioada de la contactul infectant la
debutul simptoamelor;
perioada de debut: asociat, de regul,
viremiei primare;
perioada de stare: n care are loc replicarea
n organele int;
perioada de convalescen: care duce, de
cele mai multe ori, la vindecare.

Evoluia ciclic a infeciilor virale

Durata fiecrei perioade este caracteristic virozelor, cu variaii ce in de
vrst, teren, coinfecii, intervenii
terapeutice, doz infectant, etc.
Diferena ntre infeciile sistemice i
cele limitate la poarta de intrare se
refer mai ales la contagiozitate
(excreie de virus) i durata replicrii
virale.

Evoluia ciclic a infeciilor virale

Durata perioadei de incubaie este
relativ constant: scurt n cazul
virozelor n care simptomatologia este
n totalitate pus pe seama virusului
care se replic la PI (1-3 zile), sau de
2-3 sptmni n virozele generalizate.

Evoluia ciclic a infeciilor virale

In infecii determinate de lentivirusuri
sau oncornavirusuri, n care integrarea genomului viral n genomul celulei
gazd determin o perioad de laten lung (ani sau chiar zeci de ani),
asimptomatic, infecia devenind
manifest dup intervenia unor cofactori care activeaz provirusul din
starea dormant n cea activ, replicativ.

Rspndirea
picornavirusurilor

Infectii latente
Infectii subclincie, dar virusul nu este
complet eliminat.
Exista o stare de echilibru intre gazd
si virus;
Ci difertite de a se instala:
- virus cu genom integrat;
- infectie persistent.

8.05

Infectii latente
Infecii persistente (replicarea virusului
continu).
Virusul eludeaza mecanismele aprrii
celulare:
-

generarea de celule care eludeaz rspunsul

imun mediat celular;
diminuarea rspunsului/interveniei CMH n
celulele infectate (nu sunt recunoscute si
distruse de ctre celulele T);
infectarea unor celule din sedii privilegiate
(creier).

Infectii latente:
Sindromul rubeolos congenital
Infectia cu VCM, VEB, VHB, HIV
Infectii latente cu: VHS, VVZ,
adenovirusuri, retrovirusuri
PESS, pancencefalita progresiva
rubeoloasa
boala Kuru

Infectiile cronice persistente:

Pot fi produse de virusuri invelite: paramyxovirusuri, herpesvirusuri VEB, retrovirusuri si
arenavirusuri.
Mecanismul de persisten: virusurile nu
blocheaza functiile esentiale ale celulei.
In rujeola (PESS panencefalita sclerozanta
subacuta), celulele infectate persistent pot fi
ajutate de capacitatea anticorpilor de a
recunoaste antigenele de pe suprafata celulelor.
Antigenele virale de pe suprafata celulelor sunt
distruse, celula fiind eliberata de glicoproteine
virale si astfel celula este protejata de celule NK
si Limf T.

Infectiile virale latente oculte

anumite virusuri ADN sau ARN pot

deveni nedetectabile dupa o infectie
primar;
in timp, reapar i produc infectie acuta;
aceasta laten poate fi ndeplinit prin
mai multe mecanisme:

VHS
infectia primara apare la varsta de 6 18 luni,
dupa care virusul persista si nu poate fi identificat,
cu exceptia episodului acut;
nu se stie sigur mecanismul prin care virusul
persista.
Virusul nu poate fi izolat din tesuturi, dar poate fi
co-cultivat in culturi de celule ganglioni senzitivi.
VHS a fost identificat in ganglionii: trigeminal,
toracic, lombar si sacrat.
Studii de hibridizare au detectat genomul viral in
creier (fara leziuni), ca si in ganglionii periferici.
Aceste date sugereaza ca ADN-ul viral exista in
forma lineara, neintegrat, probabil ca episomi
(unitate independent de material genetic care se poate replica independent
sau se poate integra in genomul gazdei).

VHS- continuare
Este posibil ca virusul sa afecteze doar o mica
proportie din ganglion (0.01 0.1%) datorita
anticorpilor, interferenei virale sau factorilor
metabolici.
Anticorpii pot neutraliza cea mai mare parte din
virus care devine, astfel, nedetectabil.
Episodul acut poate fi explicat printr-o modificare:
a nivelului imunitii sau
prin schimbari in susceptibilitatea celulelor neinfectate,
care pot fi influenate de febra, expunere prelungita la
razele solare, obosela, menstruatie.

Si alte herpesvirusuri produc infectii latente: VVZ

ganglioni senzitivi, VCM limfocite si macrofage, VEB limfocite B.

Adenovirusuri
Infectiile umane cu adenovirusuri
sunt de obicei autolimitate, dar pot
stabili o infectie latenta, persistenta, a
amigdalelor si ganglionilor.
Desi nu s-a reuit izolarea virusului
din aceste esuturi n culturi de celule,
fragmente din aproximativ 85% din
aceste culturi normale au prezentat,
dupa o perioad de timp variabil,
ECP (efect citopatic).

Adenovirusuri
Eecul initial se poate datora cantitii
mici de virus din produsul patologic,
anticorpilor specifici sau absenei
virionilor maturi.
Infectiile latente nu apar probabil prin
lizogenie, deoarece ADN-ul viral din
limfocitele periferice apare ca o forma
linear, episomal.

PESS
latena apare ca rezultat al producerii incomplete
de virion;
sunt produse virusuri rujeolice imature;
infectiile virale latente afecteaz incidena si
patogeneza bolii acute virale in cteva moduri:
-

un virus reactivat poate rspndi si initia o epidemie la

contacti susceptibili. e.g. VVZ;
latena virala poate fi de asemenea remarcata in cazul
dezvoltrii infeciilor cronice dependente de rspunsul
imun e.g. PESS

anumite virusuri latente induc evoluia spre

neoplazii.

CULTIVAREA VIRUSURILOR
EFECTE CITOPATICE
INCLUZII VIRALE

VCM: nuclei mari cu incluzii bazofile; incluziile

nucleare nconjurate de un halou clar i de
cromatina aglomerat sub forma unei rame

VCM: incluzii ochi de bufni

VCM: tesut pulmonar (marire 40x): celule epiteliale

mari cu IN bazofile nconjurate de o zon clar de
mici dimensiuni

Progresia ECP: A celule neinfectate; B: efect tardiv

incluzii IN, celule mari (VCM); C: degenerescena celulelor;
D: celule aglomerate, formeaz un placard; coloraie.
(A, X 255; B, X 900; C, X 225; D, X 20.)

Schematic: reovirusuri (IC perinuclare,

acidofile) si VCM (IN bazofile)

VVZ: nuclei mari, incluzii IN, eozinofile.

Celule mari, puternic eozinofile (stadii
tardive)

VVZ incluzii tip Cowdry A

Virusul rabic - corpusculii Babe Negri (IC acidofile)

V rujeolos: incluzii IN Cowdry A (eozinofile) si

incluzii IC de mici dimensiuni

Virus rujeolos - efect citopatic

VRS efect citopatic

VRS efect citopatic