1 - 2 - Anexa 2 La Ord - MS - Ghid Cu Privire La Standare de Calitate

Anexa nr.
2
la Ordinul Ministerului Sntii
nr.
din
GHID
cu privire la Specificaii de calitate
1.
DISPOZIII GENERALE.
1.1
Obiectivele ghidului
Ghidul cu privire la Specificaii de calitate (n continuare - Ghid) este elaborat n temeiul

prevederilor Legii nr. 1456-XII din 25.05.93 Cu privire la activitatea farmaceutic, Legii nr.
1409-XIII din 17.12.97 Cu privire la medicamente, Hotrrea Parlamentului Republicii Moldova
nr. 1352-XV din 03.10.2002 Cu privire la aprobarea Politicii de Stat n domeniul medicamentului,
Foaia de parcurs a Ageniei Medicamentului pentru anii 2012-2014: Reformarea sistemului de
reglementate n domeniile medicamentului i dispozitivelor medicale i n scopul asigurrii calitii
medicamentelor autohtone i Ghidul de calitate Q6A aprobat n cadrul ICH (International
Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for
human use).
Prezentul Ghid stabilete un set unic de specificaii la nivel naional i global, pentru substanele
medicamentoase i medicamente. Acesta ofer ndrumri privind stabilirea i justificarea criteriilor
de acceptare i de selectare a procedurilor de testare pentru substanele medicamentoase de origine
chimic sintetic, precum i medicamente fabricate din acestea.
1.2
Fundamentare
O specificaie este definit ca o list de teste, referine la proceduri analitice, i criterii de acceptare,
care sunt nite limite numerice, intervale, sau alte criterii pentru testele descrise. Astfel se stabilete
setul de criterii de calitate care trebuie respectat, pentru ca o substan medicamentoas sau un
medicament fabricat din aceasta, s fie considerat acceptabil pentru utilizarea stabilit.
Conformitatea cu specificaiile de calitate nseamn c substana medicamentoas i/sau
medicamentele, atunci cnd sunt testate n conformitate cu procedurile analitice listate, va
corespunde criteriilor enumerate de acceptare. Specificaiile sunt standarde de calitate critice, care
sunt propuse i justificate de ctre productor i aprobate de ctre Agenia Medicamentului n
conformitate cu legislaia.
Specificaiile sunt o parte a unei strategii de control total pentru substana medicamentoas i
medicamente concepute, pentru a asigura calitatea produsului. Alte elemente ale acestei strategii
includ caracterizarea aprofundat a produsului n timpul dezvoltrii, pe care se bazeaz specificaia,
i respectarea bunelor practici de fabricaie, de exemplu, faciliti adecvate, un proces de fabricaie
validat, proceduri de testare validate, testarea materiei prime, testare n procesul de fabricaie,
testarea stabilitii, etc.
Specificaiile trebuie s fie elaborate n aa mod, ca acestea s confirme calitatea substanei
medicamentoase sau medicamentelor fabricate. Ele trebuie s se concentreze asupra acelor
caracteristici, care sunt indicate pentru asigurarea eficacitii i inofensivitii substanei
medicamentoase sau medicamentului fabricat.
1.3
Scopul ghidului
Calitatea substanelor medicamentoase i medicamentelor fabricate este determinat de forma de

prezentare, dezvoltarea, controlul n proces, controlul GMP, procesul de validare i de
specificaiile aplicate n dezvoltarea i fabricarea acestora.
Ghidul conine prevederi ctre specificaii, de exemplu, acele teste, proceduri, precum i criteriile
de acceptare, care joac un rol major n asigurarea calitii substanei medicamentoase i produselor
medicamentoase la eliberare i pentru perioada de valabilitate. Specificaiile sunt o component
important n asigurarea calitii, dar nu este unica. Toate condiiile menionate anterior sunt
1
necesare pentru a asigura o producie omogen i de nalt calitate a substanelor medicamentoase i

medicamentelor fabricate.
Prevederile acestui ghid se vor aplica doar la aprobarea spre comercializare a medicamentelor
fabricate (inclusiv produse combinate) i, dup caz, substane medicamentoase, i nu se refer la
substane medicamentoase sau medicamente de uz uman fabricate pentru investigaie clinic. Acest
ghid poate fi aplicat la antibiotice sintetice i semi-sintetice i peptide sintetice cu masa molecular
mic, cu toate acestea, nu este suficient pentru a descrie n mod adecvat specificaiile pentru peptide
cu mas molecular mare i polipeptide, i produse biotehnologice/biologice. Produsele
radiofarmaceutice i cele de fermentare, oligonucleotidele, produsele vegetale sau de origine
animal proaspete de asemenea nu prezint subiectul acestor prevederi.
Ghidul nainteaz prevederi cu privire la criteriile de acceptare, care trebuie s fie stabilite pentru
toate substanele medicamentoase i produse medicamentoase, adic criterii de acceptare universale,
i cele care sunt considerate specifice pentru substanele medicamentoase individuale i/sau forme
medicamentoase. Avnd n vedere, c noi tehnologii analitice, precum i modificri ale
tehnologiilor existente, sunt dezvoltate permanent, ghidul nu trebuie tratat ca unul exhaustiv. Astfel
de tehnologii trebuie utilizate i utilizarea acestora trebuie s fie justificat.
Formele medicamentoase abordate n acest ghid includ forme solide orale, forme lichide orale, i
parenterale (volum mic i volum mare). List propus a formelor medicamentoase nu este una
complet, iar prevederile acestui ghid pot fi aplicate i pentru alte forme medicamentoase (vezi
anexa 1 la prezentul ordin Nomenclatorul indicilor de calitate, inclui n Specificaii de calitate).
Formele medicamentoase prezentate sunt un exemplu de aplicare a prezentului ghid pentru alte
forme medicamentoase. Aplicarea extins a conceptelor din acest ghid este indicat pentru alte
forme medicamentoase, de exemplu, la forme medicamentoase aplicate prin inhalare (pulberi,
soluii, etc.), la formulri topice (creme, unguente, geluri), sistemele transdermice etc.
1.4 Noiuni generale
Calitate:
Corespunderea unei substane medicamentoase sau a unui produs medicamentos scopului prevzut
de utilizare. Acest termen include aa indicatori cum ar fi identitatea, determinarea cantitativ i
puritatea.
Chiral:
Chiralitatea este proprietatea de a fi diferit de imaginea n oglind, termenul aplicat moleculelor,
conformaiilor i obiectelor macroscopice, cum ar fi cristalele. Termenul a fost extins pentru
eantioanele substanele ale cror molecule sunt chirale, chiar dac ansamblurile macroscopice ale
acestor molecule sunt racemice.
Criterii de acceptare:
Prezint limite numerice, intervale sau alte msuri adecvate, considerate acceptabile pentru
rezultatele procedurilor analitice.
Eliberare imediat (obinuit):
Proprietatea medicamentelor a se dizolva n medii gastro-intestinale fr ntrzierea sau prelungirea
dizolvrii sau absorbiei substanei medicamentoase.
Eliberare modificat:
Eliberarea din forma farmaceutic, pentru care caracteristicile de eliberare (i anume timpul i/sau
locul) au fost alese n aa mod, ca s fie atins scopul terapeutic sau comoditatea administrrii.
Aceste scopuri nu pot fi realizate la administrarea formelor medicamentoase obinuite (ex.: soluiile
sau formele farmaceutice cu eliberare imediat). La formele medicamentoase solide orale cu
eliberare modificat se atribuie formele medicamentoase cu eliberare ntrziat sau prelungit.
Eliberare ntrziat:
2
Eliberarea medicamentului (sau medicamentelor), la un alt moment dect cel imediat dup
administrarea oral.
Eliberare prelungita:
Eliberarea substanei medicamentoase pentru o perioad ndelungat dup administrarea produsului
medicamentos datorit formulei de fabricaie.
Enantiomeri:
Compui cu aceeai formul molecular ca i substana activ, dar la care amplasarea spaial a
atomilor n molecul este diferit i care nu sunt identici cu imaginea lor n oglind.
Impuritate:
(1) Orice component a substanei medicamentoase, care dup structura chimic nu este definit a fi
entitate chimic a aceleiai substane medicamentoase. (2) Orice component a produsului
medicamentos, care nu este entitate chimic, definit ca substan activ sau un excipient n
produsul medicamentos.
Impuritate identificat:
O impuritate pentru care a fost stabilit o caracterizare structural.
Impuritate neidentificat:
Impuritatea pentru care sunt definite doar caracteristici analitice calitative (ex.: timp de retenie n
analiza cromatografic).
Impuritate specificat:
O impuritate identificat sau neidentificat, selectat pentru includerea n specificaia pentru
substana medicamentoas sau produsul medicamentos. n scopul asigurrii calitii substanei
medicamentoase sau produsului medicamentos, aceasta este inclus individual n specificaie cu
stipularea limitelor de admisibilitate.
Medicamente foarte uor solubile n ap:
Medicamente solubile n mediul de dizolvare cu intervalul de pH 1.2 - 6.8, pentru care raportul
doz/volum de solubilizare este mai mic sau egal cu 250 mL. (ex.: Compusul A la 370,5C are
solubilitatea egal su mai mic de 1,0mg/mL la pH 6,8 i este disponibil n doze de 100 mg,
200mg i 400 mg. Acest medicament este considerat un medicament cu o solubilitate sczut,
deoarece raportul doz/volum de solubilizare este mai mare de 250 mL (400 mg/1.0 mg/mL = 400
mL)).
Polimorfism:
Prezena diferitor forme de cristalizare ale aceleiai substane medicamentoase. Acest termen poate
include produse de solvatare sau hidratare (de asemenea cunoscut sub numele de pseudopolimorfi),
sau forme amorfe.
Produs combinat:
Un produs medicamentos, care conine mai mult de o substan medicamentoas.
Produs cu dizolvare rapid:
Produs medicamentos solid pentru administrare oral cu eliberare imediat poate fi considerat rapid
n dizolvare, atunci cnd cel puin 80% din substan activ declarat pe etichet se dizolv timp de
15 de minute n fiecare din urmtoarele medii de dizolvare: (1) pH 1.2, (2) pH-ul 4.0 i (3) pH 6.8.
Produs de degradare (produs de descompunere):
O molecul care rezult dintr-o modificare chimic a moleculei de medicament, care a avut loc n
timp i/sau sub aciunea unor factori ca: lumina, temperatura, pH-ul, apa, sau prin reacia cu un
excipient i/sau recipient/sistem de nchidere.
3
Racemai:
Amestec (solid, lichid, gazos, sau sub form de soluie) de cantiti echimolare a doi enantiomeri,
lipsit de activitate optic.
Reagent:
Substana folosit n fabricaia unei substane medicamentoase, dar nu este utilizat ca materie
prim sau solvent.
Solvent:
Un lichid anorganic sau organic utilizat n calitate de vehicul la prepararea soluiilor sau
suspensiilor n sinteza unei substane medicamentoase sau la fabricarea unui produs medicamentos.
Specificaie:
O list de teste, referine la proceduri analitice, precum i criterii de acceptare adecvate, care
prezint limite numerice, intervale, sau alte criterii pentru testele descrise. Specificaia descrie
criteriile, care trebuie s le satisfac o substan medicamentoas sau un produs medicamentos,
pentru ca acesta s fie considerat acceptabil scopului prevzut. "Conformitatea cu specificaia"
semnific, c substana medicamentoas i/sau produsul medicamentos se va ncadra n criteriile de
acceptare menionate n cazul, cnd este supus testelor n conformitate cu procedurile analitice
listate. Specificaiile sunt standarde de calitate critice, propuse i justificate de ctre productor i
aprobate de ctre autoritile de reglementare. Ele conin caracteristici calitative i/sau cantitative,
cu indicarea metodelor aplicate i limitelor de admisibilitate, crora trebuie s corespund produsul
analizat.
Teste n proces:
Testele efectuate n procesul fabricrii substanei medicamentoase sau produsului medicamentos,
care nu sunt incluse n setul de teste efectuate la eliberare.
Test specific:
Test considerat aplicabil pentru anumite substane medicamentoase sau anumite produse
medicamentoase, n funcie de proprietile lor specifice i/sau utilizarea prevzut.
Test universal:
Test aplicabil la analiza tuturor substanelor medicamentoase sau produselor medicamentoase (ex.:
descriere, identificare, dozare i puritate).
2. CONCEPTE GENERALE
Conceptele expuse se vor utiliza n dezvoltarea produselor i elaborarea specificaiilor. Ele nu sunt
universal aplicabile, dar fiecare trebuie s fie luate n considerare n circumstane speciale. Ghidul
prezint o scurt definiie pentru fiecare concept i o indicaie a circumstanelor n care acesta poate
fi aplicat. Propunerile de implementare a acestor concepte trebuie s fie justificate de ctre solicitant
i aprobate de ctre Agenia Medicamentului nainte de a fi puse n aplicare.
2.1
Testarea periodic sau selectiv
Testarea periodic sau selectiv este efectuarea testelor specificate la eliberare pe loturi pre-selectate
i/sau la intervale prestabilite, n loc de controlul serie cu serie, cu nelegerea faptului, c loturile
care nu au fost testate trebuie s ndeplineasc toate criteriile de acceptare, stabilite pentru acest
produs. n caz c testrile sunt prezentate prin programe mai puin complete, care trebuie s fie
justificate i prezentate pentru aprobare de ctre Agenia Medicamentului, nainte de a fi puse n
aplicare. Acest concept este aplicabil, de exemplu, la testarea solvenilor reziduali i testarea
microbiologic pentru formele medicamentoase solide orale. Este cunoscut faptul, c la momentul
depunerii cererii pot fi disponibile numai date limitate (vezi pct. 2.5). Acest concept se va pune n
aplicare n perioada de post-autorizare. Atunci cnd este testat un produs, orice abatere de la
criteriile de acceptare, stabilite pentru testare periodic, trebuie s fie prezentat printr-o notificare
4
corespunztoare la Agenia Medicamentului. n cazul, n care aceste date demonstreaz necesitatea

