Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Transmiterea sinaptic
Sistemul nervos este, probabil cel mai complex sistem biologic de receptare, procesare i
transmitere a semnalului ca suport al informaiei. Aceast capacitate este susinut de un numr
corespunztor de uniti morfologice - cca. 1011 celule nervoase - conectate funcional ntre ele prin
aproximativ 103 sinapse pentni fiecare neuron, adic 1014 conexiuni n sistemul nervos central
uman.
Asupra acestor elemente exprimate numeric acioneaz un numr variabil de factori locali i
sistemici care moduleaz activitatea fiecrui neuron i, implicii sistemului. Din aceste date succint
prezentate se poate deduce capacitatea aproape nelimitat de procesare a sistemului nervos.
Comunicarea ntre celulele nervoase i dintre acestea i celulele efectoare se face prin intermediul
semnalului electric, chimic sau alternana dintre ele. Conexiunea dintre celulele nervoase denumii
sinaps de Sherrington, 1897, descris microscopic de ctre Ramon y Cajal, este format dintr-un
segment presinaptic i unul postsinaptic. Comunicarea dintre cele dou segmente a fost considerat
iniial de natur electric. Otto Loewi, 1920, a susinut c acetilcolina mediaz transmiterea
potenialului de la nervul vag la miocard. Din acel moment transmiterea sinaptic mediat chimic a
ctigat teren, n prezent fiind acceptat preponderena ei fa de transmiterea sinaptic mediat
electric.
Pe lng transmiterea sinaptic a mesajului, n prezent se susine posibilitatea comunicrii ntre
celulele nervoase vecine prin intermediul unor substane cu solubilitate foarte mare i care difuznd foarte
rapid, pe distane mici, acioneaz n cmp'. Din aceast categorie fac parte oxidul nitric (NO) i oxidul
de carbon (CO).
ntre aceste tipuri de comunicare intercelular exist corelaii funcionale una putnd continua pe
alta. Mai mult, comunicarea intercelular n sistemul nervos nu este realizat numai pe ci fixe dezvoltate
n timpul neuroembriogenezei; legturile sinaptice au o dinamic corespunztoare care permit
individului, pe parcursul vieii, s se adapteze mereu la condiiile de via. La rndul lor celulele
nervoase sunt supuse ia aciunea diferiilor factori interni sau externi care le pot modifica capacitatea de
comunicare i prin asta pot induce modificri cu implicaii asupra lor sau asupra organismului.
fiecare dintre componentele celulei nervoase poate participa la formarea mai multor
sinapse, cu mecanisme de mediaie i chiar cu funcii diferite;
dou zone ale membranei celulare situate doar la civa microni una fa de alta, pe
acelai component al celulei nervoase, pot ndeplini, fie funcia aceluiai tip de
segment sinaptic, fie, diferit;
denumirea sinapselor dup natura componentelor neuronale care particip la
formarea lor, se obine prin compunerea termenului ce reprezint segmentul
presinaptic cu cel al termenului ce constituie segmentul postsinaptic; o sinaps
dendro-somatic are segmentul presinaptic reprezentat de o dendrit, iar cel
postsinaptic de corpul neuronal. n concluzie, sinapsele neuro-neuronale se pot forma
ntre oricare dintre componentele celulei nervoase i fiecare component poate
ndeplini funcia oricrui segment sinaptic (Fig. 3.1).
Dealtfel, n sistemul nervos central, mai multe sinapse se pot forma n jurul unui segment
situat central, care, n general, este o expansiune dendritic, formnd un adevrat glomerul sinaptic.
Toate componentele glomerulului sinaptic interacioneaz ntre ele i, fiecare, la rndul ei, comunic
cu componenta central a glomerulului. Sinapsele inhibitorii i excitatorii se afl att ntre
componentele periferice ale glomerulului, ct i ntre acestea i componenta central.
Cu alte cuvinte expansiunea dendritic central ndeplinete att funcia de segment
presinaptic pentru unele dintre sinapse, ct i cea de segment postsinaptic pentru altele. Aceast
organizare sinaptic corespunde observaiei ci n sistemul nervos central, sinapsele funcioneaz
conform cu principiul unei reele, n care se formeaz adevrate circuite electrice locale care la
rndul lor sunt incluse iu circuite mai complexe, amintind, parc, de vechea concepie reticular a
organizrii sistemului nervos.
