UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA

DIN BUCURETI,
FACULTATEA DE MEDICIN
DISCIPLINA FIZIOPATOLOGIE II

METABOLISMUL PROTEIC
- PROTEINELE -

METABOLISMUL PROTEIC
- PROTEINELE CUPRINS
I. GENERALITATI
II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR
1. Determinarea proteinelor serice totale
2. Electroforeza proteinelor serice
3. Electroforeza cu imunofixare
4. Nefelometria
5. Electroforeza proteinelor urinare
III. VITEZA DE SEDIMENTARE A HEMATIILOR
IV. MODELE PROTEICE
V. PROTEINE ANORMALE

I. GENERALITATI
DEFINITIE SI CLASIFICARE

* Proteinele - substane organice macromoleculare formate din lanuri simple sau

complexe de aminoacizi.
* > 50% din greutatea uscata a organismului.

* Compozitia chimica:
Holoproteine:
Scleroproteine (fibrilare): colagen, keratina, elastina.
Sferoproteine (globulare): globuline, albumine.
Heteroproteine:
glicoproteine
lipoproteine
nucleoproteine http://www.britannica.com/EBchecked/topic/529155/scleroprotein
http://amit1b.wordpress.com/the-molecules-of-life/about/

I. GENERALITATI
RASPUNSUL DE FAZA ACUTA
* Inflamatia (fizica, chimica, biologica) determina aparitia leziunilor celulare.
* fragmentele rezultate din celulele distruse sunt fagocitate de macrofage si neutrofile;
* in consecinta, macrofagele si neutrofilele elibereaza citokine proinflamatorii: IL-1, IL-6
si TNF-.
* la nivel hepatic, citokinele determina:
1. sinteza de proteine cu rol in procesul inflamator (proteine pozitive de faza
acuta);
2. stoparea sintezei unor proteine fara rol in inflamatie (proteine negative de faza
acuta), pentru a folosi resursele (aminoacizii) pentru sinteza proteinelor
pozitive de faza acuta.
INTREG PROCESUL = RASPUNS DE FAZA ACUTA

I. GENERALITATI
RASPUNSUL DE FAZA ACUTA

Inflamatie (fizica, chimica, biologica)

Produce

Leziuni celulare fragmente celulare

Atrag

Macrofage, neutrofile
Produc

Citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNF-)

Actioneaza

Ficat Proteine

I. GENERALITATI
RASPUNSUL DE FAZA ACUTA

Proteinele pozitive de faza acuta

1-antitripsina
1-glicoproteina acida
Componente ale complementului
Feritina
2-macroglobulina
Haptoglobina
Hepcidina
Fibrinogenul
Proteina C reactiva
Imunoglobulinele
http://www.studyblue.com/notes/note/n/test-2-acute-inflammation-systemic-effects/deck/2284350
http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi?key=Acute%20phase%20proteins

I. GENERALITATI
RASPUNSUL DE FAZA ACUTA

Proteinele negative de faza acuta

Albumina
Prealbumina
Transferina
Antitrombina

II. METODE DE INVESTIGARE A

PROTEINELOR

1.
2.
3.
4.
5.

Determinarea proteinelor serice totale

Electroforeza proteinelor serice
Electroforeza cu imunofixare
Nefelometria
Electroforeza proteinelor urinare

http://www.goldsteig.de/de/karriere/ausbildung/milchwirtschaftlicher-laborantin.html

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

1.DETERMINAREA PROTEINELOR SERICE TOTALE
* Metoda spectrofotometrica (colorimetrica)
* Principiu: trecerea luminii de lungime de unda cunoscuta printr-o proba si
masurarea modificarii lungimii de unda dupa pasajul prin cuva de testare.
* Proteinemia (protidemia) concentratia plasmatica a proteinelor serice
(PT=proteine totale).
Valori normale PT 6,5 8,5 g/dl.

http://chemwiki.ucdavis.edu/Physical_Chemistry/Kinetics/Reaction_Rates/Experimental_Determination_of_Kinetcs/Spectrophotometry

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

1.DETERMINAREA PROTEINELOR SERICE TOTALE

* Valoarea plasmatica a PT depinde de:

-
-
-
-
-

aportul proteic,
absorbtia la nivel intestinal,
sinteza hepatica,
catabolism,
pierderi (pe cale renala, digestiva, cutanata arsuri intinse).

* Indicatii pentru dozarea PT:

-
-
-
-
-

sindroame de malnutritie;
sindroame de malabsorbtie;
afectiuni insotite de insuficienta hepatica;
afectiuni insotite de hipercatabolism proteic;
afectiuni care evolueaza cu pierderi de proteine.