de a restabili testarea de rutina serie de serie, aceasta trebuie s fie restabilit.
2.2
Criterii de acceptare la Eliberare i pe Perioada de valabilitate
Conceptul de aplicare a diferitor criterii de acceptare la Eliberare i pe Perioada de valabilitate se

refer la stabilirea unor criterii mai restrictive pentru eliberarea unui produs medicamentos, dect
cele aplicate pe perioada de valabilitate. Exemple de aplicare pot fi limitele de acceptare pentru
determinarea cantitativ i impuriti (produse de degradare).
2.3
Testarea n proces
Testarea n proces, aa cum sunt prezentate n acest ghid, sunt teste care pot fi efectuate n
procesul de fabricaie, fie pentru substanele medicamentoase sau pentru produse medicamentoase,
dar nu ca parte a setului de teste oficiale, care sunt efectuate nainte de eliberare.
Testrile n proces utilizate numai n scopul ajustrii parametrilor de proces pentru un interval
tehnologic de fabricaie, (ex.: duritatea i friabilitatea nucleelor comprimatelor, supuse acoperirii
prin filmare sau drajefiere, masa individual a nucleelor comprimatelor), nu se includ n specificaia
produsului finit.
Testele de calitate efectuate n timpul procesului de fabricaie, n cazul n care criteriile de acceptare
sunt identice sau mai stricte dect prevederile specificaiei la eliberare, (ex.: pH-ul soluiei), se
consider suficiente pentru satisfacerea prevederilor specificaiilor atunci, cnd parametrul testat
este inclus n specificaie. ns aceast abordare trebuie s fie validat pentru a demonstra, c
rezultatele testelor sau caracteristicile de performan a produselor la etapa de testare n procesnu
se modific la testarea produsului finit.
2.4
Studii de proiectare i dezvoltare
Experiena i datele acumulate n timpul dezvoltrii unei substane medicamentoase sau unui produs
medicamentos vor servi drept baza pentru elaborarea specificaiilor. n baza acestor studii Este
posibil excluderea sau nlocuirea unor teste, precum:
testarea microbiologic a substanelor medicamentoase i formelor medicamentoase solide,

pentru care s-a demonstrat n timpul dezvoltrii, c nu menin viabilitatea sau proliferarea
microorganismelor (vezi arborii de decizie nr. 6 i nr. 8);
produse extractibile din containere, n cazul, cnd s-a demonstrat n mod reproductibil c
produsele extractibile nu se regsesc n produsul finit sau coninutul acestora sunt n limite
acceptate de standardele de inofensivitate;
testul pentru dimensiunile particulelor se poate regsi n aceast categorie, i poate fi efectuat
ca un test n proces sau ca un test la eliberarea produsului, n funcie de relevana testului pentru
performanele produsului;
testarea dizolvrii la produsele solide orale cu eliberare imediat, ce conin substane uor
solubile n ap, poate fi nlocuit cu testul de dezintegrare, atunci cnd n dezvoltarea acestor
produse au fost demonstrate n mod constant caracteristici rapide de eliberare a substanelor (vezi
arborele de decizie nr. 7 (1), prin nr. 7 (2)).
2.5
Date limitate disponibile la aplicare
La data aplicrii poate fi disponibil o cantitate limitat de date, care poate influena procesul de
stabilire a criteriilor de acceptare. Ca rezultat, este necesar revizuirea criteriilor de acceptare odat
cu obinerea datelor suplimentare la fabricarea unei substane medicamentoase sau produs
medicamentos (ex.: limitele de acceptare pentru o impuritate specific). Drept baza pentru criteriile
de acceptare la momentul aplicrii trebuie s fie aprecierea inofensivitii i eficacitii.
Cnd sunt disponibile numai date limitate, testele aprobate iniial i criteriile de acceptare urmeaz
s fie revizuite pe msura obinerii datelor noi, cu operarea unei posibile modificri. Aceasta poate
implica mrirea sau micorarea limitelor criteriilor de acceptare.
5
2.6
Eliberarea parametric
Eliberarea parametric se poate utiliza ca o alternativ la testarea de rutin a produselor

medicamentoase la eliberare, n cazurile aprobate de autoritatea de reglementare. n calitate de
exemplu poate servi testarea sterilitii pentru medicamentele sterilizate la etapa final de fabricaie.
n acest caz, eliberarea fiecrui lot se bazeaz pe rezultatele satisfctoare ale monitorizrii
parametrilor specifici (ex.: temperatura, presiunea i timpul) la etapa final de sterilizare n procesul
de fabricaie a produsului medicamentos. Aceti parametri, de regul, pot fi verificai i msurai
mai precis, astfel nct acetia s prezinte mai mult ncredere n asigurarea sterilitii dect testarea
sterilitii produsului finit. Astfel, n programul de eliberare parametric vor fi incluse teste de
laborator adecvate (ex.: indice chimic sau fizic). naintea implementrii procedurii de eliberare
parametric este necesar o validare riguroas a procesului de sterilizare, iar meninerea statului de
proces validat trebuie s fie demonstrat prin revalidri la intervale stabilite. Atunci cnd se
efectueaz eliberarea parametric, indicele controlat indirect (ex.: sterilitate), trebuie s fie inclus n
specificaie cu o referire la procedura de testare aferent.
2.7
Proceduri alternative
Procedurile alternative procedurile utilizate pentru a msura un indice, atunci cnd astfel de
proceduri de control a calitii substanei medicamentoase sau produsului medicamentos, sunt
comparabile sau superioare procedurilor oficiale. De exemplu: pentru comprimatele cu coninut de
substan activ pentru care s-a demonstrat c nu degradeaz n procesul de fabricaie, poate fi
acceptat utilizarea unei proceduri spectrofotometrice la eliberare, spre deosebire de cea oficial
care este procedura cromatografic. Cu toate acestea, procedura cromatografic se va utiliza folosit
pentru a demonstra conformitatea cu criteriile de acceptare pentru perioada de valabilitate a
produsului.
2.8
Teste farmacopeice i criterii de acceptare
Specificaiile includ referine la metode de analiz incluse n farmacopei. La elaborarea

specificaiilor vor fi utilizate preferenial metodele de analiz farmacopeice. Deoarece prevederile
diferitor farmacopei pot fi diverse, se vor considera prioritare prevederile Farmacopeii Europene,
aceasta fiind acceptat ca farmacopee de referin n Republica Moldova.
2.9
Tehnologii n dezvoltare
Noile tehnologii analitice, precum i modificri ale tehnologiilor existente, sunt ntr-o dezvoltate
continu. Astfel de tehnologii vor fi utilizate atunci cnd acestea ofer suplimentar o asigurare a
calitii sau aplicarea acestora este altfel justificat.
2.10 Impactul substanei medicamentoase asupra specificaiilor produsului medicamentos
n mod general, nu este necesar testarea produsului medicamentos conform indicilor de calitate,
care sunt asociai univoc cu substana medicamentoas. De exemplu: nu se consider necesar
testarea produsului medicamentos la impuriti de sintez, care sunt verificate n substana
medicamentoas i nu prezint produse de degradare.
2.11 Standarde de referin
O substan de referin este substana utilizat n calitate de standard n testele de identificare,
determinare cantitativ sau testele de puritate. Aceasta trebuie s fie de calitatea corespunztoare
destinaiei. n scopul argumentrii destinaiei substanele de referin sunt deseori testate i evaluate
prin proceduri diferite de cele utilizate n testele de rutin. Pentru substanele de referin utilizate n
determinrile cantitative, vor fi testate/verificate n modul corespunztor impuritile, iar puritatea
trebuie s fie cuantificat printr-o procedur cantitativ.
3.
GHIDURI
3.1
Specificaii: Definiie i Justificare
3.1.1 Definiia specificaiilor

