Cursul 9.

Boli X-linkat Dominante

1. Incontinenta PIGMENTI
-

se exprima aproape in exclusivitate la sexul feminine ( sunt raportate cazuri si la

barbati dar cu mozaric somatic nu exista mutatii in toate tesuturile)
prezenta de vezicule cu distributie liniara la nivelul membrelor
pete brune pe trunchi ( hiperpigmentati)
inconstant apare reducerea staturii, retard mintal
anomalii dentare (hipodontie)
hipoplazia unghiilor

Patologii:
- mutatii la nivelul genei NEMO Xq28, gena ce codifica o proteina cu rol in activarea
factorului nuclear de transcriptie NF-KB implicat in rasp.imun, inflamator, apoptoza.

2. Hipofosfatemia X-Linkata
-

retard de crestere
afectare osoasa- rahitism
anomalii dentare (hipodontie, abcese dentare)
hipofosfatemie
tulburari de mineralizare a oaselor
scaderea reasbsorbtiei tubulare a fosfatilor

Patologii:
-mutatii ale genei PHEX- Xp22.1, gena ce codifica fosfat endopeptidaza, enzima ce
actioneaza asupra unui hormon de natura proteica ce controleaza reabsorbtia
fosfatilor la nivel renal.

3. Sindromul RETT
-

boala letala pt sexul masculin ( sunt raportate cazuri la barbati cu mozaic MECP2Xq28 si la barbati cu cariotip 47xxy)
ataxie ( tulb. de coordonare a miscarii voluntare)
rigiditate
defecte ale col.vertebrale (scolioza)
retard mintal

dezv.normala pana la 18 luni dupa care fetele pierd capacitatea de a vorbi si de a

efectua misc.voluntare
apar tulb. din spectrul autist.
Atacuri de panica
Tipete
Inconstant tulburari de nutritie, reducerea staturii, anomalii dentare

Patologii :
-

mutatii ale genei MECP2-Xq28, gena ce codifica o proteina implicata in

functionarea normala a celulelor nervoase si a sinapselor, functionand ca un
mediator al starii silentioase a genelor ( se leaga specific la secv.ADNmetilate)

GENOMUL MITOCONDRIAL
Celulele umane contin in medie 500-2000 mitocondrii, fiecare fiind formata din 2/10
molecule circulare de ADN dublu catenar, format din 16569 perechi de baze.
Carcateristici :
- e format din 2 catene care difera prin continutul in baze azotate, o catena bogata
in G ( lant greu= H ) si o catena bogata in C (lant usor = L)
- e lipsit de introni cu exceptia buclei D ( 1000pb) care contine originea replicatii
lantului greu si promotorii transcrierii ambelor catene, secventele de ADN
mit.fiind in totalitate transcrise in ARN
- genele sunt plasate una aproape de cealalta, despartite de 1-2pb. Genomul
mit.contine 37 de gene, toate intrand in compozitia lantului respctiv. (28 gene pe
lang G si 9 gene pe lant L) ; 2 gene codifica pt ARNr , 22 gene pt ARNt si 13 gene
codifica proteine.
- 4 din cei 64 codoni au o alta semnificatie decat in genomul nuclear.
- In gen.mit.Adn-ul NU se asociaza cu proteinele histonice (care au rol protector)
- AND polimeraza incorporeaza mai frecv.nucleotide gresit decat polimerazele
si
- Mechanism de reparare este inefficient ( intervine sistemul BER si sist.MGMT)
- Ultimele 3 carcat.fac ca in genomul mit.sa existe o rata a mutatiei de 10-20 de ori
mai frecventa decat in genomul nuclear.
Datorita nr.mare de mutatii din ADNmitocondrial, celulele somatice contin mixuri
de mitocondrii mutante si normale. Coexistenta intr-o cel.de mitocondrii normale si
mutante s.n heteroplasmie.
Prezenta in cel.exclusiv a unui tip normal sau mutan s.n. homoplasmie. In timpul
diviziunii celulare distributia mitocondriilor e intamplatoare, aleatorie astfel ca
rap.dintre nr.de mitocondrii normale si patologice se modifica.
Trecerea de la heteroplasmie la homoplasmie = segregare replicativa.

Segregarea si Transcriptia ADN mitocondrial.

Replicarea ADN mit.incepe de l anivelul buclei D unde se gaseste originea
replicarii lantului greu si se desf.unidirectional pana e intalnita originea replicarii
lantului usor.
Transcriptia ADN mit.spre deosebire de genomul nuclear, ambele catene sunt
transcrise fiecare determinand sinteza unui ARN policistronic( codifica mai multe
proteine)
Transcriptia incepe de la nivelul bulcei D pt ambele catene. Se gasesc promotori.

Transmiterea mutatiilor ADN mit.

Cele mai frecvente mutatii care apar in genomul mitocondrial sunt mutatiile
genice de tipul substitutiilor sau deletiilor.
Pot sa apara si insertii sau deletii intime, dar nu atat de frecvente precum primele.
Transmiterea mutatiilor se face pe calete materna. Mitocondria prezneta in zigot
provine de la ovul. Tatal afectat nu poate transmite boala nici fiilor nici fiicelor, boala
putand fi transmisa numai de la mama !
BOLILE MITOCONDRIALE
Acumularea mut. ADNmit.in celule conduce la o scadere a productiei de energie
care atunci cand atinge un prag critic , se declanseaza afectiuni. (80%)
-

Caracteristici :
semnele clinise se instaleaza rapid si evolueaza progresiv.
Sunt afectate mai mult de 3 organe si sisteme care NU au origine embriologica si
functii comune.
sunt insotite de ameliorari si recaderi.
Manifestarile principale sunt la nivelul SNC si org.care aunevoie de multa energie
(inima,ochi)

1. Oftalmoplegia externa cronica progresiva

-

ptaza palpebrala
ofatlmoplegie (deficienta in misc.ochilor)
tulburari miopatice(afectiune musculare=atrofii la niv.muschilor mimicii, gatului)
surditate
convulsii
histologic, apar fibre musc.rosii in lambouri

2. Sindromul KEARNS-SAYRE

retinopatie pigmentara bilaterala

oftalmoplegie externa
ataxie cerebeloasa
afectare cardiaca
evolutie progresiva

3. SINDROMUL MELAS
-

miopatie mitocondriala
encefalopatie
accidente vasculare

4. EPILEPSIA MIOCLONICA CU FIBRE MUSCULARE ROSII IN

LAMBOURI
-

mioclonie intense ( miscari spasmatice)

convulsii
ataxie
afectiune oculara

5. SINDROMUL NARP/ BOALA LEIGHT

-

neuropatie
ataxie
retinita pigmentara

6. NEURIPATIA OPTICA EREDITARA LEBER

-

nevrita retrobulbara nedureroasa

pierdere bilaterala a vederii
neuropatii
tulbcardiace.