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

1.DETERMINAREA PROTEINELOR SERICE TOTALE

Hiperproteinemia (PT > 8,5 g/dl)

reala
- aport alimentar crescut (suplimente proteice, diete hiperproteice)
- boli hematologice (boli hematologice cu sinteza anormal crescuta de proteine)

aparenta

sindroame de hemoconcentraie (n deshidratari).

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

1.DETERMINAREA PROTEINELOR SERICE TOTALE

Hipoproteinemia (PT < 6,5 g/dl)

reala
- aport scazut (malnutritie, vegetarieni)
- scderea absorbiei intestinale (boli inflamatorii intestinale)
- scderea sintezei (insuficienta hepatica)
- pierderi proteice (sd nefrotic, enteropatii, arsuri pe suprafete intinse);
- sechestrare proteic (ocluzia intestinala, ascita);
- hipercatabolism proteic (hipertiroidism sever, tuberculoza, neoplazii).

aparenta
- sindoame de hemodiluie (n hiperhidratare).

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
Metoda calitativa de separare a proteinelor serice, pe baza mobilitii n cmp
electric (se efectueaza si pentru proteinele din urina, saliva, LCR).
Viteza de migrare a proteinelor

- invers proportionala cu greutatea moleculara,

- direct proportionala cu sarcina electric.

Ordinea fraciunilor, de la anod la catod: albumine, alfa1, alfa2, beta, gama globuline.
Migrarea se face la un pH de 8,6.

* Mediile de migrare:
- gel: agar, agaroz (dureaza pn la 24h);
- folii de acetat de celuloz i poliacrilamid (dureaz 2-3h);
- hrtii de filtru.

http://cg.scs.carleton.ca/~morin/teaching/compbio/electro.html

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
* Placa obinut se compar cu o plac standard si se evalueaza:
- grosimea benzilor;
- intensitatea culorii benzii
(la hrtiile de filtru);
- sediul migrrii.
* Indicatii:
- inflamaii acute, cronice;
- afectiuni hematologice;
- afectiuni hepatice;
- boli autoimune;
- afectiuni renale/intestinale
cu pierdere proteine.
http://flickrhivemind.net/Tags/electrophoresis/Interesting

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE

Un comportament normal la electroforez = euproteinemie

Valori normale PT= 6.5 - 8,5 g
Raport albumine/globuline =1,3 - 1,5
*Albumine : 50 60 % (3,5 5,5 g /dL)
*Alfa 1 globuline : 3 - 4 %
*Alfa 2 globuline : 6 - 9 %
Globuline=2.3-3.4 g/dL
*Beta globuline : 10 - 12 %
*Gama globuline : 18 20 %
http://www.biometria.ro/Kit-pentru-determinarea-electroforetica-pe-gel-de-agaroza-a-proteinelor-

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE

Zona albumine i alfa1

globuline :
* Prealbumina
* Albumina
* Alfa1-antitripsina
* Alfa1-glicoproteina
acid
* Alfa-fetoproteina
* Protrombina

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE

ZONA ALBUMINE
Prealbumina
*thyroid binding prealbumin (TBPA),
tiretina, transtiretina;

*Valori normale serice:15-36 mg/dl.

* Sintetizata hepatic.
* Rol :transportul hormonilor tiroidieni.
*T (1,9 zile) vs albumina (21 zile) indicator mai bun al afectarii acute a funciei de sinteza
hepatica.
*Indicatii : monitorizarea statusului nutriional si eficientei nutritiei parenterale.
* Scade:
- deficit de sinteza
- compensator cresterii sintezei proteinelor de faza acuta (inflamaii) protein negativ de faz acut
- afectiuni hepatice cu insuficienta hepatica
- pierdere de proteine (afectiuni renale/intestinale)
http://medicine.creighton.edu/medschool/WebAtlas/secure/hemonc/immmunoglob/07pre.htm

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA ALBUMINE
Albumina
* Valori normale serice: 3,5-5 g/dl.
* sintetizata hepatic, reprezinta 60% din proteinele serice;
* Rol :- mentinerea presiunii coloid-osmotice
- transport hormoni, enzime, metale, etc.
* T al albuminei (21 zile) - afectarea hepatic cu afectarea sintezei albuminei se va
evidenia dup cteva sptmni de la instalare.
* valori crescute (hemoconcentratie).
* valori scazute (hipoalbuminemia = principala cauza de hipoproteinemie):
- deficit de aport (malnutritie)
- deficit de absorbtie (enteropatii),
- deficit de sinteza
- compensator cresterii sintezei proteinelor de faza acuta (inflamaii) protein negativ de faz acut .
- insuficienta hepatica
- pierdere de proteine (sindrom nefrotic)
- scadere relativ (aparenta) in hemodilitii (prin hiperhidratare).

