ntroducere.

ANEX

S-a stabilit c n mai multe afeciuni SNC modificrile studiate intereseaz

sistemele nervos i imun ceea ce a dat natere unei noi direcii de cercetare
tiinific neuroimunologia. Astfel, sistemul nervos poate influena sistemul
imun prin fibrele nervoase care penetreaz organele imune, iar sistemul imun
datorit elaborrii factorilor solubili (interleuchine) poate exercita diverse influene
asupra sistemului nervos.
Neuropeptidele interacioneaz strns cu sistemul imun. Astfel, interaciunea
neuropeptidelor i sistemului imun se realizeaz prin receptorii membranari ai
celulelor imunocompetente cu o activare ulterioar specific a adenilatciclazei
(cAMP) sau guanilatciclazei (cGMP), care moduleaz transmiterea prin receptorii
peptidici de pe membrana limfocitelor a informaiei de la hormonii neuropeptidici
i hipofizo-suprarenali, iniiind inhibiia proceselor metabolice n limfocite.
Inhibiia proceselor energetice in ciclul Crebs cauzeaz dereglri ale reactivitii
imune umorale (supresia producerii de anticorpi) i celulare (celule T i B) i
activarea limfocitelor T kileri i a citochinelor (interleuchine cu caracter citotoxic)
ctre celulele neurologice afectate de hipoxie. Drept confirmare a acestui concept
se prezint ponderea inalt a complicaiilor infecioase la nou-nscuii cu leziuni
perinatale.
Citochinele limfocitare joac un rol in lezarea perinatal a sistemului nervos.
Studiile mediatorilor limfocitari interleuchinelor (Il-1, Il-1, Il-6, TNF) efectuate n ultimii ani au confirmat ipoteza implicrii sistemului imun, indeosebi a
interleuchinelor limfocitare, n lezarea perinatal a encefalului. Inflamaia
neurogen prin intermediul mediatorilor limfocitari are loc n cazul unui proces
inflamator infecios precum i n inflamaia neurogen aseptic, n caz de
hipoxie. Limfocitele sunt susceptibile modulrii din partea SNC, iar aceste
modificri se transmit pe cale umoral prin modificarea nivelului de peptide
reglatoare sintetizate, n special, n hipotalamus.
Cercetrile tiinifice au demonstrat c citochinele proinflamatorii au
legtur cu sechelele neurologice la nou-nscut. Concentraiile serice nalte ale

citochinelor proinflamatorii (Il-1, Il-1, Il-6, TNF) la copiii cu GMN i GFMN

sunt predictive pentru dezvoltarea sechelelor neurologice.
Nivelele nalte ale Il-6 prezint un marcher n diagnosticul procesului
inflamator - n 76,7% al IIU, n 64,3% al sechelelor neurologice i in 60% al
HIVE.
Studiile experimentale au confirmat faptul c corioamnionita se asociaz cu
cele mai nalte concentraii ale citochinelor i prezint cel mai mare factor de risc
pentru dezvoltarea sechelelor neurologice n dinamic. La nou-nscuii prematuri
n lipsa IIU nivelul citochinelor este mai sczut, dar riscul dezvoltrii sechelelor
este nalt. Declanarea proceselor neuroimune are loc nu numai n cazurile asociate
cu IIU, dar i n prezena altor factori unul dintre ei fiind hipoxia.
Actualitatea temei. Citokinele sunt molecule ce sunt sintetizate nu numai de
sistemul imun, dar de asemenea i de ctre celulele sistemului nervos central,
inclusiv neuroni, glie i celulele vasculare cerebrale. n creier, citokinele pot avea
rol neuroprotector sau pot s contribuie la neurodegenerare. Rolul citokinelor n
reglarea funciei cerebrale normale i dereglate reprezint o frontier ce rapid se
dezvolt n neurotiin [1]. Citokinele proinflamatorii IL-1 , IL-1 , IL-6, i
TNF- sunt produse n SNC i la periferie [2]. IL-1 este aproape sau chiar n vrful
ierarhic al cascadei citokinice n SNC ceea ce rezult n activarea microgliei
endogene i celulelor vasculare endoteliale pentru recrutarea leucocitelor periferice
(neuroinflamaia) [3]. TNF- promoveaz inflamaia prin stimularea rspunsului
proinflamator al celulelor endoteliului capilar i astfel duce la adezia leucocitelor i
infiltraia n creierul ischemic [4].
O descoperire recent indic c nivelul nalt al citokinelor n circulaia
matern i fetal poate fi un posibil risc pentru PC. Citokinele sunt proteine
asociate cu inflamaia i pot fi toxice pentru neuronii creierului fetal. Este
caracteristic afectarea substanei albe a creerului, ce const n astroglioz difuz
cu pierderea ulterioar a mielinei i oligodentrocitelor, precum i necroza
multifocal ce rezult n schimbri cistice (leucomalacia periventricular) (LPV).