Existena, n sistemul nervos, a unei mari diversiti de mecanisme de comunicare
intercelular prin intermediul substratului chimic, impune, tot mai mult, folosirea termenului de
neuromediaie n locul celei de transmitere sinaptic i, respectiv, neuromediator pentru a defini
molecula chimic ce mediaz transmiterea mesajului ntre cele dou celule. Cu alte cuvinte, limitele
dintre semnificaia funcional a termenilor neurotransmitor, neurohormon, neuromodulator, i
neuromediator, devin tot mai puin conturate. Aceste reevaluri ale semanticii funcionale, ofer o
perspectiv mai favorabil comunicrii dintre componentele sistemului nervos, precum i dintre
acesta i alte sisteme.
Transmiterea sinaptic chimic reprezint cea mai frecvent, i probabil, cea mai complex
cale de transmitere a informaiei n sistemul nervos. Pentru abordarea acestei probleme vor fl
descrise, mai nti, cteva elemente structurale ale sinapsei.
n ciuda unor aspecte particulare legate de transmiterea mesajului informaional i
prezentate succint la nceputul acestui capitol, majoritatea sinapselor mediate chimic necesit,
pentru ndeplinirea funciei lor specifice, participarea unor componente structurale i funcionale
ntr-o ordine precis.
sinaptic i transportul lui n citosol. Recaptarea neurotransmitorilor din fanta sinaptic se face prin
intermediul unor trasportori care se afl n membrana celular a butonului terminal (Fig. 3.2).
Aceti transportori sunt de natur proteic i folosesc pentru recaptarea neurotransmitorilor
energia gradientului de concentraie a Na+ (simportori). In prezent este cunoscut simportorul pentru
flecare dintre neurotransmitorii principali. Sunt identificate dou subfamilii de simportori
membranari, diferite structural i funcional.
O subfamilie cuprinde simportori dependeni de Na+ + Cl- formai din 12 segmente
transmembranare i care recaptez GABA, noradrenalin, dopamin, serotonin i glicin.
O alt subfamilie este reprezentat de simportori dependeni Na+ + CI- +K+, constituii dintro molecul proteic organizat n 10 segmente trasmembranare, i care transport glutamat, aspartat
i omologii lor structurali. Din aceast subfamilie fac parte 5 tipuri dintre care dou exprimate
specific pe astrocite: simportor pentru glutamat - aspartat i simportor pentru glutamat.
Blocarea experimental a sintezei acestor transportori, la oarece i obolan determin o
form mortal de epilepsie.
In celule gliale din retina salamandrelor a fost descris un transportor de recaptare a
glutamatului dependent de gradientul de concentraie a Na+. Odat cu intrarea glutamatului i
sodiului are loc expulzarea K+, HCO3- sau OH-. Acest transportor intervine n reglarea local a pHlui (Fig. 3.2).
O parte important din proteinele membranei segmentului presinaptic formeaz canalele de
Ca2+ , cu rol n cuplarea procesului de depolarizare cu cel de eliberare a neurotransmitorului.
Potenialul de aciune ajuns la nivelul butonului terminal determin deschiderea canalelor de Ca 2+
voltaj dependente i ptrunderea acestor ioni n axoplasm. Creterea concentraiei de Ca2+ va
induce mobilizarea veziculelor n vedere eliberrii neurotransmitorului n fanta sinaptic.
Un aspect funcional important l reprezint prezena la nivelul membranei butonului
terminal a receptorilor presinaptici pentru neurotransmitori. Acetia intervin n mecanismele
locale de reglare a sintezei i eliberrii neutrotrans- mitorului (Fig.3.2)
Glutamat(M)
Fig. 3.2 Transportori sinaptici. Glutamatul este captat din spaiul sinaptic de la concentraie -molar
la concentrare m-molalar prin intermediul simportorului dependent de gradienul de concentraie a Na+
realizat de pompa Na+- K+. Vezicula sinaptic conine o pomp de H+ i canale de Cl- care controleaz pH
(modificat dup SIEGEL G., J et al.).
