ANTIINFECIOAS

NATURAL: asigur rezistena natural,

nespecific, fa de agenii infecioi,
comun tuturor indivizilor unei specii,
necondiionat de un contact anterior cu
un agent infecios
DOBNDIT: se dezvolt pe parcursul
vieii, ca urmare a contaminrii continue
cu diveri ageni infecioi i depinde de
experiena individual a fiecruia

Caractere distinctive ale imunitii naturale i dobndite (adaptativ)

Caracteristici Sistemul imun nnscut
Receptori
Codificai genetic

Sistemul imun adaptativ

Codificai de gene
rezultate n urma
rearanjrii somatice
Distribuie
Nu este clonal, celulele Clonal, fiecare celul fiind
aparinnd aceleiai clase purttoarea unui anumit
fiind egale
receptor
Recunoate Tipare moleculare mai
Detalii moleculare ale
multor ageni infecioi - proteinelor (peptide),
PAMPs
zaharidelor
Discriminare Este perfect
Imperfect, deoarece
a self/nonself
depinde de experiena
imunologic a fiecruia
Timp de
Imediat, minute, ore
Zile, sptmni
aciune
Rspuns
Molecule co-stimulatoare Expansiune clonal:
(B7)
anticorpi i LT sensibilizate
Citokine (IL-1, IL-6)
Citokine: IL-2, IL-4, INF

Factorii genetici
Barierele anatomice
Mecanisme de recunoatere a ag.infecioi

Tipare structurale moleculare (PAMPs)

Receptori pentru PAMPs: PRR

Factorii umorali
Inflamaia
Factorii celulari nespecifici

PMN, celule dendritice, macrofage

Limfocitele NK (natural killer)

Rezistena de specie = absolut

condiiile impropri pe care un organism le ofer
microorganismului fa de care este rezistent
lipsa receptorilor celulari specifici pentru agentul
infecios respectiv

Rezistena individual
Evident n epidemii
Existena unor gene ce predispun la diferite
infecii

Pielea intact:
Impermeabil pentru majoritatea agenilor infecioi (ex.
leptospire, virusurile papiloma, dermatofii)
Proprieti autosterilizante
pH sczut (acid lactic, acizi grai liberi)
Uscciunea pielii (Staphylococcus, Corynebacterium,
Propionibacterium)
substane antimicrobiene, peptide care sunt secretate ca
precursori i care sub aciunea unor protease devin
defensine i cathelicidine active i au asupra bacteriilor o
aciune asemntoare dezinfectantelor.
Descuamarea stratului cornos

Mucoasele:

Rezistena mecanic
Secreii antibacteriene (lizozim, lactoferin)
Prezena IgA secretor la organismele imunizate
Mucoasa respiratorie:
Mucus cu proprieti tensioactive i surfactante
Cili vibratili (particule > 5 m), tuse, strnut
Macrofagele alveolare (particule < 5 m)

Mucoasa digestiv:
Cavitatea bucal: saliva, lizozim, anticorpi
Stomac: pH 1.5,
Intestin: tripsina, enzimele pancreatice, bila

Tractul genito-urinar:
Aciune de splare a urinii
proteina Tamm-Horsfall, glicoprotein,
excretat prin urin i are proprietatea de a
fixa bacteriile ca un burete, mpiedicndu-le
s se fixeze de uroteliu
Vaginul : pH acid
Spermina

Limfocitele intraepiteliale T, LB-1

MALT Mucosal associated Lymfoid tissue

Limfocitele T: n piele i mucoase

diversitate restrns de receptori
recunosc tiparele moleculare comune asociate germenilor
patogeni (PAMPs)
secret citokine, poteneaz fagocitoza i distrug celule
infectate.
Limfocitele B-1 : n cavitatea peritoneal
recunoate PAMPs la germeni ce au trecut de peretele
intestinal.
produc IgM circulani - constituie anticorpii naturali
ambele subpopulaii joac rol de santinel a mucoaselor n
aprarea natural.