6
O specificaie este definit ca o list de teste, trimiteri la procedurile analitice, precum i criterii de
acceptare, care prezint limitele numerice, intervale sau alte criterii pentru indicii descrii.
Specificaia stabilete setul de criterii, pentru care o substan medicamentoas sau un produs
medicamentos se consider acceptabil scopului prevzut. "Conformitatea cu specificaia" nseamn
c substana medicamentoas i/sau produsul medicamentos, fiind testat n conformitate cu
procedurile analitice menionate, se ncadreaz n criteriile enumerate de acceptan. Specificaiile
sunt standarde critice de calitate, care sunt propuse i justificate de ctre productor i aprobate de
ctre autoritile de reglementare n cadrul procedurii de autorizare.
Este posibil, ca adiional la testele de eliberare, specificaia s includ teste efectuate n proces,
teste periodice sau selective sau alte teste care nu sunt ntotdeauna efectuate serie cu serie. n
astfel de cazuri solicitantul trebuie s specifice testele de rutin, efectuate serie cu serie i testele
care nu sunt supuse acestei proceduri cu indicarea i justificarea frecvenei actuale de testare. n
astfel de cazuri substana medicamentoas i/sau produsul medicamentos va fi corespunztor
criteriilor de acceptare la o eventual testare.
Aplicarea modificrilor post-autorizare a specificaiilor necesit aprobarea prealabil a acestora de
ctre autoritatea de reglementare (Agenia Medicamentului).
3.1.2 Justificarea Specificaiilor
Atunci cnd o specificaie este naintat pentru prima dat, trebuie s fie prezentat o justificare
pentru fiecare procedur i pentru fiecare criteriu de acceptare. Justificarea trebuie s se refere la
date relevante de dezvoltare, standarde farmacopeice, date de testare pentru substanele
medicamentoase i produsele medicamentoase, utilizate n studii toxicologice i clinice, i
rezultatele studiilor de stabilitate accelerate i pe termen lung, dup caz. Deasemena se va lua n
consideraie includerea n intervale rezonabile a unei eventuale variabiliti analitice i de fabricaie.
Este important s se in cont de toate aceste informaii.
Pot fi aplicate i acceptate i alte abordri dect cele stabilite de prezentul document. Solicitantul
trebuie s justifice toate abordrile alternative. Astfel de justificare trebuie s se bazeze pe datele
obinute n rezultatul sintezei substanei medicamentoase i/sau procesului de fabricaie a
produsului medicamentos. Aceast justificare va lua n considerare toleranele teoretice pentru o
anumit procedur sau criteriu de acceptare, dar rezultatele real obinute vor constitui baza primar
pentru orice abordare.
Rezultatele testelor de stabilitate i validarea scale-up1 a seriilor, cu accentul pe seriile pentru care
sau efectuat teste de stabilitate primar, trebuie s fie luate n considerare la elaborarea i
justificarea specificaiilor. n cazul, n care se planific mai multe locuri de fabricaie, este
important utilizarea datelor de la aceste locuri de fabricaie n stabilirea iniial a testelor i
criteriilor de acceptare. Dac datele unui singur loc reprezentativ de fabricaie sunt utilizate n
stabilirea testelor i criteriilor de acceptare, atunci produsul fabricat la toate celelalte locuri de
fabricaie trebuie s respecte n continuare aceste criterii.
Prezentarea rezultatelor testelor n format grafic poate fi util n justificarea criteriilor de acceptare,
n special la stabilirea limitelor pentru determinarea cantitativ i coninutul de impuriti. n
asemenea prezentare se vor include paralel cu datele de dezvoltare i datele de stabilitate disponibile
pentru substan medicamentoas sau loturile de produse medicamentoase fabricate la scara
industrial. Justificarea propunerii de excludere a unui test din specificaie, trebuie s se bazeze pe
date de dezvoltare i validare de proces.
3.2
Teste/Criterii Universale
n implementarea recomandrilor din seciunea urmtoare se va lua n considerare validarea

procedurilor analitice.
3.2.1 Substane medicamentoase
Pentru substanele medicamentoase sunt general aplicabile urmtoarele teste i criterii de acceptare.
1
Skale-up - transferul tehnologic al produsului la scar industrial.

7
a) Descriere: prezint o declaraie calitativ despre starea (ex.: solid, lichid), culoarea i alte
proprieti organoleptice ale substanei medicamentoase. Dac oricare dintre aceste caracteristici se
schimb n timpul stocrii, aceast modificare necesit investigare i luare de msuri
corespunztoare.
b) Identificare: testarea identitii trebuie s ofere posibilitatea optim de a delimita analitul de
compuii nrudii chimic, care pot fi eventual prezeni. Testele de identificare trebuie s fie specifice
pentru substan medicamentoas (ex.: spectroscopia n infrarou). Identificarea executat numai n
baza timpului de retenie cromatografic, de exemplu, nu este considerat ca fiind una specific. Cu
toate acestea, utilizarea a dou proceduri cromatografice, n cazul n care separarea se bazeaz pe
principii diferite sau o combinaie de teste ntr-o singur procedur, cum ar HPLC/UV cu detector
DAD, HPLC/MS, sau GC/MS este n general acceptabil. n cazul, n care substana
medicamentoas prezint o sare, testarea identitii trebuie s fie specific pentru ioni individuali.
Specificaiile pentru substanele medicamentoase optic active trebuie s includ teste de identificare
specifice sau efectuarea unei dozri, bazate pe proprietile atomilor chirali. Se va consulta 3.3.1.d),
din prezentul document pentru desfurarea n continuare a acestui subiect.
c) Dozare: La determinarea cantitativ a unei substane medicamentoase se va include o procedura
specific, care indic stabilitatea substanei. Este posibil utilizarea aceleiai proceduri (ex.: HPLC),
att pentru analiza cantitativ a substanei medicamentoase, ct i pentru cuantificarea impuritilor.
n cazurile, cnd este justificat utilizarea unei metode de dozare non-specifice, vor fi cooptate alte
proceduri analitice pentru a obine specificitatea n ansamblu. De exemplu, n cazul utilizrii
metodei de titrare pentru dozarea substanei medicamentoase, metoda de titrare se va combina cu o
metod adecvat de determinare impuritilor.
d) Impuriti: n aceast categorie sunt incluse impuritile organice i anorganice i solvenii
reziduali.
Arborele de decizie nr. 1 indic modul de extrapolare a limitelor semnificative ale datelor de baz
obinute n n procesul de dezvoltare. La momentul completrii, este puin probabil c vor fi
suficiente date disponibile pentru a evalua coerena procesului. Prin urmare, acesta este considerat
inadecvat pentru a stabili criteriile de acceptare, care cuprind datele pentru serie la data depunerii
(vezi seciunea 2.5).
3.2.2 Produs medicamentos
Testele i criteriile de acceptare enumerate mai jos, sunt aplicabile tuturor produselor
medicamentoase.
a) Descriere:Prezint o descriere calitativ a formei medicamentoase (ex.: mrimea, forma i
culoarea). Dac oricare dintre aceste caracteristici se schimba n timpul fabricrii sau stocrii,
aceast modificare trebuie s fie investigat i trebuie s fie luate msurile corespunztoare.
Criteriile de acceptare trebuie s includ descrierea aspectului final admisibil. Dac un produs i
modific culoarea n timpul stocrii, se va impune estimarea cantitativ a intensitii acesteia.
b) Identificare: Testele de identificare trebuie s stabileasc identitatea substanei medicamentoase
n produsul medicamentos. Acestea trebuie s ofere posibilitatea optim de a delimita analitul de
compuii nrudii chimic, care pot fi eventual prezeni. Testele de identificare trebuie s fie specifice
pentru substan medicamentoas (ex.: spectroscopia n infrarou). Identificarea executat numai n
baza timpului de retenie cromatografic, de exemplu, nu este considerat ca fiind una specific. Cu
toate acestea, utilizarea a dou proceduri cromatografice, n cazul n care separarea se bazeaz pe
principii diferite sau o combinaie de teste ntr-o singur procedur, cum ar HPLC/UV cu detector
DAD, HPLC/MS, sau GC/MS se consider acceptabil.
c) Dozare: La determinarea cantitativ a unui produs medicamentos se va include o procedura
specific, care indic stabilitatea substanei. Este posibil utilizarea aceleiai proceduri (ex.: HPLC),
att pentru analiza cantitativ a substanei medicamentoase, ct i pentru cuantificarea impuritilor.
Rezultatele testului de uniformitate a coninutului pentru produsele medicamentoase pot fi utilizate
8
i pentru determinarea cantitativ, n cazul cnd metodele pentru determinarea uniformitii

coninutului sunt acceptabile ca metode de dozare.
n cazurile, cnd este justificat utilizarea unei metode de dozare non-specifice, vor fi cooptate alte
proceduri analitice pentru a obine specificitatea n ansamblu. De exemplu, n cazul utilizrii
metodei de titrare pentru dozarea substanei medicamentoase, metoda de titrare se va combina cu o
metod adecvat de determinare impuritilor. Cnd este demonstrat interferena unui excipient la
dozarea non-specific, se va utiliza o procedur de dozare specific.
d) Impuriti: n aceast categorie sunt incluse impuritile organice i anorganice i solvenii
reziduali.
n produsele medicamentoase trebuie s fie monitorizate impuritile organice, rezultate din
degradarea substanei medicamentoase i impuritile care se formeaz n timpul procesului de
fabricaie. Limitele de acceptare trebuie s fie stabilite pentru produse individuale de degradare,
care includ att produse identificate, ct i neidentificate de degradare, i de asemenea suma
produselor de degradare.
Impuritile care se formeaz n procesul de sinteza a substanei medicamentoase, vor fi
monitorizate n timpul testrii substanei medicamentoase i prin urmare nu necesit includerea n
suma total a impuritilor. n cazul, cnd o impuritate de sintez este, de asemenea i un produs de
degradare, coninutul acesteia trebuie s fie monitorizat i inclus n suma total a produselor de
degradare. Dac a fost demonstrat prin metodele corespunztoare de analiz, c substana
medicamentoas ce se conine n produsul medicamentos nu degradeaz n condiiile de depozitare
propuse, testele de determinare a produselor de degradare, aplicate produsului medicamentos, pot fi
reduse sau excluse din specificaie cu aprobarea de ctre autoritile de reglementare.
Arborele de decizie nr. 2 prezint extrapolarea unor limite semnificative privind produsele de degradare din
setul de date generate n timpul dezvoltrii. La momentul depunerii, este puin probabil c vor fi suficiente
date disponibile pentru a evalua coerena procesului. Prin urmare, acesta este considerat inadecvat pentru a
stabili criteriile de acceptare, care cuprind datele pentru serie la data depunerii (vezi seciunea 2.5).
3.3
Teste/criterii specifice
Adiional la testele/criteriile universale enumerate mai sus, n specificaii se vor aplica urmtoarele
teste pentru substanele medicamentoase i/sau produse medicamentoase. Testele/criteriile
individuale trebuie s fie incluse n specificaii atunci cnd acestea au un impact asupra calitii
substanei medicamentoase i produsului medicamentos la controlul de eliberare a seriei. Se vor
include i alte teste adiional celor enumerate mai jos la obinerea datelor/informaiei relevante noi.
3.3.1 Substane medicamentoase
a) Proprietile fizico-chimice: Acestea sunt proprieti, cum ar fi pH-ul unei soluii apoase, punctul
de topire, indicele de refracie etc. Procedurile aplicate pentru msurarea acestor proprieti sunt, de
regul, unice i nu necesit o elaborare ampl (ex.: punct de topire, indice de refracie etc.). Testele
ncadrate n aceast categorie sunt determinate de natura fizic a substanei medicamentoase.
b) Dimensiunea particulelor: Pentru unele substane medicamentoase, destinate utilizrii n
fabricaia produselor medicamentoase solide sau suspensii, dimensiunea particulelor influeneaz
semnificativ rata de dizolvare, biodisponibilitatea, i/sau stabilitatea. n astfel de cazuri testarea
distribuiei dimensiunilor particulelor trebuie s fie efectuat, utiliznd o procedur adecvat, cu
stabilirea criteriilor de acceptare.
Arborele de decizie nr. 3 ofer date suplimentare atunci, cnd trebuie s fie luat n consideraie
testarea dimensiunilor particulelor.
c) Forme polimorfe: Unele substane medicamentoase exist n diferite forme cristaline,
proprietile fizice ale cror difer. Polimorfismul poate include, de asemenea, produse de solvatare
sau hidratare (de asemenea cunoscut sub numele de pseudopolimorfe) i forme amorfe. Diferenele
n aceste forme ar putea afecta n unele cazuri calitatea sau performana produselor
medicamentoase. n cazurile existenei diferenelor care afecteaz performana produsului
9
medicamentos, biodisponibilitatea sau stabilitatea, trebuie de specificat adecvat tipul formei