- receptorii ionotropici inclui n structura canalelor ionice sunt localizai n segmentul postsinaptic
al sinapselor cu transmitere rapid, excitatorie sau inhibitorie. Din aceast categorie
fac parte, n general, receptorii pentru neurotransmitorii nonpeptidergici, precum
acetilcolin, glutamat, glicin, ac..- aminobutiric, .a. Deoarece receptorii din
aceast categorie sunt canale ionice ce conin n structura lor
unul sau mai multe
locusuri de legare a neurotransmitorului, n prezent este mai frecvent folosit
termenul de receptor - canal. Din varietatea mare de receptori de aceast categorie,
mai bine cunoscut este receptorul-canal colinergic nicotinic (Fig. 3.3.). Acesta este
format din cinci subuniti: dou , i cte una , i . Fiecare subunitate este
compus din patru domenii transmembranare. Unul din domeniul fiecrei uniti
conine aminoacizii ncrcai negativ orientai spre interiorul canalului i dispui in
trei inele n jurul canalului porului. Aceste inele constituie filtrul de selecie a
cationilor.
Fig. 3.3 Schema general a receptorului - canal mediat de Ach. 1,2,3- poziiile aminoacizilor din structura
filtrului de selecie. Poarta reprezint zona cea mai ngust a porului. n partea extracelular a moleculei
proteice reprezentnd receptorul-canal se afl locul de legare a transmitorului. (modificat dup Zigmond
M.I. et al. 1999).
Fig. 3.4 Schema general a canalului-receptor pentru NMDA. Sunt prezentate, aproximativ,
situsurile de legare ale agonitilor i antagonistilor. NMDA - N-metil-D- aspartat; GLUglutamat;
PCPfenciclidina;
MK-801dizocilpin,
APVD-2-amino-5phosphonopentanoic
acid,
3-(2-Carboxypiperazin-4-yl)propanephosphonic
acid.
(modificat dup Zigmond M.I. et al., 1999).
Receptorul-canal pentru glutamat are o structur mai complex i particip la transportul de
Ca2+ n celula nervoas. Deoarece Ca2+ pe lng rolurile multiple pe care le ndeplinete,
poate deveni neurotoxic la concentraii intracelulare crescute controlul funcionrii acestui
canal este dependent de mai multe substane (Fig. 3.4)
- receptorii metabotropici sunt cuplai la canalul ionic prin intermediul unei proteine G care,
activat n urma cuplrii neurotransmitorului cu receptorul, declaneaz un lan de reacii
metabolice ce au ca rezultat sinteza unei molecule - mesager secund - care va interaciona cu
canalul ionic.
Efectul neurotransmitorilor care acioneaz prin acest mecanism instaleaz mai lent i are
o durat care poate ajunge la valori de minute comparativ cu neurotransmitorii ce activeaz
canalele ionotrope pentru care parametrii temporari pot fi cu trei ordine de mrime mai reduse.
De menionat c de multe ori acelai neurotransmitor poate aciona pe ambele tipuri de
receptori determinnd rspuns rapid sau mai lent.
Materialul electrono-dens postsinaptic este constituit, n cea mai mare parte din proteine membranare ce
formeaz canalele ionice, receptorii i enzimele proteolitice. Aceste enzime au rolul de a controla dinamica
sistemului motor proteic de la acest nivel, acionnd asupra proteinelor asociate microtubulilor i fodrinei.
Cercetri recente susin c o proporie mai mare de 50 % din proteinele de la acest nivel, este reprezentat de
ctre o protein cu structur asemntoare pro- teinkinazei II dependent de Ca 2+ /calmodulin, i denumit
camkinaza II. Un alt grup de enzime din segmentul postsinaptic controleaz reaciile de fosforilare i
defosforilare, ce dein un rol important transmiterea sinaptic.
Fig. 3.5 Schema general a sinapsei chimice pentru un neurotransmitor clasic. Dup
captarea aminoacidului precursor (X) n neuron, acesta este metabolizat la forma funcional
a neurotransmitorului (Z). Z este acumulat printr-un transportor vezicular n veziculele
sinaptice, de unde este eliberat n fanta sinaptic. Aici neurotransmitorul acioneaz asupra
receptorilor postsinaptici i asupra autoreceptorilor care moduleaz sinteza sau eliberarea
neurotransmitorului. Moleculele de neurotransmitor necuplate cu receptorii sunt
recaptate, distruse enzimatic sau preluate de lichidul interstiial. Celula glial din apropierea
sinapsei are rolul de a izola intr-o anumit msur spaiul sinaptic de lichidul interstiial din
apropiere, realiznd un compartiment funcional. Pentru a simplifica prezentarea agonitilor
i antagonitilor se va pstra aceeai culoare n descrierea sinapselor.