competiia pentru acelai receptor celular,

competiia pentru un substrat nutritiv,
secreia unor produi secundari toxici,
stimularea sistemului imun, care va
produce anticorpi naturali, ce vor reaciona
ncruciat cu antigenele florei patogene
tratamentul oral ndelungat cu antibiotice
va avea ca urmare apariia diareei prin
dezvoltarea necontrolat a unei singure
specii S.aureus, Candida albicans,
Clostridium difficile

Rspunsul imun la substanele microbie

Recunoatere nnscut
dobndit

PAMPs
INVARIABIL

Recunoatere

Fiecare celul recunoate o

singur substan

VARIABIL

Molecule de suprafa comune

asociate agenilor infecioi
Receptori care le recunosc

Sistemul rezistenei naturale recunoate

molecule de suprafa care sunt:
comune multor ageni infecioi (bacterii, virusuri,
fungi)

neschimbate n cursul evoluiei filogenetice

neexprimate de esuturile gazdei

Lipopolizaharidul de perete al bacteriilor gram negative

Lipoproteine bacteriene
Porinele
Peptidoglicanul bacteriilor gram pozitive
Acizii teichoici i lipoteichoici
Lipoarabinomanani prezeni n peretele celular al
bacteriilor acidoalcoolorezistente
Zaharide scurte care au la capt fructoz sau manoz
Flagelina din flagelii bacterieni
Acizi nucleici virali i bacterieni
N-formilmetionina, aminoacid ce intr n alctuirea
proteinelor bacteriene
Acizi lipoteichoici, glicolipide i zimozan la fungi
Fosforilcolina din membranele celulare bacteriene

Pentru a recunoate PAMPs de pe suprafaa

germenilor pe majoritatea celulelor sunt
prezeni receptori corepunztori ce se
numesc PRR Pattern-RecognitionReceptor. PRR constituie o clas de
proteine care se exprim la suprafaa
celulelor ca rspuns la prezena PAMPs sau
n prezena unor semnale venite de la
celulele propri aflate n suferin (DAMPs
Danger Associated Molecules Patterns).

1. Familia receptorilor Toll-like.

Receptorii Toll-like pot fi situai pe
membrana citoplasmatic i pe sistemul
membranar intracelular (endosomi). Pna n
prezent se cunosc 13 receptori Toll-like.
Separat, sau n combinaie au rol major n
aprarea antiinfecioas nnscut i
declanarea raspunsului imun specific.

Familia receptorilor Toll-like: TLR

Christiane Nsslein-Volhard
Premiul Nobel pentru Medicin 1995

TLR-2 : recunoate peptidoglicanul,

lipoproteine bacteriene, acizi lipoteichoici i
porine
TLR-4: recunoate LPZ de perete, manani de
la fungi, nveliuri virale, fosfolipide parazitare
TLR-5: recunoate flagelina
TLR-1 mpreun cu TLR-2 recunosc
lipopeptide i glicozilfosfatinozitolul de pe
suprafaa paraziilor
TLR-2 mpreun cu TLR-6 se leag de acidul
lipoteichoic, peptidoglican

Toll-Like Receptors (TLRs)

TLR-3: leag ARN viral dublu catenar

TLR-7: leag ARN viral monocatenar cu
coninut ridicat de guanin/uracil
TLR-8: leag ARN viral monocatenar
TLR-9: leag secvene de CpGDNA
(dinucleotide nemetilate de citozin-guanin)
din genomul bacteriilor i virusurilor
Toll-like receptorii care se leag de
componente virale vor declana secreia de
interferoni care opresc replicarea viral.

Receptorii endocitari sunt situai pe suprafaa

macrofagelor, PMN i celulelor dendritice i
favorizeaz fagocitoza
Receptorii pentru manoz: recunosc manoza
sau fructoza prezent pe suprafaa microbian.
Sunt importani n activarea complementului
Receptori de tip scavanger: recunosc
componente de suprafa ale peretelui celular (
LPZ, peptidoglicanul i acizii teichoici).
Recunosc deasemenea celule lezate i infectate