Prezena rspunsului inflamator fetal este un factor etiologic foarte important.

Riscul complicaiilor neonatale este mai mare la copiii cu concentraii nalte ale
citokinelor proinflamatorii, nregistrate antenatal n analiza sngelui fetal, n
sngele prelevat din cordonul ombilical i lichidul amniotic [9,10,11]. De aceea
dup nivelul citokinelor proinflamatorii se poate de prognozat evoluia patologiei
cerebrale la nou-nscui [20]. Sunt necesare mai multe cercetri pentru a determina
cu exactitate legtura ntre nivelul crescut de citokine n timpul graviditii i PC
[12]. C. Chiesao i colab. au stabilit o corelaie ntre creterea citokinelor
proinflamatorii i afectarea substanei albe sau sechelele neurologice la
nou-nscuii prematuri[13]. Balana evidenelor curente indic c expunerea
intrauterin la infecie i inflamaie contribuie la creterea riscului pentru paralizie
cerebral. Mecanismele implicate nu sunt bine nelese i pot fi diferite la
nou-nscuii foarte prematuri, n comparaie cu cei la termen. [14].
Alice R. Goepfert i colab. au notat o relaie progresiv ntre nivelele rescute
de IL-6 i mrirea riscului pentru sindromul de rspuns inflamator fetal sistemic
(SRIS). De asemenea ei au stabilit c msurarea concentraiilor IL-6 n cordonul
ombilical la nou-nscuii cu asfixie perinatal poate fi util pentru identificarea
precoce, i relativ simpl, a celor care au o probabilitate crescut de afectare
cerebral ulterioar i efecte adverse [21], ceea ce coreleaz cu nivelele serice
nalte ale IL-6, care sunt eficiente n diagnosticul procesului inflamator i
prognosticul riscului de realizare a infeciei i a sechelelor neurologice.
Heep A. i colab. [22] au studiat concentraia seric a IL-6 postpartum n
calitate de marker al inflamaiei i morbiditii cerebrale neonatale la nou-nscuii
prematuri la <28 sptmani vrsta gestaional. n rezultatul studiului ei au ajuns la
concluzia c nivelul seric crescut al IL-6 serice poate servi ca marker pentru HIV
sever la nou-nscuii < 28 sptmani de gestaie, ceea ce corespunde rezultatelor
studiului privind riscul de apariie al HIV la nou-nscuii prematuri cu masa
<1500g bolnavi este de 1,84 ori mai mare decat la nou-nscuii prematuri cu masa
<1500 g condiionat sntoi.

Nihal Oygur i colab. au determinat valorile predictive in plasm i lichidul

cefalorahidian (LCR) ale concentraiei TNF- i IL-1 asupra rezultatelor
encefalopatiei hipoxiischemice (EHI) la nou-nscuii la termen. n opinia lor
ambele citokine probabil contribuie la afectarea sistemului nervos central dup
evenimentul hipoxic. IL-1 pare a fi un predictor mai bun n EHI i al afectrii
inflamatorii a substanei cerebrale dect TNF- [19,20].
Conform unei metaanalize efectuate de Edwards Anthony D. [23], asocierea
ntre infecia perinatal i afectarea cerebral este pe larg acceptat, dar relaia
cauz-efect inc nu a fost dovedit. Multiple studii au abordat complexitatea
rspunsului demonstrind c nivelele plasmatice ale citokinelor pot s reflecte
evenimentele inflamatorii din creier. n concluzie, s-a elucidat c infecia perinatal
i inflamaia maternofetal sunt puternic asociate cu naterea prematur, ceea ce
coreleaz cu riscul de apariie a nivelului inalt al concentraiei IL-1,

IL-1,

IL-6, TNF- la nou-nscuii prematuri cu infecie intrauterin este de 2,9 ori mai
mare decat la nou-nscuii la termen. Inflamaia, probabil reprezintand un
mecanism important pentru afectarea cerebral, ce poate rezulta n leziuni evidente
i maldezvoltare.
Concluzii.
1. Nivelele serice nalte ale IL-6 prezint un marker n diagnosticul procesului
inflamator i prognosticul riscului de realizare a infeciei i al sechelelor
neurologice.
2. S-a stabilit c riscul de apariie a nivelului nalt al concentraiei al IL-1, IL-1,
IL-6, TNF- la nou-nscuii prematuri cu masa <1500 g bolnavi este de 1,6 ori mai
mare decat la nou-nscuii prematuri cu masa <1500 g condiionat sntoi
3. Corelaia concentraiei al IL-1, IL-1, IL-6, TNF- la nou-nscuii prematuri cu
infecie intrauterin este de 2,9 ori mai mare dect la nou-nscuii la termen.
4. Riscul prezenei corioamnionitei histologice i funiculitei la nou-nscuii
prematuri cu infecie intrauterin este de 2,73 ori mai mare dect la nou-nscuii
sntoi la termen.