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA ALFA 1 GLOBULINE
Alfa1-antitripsina (AAT)
- Sinteza hepatica
- 90% din zona alfa 1 globuline !
Rol: antiproteaza (inhiba proteazele:
protrombina, plasmina, kalicreina,
elastaza, colagenaza etc.).
Valori crescute:
http://www.drbayma.com/conheca-a-deficiencia-de-alfa-1-antitripsina/
- inflamatii acute/inflamatii cronice acutizate - proteina pozitiva de faza acuta.
Valori scazute:
- deficit congenital (emfizem);
- deficit dobandit:
- deficit de aport (malnutritie),
- deficit de sinteza (afectiuni cu insuficienta hepatica),
- pierdere proteine (sindrom nefrotic, enteropatii etc.)
- consum crescut, in contextul excesului de proteaze (CID).
CID (Coagulare Intravasculara Diseminata) = exacerbarea cascadei coagularii la nivel vascular sistemic;
apare in infectiile severe, complicatiile obstetricale, hemoliza intravasculara, traumatisme severe, hipoxii

SEMNIFICATIA DEFICITULUI DE 1ANTITRIPSINA

Alela normala este alela M.

Cele mai frecvente mutatii sunt Z (Glu324Lys) si S
(Gl264Val). Proteinele sintetizate de acestea produc
agregarea spontana a molec de 1AT in RE hepatic
si astfel scad secretia de proteina in circulatie si
produc acumularea de proteina nesecretata in ficat.
1. Emfizem:

1AT este o serin-proteinaza cu rol inhibitor

asupra elastazei neutrofilului pulmonar
5% din cazurile de emfizem sunt datorate
deficitului de 1AT.
Emfizemul pulmonar datorat deficitului de 1
AT se asociaza cu infectii pulmonare si cu o
crestere a activitatii macrofagelor; acestea
produc si elibereaza elastaza, enzima care
altereaza tesutul pulmonar.

Fumatul determina oxidarea

Met358 la metionin- sulfoxid si
inactiveaza 1AT.

SEMNIFICATIA DEFICITULUI DE
1ANTITRIPSINA

2. Boala hepatica
apare la 15% din persoanele cu deficit de 1-

antitripsina
1 antitripsine cu structura modificata
polimerizeaza in interiorul ficatului.
Aceasta determina initierea procesului de
fibroza si transformarea progresiva in ciroza.

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA ALFA1 GLOBULINE

Alfa 1-glicoproteina acid

* glicoprotein (proporie peptidic =58%)
* sinteza hepatica.
* Rol: - transport (colesterol, vitamina B12),
- imunomodulator (maturarea limfocitelor B),
- apararea nespecifica (fagocitoza).
Valori crescute:
- inflamatii acute/inflamatii cronice acutizate
(proteina pozitiva de faza acuta)
Valori scazute:
- deficit de aport (malnutritie)
- deficit de sinteza (insuficienta hepatica)
- pierdere proteine (sindrom nefrotic)
http://www.studyblue.com/notes/note/n/test-2-acute-inflammation-systemic-effects/deck/2284350

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
Zona alfa2 globuline:
Haptoglobina
Ceruloplasmina
Alfa2 macroglobulina
Colinesteraza
Alfa2 antitrombina
Plasminogen
Transcortina
Eritropoietina
Componentele C1, C4, C6,C9
ale complementului
* Lipoproteine
*
*
*
*
*
*
*
*
*

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA ALFA 2 GLOBULINE
Haptoglobina(Hp)
Glicoproteina sintezata hepatic
*Rol: legarea Hb libere
*Valori crescute:
- inflamatii acute/inflamatii cronice acutizate
(proteina pozitiva de faza acuta)
*Valori scazute:
- deficit genetic (ahaptoglobulinemia congenitala)
- deficit dobandit
- sinteza scazuta (insuficienta hepatica)
- consum crescut (hemoliza intravasculara)
* Hp serice + functie hepatica N => consumul crescut de Hp in hemoliza intravasculara
*Concentratia plasmatica nu se modifica in icterele obstructive (diagnostic diferential intre
icterele hemolitice si cele obstructive)
http://www.umass.edu/karbon13/images/Haptoglobin%20for%20webpage.jpg

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA ALFA 2 GLOBULINE
Ceruloplasmina
*Sinteza hepatica.
*Rol:
-transporta 70% din cuprul (Cu) seric total.
- feroxidaza (oxideaza Fe2+ => Fe3+)reactie ce precede incorporarea Fe
in apotransferine.

*Valori crescute:
- inflamatii acute/inflamatii cronice acutizate - proteina pozitiva de faza acuta.
- alterarea excretiei cuprului, ca urmare a colestazei (Cu se elimina 80% pe cale
biliara) sindroame colestatice.