Proteinele NOD sunt proteine citoplasmatice

care recunosc componente ale
peptidoglicanului

PRR care se gsesc liberi n plasm se leag

de suprafaa germenilor i activeaz
complementul. Un astfel de receptor este
MBL o lectin seric (mannan-binding
lectin), sintetizat de ficat n cadrul
rspunsului de faz acut i care este
capabil s activeze complementul, deci s
declaneze inflamaia.
mobilitatea i chemotaxia fagocitelor

molecule solubile care leag cu un capt de

bacterie i cu un capt de celula fagocitar
Proteinele de faz acut: MLB (manose
binding protein) i proteina C-reactiv
Proteinele cii de activare a complementului
(C3b)
Proteinele surfactante din alveolele
pulmonare SP-A i SP-D
Receptori pentru N-formilmetionin a cror
legare de bacterii poteneaz

citokinele
rspunsul de faz acut
opsoninele
interferonii
sistemul complement
lizozimul
inflamaia

Componentele
activate se
descompun n dou
subuniti a i b
un sistem seric de peste 30de proteine enzime
De ex. C3 se
n C3a
care, ca i sistemul coagulrii i descompune
fibrinolizei,
se
i C3b

activeaz n cascad sub aciunea unui trigger

Principalele componente sunt notate C1-C9
Procesul prin care se iniiaz i propag
aceast cascad de reacii se numete
activarea complementului
Placa turnant a sistemului complement este
C3

Calea
alternativ
Compui de
suprafa
ai agentului infecios

Calea
lectinic

Calea clasic
Complex antigenanticorp (IgG sau
IgM)

Activarea
complementului
C 3 convertaza
Complexul
de +
atac
C3 = C3b
C3aal
membranei

Declanarea
inflamaiei

Opsonizarea
agenilor infecioi

Lizarea
agenilor

C3
C3b + B = C3bB

activare spontan

C3a i C3b

C3bB + D = C3bBb + Ba
C3bBb = C3-convertaza cii
alternative (care este controlat riguros)

C3 convertaza, rezultat n mod fiziologic ar

putea cliva cantiti mari de C3 printr-un
feedback pozitiv, asemntor unui cerc vicios,
dac nu ar exista mecanisme foarte riguroase
de reglare ce mpiedic activarea spontan a
unor cantiti mari de C3.

n prezena polizaharidelor de pe suprafaa

bacteriilor, a endotoxinei, acizilor theicoici
C3bBb rezultat n urma clivrii fiziologice
se leag de suprafaa bacteriilor fiind protejat
astfel de inactivare

La

stabilizarea C3bBb particip i o protein

plasmatic, properdina.
Deci,

activarea complementului pe calea

alternativ este rezultatul stabilizrii C3bBbP
(a C3-convertazei) ce poate fi determinat, printre
altele, de prezena bacteriilor

Similar cii clasice(C4 i C2) dar nu

implic prezena Ig
Se leag de rezidurile de manoza de pe
suprafaa microorganismelor (Salmonella,
Listeria, Neisseria, Cryptococcus
neoformans, HIV-1 , VRS)
MBL se leaga de 2 proteaze, MASP I i
MASP II (Manan binding lectin Associated
Serine Protease), care descompun C4 i C2
care vor forma C4bC2a convertaza cii
lectinice

Activarea
complementului pe
calea clasic se
produce de regul n
prezena complexelor
antigen-anticorp, deci
n urma unui rspuns
imunitar. Astfel, bacteriile
cu care organismul a mai
venit n contact, ptrund
n organism i ntlnesc
anticorpii corespunztori
cu care vor forma
complexe antigen
anticorp.
Anticorpii au receptori Rc
pentru complement.

Cte o molecul de C1q,

C1s i dou molecule de
C1r formeaz unitatea de
recunoatere care se va
lega de complexul
antigen-anticorp.
Unitatea de recunotere
va cliva C2 i C4 n C2a,
C2b i C4a, C4b. C4b2a
va forma C3
convertaza cii
clasice, care va cliva C3
n C3a i C3b, piesa
esenial n reaciile
urmtoare.

Indiferent pe ce cale s-a activat

complementul, reaciile urmtoare sunt
comune ambelor ci.
C3 convertaza se combin cu C3b
formnd C5 convertaza: C3bC3bBbP
pentru calea alternativ, i C3b4b2a pentru
lectinic i calea clasic).