polimorfe.
Pentru a determina prezena mai multor forme polimorfe sunt utilizate diverse tehnici i msurri
fizico-chimice. Exemple de astfel de proceduri sunt: punctul de topire (inclusiv microscopia la
etapa de nclzire), spectroscopia IR n solide, difracia X-ray la pulberi, procedurile de analiz
termic (ex.: analiza termo-gravimetric, colorimetria diferenial prin scanare, analiza termic
diferenial), spectroscopia Raman, microscopie optic i RMN n solide.
Arborii de decizie nr. 4 (1) prin 4 (3) prezint informaii cu privire la cazurile i modul n care,
trebuie s fie monitorizate i verificate formele polimorfe.
Not: Aceti arbori de decizie ar trebui s fie urmai succesiv. Arborii de decizie nr. 4(1) i nr. 4(2)
vor lua n considerare, dac este expus polimorfismului substana medicamentoas i dac
diferitele forme polimorfe pot afecta performana produsului medicamentos. Arborele de decizie nr.
nr. 4(3) trebuie s se aplice numai atunci, cnd substana medicamentoas prezint polimorfism i
cnd aceste proprieti pot fi afectate. Prin aplicarea Arborelui de decizie nr. nr. 4(3) se va aprecia
posibila schimbare n forme polimorfe ale produsului medicamentos i dac o astfel de schimbare
are vreun efect asupra performanei produsului.
De regul, este foarte dificil din punct de vedere tehnic, de a msura schimbrile polimorfe n
produsele medicamentoase. n acest scop poate fi utilizat un test alternativ (ex.: testul de dizolvare)
(a se vedea arborele de decizie nr. 4 (3)), pentru a monitoriza performana produsului, iar
determinarea coninutului de forme polimorfe va fi utilizat numai ca test i criteriu de acceptare de
ultim instan.
d) Teste pentru substan medicamentoas chiral: Cnd ntr-o substan medicamentoas
predomin un enantiomer, iar coninutul enantiomerului opus este mai mic de limitele de detecie i
de cuantificate, atunci din cauza dificultilor practice n determinarea cantitativ la asemenea
concentraii mici, coninutul acestuia nu se determin. Totodat, prezena impuritii n substan
medicamentoas chiral i n produsul medicamentos rezultat, impune o abordare n conformitate
cu principiile stabilite de prezentul document.
Arborele de decizie nr. 5 indic modul de aplicare a testelor de identificare a substanelor chirale,
testelor de puritate i determinare cantitativ. De asemenea se indic, dac acestea se vor aplica n
testarea substanelor medicamentoase i a produselor medicamentoase rezultate, aplicnd
urmtoarele concepte:
-
Substana medicamentoas:
Impuriti. Pentru substanele medicamentoase chirale, care sunt elaborate ca un singur
enantiomer, controlul celuilalt enantiomer trebuie luat n considerare n acelai mod ca i
pentru alte impuriti. ns unele impedimente tehnice pot mpedica aplicarea limitelor de
detecie sau de cuantificare a acestuia. n asemenea cazuri, asigurarea controlului se va realiza
prin testarea materiei prime sau controlul n proces, cu prezentarea justificrii adecvate.
Dozare. Metoda de dozare, inclus n specificaie, trebuie fie o metod de determinare
cantitativ enantioselectiv. Pentru atingerea acestui scop, se consider relevant utilizarea
unei metode specifice de determinare cantitativ a substanei chirale sau combinarea unei
metode de determinare cantitativ nespecifice cu metode corespunztoare de determinare a
impuritilor-enantiomeri.
Identitate. Pentru o substan medicamentoas elaborat ca un singur enantiomer, testul de
identitate trebuie s asigure posibilitatea diferenierii ambilor enantiomeri sau a amestecului
racemic al acestora. Pentru substana medicamentos care prezint un amestec racemic, exist
dou abordri pentru cazurile cnd este indicat identificarea sterioizomerilor ca test efectuat
la eliberarea seriei/verificarea calitii: 1) cnd exist o probabilitate semnificativ ca
enantiomerul s fie nlocuit cu un amestec racemic, sau 2) cnd exist date, c cristalizarea
selectiv poate duce la obinerea neintenionat a unui amestec non-racemic.
10
Produs medicamentos:
Produse de degradare. Este considerat necesar controlul celuilalt enantiomer ntr-un produs
medicamentos, cu excepia cazului, n care a fost demonstrat, c n timpul fabricaiei formei
medicamentoase i la depozitare racemizarea este nesemnificativ.
Dozare: n cazul cnd a fost demonstrat, c n timpul fabricaiei sau la stocare racemizarea
este nesemnificativ, este suficient determinarea cantitativ a compusului chiral prin
aplicarea unei metode nespecifice de analiz. n caz contrar, este necesar utilizarea unei
metode specifice de determinare cantitativ a compusului chiral, sau ca alternativ poate fi
utilizat o metod non-specific de determinare cantitativ, combinat cu o metod validat de
determinare a celuilalt enantiomer.
Identitate: n specificaia de eliberare a produsului medicamentos nu este necesar includerea
unui test de identitate stereospecific. Cnd racemizarea n timpul fabricaiei medicamentului
i n cazul stocrii este nesemnificativ, testarea identitii stereospecifice este indicat s fie
inclus n specificaia substanei medicamentoase. Cnd a fost demonstrat, c n forma
medicamentoas are loc procesul de racemizare, atunci pentru identificare se va utiliza metoda
specific de determinare cantitativ a compusului chiral sau testul de puritate enantiomeric.
e) Coninut de ap: Acest test este important n cazurile, cnd este stabilit, c substana
medicamentoas e higroscopic sau degradabil la umiditate, sau prezint un hidrat stechiometric.
Criteriile de acceptare se justific cu date privind efectele de hidratare sau de absorbie a umiditii.
n unele cazuri este adecvat utilizarea testului Pierdere prin uscare, dar este preferenial
aplicarea unei proceduri specifice de determinare a apei (ex.: titrare prin metoda Karl Fischer).
f) Impuriti anorganice: Necesitatea includerii testelor i criteriilor de acceptare pentru impuriti
anorganice (ex.: catalizatori), trebuie s fie studiat n timpul dezvoltrii substanei medicamentoase
i s fie bazat pe cunoaterea procesului de fabricaie. Procedurile i criteriile de acceptare pentru
testele Cenua de sulfai/Cenua total trebuie s corespund prevederilor farmacopeice; alte
impuriti anorganice pot fi determinate prin alte proceduri adecvate (ex.: spectroscopia de
absorbie atomic).
g) Limite pentru contaminarea microbian: Specificaia trebuie s conin prevederi pentru testarea
numrului total de germeni aerobi, numrului total combinat de levuri i fungi n conformitate cu
prevederile farmacopeice (Ph.Eur. ediia curent). Selectarea metodei de analiz microbiologic i a
criteriilor de acceptare se va efectua n funcie de natura substanei medicamentoase, metoda
fabricaie, precum i de destinaia aceteia. De exemplu, testarea sterilitii poate fi adecvat pentru
substanele medicamentoase fabricate ca produse sterile, iar testarea endotoxinelor bacteriene poate
fi adecvat pentru substanele medicamentoase utilizate la fabricarea produselor medicamentoase
injectabile.
Arborele de decizie nr. 6 prezint informaii suplimentare cu privire la aplicarea limitelor pentru
contaminarea microbian.
3.3.2 Produse medicamentoase
Specificaiile pentru produsele medicamentoase trebuie s includ teste adiionale i criterii de
acceptare. Un exemplu reprezentativ pentru formele medicamentoase cu tipurile de teste i criterii
de acceptare, adecvate pentru includerea n specificaie, este prezentat mai jos. Formele
medicamentoase specifice abordate includ produse medicamentoase solide orale, lichide orale i
cele pentru administrare parenteral (volum mic i mare). Aplicarea conceptelor expuse n acest
document este aplicabil i pentru alte forme farmaceutice.
3.3.2.1 Teste aplicabile pentru comprimate (filmate i fr film) i capsule tari gelatinoase.
Unul sau mai multe dintre testele menionate vor fi, de asemenea, aplicabile pentru capsule moi i
granule.
a) Dizolvare: Specificaia pentru forme medicamentoase solide orale va include un test pentru
determinarea elibetrrii substanei active din produsul medicamentos. Pentru formele cu eliberare
11
imediat se efectueaz testarea cedrii substanei active ntr-un singur punct. Pentru formele
medicamentoase cu eliberare modificat, trebuie s fie stabilite condiii adecvate de testare i
proceduri de prelevare a probelor.De exemplu, pentru formele medicamentoase cu eliberare
prelungit se vor stabili mai multe puncte de prelevare la anumite intervale de timp, iar pentru
formele de dozare cu eliberare ntrziata, testarea se va efectua n dou etape (cu utiizarea diferitor
medii de dizolvare n mod succesiv sau n paralel, dup caz). n aceste cazuri, la etapa de proiectare
a testului i la stabilirea criteriilor de acceptare, este important evaluarea populaiei de indivizi,
care va administra medicamentul (ex.: se va ine cont de incidena aclorhidriei la vrstnici). n unele
cazuri (vezi 3.3.2.1 b) Dezagregarea) testarea dizolvrii poate fi nlocuit prin teste de dezagregare
(vezi Arborele de decizie nr. 7 (1)).
n cazul produselor medicamentoase cu eliberare imediat, pentru care s-a demonstrat, c rata de
dizolvare influeneaz semnificativ biodisponibilitatea, este necesar elaborarea condiiilor de
testare, care vor permite depistarea loturilor cu biodisponibilitate inacceptabil. Dac modificrile
n formula de fabricaie sau parametrii procesului de fabricaie vor afecta n mod semnificativ
dizolvarea, iar astfel de modificri nu pot fi verificate prin alte teste incluse n specificaie, atunci se
va impune elaborarea unor condiii de testare a dizolvrii, care vor evidenia aceste modificri (vezi
Arborele de decizie nr. 7 (2)).
n cazul, cnd dizolvarea afecteaz n mod semnificativ biodisponibilitatea, trebuie s fie stabilite
criterii de acceptare la testarea dizolvrii, care ar permite respingerea seriilor cu o biodisponibilitate
inacceptabil. Dar condiiile de testare i criteriile de acceptare stabilite trebuie s permit aprobarea
seriilor acceptabile din punct de vedere clinic (vezi Arborele de decizie nr. 7 (2)).
La stabilirea criteriilor de acceptare pentru produsele medicamentoase cu eliberare prelungita, poate
fi utilizat corelaia in vitro/in vivo pentru cazurile, cnd sunt disponibile date de biodisponibilitate
uman pentru diverse formulri cu rate de eliberare diferite. Cnd astfel de date nu sunt disponibile,
i nu poate fi demonstrat independena dizolvrii de condiiile de testare in vitro, atunci criteriile
de acceptare se vor stabili n baza datelor disponibile de testare a seriilor. Limitele de admisibilitate
a ratei medii de eliberare pentru timpul stabilit nu trebuie s depeasc 10 % din coninutul de
medicament declarat pe etichet (adic devierea va constitui sumar 20%; astfel limita 5010 % va
constitui un interval de acceptare de la 40% pn la 60%), cu exceptia cazurilor, cnd n baza
stiudiilor de bioechivelen au fost stabilite intervale mai largi ale criteriilor de acceptare (vezi
Arborele de decizie nr. 7 (3)).
b) Dezagregare: Pentru produsele medicamentoase cu o rat de dizolvare rapid (dizolvare >80% n
15 minute la pH 1.2, 4.0 i 6.8), care conin substane foarte uor solubile n intervalul fiziologic de
pH (raportul doz/volum de solubilizare <250 ml n interval de pH 1.2 - 6.8), indicele Dizolvare
poate fi substituit cu indicele Dezagregare. Testarea dezagregrii este mai adecvat n cazul, cnd a
fost stabilit o relaie a acesteia n raport cu dizolvarea sau cnd dezagregarea este mai relevant
dect dizolvarea. n astfel de cazuri testarea dizolvrii poate fi omis. Substituirea Dizolvrii cu
testul de Dezagregare necesit prezentarea datelor de dezvoltare pentru demonstrarea robusteii
formulrii i procesului de fabricaie (vezi Arborele de decizie nr. 7 (1)).
c) Teste de duritate/friabilitate: n mod general testarea duritii i/sau friabilitii sunt efectuate la
etapa controlului n proces (a se vedea pct. 2.3). Aceti indici nu se vor include n mod obligatoriu
n specificaie. n cazul, cnd duritatea i friabilitatea au un impact critic asupra calitii produselor
medicamentoase (ex.: comprimate masticabile), n specificaie se vor include aceste teste cu
stabilirea criteriilor de acceptare corespunztoare.
d) Uniformitate uniti dozate: Testul se va efectua conform prevederilor farmacopeice. Acest
termen include att variaia masei ct i uniformitatea coninutului substanei active n forma
medicamentoas. Specificaia trebuie s includ unul din aceste teste, dar nu ambele concomitent.
Aceste teste pot fi efectuate la controlul n proces, iar criteriile de acceptare se vor include
obligator n specificaie. Dac pentru produsele medicamentoase testate devierile masei vor depi
limitele admisibile, care ar permite testarea uniformitii coninutului prin metoda de variaie a
12
masei, aplicantul trebuie s verifice n timpul dezvoltrii medicamentului dac omogenitatea