Clonidina (2)
Serotonina este sintetizat din triptofan i n alte celule dect nervoase. Este implicat n
funcia muchiului neted vascular, n echilibrul fluidocoagulant, .a.
Fig. 3.7 Sinapsa serotoninergic. Serotonina (5-HT) sintetizat din triptofn este depozitat
n veziculele sinaptice. Eliberat n fanta sinaptic 5-HT interacioneaz cu receptorii
postsinaptici sau cu autoreceptorii ce controleaz sinteza i eliberarea acesteia. Moleculele n
exces sunt preluate printr-un transportor specific din membrana celular a butonului terminal
i reintroduse n veziculele sinaptice printr-un trasportor vezicular sau metabolizate sub
aciunea monoaminoxidazei.
Sinapsa GABA-ergic (mediat de acidul - aminobutiric) este cea mai important sinaps
inhibitorie din creierul uman. Mai mult, acest neurotransmitor inhibitor este n echilibru
funcional i chimic cu cel mai important transmitor excitator - acidul glutamic. ntre aceti
neurotransmitori exist un circuit metabolic care se desfoar n celula glial i neuron.
Agonitii GABA au o larg utilizare terapeutic n afeciuni neuropsihice.
Fig. 3.8 Sinapsa GABA-ergic. Ac. - aminobutiric, sintetizat din glutamat prin aciunea
decarboxilazei acid glutamic (DAG), este eliberat n fanta sinaptic i interacioneaz cu
receptorii postsinaptici sau cu autoreceptorii ce controleaz sinteza i eliberarea acestuia.
Moleculele n exces sunt preluate printr-un transportor specific din membrana celular a
butonului terminal i a celulelor gliale. Moleculele captate in butonul terminal sunt
reintroduse n veziculele sinaptice iar cele captate n celulele gliale sunt transformate n acid
glutamic care, la rndul lui este transformat n glutamin sub aciunea glutamin sintetazei.
Glutamina este transferat din celula glial n neuron unde sub aciunea glutaminazei este
transformat n acid glutamic.
Sinapsa glutamatergic este cea mai rspndit sinaps excitatorie din creierul uman.
Receptorii pentru giutamat sunt printre cei mai bine studiai. Exist mai multe subtipuri de
receptori n funcie de afinitatea pentru diferii omologi ai acid glutamic. Receptorul
ionotropic (Fig.3.4) este controlat de mai multe substane pentru a asigura un grad de
securitate mai mare fa de Ca 2+ care este transportat prin aceste canale i care n concentraii
peste valoarea normal este puternic neurotoxic.
Fig. 3.9 Sinapsa glutamatergic. Acidul glutamic, sintetizat n neuron din glutamin, este
eliberat n fanta sinaptic i interacioneaz cu receptorii postsinaptici sau cu autoreceptorii
ce controleaz sinteza i eliberarea acestuia. Moleculele n exces sunt preluate printr-un
transportor specific din membrana celular a butonului terminal i a celulelor gliale.
Moleculele captate n butonul terminal sunt reintroduse n veziculele sinaptice, iar cele
captate n celulele gliale sunt transformate n glutamin care apoi este trasformat la rndul
ei n acid glutamic. Cuplarea neurotransmitorului cu receptorul postsinaptic determin
sinteza de oxid nitric.
Sinapsa colinergic este una dintre cele mai rspndite sinapse din sistemul nervos
central i periferic. Efectele stimulrii sinaptice variaz de la un esut la altul sau
chiar de la o celul la alta. Ach. se afl i la nivelul sinapsei neuromusculare.
Fig. 3.10 Sinapsa colinergic. Acetilcolina sintetizat din colin i acetilcoenizma A este
eliberat n spaiul sinaptic unde acioneaz asupra receptorilor postsinaptici Excesul de
molecule este captat prin transportori membranari specifici i este metabolizat de ctre
acetilcolinesteraz.