C5 se va descompune n C5a i
C5b. C5b se fixeaz pe
suprafaa celulei pe suprafaa
creia se afl antigenul - deci
n cazul nostru pe suprafaa
bacteriei.
De C5b se vor lega n
continuare C6,7,8 care
mpreun cu mai multe
molecule de C9, care
polmerizeaz, formeaz un
complex de atac al membranei
ce perforeaz membrana
celular cu liza consecutiv a
celulei bacteriene.

declanarea inflamaiei. Activarea complementului aduce dup

sine declanarea reaciei inflamatorii prin produii intermediari
rezultai pe parcursul activrii. Astfel, C5a este un puternic
factor chemotactic i chemokinetic pentru PMN pe care le va
aduce n focarul infecios. C3a i C5a sunt anafilatoxine care
vor duce la o degranulare fiziologic a mastocitelor cu eliberarea
unor mediatori chimici vasoactivi
citoliza. Celulele pe care s-a fixat complementul i care n mod
fiziologic sunt celulele strine organismului (bacteriile, n cazul
de fa) sunt lizate sub aciunea complexului de atac al
membranei. n cazuri patologice, complementul se poate fixa de
celulele proprii organismului producnd distrugerea acestora;
opsonizarea. Fagocitele au pe suprafaa lor receptori pentru
C3b. Astfel, microbii de care s-a fixat C3b vor adera de celulele
fagocitare fiind fagocitai mai eficient

n esen, ptrunderea microbilor n esuturi

duce la activarea complementului, ceea ce are
ca urmare liza celulelor microbiene, pe de o
parte, i declanarea rspunsului inflamator
infecios, pe de alt parte.
Cascada de activare a complementului va
antrena eliberarea unor mediatori chimici
(citokine, proteinele de faz acut, mediatori rezultai
din degranularea mastocitelor etc.) care particip
direct n procesul inflamator i vor atrage n
focarul infecios fagocitele. Acestea vor
nltura microorganismele invadatoare prin
fagocitoz.

 rezultatul schimbrilor ce se petrec ntr-un esut

ca rspuns la o agresiune mecanic, chimic sau
infecioas.
mecanism de aprare antiifecios rapid, care
tinde s localizeze infecia i s previn
diseminarea ei.
Galen sec.4
manifestrile locale ale inflamaiei
eritemul (rubor)
cldura (calor)
durerea (dolor)
edemul (tumor)

Inflamaia poate evolua spre vindecare cu restitutio

ad integrum a esuturilor sau cu sechele.
Deznodmntul unei reacii inflamatorii depinde de
extinderea procesului inflamator, de
microorganismele implicate, precum i de
reactivitatea gazdei
Cele 3 evenimente majore ale inflamaiei sunt:
vasodilataia capilar local,
modificrile structurale microvasculare,
acumularea leucocitelor n focarul infecios

Vasodilataia capilar
C3a i C5a - anafilatoxine determin degranularea
mastocitelor cu eliberarea unor
mediatori chimici cum este
histamina
are aciune vasodilatatoare
asupra capilarelor
crete permeabilitatea
capilar
exudare din capilare spre zona
infectat a plasmei cu
mediatorii pe care aceasta i
conine.

Activeaza
endoteliu
vascular si
limfocitele

Chemotactic
pentru PMN

Activeaza
endoteliu
vascular si
creste
permeabilitatea

Activeaza
limfocitele
si sinteza
de Ig

Activeaza
celulele
NK

reacie generalizat, nespecific a organismului,

stimulat de infecie, inflamaie, leziuni tisulare
i inconstant de procese proliferative
mediat de citokine dintre care mai importante
sunt IL-1, IL-6, TNFa, PGE1 (prostaglandina E1)
i interferoni.
Febra (IL-1, TNF i alfa IF lui)
creterea PMN n sngele periferic
scderea Fe i Zn, necesare multiplicrii
bacteriilor.

