Anul universitar 2012-2013

Farmacologie

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

ef lucr. Dr. Liliana Taru

Intoxicaia cu substane organofosforate

Substanele organofosforate blocheaz ireversibil acetilcolinesteraza enzim care
hidrolizeaz acetilcolina (Ach). Astfel, Ach se acumuleaz n cantiti mari la nivelul receptorilor
colinergici, producnd efecte muscarinice i nicotinice intense i de lung durat.
Aceste substane sunt liposolubile, sunt bine absorbite i exercit aciune att la nivel
central, ct i periferic, dar predominant apar manifestri:
oculare;
intestinale;
la nivelul musculaturii striate.
Se absorb repede pe orice cale, chiar i prin tegumente (sub form de soluii, vapori,
pulberi).
Substanele organofosforate sunt utilizate ca:
medicamente: Ecotiofat, Metrifonat;
insecticide agricole: Parathion, Malathion;
gaze toxice de lupt: Sarin, Tabun, Soman.
Intoxicaiile accidentale se produc pe cale:
cutanat;
pulmonar, dar i
oral.

Intoxicaia acut cu substane organofosforate

La cteva minute dup absorbia toxicului (mai ales, prin inhalare de vapori sau aerosoli),
apar fenomene locale i generale:
mioz;
congestie conjunctival;
rinoree;
senzaie de constricie toracic;
dispnee (prin bronhoconstricie i hipersecreia apoas a glandelor bronice).
Toxicul ingerat determin manifestri digestive precoce:
greuri;
vrsturi;
diaree;
dureri abdominale.
Dup absorbie cutanat apar:
transpiraii;
fasciculaii musculare (n imediata vecintate a regiunii cutanate expuse).
n ansamblu, intoxicaia acut cu compui organofosforai se caracterizeaz prin:
i. efecte muscarinice:
- mioz;
- lcrimare;
- hipersalivaie;
- hipersudoraie;
- hipersecreie bronic;
- bronhospasm;
- hipotensiune arterial;
- bradicardie;
- colici abdominale;
- relaxare sfincterian cu incontinen de fecale, urin;
ii. efecte nicotinice:
- astenie fizic;
- contracturi musculare involuntare;
1

Anul universitar 2012-2013

Farmacologie

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

ef lucr. Dr. Liliana Taru

- fasciculaii musculare difuze;

- paralizia musculaturii striate (risc de paralizie a muchilor respiratori);
iii. manifestri la nivelul SNC:
- confuzie mintal;
- ataxie;
- pierderea reflexelor osteotendinoase;
- respiraie de tip Cheyne-Stokes;
- convulsii generalizate;
- com;
- paralizia centrilor respiratori i vasomotori.
Moartea survine prin insuficien respiratorie i insuficien cardiovascular.
Diagnostic de laborator: determinarea acetilcolinesterazei n eritrocite i n plasm.

Tratament
a. Msuri generale:
- scoaterea de sub influena toxicului (sau aplicarea mtii de gaze);
- splarea abundent a tegumentelor i mucoaselor;
- spltur gastric;
- respiraie artificial;
- oxigenoterapie;
- tratamentul cu Diazepam al convulsiilor;
- tratamentul ocului.
b. Msuri specifice
b.1. Administrarea de Atropin (antidot) se face cu urmrirea diametrului pupilar i a frecvenei
cardiace. n urgen, se administreaz doze mari (i.m., i.v. repetat la 10 minute, pn la doza de
50 mg, n prima zi); se continu pn cnd fenomenele muscarinice dispar i nu mai reapar (pn
cnd dimensiunea pupilei revine la normal).
b.2. Tratamentul cu reactivatori de colinesteraz derivai oximici (pentru c blocarea este
ireversibil):
- Pralidoxima (Toxogonin), Obidoxima trebuie administrate n primele 3 ore, nainte ca enzima s
sufere procesul de mbtrnire;
- Diacetilmonoxima are avantajul c traverseaz bariera hematoencefalic i reactiveaz
acetilcolinesteraza din SNC.
Efectul apare, n primul rnd, la nivelul jonciunii neuro-musculo-striate, dup
administrare i.v., restabilind rspunsul motor n cteva minute.
b.3. Administrare de colinesteraz pur (foarte scump).
b.4. Administrare de plasm uman n perfuzie (conine cantiti mari de pseudocolinesteraz).
b.5. Administrare de concentrat liofilizat de pseudocolinesteraze din plasm uman.
Observaie: Sindromul colinergic muscarinic este ntlnit i n intoxicaia acut cu Pilocarpin,
intoxicaia acut cu Amanita muscaria, intoxicaia acut cu carbamai.