produsului este adecvat.
e) Coninut de ap: Determinarea coninutul de ap va fi inclus n specificaie, dup caz. Criteriile
de acceptare se justific cu date privind efectele de hidratare sau de absorbie a umiditii de ctre
produsul medicamentos. n unele cazuri este adecvat utilizarea testului Pierdere prin uscare, dar
este preferenial aplicarea unei proceduri specifice de determinare a apei (ex.: titrare prin metoda
Karl Fischer).
f) Limite pentru contaminarea microbian: Testarea contaminrii microbiene este tratat ca un
atribut al bunei practici de fabricaie, precum i al asigurrii calitii. n general, este recomandabil
efectuarea acestui test pentru produsul medicamentos, cu excepia cazurilor, cnd componentele
sale sunt testate nainte de fabricaie, iar studiile de validare a procesului de fabricaie au demonstrat
lipsa unui risc semnificativ de contaminare microbian sau proliferare.
ntruct acest document nu se refer n mod direct la excipieni, principiile abordate pentru
contaminarea microbian sunt aplicabile i excipienilor. Pentru cazurile menionate, efectuarea
testarii selective poate fi o abordare adecvat (vezi Arborele de decizie nr. 6, Limite pentru
contaminarea microbian n substana medicamentoas i excipieni).
Specificaia trebuie s conin prevederi pentru testarea numrului total de germeni aerobi,
numrului total combinat de levuri i fungi i absena anumitor tipuri de bacterii specifice (ex.:
Escherichia coli). Acestea se vor determina n procesul de fabricaie, folosind proceduri
farmacopeice, cu o frecven de eantionare la intervale stabilite de timp, care sunt justificate prin
date i experien. La selectarea tipului de teste microbiene i criteriile de acceptare aplicate, se va
lua n consideraie natura substanei medicamentoase, metoda de fabricaie, precum i modul de
administrare a produsului medicamentos. n cazul justificrii tiinifice acceptabile, este posibil
omiterea testrii contaminrii microbiene pentru formele solide orale.
Arborele de decizie nr. 8 prezint informaii suplimentare cu privire la aplicarea testelor de
contaminare microbian.
3.3.2.2 Lichide orale: Unul sau mai multe dintre testele menionate vor fi, de asemenea, aplicabile
pentru lichide orale i pulberi destinate reconstituirii pentru lichide orale.
a) Uniformitate uniti dozate: Testul se va efectua conform prevederilor farmacopeice. Acest
termen include att variaia masei ct i uniformitatea coninutului substanei active n forma
Dac pentru produsele medicamentoase testate devierile masei vor depi limitele admisibile, care
ar permite testarea uniformitii coninutului prin metoda de variaie a masei, aplicantul trebuie s
verifice n timpul dezvoltrii medicamentului dac omogenitatea produsului este adecvat.
Aceste teste pot fi efectuate la controlul n proces, iar criteriile de acceptare se vor include
obligator n specificaie. Acest concept poate fi aplicat att pentru formele medicamentoase lichide
n containere unidoze, ct i pentru cele multidoze.
Unitate dozat este considerat doza tipic administrat de pacient. Cnd este supus controlului
unitatea dozat factic, administrat de pacient, aceasta poate fi msurat direct sau calculat n
funcie de masa sau volumul total determinat al medicamentului raportat la numrul total de doze
estimate. La utilizarea dispozitivelor de dozare (picurtoare sau recipiente cu picurtoare), care sunt
parte integral a ambalajului, pentru determinarea dozei trebuie utilizat acest dispozitiv. La absena
acestuia se va utiliza un dispozitiv standard de msurare a volumului. Selectarea echipamentului, ce
urmeaz a fi utilizat ca dispozitiv pentru dozare, se va efectua in timpul dezvoltrii.
Pentru pulberile destinate reconstituirii pentru lichide orale este indicat testarea uniformitii
masei.
b) pH: Pentru indicele de calitate pH trebuie s fie stabilite criterii de acceptare, iar intervalul
propus trebuie s fie justificat.
13
c) Limite pentru contaminarea microbian: Testarea contaminrii microbiene este tratat ca un