5. In structura dereglrilor neurologice s-au depistat: dereglri neurologice majore

8%; dereglri neurologice minore 23% i dezvoltarea psihomotorie
corespunztoare vrstei corectate 69%.
6. Riscul nivelului nalt al concentraiei IL-1 la nou-nscuii prematuri reevaluai
n dinamic care au dezvoltat sechele neurologice este de 0,8 ori mai mare decat la
nou-nscuii prematuri cu dezvoltare psihomotorie corespunztoare vrstei
corectate. Nivelul seric nalt al concentraiei IL-6 la nou-nscuii prematuri
reevaluai n dinamic prezint un risc crescut de dezvoltare a sechelelor
neurologice i este de 1,4 ori mai mare dect la nou-nscuii prematuri cu
dezvoltare psihomotorie corespunztoare varstei corectate.
Bibliografie.
1. Licinio J. Central nervous system cytokines and their relevance for
neurotoxicity and apoptosis, J Neural Transm Suppl 49 :169-75, 1997 (REF: 28)
2. Carlson NG, Wieggel WA, Chen J, Bacchi A, Rogers SW, Gahring LC.
Inflammatory cytokines IL-1alpha, IL-1 beta, IL-6, and TNF-alpha impart
neuroprotection to an excitotoxin through distinct pathways, J Immunol
163(7):3963-8, 1999.
3. Anirban Basu, J. Kyle Krady, and Steven W. Levison Interleukin-1: A Master
Regulator of Neuroinflammation. Obstet Gynecol 1999; 109:174-202.
4. Feuerstein GZ; Liu T; Barone FC. Cytokines, infl ammation, and brain injury:
role of tumor necrosis factor-alpha, Cerebrovasc Brain Metab Rev 6(4) :341-60,
1994 (REF: 101).
9. Yoon BH,Romero R, Yang SH,Jun JK,Kim IO,Choi JH,et al. Interleikin-6
concentrations in umbilical cord plasma are elevated in neonates with white matter
lesions associated with periventricular leucomalacia. Am J Obstet Gynecol
1996;174:1433-40.
10. Yoon BH,Jun JK,Romero R,Park KH,Gomez R,Choi JH,et al. Amniotic
fluid inflammatory cytokines (Interleikin-6,interleikin-1beta,and TNF-alpha).

Neonatal brain white matter lesions, and cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol
1997;177:19-26.
11. Gomez R,Romero R,Ghezzi F,Yoon BH,Mazor M,Berry Sm. The fetal
inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol 1998; 179:194-202.
12. www.healthatoz.com Cerebral palsy
13. C. Chiesao ,T. De Luca ,M. Assumma ,F. Signore ,L. Pacifi co Umbilical
cord interleukin-6 levels are elevated in term neonates with perinatal asphyxia
Volume 33 Issue 4 Page 352-358, April 2003
14. Nelson, Karin B.; Willoughby, Rodney E. Infection, inflammation and the
risk of cerebral palsy. Current Opinion in Neurology. 13(2):133-139
21. Alice R. Goepfert, William W. Andrews, Waldemar Carlo, Patrick S.
Ramsey, Suzanne P. Clivera, Robert L. Goldenberg, John C. Hauth Umbilical
cord plasma interleukin-6 concentrations in preterm infants and risk of neonatal
morbidity Volume 191, Issue 4, Pages 1375-1381 (October 2004)
22. A Heep, D Behrendt, P Nitsch, R Fimmers, P Bartmann, J Dembinski
Increased serum levels of interleukin 6 are associated with severe intraventricular
haemorrhage in extremely premature infants Archives of Disease in Childhood
Fetal and Neonatal Edition 2003;88:F501
19. Nihal Oygur, Ozlem Sonmez, Osman Saka, Olcay Ye Predictive value of
plasma and cerebrospinal fl uid tumour necrosis factor- and interleukin-1
concentrations on outcome of full term infants with hypoxic-ischaemic
encephalopathy Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F190-F193
( November)
20.

M.M.Gherasimova,

E.G.

Samsonova,

S.F.

Gnusayev.

-1 -

, 3, 2006
23. Edwards, Anthony D.; Tan, Susern. Perinatal infections, prematurity and
brain injury. Neonatalogy and perinatology. Current Opinion in Pediatrics.
18(2):119-124, April 2006.