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA ALFA 2 GLOBULINE
Ceruloplasmina
* Valori scazute:
- deficit genetic (afectiuni ereditare - boala Wilson),
- deficit dobandit
- deficit de aport (malnutritie)
- deficit de absorbtie (enteropatii),
- deficit de sinteza (insuficienta hepatica)
- pierdere de proteine (sindrom nefrotic).

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA ALFA 2 GLOBULINE
Ceruloplasmina
Boala Wilson (degenerescenta hepatolenticulara)

- afectiune ereditara - gena anormala = ATP7B (cromozom 13), codifica proteina

transportoare a cuprului
- diminuarea excreiei biliare a cuprului, n condiiile unei absorbii intestinale
i transportului spre hepatocit neafectate.
- consecinta = acumularea cuprului in organe ( ficat , creier, ochi, cord, pancreas, os),
cu aparitia:
- cirozei hepatice
- tulburarilor neurologice
- inelului Kayser- Fleischer
- afectarii cardiace, pancreatice si
osoase

SEMNIFICATIE CLINICA
Scaderea ceruloplasminei:
test diagnostic important pentru boala Wilson (degenerescena
hepatolenticular).
Poate sa scada de asemenea in: sdr de malabsorbtie, sdr nefrotic, enteropatie
cu pierdere de proteine, malnutritie, la copii < 1an (prin imaturitate metabolica)
Rezultate fals negative pot aparea in situatiile de crestere intermitenta a
ceruloplasminei: in inflamatii acute, in tratamentele cu estrogeni (contraceotie,
fertilitate)

Boala Wilson (boala ereditara recesiva):

Se caracterizeaza printr-un deficit de sinteza a ATP-azei care leaga Cu de
ceruloplasmina si permite transportul Cu inafara hepatocitului :
acumularea Cu in hepatocit
diminuarea conversiei apo-ceruloplasminei in ceruloplasmina prin
incorpoarea Cu,
cantiti mari de cupru circul liber n snge, depozitndu-se n ficat, ochi,
creier, exercitandu-si cu efect toxic.

BOALA WILSON & B. MENKES

ATP-azele Wilson si Menkes
* 50% din cupru e absorbit la nivel intestinal. Excretia in polul bazal este realizata de
transportorul ATP7A sau ATP-aza Menkes. Deficitul genetic de ATP7A determina o carenta de
Cu (prin deficit de aport), numita B. Menkes.
* ATP7A este ubicvitara dar ATP7B este produsa in celula hepatica, nervoasa si renala.
* Prin vena porta, cuprul ajunge la ficat. Captarea hepatica a Cu necesita un transportor
specific, Ctr1p, probabil legat de o reductaza.
* In citoplasma hepatocitului, Cu este insotit de o molecula chaperone, proteina HAH1p (sau
Atx1), partener citosolic al transportorului Cu, ATP7B. Trecerea Cu de la proteina chaperone la
ATP7B (din zona transGolgi intracelulara) se face prin modificare conformationala a acesteia.
* Cand concentratiile intracelulare de Cu sunt:
* Normale, ATP7B incorporeaza Cu in apoceruloplasmina.
* Crescute, ATP7B migreaza in apropierea membranei canaliculare favorizand eliminarea
cuprului in bila.

BOALA WILSON
ATP-azele Wilson si Menkes

In B. Wilson: Apare un deficit al ATP-azei

Wilson Cu nu poate fi eliminat
Cu se acumuleaza sub form:
- Legat de o metalotioneina
(stocare) sau
- Liber (toxic, oxidant)
Cu liber, prin reactie cu H2O2 produs n
cantiti mici n mod fiziologic, induce
productia de radicali hidroxil, generand
peroxidare lipidic.

Modificari caracteristice in B Wilson

Modificari caracteristice:
- Ciroza hepatica
- Tulburari extrapiramidale
- Modificari psihice (tulburaride comportament, depresie)
- Anemie hemolitica
- Modificari renale: tubulopatie, litiaze
- Modificari osoase: osteoporoz sau osteomalacie
- Cardiace: cardiomiopatii, aritmii

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA ALFA 2 GLOBULINE
Alfa 2 macroglobulina
* Cea mai mare proteina plasmatica
nonimunoglobulinica (725 kDa)
* Sinteza hepatica
* Rol : antiproteaza, imunomodulator
Valori crescute:
- inflamatii acute/inflamatii cronice acutizate (proteina pozitiva de faza acuta) .
- sindromul nefrotic (greutate moleculara mare si nu se pierde la nivel renal).