Intoxicaia cronic cu substane organofosforate

Apare dup o expunere ndelungat la toxic i se manifest mai ales prin fenomene la
nivelul SNC:
- polinevrit sever cu tulburri senzoriale;
- ataxie;
- astenie fizic;
- reducerea reflexelor osteotendinoase;
- contracturi musculare;
2

Anul universitar 2012-2013

Farmacologie

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

ef lucr. Dr. Liliana Taru

- fasciculaii musculare.
Starea mai grav se manifest prin paralizie flasc dup sptmni, luni, urmat de
paralizie spastic, cu exagerarea reflexelor osteotendinoase i reducerea masei musculare (care se
poate reface dup 2-3 ani).
Nu se cunoate un tratament specific al acestui sindrom neurotoxic (unii autori recomand
tratamentul cu vitamina B1, vitamina B6, vitamina B12, fizioterapie).

Intoxicaia cu nicotin
1. Date generale despre nicotin
Nicotina este principalul alcaloid din frunzele de tutun, n care se gsete ca sare a
acizilor citric i malic. Este extras din frunzele speciilor de Nicotiana tabacum, Nicotiana
rustica, Nicotiana americana. Are formula chimic C10H14N2, fiind o baz teriar format
dintr-un nucleu piridinic i un nucleu pirolidonic.
Frunzele de tutun uscate conin 2-8% nicotin. A fost izolat de ctre Posselt i Remann,
n anul 1828, iar sinteza ei a fost realizat de Pictet, n anul 1913. Nicotina este coninut fie n
produsele din tutun folosite n scop recreativ, fie n medicamente folosite n tratamentul
sevrajului.
Nicotina este agonist al receptorilor nicotinici ai ganglionilor vegetativi i ai plcii
terminale. Doze mici de nicotin stimuleaz receptorii nicotinici situai la nivel ganglionar i la
nivelul jonciunii neuromusculare, producnd, apoi, paralizia descendent a sistemului nervos
central. Nicotina stimuleaz i apoi paralizeaz centrul vasoconstrictor medular.
Aciunea pe receptorii nicotinici se manifest dependent de doz:
o la doze mici, stimuleaz aceti receptori i determin eliberarea de adrenalin (crete
frecvena cardiac, crete presiunea sangvin, crete frecvena respiratorie, crete nivelul sangvin
al glucozei);
o la doze mari, blocheaz receptorii nicotinici, determinnd efecte toxice.
Nicotina este absorbit rapid prin tractul respirator, mucoasa bucal i piele.
Absorbia gastric este minim dac pH-ul nu este crescut.
Datorit volatilitii i caracteristicilor sale de liposolubilitate i hidrosolubilitate, nicotina
ptrunde n organism pe toate cile: respiratorie, cutanat, digestiv.
La nivelul mucoasei bucale, se absoarbe instantaneu, n timp ce la nivelul mucoasei
gastrice, se absoarbe mai greu, din cauza faptului c, dup ingestie, produce efecte iritative la
acest nivel, precum i greuri i vrsturi, prin mecanism central, eliminndu-se o parte important
din cantitatea ingerat. Absorbia cutanat este, de cele mai multe ori, mai rapid pentru alcaloidul
liber, dect pentru srurile sale cu acizii. Se distribuie rapid n snge i traverseaz bariera
hematoencefalic.
2. Intoxicaia acut cu nicotin
Intoxicaia accidental poate surveni prin ingestia de insecticide cu nicotin, iar la copii,
dup ingestia de tutun.
Doza letal este de 40 mg sau o pictur de nicotin lichid pur. Coninutul n nicotin a
dou igri obinuite este de 40 mg, dar, din fericire, cea mai mare cantitate de nicotin din igri
este distrus prin ardere sau/i scuturarea repetat a igrii.
Apariia simptomelor caracteristice intoxicaiei este rapid:
o astenie, contracturi musculare involuntare, fasciculaii musculare, paralizii ale musculaturii
striate;
o hipersalivaie;
o greuri, vrsturi, diaree, dureri abdominale;
o transpiraii reci;
o cefalee, ameeli;
o tulburri vizuale i auditive;
3

Anul universitar 2012-2013

Farmacologie

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

ef lucr. Dr. Liliana Taru

o tahicardie, hipertensiune arterial, urmate de colaps, convulsii terminale.