atribut al bunei practici de fabricaie, precum i al asigurrii calitii. n general, este recomandabil
efectuarea acestui test pentru produsul medicamentos, cu excepia cazurilor, cnd componentele
sale sunt testate nainte de fabricaie, iar studiile de validare a procesului de fabricaie au demonstrat
lipsa unui risc semnificativ de contaminare microbian sau proliferare. ntruct acest document nu
se refer n mod direct la excipieni, principiile abordate pentru contaminarea microbian sunt
aplicabile i excipienilor. Testarea selectiv poate fi o abordare adecvat, n ambele cazuri, acolo
unde este admisibil. n cazul justificrii tiinifice acceptabile, este posibil omiterea testrii
contaminrii microbiene pentru pulberile destinate reconstituirii pentru lichide orale.
Specificaia trebuie s conin prevederi pentru testarea numrului total de germeni aerobi,
numrului total combinat de levuri i fungi i absena anumitor tipuri de bacterii specifice (ex.:
Escherichia coli). Acestea se vor determina n procesul de fabricaie, folosind proceduri
farmacopeice, cu o frecven de eantionare la intervale stabilite de timp, care sunt justificate prin
date i experien.
Arborele de decizie nr. 8 prezint informaii suplimentare cu privire la aplicarea testelor de
contaminare microbian.
d) Dozarea conservant antimicrobian: Cnd n compoziia formei farmaceutice lichide orale este
prezent un conservant antimicrobian, trebuie s fie stabilite criterii de acceptare a coninutului
acestuia. Criteriile de acceptare pentru conservani trebuie s se bazeze pe nivelul minim necesar
destinat meninerii calitii microbiologice a produsului pentru perioada de administrare propus i
pentru termenul de valabilitate. Eficiena concentraiei minime specificate de conservant
antimicrobian, trebuie s fie demonstrat prin utilizarea unui test farmacopeic de verificare a
eficacitii antimicrobiene a conservantului.
Dozarea conservantului antimicrobian se va efectua la eliberarea produsului medicamentos. n cazul
justificrii coninutul conservantului antimicrobian se efectueaz ca un test n proces n locul
testrii la eliberare a produsului medicamentos. Criteriile de acceptare trebuie s fie incluse
obligatoriu n specificaie.
Eficacitatea conservantului antimicrobian ar trebui s fie demonstrat n procesul de dezvoltare a
produsului medicamentos, n timpul transferului tehnologic al produsului la scar industrial i la
determinarea termenului de valabilitate (ex.: n testul de stabilitate), dei coninutul de conservant se
determin prin metode chimice analitice incluse n specificaie.
e) Coninut de conservani antioxidani: Determinarea coninutului de antioxidani, se efectuiaz la
eliberarea produsului. n unele circumstane justificate prin studiile de stabilitate i dezvoltare, nu
este necesar testarea coninutului de conservant antioxidant pentru perioada de valabilitate al
produsului, iar testarea n proces poate substitui testarea la eliberare a produsului medicamentos.
Criteriile de acceptare trebuie s fie incluse obligatoriu n specificaie. Dac testarea se efectueaz
numai la eliberare, n cazul modificrii procedurii de fabricaie sau a recipientului/sistemului de
nchidere decizia aceasta este un subiect pentru reinvestigare.
f) Substane extractabile: Cnd studiul de dezvoltare i testarea stabilitii demonstreaz, c
substanele extrase din containere/sisteme de nchidere sunt permanent mai jos de limitele de
acceptare i inofensivitate, atunci este posibil omiterea acestui test din specificaie. n cazul
modificrii formulei de fabricaie sau containerului/sistemului de nchidere, aceste date necesit
reinvestigare.
Cnd datele indic necesitatea efecturii acestor teste pentru componentele containerelor/sistemelor
de nchidere (ex.: dop de cauciuc, garnituri, recipiente din plastic etc.), atunci inluderea n
specificaie a testelor i criteriilor de acceptare pentru substanele extractabile din containere se va
efectua pentru formele medicamentoase lichide orale ambalate n containere, care nu sunt
confecionate din sticl sau n recipiente din sticl cu sistem de nchidere, care nu este confecionat
din sticl. Trebuie s fie enumerate componentele containerelor/sistemelor de nchidere i s fie
prezentate datele acumulate pentru aceste componente ncepnd cu etapele ct mai timpurii ale
procesului de dezvoltare.
14
g) Coninut de alcool: Cnd este declarat coninutul cantitativ de alcool pe etichet n conformitate
cu reglementrile n vigoare, coninutul acestua trebuie s fie inclus n specificaie. Coninutul
alcoolului poate fi determinat cantitativ sau aplicarea calculelor.
h) Dizolvare: n cazul suspensiilor pentru administrare oral i pulberilor destinate reconstituirii n
vederea administrrii sub form de suspensii orale, adiional la indicii de calitate descrii anterior,
este indicat (ex.: substana medicamentoas insolubil) includerea n specificaie a testului de
dizolvare i criteriilor de acceptare. Testarea dizolvrii trebuie s fie efectuat la eliberare. Testul
poate fi efectuat i la controlul n proces n cazul justificrii prin date de dezvoltare a produsului
medicamentos. Aparatele utilizate la efectuarea testelor, mediile de dizolvare, precum i condiiile
trebuie s fie farmacopeice, iar n cazul utilizrii metodelor non-farmacopeice acestea trebuie s fie
justificate. Procedurile de dizolvare aplicate, cu utilizarea aparatelor farmacopeice sau nonfarmacopeice i condiiile de efectuare a testelor trebuie s fie validate.
Pentru formele medicamentoase cu eliberare imediat (obinuit) este acceptabil determinarea
dizolvrii ntr-un singur punct. Pentru formele medicamentoase cu eliberare modificat se vor
stabili multiple puncte de prelevare, la intervale corespunztoare de timp. Criteriile de acceptare
trebuie s fie stabilite n baza intervalului observat de variaie, lund n consideraie profilurile de
dizolvare a seriilor, care au demonstrat performane acceptabile in vivo. Datele obinute n procesul
de dezvoltare a produsului medicamentos vor stabili fie necesitatea includerii n specificaie a
indicelui de dizolvare, fie determinarea distribuiei dimensiunilor particulelor.
i) Distribuie dimensiuni particule: n cazul suspensiilor pentru administrare oral este adecvat
includerea indicelui de determinare a distribuiei dimensiunilor particulelor cu stabilirea criteriilor
cantitative de acceptare. Datele obinute n procesul de dezvoltare a produsului medicamentos vor
stabili fie necesitatea includerii n specificaie a indicelui de dizolvare, fie determinarea distribuiei
dimensiunilor particulelor.
Determinarea distribuiei dimensiunilor particulelor trebuie s fie efectuat la eliberare. Testul poate
fi efectuat i la controlul n proces n cazul justificrii prin date de dezvoltare a produsului
medicamentos. Dac n timpul dezvoltrii au fost demonstrate n mod constant caracteristici rapide
de eliberare a substanei medicamentoase, testului de distribuie a dimensiunilor particulelor poate fi
omis din specificaie.
Testarea distribuiei dimensiunilor particulelor poate substitui testul de dizolvare cu prezentarea
justificrii corespunztoare. Criteriile de acceptare trebuie s includ limite de distribuie a
dimensiunilor particulelor n valori procentuale din numrul total de particule pentru tot intervalul
stabilit de dimensiuni. Limitele medii, maxime i/sau minime ale particulelor trebuie s fie bine
definite.
Criteriile de acceptare trebuie s fie stabilite n baza intervalului observat de variaie, lund n
consideraie profilurile de dizolvare a seriilor, care au demonstrat performane acceptabile in vivo,
precum i modul de utilizare a produsului. n timpul dezvoltrii produsului, trebuie s fie cercetat o
potenial cretere a dimensiunilor particulelor, iar la stabilirea criteriilor de acceptare se vor lua n
consideraie rezultatele acestor studii.
j) Suspendabilitate: n cazul suspensiilor pentru administrare oral, care sedimenteaz la stocare,
este adecvat includerea criteriilor de acceptare pentru redispersibilitate (resuspendare). O
procedur adecvat de resuspendare poate fi agitarea.
Specificaia trebuie s indice o procedur de resuspendare (mecanic sau manual). Trebuie s fie
stabilit durata de timp necesar pentru agitare, n scopul obinerii unui amestec omogen. Datele
obinute n procesul de dezvoltare pot servi ca temei pentru efectuarea selectiv (periodic) a
testului sau omiterea acestuia din specificaie.
k) Proprieti reologice: Pentru soluiile sau suspensiile relativ viscoase, este indicat includerea n
specificaie a indicilor, ce caracterizeaz proprietile reologice ale acestora (viscozitate/greutate
specific). Trebuie s fie stabilite metode de testare i criterii de acceptare. Datele obinute n
15
procesul de dezvoltare pot servi ca temei pentru efectuarea selectiv (periodic) a testului sau
omiterea acestuia din specificaie.
l) Timp de reconstituire: Pentru produsele sub form de pulberi destinare reconstituirii, se vor stabili
criteriile de acceptare pentru timpul de reconstituire. Alegerea diluantului trebuie s fie justificat.
Datele obinute n procesul de dezvoltare pot servi ca temei pentru efectuarea selectiv (periodic) a
testului sau omiterea acestuia din specificaie.
m) Coninut de ap: Pentru produsele sub form de pulberi destinate reconstituirii, trebuie s fie
inclus n specificaie un test pentru determinarea coninutului de ap. n unele cazuri, testul Pierdere
prin uscare poate fi considerat adecvat. Criteriile de acceptare pot fi justificte cu date privind
efectele de hidratare sau de absorbie a apei pentru produsul medicamentos. n unele cazuri
includerea unei proceduri specifice de determinare a apei (ex.: titrare prin metoda Karl Fischer) este
preferenial.
3.3.2.3 Medicamente pentru administrare parenteral: Medicamentelor pentru administrare
parenteral pot fi aplicate urmtoarele teste.
a) Uniformitate uniti dozate: Testul se va efectua conform prevederilor farmacopeice. Acest
termen include att variaia masei, ct i uniformitatea coninutului substanei active n forma
Dac pentru produsele medicamentoase testate devierile masei vor depi limitele admisibile, care
ar permite testarea uniformitii coninutului prin metoda de variaie a masei, aplicantul trebuie s
verifice n timpul dezvoltrii medicamentului, dac omogenitatea produsului este adecvat.
Acest teste pot fi efectuate la controlul n proces (vezi seciunea 2.3), iar criteriile de acceptare se
vor include obligatoriu n specificaie. Acest concept poate fi aplicat att pentru formele
medicamentoase n containere unidoze, ct i pentru cele multidoze.
Pentru pulberile destinate reconstituirii este acceptabil testarea uniformitii masei.
b) pH: Pentru indicele de calitate pH trebuie s fie stabilite criterii de acceptare, iar intervalul
propus trebuie s fie justificat.
c) Sterilitate: Specificaiile pentru toate produsele destinate administrrii parenterale trebuie s
sipuleze o procedura de testare i criterii de acceptare pentru evaluarea sterilitii. Cnd eliberarea
parametric este justificat prin date generate n timpul dezvoltrii i validrii, atunci aceast
abordare poate fi propus pentru produsele medicamentoase sterilizate n recipiente finale (vezi
seciunea 2.6).
d) Endotoxine/pirogeni: Specificaia trebuie s enclud o procedur de testare i criterii de acceptare
pentru determinarea endotoxinelor. La determinarea indicelui se va folosi metoda LAL-test (limulus
amoebocyte lysate test). Ca o metod alternativ testrii endotoxinelor poate fi propus testarea
pirogenitii, n cazul, cnd aceasta este justificat.
e) Incluziuni mecanice: n specificaiile pentru produsele destinate administrrii parenterale trebuie
s fie incluse criterii de acceptare adecvate pentru verificarea incluziunilor mecanice. Acestea vor
include criterii de acceptare pentru particule vizibile i/sau transparena soluiei, precum i testarea
particulelor sub-vizibile la necesitate.
f) Coninut de ap: Pentru medicamentele parenterale non-apoase, precum i pentru produsele
parenterale destinare reconstituirii, se va stabili o procedura de testare i criterii de acceptare pentru
determinarea coninutului de ap. Testul Pierdere prin uscare poate fi considerat acceptabil pentru
produsele destinate administrrii parenterale, cnd includerea acestuia este justificat prin datele de
dezvoltare privind efectele de hidratare sau de absorbie a apei. n unele cazuri includerea unei
proceduri specifice de determinare a apei (ex.: titrare prin metoda Karl Fischer) este preferenial.
g) Coninut de conservant antimicrobian: Cnd n compoziia formei farmaceutice parenterale este
prezent un conservant antimicrobian, trebuie s fie stabilite criterii de acceptare a coninutului
acestuia. Criteriile de acceptare pentru conservani trebuie s se bazeze pe nivelul minim necesar
destinat meninerii calitii microbiologice a produsului pentru perioada de administrare propus i
16
pentru termenul de valabilitate. Eficiena concentraiei minime specificate de conservant