Proteinele serice a cror concentraie crete

componente ale complementului
proteinele coagulrii
proteinele de transport
proteina C-reactiv (CRP), produs de celula
hepatic stimulat de IL-1. n 24-48 ore de la
debutul inflamaiei acute concentraia seric a
CRP crete de mii de ori. CRP se poate lega de
polizahardele unui numr mare de bacterii i
fungi.
Prin
activarea
consecutiv
a
complementului,
pe
cale
alternativ,
se
faciliteaz ndeprtarea acestor microorgansime
prin bacterioliz i fagocitoz.

substane
care
ader
de
suprafaa
unui
microorganism fcndu-l accesibil fagocitozei
opsonine nespecifice

C3b, se leag covalent de microbi (microb-C3b se leag de

glicoprotein-receptorul pentru C3b de pe membrana
fagocitelor (CR1), fiind astfel fagocitat eficient
fibronectina, opsonin fa de bacteriile gram-pozitive. Ea
se gsete la suprafaa mucoaselor, mpiedicnd, prin
proprietatea de a se lega de flora gram-pozitiv,
colonizarea mucoaselor cu flor gram-negativ (de
exemplu mucoasa faringian).

opsoninele specifice

anticorpi ( aprarea antiinfecioas dobndit)

mucopeptidaz prezent aproape n toate

umorile organismului (ser, lacrimi, saliv,
secreie nazal), fiind absent n LCR, urin
i umoarea apoas)
concentraia plasmatic - 4mg/ml
rupe
legturile
din
interiorul
peptidoglicanului
prezent
n
peretele
bacterian gram pozitiv i chitina fungilor.
Dac bacteriile sunt supuse iniial aciunii
complementului, acesta va leza membrana
extern dezvelind peptidoglicanul, sensibil
acum la aciunea lizozimului.

peptide, asemntoare hormonilor, cu proprieti

imunomodulatoare (macrofage, limfocite)
autocrine cu aciune pe celula productoare
paracrine cu efect pe celulele nvecinate
endocrine cu efect pe celule la distan

Funcional:

Citokine care regleaz rspunsul imun natural (macrofage, celule

dendritice, LT, NK, celule endoteliale si celulele epiteliilor
mucoaselor).
Se produc ca rspuns la stimularea celulelor de ctre PAMPs: IL1, IL-6, IL-8,TNF, IFN I
Citokine care regleaz rspunsul imun adaptativ
Citokine care stimuleaz hematopoeza

au rol important n declanarea inflamaiei

IL-1: n producerea febrei, creterea permeabilitii vasculare,
induce explozia respiratorie n macrofage i PMN
IL-6 declaneaz n ficat sinteza proteinelor de faz acut.
IL-8 secretat de macrofage la stimularea acestora de Il-1
Favorizeaz migrarea leucocitelor din snge spre locul inflamaiei

TNF - principala citokin n inflamaia acut

este un puternic factor chemotactic pentru PMN, contribuind astfel
la formarea puroiului n focarul infecios.
favorizeaz agregarea i activarea PMN i eliberarea enzimelor
proteolitice din celulele mezenchimale, deci sunt productoare de
leziuni tisulare. In exces produce complicaii sistemice - oc
simptome generale ale infeciei: febra, somnolena, starea de
disconfort, durerea muscular

IL-12 mediaz rspunsul imun natural la germeni cu habitat

intracelular. Induce imunitatea mediat celular

De tip I (glicoproteine GM 20 kD) : rezistena fa de virusuri

IFN-, - 13 subtipuri, secretat de macrofage i PMN ca urmare a
infeciei celulelor respective cu un virus sau dup stimulare cu
diverse componente bacteriene (endotoxina b.gr.-) etc.;
IFN-, secretat de fibroblati n aceleai condiii;
mpiedic ptrunderea altui virus n celula respectiv
IFN-
IFN-
IFN-
secretat n exterior se fixeaz pe receptorii pentru virusuri ale
celulelor invecinate protejndu-le fa de ptrunderea virusului.
Secreia este stimulat de acizi nucleici virali (TLR-3,7,9 i NOD)

De tip II IFN- sau interferonul imun

secretat de limfocitele T dup stimularea acestora cu un antigen

fa de care limfocitele au fost sensibilizate anterior.
activitate antiviral antimitotic i imunomodulatoare.