De cele mai multe ori, moartea nu se produce, din cauza evacurii tutunului prin
vrsturile de natur central, provocate de cantitatea iniial de nicotin absorbit.
Moartea se poate produce prin insuficien respiratorie, produs de paralizia muchilor
respiratori sau/i stop respirator prin mecanism central.
Intoxicaia acut cu nicotin nu are antidot.
Tratamentul const n aplicarea msurilor generale i simptomatice de suinere a
funciilor vitale, presupunnd:
o susinerea respiraiei (ventilaie artificial);
o oxigenoterapie;
o tratamentul ocului.
Excesul muscarinic rezultat din stimularea ganglionului parasimpatic poate fi controlat cu
atropin. Convulsiile sunt controlate cu anticonvulsivante administrate pe cale parenteral, cum
ar fi, diazepamul. Blocada neuromuscular nu rspunde la tratament farmacologic, impunnd
aplicarea respiraiei artificiale.
Nicotina este, ns, metabolizat i excretat relativ repede. Pacienii care supravieuiesc
n primele 4 ore pot fi recuperai complet, dac hipoxia nu a produs leziuni cerebrale.
Observaie: sindromul colinergic nicotinic (tahicardie, hipertensiune arterial, fasciculaii
musculare, paralizii ale musculaturii striate) este ntlnit i n intoxicaia acut cu diverse
anticolinesterazice.
3. Intoxicaia cronic cu nicotin
Tutunul este un instrument al morii, n faa cruia nu poi rmne neutru. Pe parcursul
ctorva secole, fumatul a fost i, din nefericire, a rmas un flagel al societii umane fcnd
incontient victime. n rile occidentale, dup o susinut campanie antitutun, numrul
fumtorilor este n continu scdere.
n schimb, crete numrul fumtorilor n fostele ri comuniste, productorii occidentali
gsind aici o vast pia de desfacere. Dup Organizaia Mondial a Sntii, la un fumtor din
occident care abandoneaz fumatul apar trei noi fumtori din Estul Europei. (Centers for Disease
Control and Prevention, 2005)
n prezent, tabagismul este considerat o maladie care are toate caracteristicile unei
epidemii sau, mai exact, ale unei pandemii a secolului. S-a estimat c pierderile anuale nete din
cauza tutunului, suferite de resursele financiare ale planetei se ridic la 200 miliarde dolari i c,
fiecrei mii de tone tutun consumat i revin 650 de mori i 27,2 milioane de dolari, pierderi nete
pentru economia mondial.
Se estimeaz c numrul fumtorilor n lume se ridic la 1,1 miliarde, din care 800
milioane n rile n curs de dezvoltare.
Nicotina produce dependen de 6-8 ori mai mare dect alcoolul, dar la fel de mare ca i
cocaina. 95% dintre fumtori sunt dependeni. Oricare ar fi modul de consum al tutunului (fumat,
mestecat sau prizat), nicotina ptrunde n organism prin difuzie.
Fumul inhalat ajunge n alveolele pulmonare i toi constituienii fumului sunt absorbii.
Nivelul maxim al nicotinei n snge este atins rapid i exist un vrf de nicotinemie la fiecare
igar fumat.
Fumatul reprezint un risc major pentru starea de sntate. Se extimeaz c el ucide n
lume ase persoane n fiecare minut. Organizaia Mondial a Sntii atrage atenia asupra
faptului c, pn n anul 2020, numrul deceselor se va ridica la 10 milioane de fumtori pe an.
(Centers for Disease Control and Prevention, 2005)
Consecinele clinice i sociale ale tabagismului
Principalele organe / sisteme care sunt afectate de constituienii fumului sunt: aparatul
respirator, aparatul cardio-vascular, sfera O.R.L., aparatul uro-genital, creierul i sistemul nervos,
pielea, tubul digestiv.
Efectele negative de scurt durat sunt reprezentate de:
o creterea frecvenei cardiace, n medie, o cretere cu 20-30 de bti pe minut;
o creterea tensiunii arteriele;
4