antimicrobian, trebuie s fie demonstrat prin utilizarea unui test farmacopeic de verificare a
eficacitii antimicrobiene a conservantului.
Dozarea conservantului antimicrobian se va efectua la eliberarea produsului medicamentos. n cazul
justificrii, coninutul conservantului antimicrobian se efectueaz ca un test n proces n locul
testrii la eliberare a produsului medicamentos. Criteriile de acceptare trebuie s fie incluse
obligatoriu n specificaie.
Eficacitatea conservantului antimicrobian trebuie s fie demonstrat n procesul de dezvoltare a
produsului medicamentos, n timpul transferului tehnologic al produsului la scar industrial i la
determinarea termenului de valabilitate (ex.: n testul de stabilitate), dei coninutul de conservant se
determin prin metode chimice analitice incluse n specificaie.
h) Coninut de conservani antioxidani: Determinarea coninutului de antioxidani, se efectuiaz la
eliberarea produsului. n unele circumstane, justificate prin studiile de stabilitate i dezvoltare, nu
este necesar testarea coninutului de conservant antioxidant pentru perioada de valabilitate al
produsului, iar testarea n proces poate substitui testarea la eliberare a produsului medicamentos.
Criteriile de acceptare trebuie s fie incluse obligatoriu n specificaie. Dac testarea se efectueaz
numai la eliberare, n cazul modificrii procedurii de fabricaie sau a recipientului/sistemului de
nchidere decizia aceasta este un subiect pentru reinvestigare.
i) Substane extractabile: Cnd studiul de dezvoltare i testarea stabilitii demonstreaz, c
substanele extrase din containere/sisteme de nchidere sunt permanent mai jos de limitele de
acceptare i inofensivitate, atunci este posibil omiterea acestui test din specificaie. n cazul
modificrii formulei de fabricaie sau containerului/sistemului de nchidere, aceste date necesit
reinvestigare.
Cnd datele indic necesitatea includerii criteriilor de acceptare pentru substanele extractabile din
containere/sistemelede nchidere, atunci aceste criterii se vor inlude n specificaia pentru formele
medicamentoase parenterale ambalate n containere, care nu sunt confecionate din sticl sau n
recipiente din sticl cu sistem de nchidere confecionat din elastomeri. Testul poate fi efectuat la
eliberare, n cazul justificrii prin date de dezvoltare. Trebuie s fie enumerate componentele
containerelor/sistemelor de nchidere (ex.: dop de cauciuc, etc.) i s fie prezentate datele acumulate
pentru aceste componente, ncepnd cu etapele ct mai timpurii ale procesului de dezvoltare.
j) Testarea funcionalitii sistemelor/dispozitivelor de administrare: Specificaia pentru
medicamentele parenterale, ambalate n seringi preumplute, cartue cu autoinjector sau alte
dispozitive similare, trebuie s includ proceduri de testare i criterii de acceptare pentru testarea
funcionalitii sistemului dozator. La aceste teste se refer: controlul pasajului prin acul seringii,
presiunea i verificarea ermeticitii ambalrii (lipsa scurgerilor); i/sau determinarea altor
parametri: fora aplicat pentru nlturarea capacului, determinarea forei de pasaj al pistonului prin
sering i forei aplicate pentru a pune n funciune injectorul. n anumite condiii aceste teste
trebuie s fie efectuate n proces. Datele obinute n procesul de dezvoltare pot servi ca baz
pentru efectuarea selectiv (periodic) a testului, sau omiterea unor sau tuturor testelor din
specificaie.
k) Osmolaritate: Cnd pe eticheta produsului este declarat izotonicitatea, atunci trebuie efectuat un
control adecvat al osmolaritii acestuia. Datele obinute n procesul de dezvoltare i validare pot
servi ca temei pentru efectuarea testului n proces, testarea selectiv (periodic) sau pentru
determinarea acestui indice prin aplicarea direct a calculelor.
l) Distribuie dimensiuni particule: n specificaia pentru suspensii injectabile este indicat
includerea indicelui de determinare a distribuiei dimensiunilor particulelor cu stabilirea criteriilor
cantitative de acceptare pentru acesta. Datele obinute n procesul de dezvoltare a produsului
medicamentos vor stabili fie necesitatea includerii n specificaie a indicelui de dizolvare, fie
determinarea distribuiei dimensiunilor particulelor.
17
Determinarea distribuiei dimensiunilor particulelor trebuie s fie efectuat la eliberare. Testul poate
fi efectuat i la controlul n proces n cazul justificrii prin date de dezvoltare a produsului
medicamentos. Dac n timpul dezvoltrii au fost demonstrate n mod constant caracteristici rapide
de eliberare a substanei medicamentoase, testului de distribuie a dimensiunilor particulelor poate fi
omis din specificaie.
Testarea distribuiei dimensiunilor particulelor poate fi substituit cu testul de dizolvare, atunci cnd
prin studiile de dezvoltare se demonstreaz, c mrimea particulelor este factorul principal care
influeneaz dizolvarea; cu justificarea corespunztoare. Criteriile de acceptare trebuie s includ
limite de distribuie a dimensiunilor particulelor n valori procentuale din numrul total de particule
pentru tot intervalul stabilit de dimensiuni. Limitele maxime i/sau minime a particulelor trebuie s
fie bine definite.
Criteriile de acceptare trebuie s fie stabilite n baza intervalului observat de variaie, lund n
consideraie profilurile de dizolvare a seriilor, care au demonstrat performane acceptabile in vivo,
precum i modul de utilizare a produsului. n timpul dezvoltrii produsului, trebuie s fie cercetat o
potenial cretere a dimensiunilor particulelor, iar la stabilirea criteriilor de acceptare se vor lua n
consideraie rezultatele acestor studii.
m) Suspendabilitate: n cazul suspensiilor injectabile, care sedimenteaz la stocare, este adecvat
includerea criteriilor de acceptare pentru redispersibilitate (resuspendare). O procedur adecvat de
resuspendare poate fi agitarea. Specificaia trebuie s indice o procedur de resuspendare (mecanic
sau manual). Trebuie s fie stabilit durata de timp necesar pentru agitare. Datele obinute n
procesul de dezvoltare pot servi ca temei pentru efectuarea selectiv (periodic) a testului sau
omiterea acestuia din specificaie.
n) Timp de reconstituire: Pentru produsele sub form de pulberi destinare reconstituirii, se vor
stabili criteriile de acceptare pentru timpul de reconstituire. Alegerea diluantului trebuie s fie
justificat. Pentru produsele cu o dizolvare rapid, datele obinute n procesul de dezvoltare pot
servi ca temei pentru efectuarea selectiv (periodic) a testului sau omiterea acestuia din
specificaie.
18
Anexa
la Ghidul cu privire la
Specificaiile de calitate
Arborele de decizie nr. 1

STABILIREA CRITERIILOR DE ACCEPTARE PENTRU
IMPURITI SPECIFICATE LA SUBSTANELE MEDICAMENTOASE
Determinarea limitei de
impuriti pentru serii relevante 1
Media coninutului impuritii +

limita superioar de ncredere pentru
impuritate2
(fie = A)
Este
impuritatea de
asemenea i un
produs de
degradare?
DA
Estimarea ratei maxime de majorare a

coninutului impuritii la data de
retestare, utiliznd datele relevante a
studiului de stabilitate accelerat sau n
timp real
NU
Criteriul de acceptare = A sau B

(dup caz)
NU
Este A sau B mai

mare dect limita de
calificare?
Se va determina nivelul maxim

probabil:
A + valoarea ratei determinate de
majorare a nivelului produsului
de degradare n condiii de
stocare corespunztoare (fie = B)
(fie = B)
DA
Criteriul de acceptare trebuie s fie egal cu
limita de calificare sau se va stabili o nou
limit de calificare
1
2
Serii relevante - sunt seriile obinute la dezvoltarea produsului, seriile pilot i seriile obinute la studiile scale-up.
Limita superioar de ncredere este egal cu devierea standard a datelor analizei seriei, nmulit la 3.
19

STABILIREA CRITERIILOR DE ACCEPTARE PENTRU PRODUSELE
DE DEGRADARE LA PRODUSELE MEDICAMENTOASE
Se formeaz produse
de degradare n
timpul fabricaiei
medicamentiului?
NU

coninutului produselor de degradare
la stocarea produselor, utiliznd datele
de testare a stabilitii prin metoda
accelerat i n timp real
(fie = D)
DA
Se va determina nivelul maxim probabil
a coninutului de impuritate, care va servi n
calitate de criteriu de acceptare pentru substana
medicamentoas2 ((A sau B) + C + D).

coninutului produselor de degradare la
fabricaia seriilor relevante 1
(fie = C)
NU
Criteriul de acceptare trebuie s fie egal cu
nivelul maxim probabil.
Este nivelul
maxim probabil
mai mare dect
limita de
calificare?
DA
Criteriul de acceptare trebuie s fie egal
cu limita de calificare, sau este necesar
de stabilit o limit nou de calificare,
sau condiii noi de stocare, sau se va
micora termenul de valabilitate
1
2
Serii relevante - sunt seriile obinute la dezvoltare aprodusului, seriile pilot i seriile obinute la studiile scale-up.
Modul determinrii A i B este desris n arborele de decizii nr. 1.
20

STABILIREA CRITERIILOR DE ACCEPTARE PENTRU DISTRIBUIA
DIMENSIUNILOR PARTICULELOR LA SUBSTANELE MEDICAMENTOASE
Produsul
medicamentos este o
form medicamentoas
solid sau un lichid,
care conine o
substan
medicamentoas
nedizolvat?
NU
Pentru formele medicamentoase

lichide nu este necesar stabilirea
criteriilor de acceptare pentru
determinarea dimensiunilor
particulelor?
DA
1. Dimensiunea particulelor este un parametru

critic pentru dizolvare, solubilitate sau
biodisponibilitate?
critic n aspect tehnologic?
critic pentru stabilitatea produsului?
critic pentru determinarea uniformitii
coninutului?
critic pentru meninerea aspectului produsului?
Dac DA pentru oricare
Dac NU la toate
Nu sunt necesare
criterii de acceptare
Se va labora un set
de criterii de acceptare
21

EVALUAREA NECESITII STABILIRII CRITERIILOR DE ACCEPTARE PENTRU
POLIMORFISM LA SUBSTANELE MEDICAMENTOASE I PRODUSELE
MEDICAMENTOASE
Substana medicamentoas
NU
1.
Testarea substanei
medicamentoase la
prezena formelor
polimorfe.
Se pot forma
diferite forme
polimorfe?
NU
Nu se vor ntreprinde
aciuni n continuare
DA
Caracterizarea formelor:
Ex.: - difracia cu raze X pentru pulberi;
- Analiza termo-gravimetric;
- Microscopia;
- Spectroscopia
MERGI LA
2.
2.
Posed aceste forme
diferite proprieti?
(solubilitate,
stabilitate, punct de
topire)
NU
Nu sunt necesare testri ulterioare

sau criterii de acceptare
pentru substana medicamentoas
DA
Diferena n proprieti
influeneaz sigurana,
caracteristicile
funcionale sau eficiena
produsului
medicamentos?
NU
da
Se va stabili un set de criterii de acceptare
pentru determinarea coninutului de forme
polimorfe n substana medicamentoas
MERGI LA
3.
22
Arborele de decizii nr. 4

EVALUAREA NECESITII STABILIRII CRITERIILOR DE ACCEPTARE PENTRU
POLIMORFISM LA SUBSTANELE MEDICAMENTOASE I PRODUSELE
MEDICAMENTOASE
Produs medicamentos forme medicamentoase solide sau lichide ce conin substane medicamentoase nedizolvate
N.B.: Procedurile indicate n schem se vor aplica numai n cazul, cnd este posibil determinarea coninutului
formelor polimorfe n produsul medicamentos
3.
Se asigur prin testarea
performanei produsului
medicamentos un control adecvat al
modificrii raportului de forme
polimorfe (ex.: dizolvarea)?
DA
Stabilirea pentru testele relevante de

performan a criteriilor de acceptare.
NU
Monitorizarea formelor polimorfe pe
parcursul efecturii testului de stabilitate
a produsului medicamentos
Au loc schimbri care

ar putea afecta
sigurana sau eficiena?
NU
Nu este necesar stabilirea criteriilor

de acceptare pentru formele polimorfe
n produsul medicamentos
DA
Stabilirea criteriilor de acceptare
care sunt n concordan cu
sigurana i/sau eficiena.
23

STABILIREA IDENTITII, DETERMINRII CANTITATIVE I PROCEDURILOR
DE PURITATE ENANTIOMERIC PENTRU SUBSTANELE MEDICAMENTOASE
CHIRALE SAU PRODUSELE MEDICAMENTOASE CE CONIN
SUBSTANE MEDICAMENTOASE CHIRALE
Se estimeaz necesitatea
verificrii identitii
chiralului n substana
medicamentoas la
eliberare i/sau testarea
acceptanei.
DA
I RACEMIC
Substana
medicamentoas
este chiral1?
NU
DA
Teste de identificare, determinare

cantitativ i puritate pentru chiral
nu sunt necesare.
DA
I UN ENATIOMER
Specificaia substanei medicamentoase trebuie s includ 2:

determinarea identitii chiralului3
dozarea chiralului printr-o metod specific 4
testarea puritii enantiomerice 5
Specificaia produsului medicamentos trebuie s includ 6:
dozarea chiralului printr-o metod specific 4
testarea puritii enantiomerice 5
Prezentul document nu conine prevederi pentru substanele chirale de origine natural.
Ca i pentru alte impuriti care rezult din materii prime utilizate n sinteza substanei medicamentoase, se poate
stabili un control al calitii alternativ de determinare a chiralului, prin aplicarea limitelor adecvate la testarea materiilor
prime sau produselor intermediare, n cazuri justificate prin studiile de dezvoltare. De regul, acestea sunt cazurile, cnd
molecula are trei sau mai multe centre chirale, sau cnd este necesar cotrolul produsului la o etap, ce precede
finalizarea procesului de fabricare a substanei medicamentoase.
3
Determinarea cantitativ cu utilizarea unei metode specifice a chiralului sau o procedur de determinare a puritii
enantiomerice poate fi acceptat n locul unei proceduri de identificare a chiralului.
4
Determinarea cantitativ cu utilizarea unei metode nespecifice a chiralului combinat cu o metod de control a
enantiomerului opus este acceptabil n locul determinrii cantitative specifice a chiralului.
5
Limitele cantitative ale coninutului enantiomerului opus n substana medicamentoas pot fi determinate prin datele
obinute n rezultatul determinrii cantitative specifice a chiralului sau printr-o procedur separat.
6
Testarea stereospecific a produsului medicamentos poate fi exclus n cazul demonstrrii unei racemizri
nesemnifiative n timpul fabricrii produsului medicamentos i n timpul stocrii produsului finit.
24