Valori scazute:
- insuficienta hepatica
Http://universitam.com/academicos/?p=17049

SEMNIFICATIE CLINICA
2 MG creste in sindromul nefrotic pentru ca,
datorita greutatii sale moleculari mari, nu trece in
urina.

normal

nephrotic syndrome

FIBROMAX

Metoda de investigare
noninvaziva a functiei hepatice
Evalueaza gradul afectarii hepatice
Alternativa la biopsie hepatica
Algoritm:
- markeri biochimici serici: alfa-2macroglobulina, haptoglobina, apolipoproteina A1,
bilirubina totala, GGT, ALT, AST, glicemie bazala, colesterol, trigliceride
- varsta, sexul, greutatea si inaltimea
Cupride 5 teste:
FibroTest - gradul fibrozei (F0-F4).
ActiTest - gradul de activitate necro-inflamatorie (A0-A3).
SteatoTest - steatoza hepatica (S0 -S3).
NashTest - prezenta steatohepatitei non-alcoolice (N0-N2)
AshTest - gradul afectarii hepatice, la pacientii cu un consum excesiv de etanol (H0-H3).
http://www.lab21.eu/healthcare/fibromax.php

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE

Zona beta globuline:

*
*
*
*
*

Beta2 microglobulina
Transferina
Lizozim
Beta-lipoproteinele
Complement- C3

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA BETA GLOBULINE
Beta2 microglobulina
* Sintetizata de limfocite.
* Rol:
- Fixata de membranele celulare;
- Formeaza lantul scurt al HLA tip I
prezent in membrana tuturor celulelor nucleate.
* Valori crescute:
- in toate afectiunile cu proliferare limfocitara:
(ex: boli hematologice, boli autoimune);
* Valori scazute:
- in toate afectiunile cu distrugere celulara:
(ex: infectia HIV/SIDA, neoplazii).

2. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA BETA GLOBULINE

Transferina
*Glicoproteina (siderofilina, beta1 globulina)
*Valori normale = 200-400 mg/dl;
*Sinteza hepatica
*Rol: proteina ce transporta Fe la tesuturi
*Valori crescute:
- rata de sinteza e invers proportionala cu depozitele de fier (ex: anemie
feripriva)
*Valori scazute:
- sinteza supresata in cursul proceselor de faza acuta (inflamatii acute/cronice),
- deficit de sinteza (afectiuni hepatice cu insuficienta hepatica)
- cresterea saturatiei cu fier a feritinei determina scaderea sintezei transferinei
(hemocromatoza)
http://www.cdc.gov/ncbddd/hemochromatosis/training/pathophysiology/
iron_cycle_popup.htm

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE

Zona gama globuline:

* Fibrinogen
* Proteina C reactiva
* Imunoglobuline

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA GAMA GLOBULINE
Fibrinogenul
*Valori normale: 150-450 mg/dl;
*sintetizat de ficat.
*Rol : in hemostaza
(factorul I al coagularii)

Valori crescute:
- inflamatii acute/cronice acutizate, neoplazii (proteina pozitiva de faza acuta),
- raspuns compensator la pierderea de proteine - pierderea prin urina a
albuminei (sindromul nefrotic ).
http://www.bmsc.washington.edu/people/teller/fig1.gif

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE
ZONA GAMA GLOBULINE

Fibrinogenul
Valori scazute:
* deficit dobandit:
- deficit de aport (malnutritie),
- deficit de sinteza (insuficienta hepatica),
- exces de fibrinoliza (CID)
*deficit congenital deficit de sinteza (afibrinogenemia congenitala)
CID (Coagulare Diseminata Intravasculara )=exacerbarea cascadei coagularii la nivel sistemic; apare in infectiile severe,
complicatiile obstetricale, hemoliza intravasculara, colagenoze, traumatisme severe.
http://www.bmsc.washington.edu/people/teller/fig1.gif

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE

ZONA GAMA GLOBULINE

Proteina C reactiva (CRP)
*Valori normale 0-5 mg/dl.
-sinteza hepatica

*Rol
- clearance-ul detritusurilor celulare
- opsonizare
- activarea complementului
pe calea clasica (se leaga de fractiunea C1q)

http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/4581/1/

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE

ZONA GAMA GLOBULINE

Proteina C reactiva
* Valori crescute:
- inflamatii acute sau cronice acutizate, neoplazii
(proteina pozitiva de faza acuta )
- orice afectiune care implica un proces inflamator :
- infectii bacteriene
- boli autoimune, boli inflamatorii intestinale,
- traumatisme,
- arsuri,
- interventii chirurgicale.
* Valori scazute:
- tratamentul cu antiinflamatorii (nonsteroidiene, corticosteroizi).
-

http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/
articles/4581/1/

PROTEINA C REACTIVA ULTRA-SENSIBILA

BIOMARKER AL BOLII CORONARIENE
CRP a fost utilizata ca un marker surogat
a altor mediatori cum ar fi mediatorii
inflamatiei (interleukina-6 si tumor necrosis
factor- TNF) pentru a intelege mai bine
mecanismul inflamator al aterosclerozei .
Angina Pectoris Study Group, un studiu
pe 2121 barbati si femei cu angina stabila
si instabila, a demonstrat ca fiecare
crestere cu o deviatie standard a hs-CRP
a fost asociata cu o crestere cu 45% in
riscul relativ (RR) de infact miocardic non
fatal sau cu moartea subita.
Valori:
< 1mg/l risc scazut
1-3 mg/l risc mediu
> 3 mg/l risc crescut