Mecanisme celulare nespecifice - fagocitoza

Fagocitoza este un mecanism important de ndeprtare a
microorganismelor i a celulelor lezate fiind proprietatea unor
celule de a ngloba i digera particule strine organismului.
PMN apar primele ca rspuns ntr-o inflamaie acut
monocitele (care dup ce migreaza n esuturi se numesc
macrofage).
Etapele :
chemotaxia,
opsonizarea,
ataarea,
internalizarea i digestia
Chemotaxia. Fagocitele sunt atrase n focarul infecios de
factori de origine bacterian
factori chimiotactici ce apar n cursul inflamaiei: C5a,
kallicreina produs de esuturile lezate, produi rezultai din
metabolismul acidului arahidonic (prostaglandine, tromboxan,
leucotriene). Aceste substane favorizeaz exprimarea
receptorilor pentru C3b al fagocitelor. Fagocitele prsesc

Opsonizarea. Reprezint faza n care microorganismele sunt

pregtite pentru fagocitoz i ader de fagocite. Aceast
aderare comport 4 modaliti ce definesc eficiena
fagocitozei.
n absena complementului i a anticorpilor In prezena complementului +
n prezena anticorpilor ++
n prezena anticorpilor i a complementului ++++
nglobarea: ntr-o vacuol sau fagozom format din membrana
citoplasmatic care va fuziona cu lizozomii primari pentru a forma
fagolizozomii n care enzimele lizozomale vor declana digestia
explozia respiratorie care este de fapt o activare puternic a
metabolismul oxidativ al PMN.
Digestia.
mecanismele dependente de oxigen sunt consecina exploziei
respiratorii (intensificare brusc a metabolismului) ce nsoete
fagocitoza i pe parcursul creia se formeaz ioni de superoxid
(O3-), oxigen atomic (O-), radicali hidroxili, peroxid de hidrogen
(H2O2) i hipoclorit. Toi aceti produi sunt puternic bactericizi.
mecanismele bactericide independente de oxigen se datoreaz
unor enzime hidrolitice: catepsina, glicozidaza, arilsulfataza ce
diger peretele celular al microbilor;

defensine: proteine cationice care se leag

de peretele celular i
determin
formarea unor canale ce strpung peretele;
-lizozimul care atac peptidoglicanul;
-lactoferina care spoliaz mediul de fierul
necesar bacteriilor.
Fagocitoza prin PMN poate fi considerat
principalul mecanism de aprare fa de
bacteriile piogene.

Aderen

Eliberarea
produilor

Activarea
membranei

Digestie

Formarea fagozomului

intervin mai trziu n focarul infecios

fagociteaza microbi i detritusurile celulare rezultate n
urma leucocitelor distruse la locul injuriei.
Importante in apararea fata de organisme cu habitat
facultativ i obligatoiu intracelular
macrofagele se activeaza sub aciunea unor substane
ce apar n urma prezenei microorganismelor C3b
gama-interferon,
unele componente bacteriene (endotoxinele)
limfocitele Tdh n cadrul rspunsului imun celular.
( secret citokine importante in producerea inflamaiei)

Fagocitoza prin macrofage are, pe lng rolul

de a ndeprta bacteriile, proprietatea de a
elimina bacteriile cu habitat intracelular

unele bacterii, protozare sau fungi sunt capabile

s supravieuiasc i s se multiplice n
macrofagul neactivat (micobacterii, brucelle,
criptococi, listerii etc.)

dup activare unele pot fi distruse. Uneori, ns,

microorganismele nu sunt distruse i
supravieuiesc pe durat lung n macrofag,
rezultatul fiind inflamaia cronic.

Macrofagul are rolul cel de a iniia rspunsul imun.

Macrofagele sunt celule prezentatoare de antigen (CPA)
care dup prelucrarea acestuia l prezint limfocitelor Th.

Limfocitele NK
Celulele NK sunt limfocite citotoxice naturale care
exist deja la natere. Ele nu sunt fagocite, dar pot
ataca i distruge n mod nespecific celule infectate
cu virusuri sau chiar celule tumorale.
n contact cu celulele infectate, celulele NK secret o
perforin nrudit cu C9 a complementului. Aceasta
polimerizeaz pe membrana celulei int i formeaz
aici canale ce distrug integritatea acesteia.