LIMITE PENTRU CONTAMINAREA MICROBIAN N SUBSTANA MEDICAMENTOAS I EXCIPIENI
Este substana medicamentoas/excipientul
capabil de a ntreine creterea sau viabilitatea
microbian?
NU
Se vor prezentza date confirmative. Nu vor fi necesare teste i

criterii de acceptare a limitelor pentru contaminarea
microbian.
DA
Determinarea limitelor pentru contaminarea microbian sau

stabilirea criteriilor de acceptare pentru acestea nu este
necesar.
DA
Este substana
medicamentoas/excipientul steril?
NU
Au fost incluse n procesul de sintez/prelucrare a
substanei medicamentoase sau excpientului etape
care condiioneaz o micorare a contaminrii
microbiene?
NU
Se vor stabili criterii de acceptare pentru contaminarea
microbian n conformitate cu prevederile farmacopeice.
DA
Se vor stabili criterii de acceptare pentru limitele de

contaminarea microbian n conformitate cu prevederile
farmacopeice
Demonstreaz oare studiile tiinifice, c

etapele care condiioneaz diminuarea
coninutului de microorganisme n substana
medicamentoas sau excipieni asigur un
coninut al microorganismelor la valori mai
mici dect limitele de acceptare (sau absena
microorganismelor-indicatori farmacopeici)?
Valorile microorganismelor/microorganismelorindicatori monitorizate sunt constant mai joase

dect limitele criteriilor de acceptare?
NU
DA
Testarea seriilor se va efectua prin
controlului selectiv pentru determinarea
limitelor de contaminare microbian i
absena microorganismelor-indicatori
conform prevederilor farmacopeice.
DA
NU
Se va efectua testarea fiecrei serii
pentru determinarea limitelor de
contaminare microbian i absena
microorganismelor-indicatori conform
prevederilor farmacopeice.
Se vor prezentza date

confirmative. Nu vor fi
necesare teste i criterii de
acceptare a limitelor pentru
contaminarea microbian.
25

STABILIREA CRITERIILOR DE ACCEPTARE PENTRU DIZOLVAREA
PRODUSULUI MEDICAMENTOS
1.
Care tip de criterii pentru dizolvare sunt acceptabile?

Se vor stabili criterii de acceptare pentru eliberarea
substanei medicamentoase.
Eliberare prelungit: multiple puncte de prelevare
Eliberare ntrziat: dou etape, paralele sau
succesive
DA
Forma medicamentoas
este proiectat pentru o
eliberare modificat?
NU
Solubilitatea produsului
medicamentos la 37C este nalt
n limitele de pH fiziologice?
(Doz/solubilitate 250mL
(pH 1,2 6,8))
NU
DA
Forma medicamentoas
se dizolv rapid?
(Dizolvare >80% n 15
minute la pH 1,2; 4,0; 6,8)
NU
Se vor stabili criterii de acceptare cu

o limit minim admisibil pentru
dizolvare ntr-un singur punct.
DA
NU
A fost determinat o
relaie ntre dezagregare
i dizolvare?
DA
Se vor stabili criterii de acceptare

pentru dezagregare, cu o limit de
timp maxim admisibil.
Vezi continuarea pe pagina urmtoare
26

2.
Ce condiii specifice de testare i criterii de acceptare sunt adecvate? [eliberarea imediat]
Dizolvarea afecteaz semnificativ

biodisponibilitatea?
(ex.: seriile relevante testate la etapa
de dezvoltare, au demonstrat o
biodisponibilitate inacceptabil?)
DA
Se vor dezvolta condiiile de efectuare a testelor i

criteriile de acceptare, cu scop de a diferenia seriile
cu o biodisponibilitate inacceptabil.
NU
NU
Modificrile n formula de
fabricaie sau parametrii
procesului de fabricaie vor
afecta n mod semnificativ
dizolvarea?
(Utilizai intervale
corespunztoare. Evaluarea
dizolvrii n intervalul
pH 1.2 6.8)
DA
Modificrile sunt
controlate printr-o
procedur i criterii de
acceptare?
DA
NU
NU
Se vor stabili condiii de testare i criterii de

acceptare, care vor permite aprobarea seriilor
acceptabile din punct de vedere clinic, fr a lua n
considerare capacitatea acestora de a evidenia
modificri n compoziie i procesul de fabricaie.
Elaborarea condiiilor de testare i

criteriilor de acceptare, care vor
permite s identifice modificrile.
criterii de acceptare pentru un
singur punct sunt acceptabile.
27

3.
Care sunt intervalele corespunztoare de acceptare? [eliberare prelungita]
Sunt accesibile datele de

biodisponibilitate pentru serii
cu rate de cedare diferite a
medicamentului?
DA
Este independent testarea

pentru eliberare a
medicamentului de
condiiile de testate in
vitro?
NU
DA
NU
Poatre fi stabilit relaia

in vitro / in vivo?
NU
(La necesitate se vor

modifica condiiile de
testare in vitro.)
Se vor folosi toate datele de

stabilitate, clinice i de
biodisponibilitate pentru stabilirea
intervalelor de acceptan adecvate.
DA
Se va utiliza corelaia in vitro/in vivo

npreun cu datele seriilor
coresppunztoare, pentru stabilirea
intervalelor de acceptan.
Sunt intervalale
de acceptare
>20% de la DA
coninutul
declarat pe
etichet?
DA
Sunt prezentate date de

biodisponibilitate, necesare
pentru a valida intervalele de
acceptare.
NU
Stabilii intervalele de acceptare.
28

TESTE PENTRU DETERMINAREA CONTAMINRII MICROBIENE
LA PRODUSELE MEDICAMENTOASE NESTERILE
NU
Compoziia produsului
medicamentos include
conservani
antimicrobieni, sau acesta
posed aciune
antimicrobian proprie?
Produsul medicamentos este o

forma medicamentoas solid (ex.:
form solid pentru administrare
oral sau pulbere uscat)?
DA
Se vor stabili criterii de acceptare pentru conservantul

antimicrobian i se vor efectua studiile de validare a
eficienei conservantului n cantiti mai mici sau egale cu
concentraia minim indicat n specificaie, sau se va
demonstra efectul antimicrobian propriu al produsului
medicamentos.
NU
Stabilirea limitelor pentru criteriile de acceptare a
coninutului de microorganisme n conformitate cu
prevederile farmacopeice.
DA
NU
Datele stiinifice demonstreaz
capacitatea produsului
medicamentos de a inhiba
proliferarea?
Stabilirea limitelor de contaminare microbiologic

n baza testrii produsului serie de serie.
NU
DA
Loturile fabricate satisfac n mod

constant limitele criteriilor de
acceptare ?
Nu este necesar s fie stabilite teste sau criterii de

acceptare pentru contaminarea microbian.
DA
Stabilirea criteriilor de trecere la determinarea selectiv a contaminrii
microbiologice sau prezentarea unei argumentri tiinifice pentru excluderea
acesteia din testarea de rutin.
29

1 - 2 - Anexa 2 La Ord - MS - Ghid Cu Privire La Standare de Calitate

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

1 - 2 - Anexa 2 La Ord - MS - Ghid Cu Privire La Standare de Calitate

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Anexa nr.

Ghidul cu privire la Specificaii de calitate (n continuare - Ghid) este elaborat n temeiul

Calitatea substanelor medicamentoase i medicamentelor fabricate este determinat de forma de

necesare pentru a asigura o producie omogen i de nalt calitate a substanelor medicamentoase i

Testarea periodic sau selectiv

corespunztoare la Agenia Medicamentului. n cazul, n care aceste date demonstreaz necesitatea

Criterii de acceptare la Eliberare i pe Perioada de valabilitate

Conceptul de aplicare a diferitor criterii de acceptare la Eliberare i pe Perioada de valabilitate se

Studii de proiectare i dezvoltare

testarea microbiologic a substanelor medicamentoase i formelor medicamentoase solide,

Date limitate disponibile la aplicare

Eliberarea parametric se poate utiliza ca o alternativ la testarea de rutin a produselor

Teste farmacopeice i criterii de acceptare

Specificaiile includ referine la metode de analiz incluse n farmacopei. La elaborarea

Specificaii: Definiie i Justificare

3.1.1 Definiia specificaiilor

n implementarea recomandrilor din seciunea urmtoare se va lua n considerare validarea

Skale-up - transferul tehnologic al produsului la scar industrial.

i pentru determinarea cantitativ, n cazul cnd metodele pentru determinarea uniformitii

medicamentos, biodisponibilitatea sau stabilitatea, trebuie de specificat adecvat tipul formei

masei, aplicantul trebuie s verifice n timpul dezvoltrii medicamentului dac omogenitatea

c) Limite pentru contaminarea microbian: Testarea contaminrii microbiene este tratat ca un

pentru termenul de valabilitate. Eficiena concentraiei minime specificate de conservant

Arborele de decizie nr. 1

Media coninutului impuritii +

Estimarea ratei maxime de majorare a

Criteriul de acceptare = A sau B

Este A sau B mai

Se va determina nivelul maxim

Arborele de decizie nr. 2

Estimarea ratei maxime de majorare a

Estimarea ratei maxime de majorare a

Arborele de decizie nr. 3

Pentru formele medicamentoase

1. Dimensiunea particulelor este un parametru

Dac DA pentru oricare

Arborele de decizie nr. 4

Nu sunt necesare testri ulterioare

Arborele de decizii nr. 4

Stabilirea pentru testele relevante de

Au loc schimbri care

Nu este necesar stabilirea criteriilor

Arborele de decizii nr. 5

Teste de identificare, determinare

Specificaia substanei medicamentoase trebuie s includ 2:

Prezentul document nu conine prevederi pentru substanele chirale de origine natural.

Arborele de decizii nr. 6

Se vor prezentza date confirmative. Nu vor fi necesare teste i

Determinarea limitelor pentru contaminarea microbian sau

Se vor stabili criterii de acceptare pentru limitele de

Demonstreaz oare studiile tiinifice, c

Valorile microorganismelor/microorganismelorindicatori monitorizate sunt constant mai joase

Se vor prezentza date

Arborele de decizie nr. 7

Care tip de criterii pentru dizolvare sunt acceptabile?

Se vor stabili criterii de acceptare cu

Se vor stabili criterii de acceptare

Vezi continuarea pe pagina urmtoare

Arborele de decizie nr. 7

Ce condiii specifice de testare i criterii de acceptare sunt adecvate? [eliberarea imediat]

Dizolvarea afecteaz semnificativ

Se vor dezvolta condiiile de efectuare a testelor i

Se vor stabili condiii de testare i criterii de