Figure 3. hs-CRP improves risk prediction at all levels of LDL cholesterol.

Ridker P M Circulation 2003;108:e81-e85

Copyright American Heart Association

PROCALCITONINA (PCT)
Procalcitonina este un polipeptid cu 116 amino-acizi , precursor al calcitoninei,
hormon implicat in scaderea calcemiei in exces.
Este produsa in tiroida, in tractul
respirator si intestinal.
Expresia procalcitoninei este
stimulata In mod fiziologic, de
prezenta infectiei bacteriene
Concentratia plasmatica normala:
<0.05 mcg/ml
Nivelul seric nu este dependent de
functia renala, deoarece are o GM
mica.
T1/2 mic (aprox.24h)

PROCESUL PATOLOGIC INVESTIGAT

Toxinele bacteriene (gram +/gram-) si citokinele
stimuleaza productia tisulara de PCT
PCT este eliberata imediat in circulatia sistemica
(3-4 h dupa stimulare)
Concentratia plasmatica poate creste de zeci-sute
de ori pana 1000 mcg/ml in sepsis
Intervalul 0,5- 2 mcg/L este considerat incert dpdv al
diagnosticului sepsisului. Se recomanda reevaluare
la 6-24 h
Valorile peste 2 mcg/L sunt inalt sugestive pentru un
proces inflamator cu consecinte sistemice
Valorile peste 10 mcg/L sunt aproape exclusiv
intalnite la pacientii cu sepsis sever sau soc septic
Timp de injumatatire mic (~ 24 h) independent de
functia renala

SEMNIFICATIA CLINICA a PCT

Raspuns inflamator sistemic (SIRS)

2 sau mai multe din urmatoarele criterii:

Temperatura >38 C sau <36C

Frecventa cardiaca > 90/min

Frecventa respiratorie > 20/min sau PaCO2< 32 torr (<4.3kPa)

Leucocite > 12.000/mmc sau < 4000/mmc sau > 10 % celule

imature

Sepsis

Infectie documentata impreuna 2 sau mai multe din criteriile SIRS

Sepsis sever:

Sepsis asociat cu disfunctie de organ incluzand:

Acidoza lactica

Oligurie

Hipoxemie

Probleme de coagulare

Alterarea statusului mental

PCT permite diferentierea

intre un sepsis bacterian si un
SIRS datorat unei
infectii virale

NOTA. Colonizarile
bacteriene, infectiile
localizate, bolile autoimune,
rejectia de organ la pacientii
transplantati nu induc
cresterea peste 0,5 mcg/L a
PCT

SEMNIFICATIA CLINICA a PCT

Nivelele pot fi crescute si dupa:

trauma majora,
interventie chirurgicala de mare amploare,
arsuri severe sau
la nou nascuti valorile PCT pot fi ridicate in lipsa unui proces infectios.
Revenirea la valori normale, in aceste cazuri, este rapida iar reaparitia unor
valori crescute poate fi interpretata ca si un episod infectios

Nivelele mai pot fi crescute la:

pacientii cu soc cardiogenic sever,

anomalii de perfuzie prelungite si severe,
cancer pulmonar cu celule mici,
carcinom medular tiroidian cu celule C

INTERPRETAREA
REZULTATELOR
Valoare mcg/L
<0,05
<0,5
0,5-2

intre 2-10

>10

Indivizii sanatosi cu varsta > 3 zile

Masurabil dar clinic nesemnificativ.
Posibil inflamatie/infectie locala
Raspuns inflamator sistemic moderat. Infectia este posibila. In
cazul in care infectia este dovedita trebuie monitorizate valorile
PCT (6-24h)
Raspuns sistemic inflamator sever cel mai probabil din cauza
infectiei (sepsis). Risc crescut de a dezvolta disfunctie de organ.
Daca persista PCT crescut > 4 zile trebuie reconsiderat
tratamantul. Monitorizare zilnica.
Raspuns inflamator sistemic important, cel mai probabil din
cauza sepsis bacterian important sau socului septic. Foarte
frecvent asociata cu disfunctie de organ. Risc de deces.
Monitorizare zilnica a valorilor PCT