Anul universitar 2012-2013

Farmacologie

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

ef lucr. Dr. Liliana Taru

o lezarea mucoaselor buzelor, limbii i palatului moale, cu modificarea gustului, favoriznd n

acelai timp apariia infeciilor cavitii bucale;
o nglbenirea dinilor;
o iritarea mucoasei naso-faringiene, cu diminuarea sau modificarea selectiv a mirosului, iritarea
laringelui i apariia tusei, reducerea rezistenei la infecii respiratorii;
o iritarea mucoasei conjunctivale.
Principalele boli legate direct de tabagism sunt reprezentate de:
o cancer: pulmonar, al laringelui, limbii, gtului, pancreasului, de esofag, gastric, renal, vezical,
de sn, colon, prostat, col uterin;
o leucemie;
o reducerea aprrii imunitare a organismului;
o gingivit, ulcer al limbii;
o laringit, faringit, esogfagit;
o distrugera enzimelor digestive;
o hiperaciditate gastric, gastrit, ulcer duodenal;
o aritmie cardiac, hipertensiune arterial, angin pectoral, arterite, flebite;
o astm, reducerea capacitii respiratorii, bronit cronic.
Fumatul poate ntrzia concepia, iar fumatul n timpul sarcinii poate afecta dezvoltarea
ftului. Nou nscuii ale cror mame au fumat n timpul sarcinii cntresc n medie cu 170g mai
puin dect ceilali. Acest efect se datoreaz probabil unei circulaii utero-placentare alterate.
Mama care fumeaz n timpul sarcinii prezint un risc crescut de avort spontan, de deces al
ftului, de deces neonatal i de apariie a sindromului infantil de moarte subit. Acest risc poate fi
mult mai mare n sarcinile care prezint deja un risc din cauza altor factori.

Intoxicaia acut cu atropin

Atropina este un alcaloid natural din Atropa belladonna (mtrgun) sau Datura
stramonium (mselari), cu structur aminic i aciune M-colinolitic (antagonist competitiv al
receptorilor muscarinici).
Intoxicaia acut
Este mai frecvent la copii i se poate produce, n special, dup ingestia accidental a
fructelor de Solanacee, a colirurilor coninnd atropin etc.
Se cunosc cazuri rezolvate la adult, la doze de 1000 mg Atropin, fr tratament. La doze
de 100 mg Atropin, au fost constatate, la adult, fr tratament, supravieuiri sau decese. Copilul
mic este foarte sensibil, din cauza imaturitii barierei hematoencefalice (se pot produce
intoxicaii acute severe i dup instilaii cojunctivale).
Intoxicaia acut cu atropin este caracterizat prin sindromul anticolinergic:
- tegumente i mucoase roii (eritem scarlatiniform);
- creterea temperaturii corporale prin scderea sudoraiei, tegumente i mucoase uscate,
xerostomie (senzaia de gur uscat), sete, disfagie;
- tahicardie;
- midriaz;
- tulburri de vedere (pierderea capacitii de acomodare, fotofobie) ;
- constipaie, dificulti de miciune minore, dar suprtoare pentru bolnav;
- retenia acut de urin;
- la doze mari, se produc stri confuzionale, delir, halucinaie, agitaie psihomotorie, psihoze,
insuficien respiratorie, pierderea strii de contien, deces prin paralizie respiratorie de tip
central.
Tratamentul presupune msuri generale nespecifice i de ameliorare a simptomatologiei
(mpachetri reci pentru reducerea temperaturii corporale, barbiturice cu aciune de scurt durat,

Anul universitar 2012-2013

Farmacologie

Prof. Dr. Ctlina Elena Lupuoru

ef lucr. Dr. Liliana Taru

meninerea echilibrului hidroelectrolitic), iar ca msuri specifice, administrarea de antidot:

Neostigmin sau Pilocarpin, administrate subcutanat sau i.v.
Sindromul anticolinergic ce caracterizeaz intoxicaia acut cu atropin este ntlnit i
n intoxicaia acut cu ali alcaloizi din Atropa belladonna, n intoxicaia acut cu antihistaminice
anti-H1 cu efecte antimuscarinice, intoxicaia acut cu antidepresive triciclice prin efectul de
blocare a receptorilor muscarinici.