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

2. ELECTROFOREZA PROTEINELOR SERICE

* Imunoglobulinele
* Sinteza in limfocite.
* Structura:
-2 lanturi usoare (L),
-2 lanturi grele (H).
- legate prin punti disulfidice.
Clase : Ig G, Ig A, IgM, IgD, IgE

Rol: in raspunsul inflamator

* Legarea specifica a Ag;
* Activarea complementului;
* Modularea raspunsului imun;
http://anamedex.ro/recipe/show/47/imunograma

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

3. ELECTROFOREZA PROTEINELOR CU IMUNOFIXARE
* Indicatii:
* Aparitia la electroforeza proteinelor serice a unui varf in zona gama
* Existenta unei suspiciuni clinice de gamapatie monoclonala

Metoda permite diferentierea intre homogenitatea sau heterogenitatea

componentelor vafului electroforetic.

Principiu:
- marcarea diferita a fractiunilor de Ig si a
lanturilor usoare ale Ig obtinute prin
migrare in campul electroforetic

3. ELECTROFOREZA PROTEINELOR CU IMUNOFIXARE II.

METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

Component monoclonal
-SP = marcarea tuturor claselor de Ig
-G, A, M = reprezinta lanturile grele
ale proteinelor Ig G, Ig A, IgM
-, = lanturile usoare ale Ig

Component policlonal
- Se constata benzi mai largi in
zonele de migrare a tuturor
claselor de Ig

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

3. ELECTROFOREZA PROTEINELOR CU IMUNOFIXARE

Peak monoclonal (proliferarea unei singure clone LB):

- afectiuni hematologice cu producere de proteine anormale (ex.
macroglobulinemia Waldenstrom, mielom multiplu).
Peak policlonal (proliferarea mai multor clone de LB):
- boli autoimune,
- inflamatii cronice,
- afectiuni hepatice:
- ciroza hepatica,
- hepatite cronice virale.

ELECTROFOREZA IN GAMAPATII MONO SI POLICLONALE

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

IMUNOGLOBULINELE

Imunoglobulina A
Valori normale: 60-400 mg/dl.
Rol:
- imunitatea mucoaselor
(se secreta 3-5 g/zi in intestin).
- in secretiile digestive, genito-urinare, lacrimale, saliva, lapte matern.
* Valori crescute:
- sinteza crescuta de proteine anormale Ig A-like (mielom IgA);
- afectiuni intestinale cu lezarea mucoasei tubului digestiv;
- lezarea mucoasei cu patrunderea agentilor patogeni prin mucoasa
si cresterea secundara a Ig A (alcoolism).
* Valori scazute:
- deficit congenital de Ig A (in cadrul agamaglobulinemiei).
- scaderea numarului de limfocite si sinteza cu defect de Ig A (ataxia
teleangiectazia- afectiune genetica caracterizata prin telangiectazii, ataxie si ale tulburari neurologice).

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

IMUNOGLOBULINELE

Imunoglobulina M
* Valori normale:60-300 mg/dl.
* Exprimata pe suprafata LB sau libera in ser.
* Rol:
- primii anticorpi- apar in cursul unei infectii.
- marker inflamatie acuta.
* Formeaza polimeri de aceea nu traverseaza bariera placentara.
* Valori crescute:
- infectii acute/cronice acutizate,
- status proinflamator cu eliberare de citokine cu rol de cofactor in sinteza de
imunoglobuline, inclusiv Ig M (boli autoimune).
- afectiuni hematologice cu sinteza crescuta de Ig M-like (macroglobulinemia
Waldenstrom).
http://oregonstate.edu/instruct/bb451/spring13/lectures/immunesystoutline.html

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

IMUNOGLOBULINELE

Imunoglobulina M

* Valori scazute:
- deficit congenital de Ig M in cadrul agamaglobulinemiei.
- imaturitatea sistemului imun cu deficit de sinteza de imunoglobuline
inclusiv Ig M (nou nascut).
Observatie: Proliferarea unor clone limfocitare catre o clasa de imunoglobuline are
consecinta scaderea compensatorie a celorlalte clase de imunoglobuline.

http://oregonstate.edu/instruct/bb451/spring13/lectures/immunesystoutline.html

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

IMUNOGLOBULINELE

Imunoglobulina D
* Valori normale:0-14 mg/dl
* Rol:
- activarea LB, bazofilelor si mastocitelor.
* Exprimata pe suprafata LB imature (naive) alaturi de IgM sau libera in ser ca
monomer.
* Valori crescute:
- infectii acute/cronice acutizate,
- status proinflamator cu eliberare de citokine cu rol de cofactor in
sinteza de imunoglobuline (boli autoimune).
* Valori scazute:
- deficit congenital de Ig D (agamaglobulinemie),
- imaturitatea sistemului imun cu deficit de sinteza de
imunoglobuline, inclusiv Ig D (nou nascut).
http://oregonstate.edu/instruct/bb451/spring13/lectures/immunesystoutline.html

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

IMUNOGLOBULINELE

Imunoglobulina E
* Valori normale:7-15 mg/dl.
* Rol:
- declansarea reactiei reactiei
alergice, tip I.
* Ag e recunoscut de Ig E => activare secundara a mastocitelor, bazofilelor
* degranularea acestora cu eliberare de mediatori proinflamatori.
* severitatea reactiei pana la instalarea starii de soc (soc anafilactic reactie de
hipersensibilitate tip I).
* Valori crescute:
- boli atopice (astm bronsic alergic, eczema atopica),
- parazitoze (giardioza, echinoccocoza, teniaza, trichineloza, malarie).
* Valori scazute:
- deficit congenital de Ig E (agamaglobulinemie).

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

IMUNOGLOBULINELE

Imunoglobulina G
* Valori normale:700-1500 mg/dl.
* aprox 75% din Ig serice.
* Rol:
- raspunsul imun secundar/tardiv.
- marker de inflamatie cronica.
- confera protectie Ag specifica.
* Singurul izotip de Ig care traverseaza placenta, conferind protectie imuna in utero.
* Valori crescute:
- infectii acute/cronice acutizate,
- status proinflamator cu eliberare de citokine cu rol de cofactor in
sinteza de imunoglobuline, inclusiv Ig G (boli autoimune).
- afectiuni hematologice cu sinteza crescuta de proteine anormale Ig G- like.
* Valori scazute:
- deficit congenital (agamaglobulinemie),
- pierdere urinara de proteine (sindrom nefrotic).
http://oregonstate.edu/instruct/bb451/spring13/lectures/immunesystoutline.html

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

4. NEFELOMETRIA
* Metoda cea mai folosit n prezent
* Principiu: reaciei Ag-Ac, (Ag =proteinele plasmatice, iar Ac = Ac antiprotein uman).
* Dac nu exist complexe Ag-Ac, fasciculul de lumin trece nedeviat i e captat de detectorul de
transmisie.
* Dac se formeaz complexe, unele raze sunt deviate i sunt captate de detectorul de difuzie.
Exist dou submetode:
* Turbidimetria apreciaz concentraia de Ag n funcie de cantitatea de lumin captat de
detectorul de transmisie
* Nefelometria propriu-zis apreciaz ct lumin e deviat i captat de detectorul de difuzie.
* Ulterior se face corelaia ntre cantitatea de lumin captat i concentraia Ag (respectiv a
proteinelor).
* Metoda este rapid, sensibil, automatizat, dar este scump.

II. METODE DE INVESTIGARE A PROTEINELOR

5. ELECTROFOREZA PROTEINELOR URINARE
* combina electroforeza cu imunoprecipitarea, folosind antiseruri monospecifice
fata de lanturile grele si usoare ale Ig;
* Identifica prezenta lanturile usoare monoclonale in urina (proteinurie Bence
Jones).
* 10 ml din urina/24h.
* Indicatii:
- peak gama la electroforeza proteinelor serice;
- identificare proteine urinare Bence Jones (mielom multiplu, macroglobulinemia
Waldenstrom).

http://www.myelomapennstate.net/Contents/12c-Lab.htm

III. VITEZA DE SEDIMENTARE A HEMATIILOR (VSH)

Valori normale: 2-30 mm/h
*Reprezinta proprietatea hematiilor de a
sedimenta in vitro.
*Proba de snge trebuie
tratat n prealabil cu anticoagulant (pentru evitarea coagularii).
Principiu:
*In mod normal, hematiile sedimenteaza lent, datorita incarcaturii negative de suprafata,
care determina respingerea lor, cand distanta dintre hematii scade sub un nivel minim.
*In afectiunile care determina cresterea proteinelor de faza acuta sau a imunoglobulinelor proteinele plasmatice se aseaza pe suprafata hematiilor si reduc potentialul de suprafata
determinand agregarea hematiilor si cresterea sedimentarii acestora.
*Reacie de disproteinemie, ntruct modificrile sale sunt condiionate de modificrile
cantitative ale fibrinogenului i -globulinelor.
http://www.lt-burnik.si/eng/Index.php?id=./01_Products/03_ESR/03_Sediko/Index.html

III. VITEZA DE SEDIMENTARE A HEMATIILOR (VSH)

* Valori crescute:
- infectii/inflamatii acute/cronice,
- neoplazii,
- boli autoimune,
- afectiuni hematologice cu cresterea imunoglobulinelor serice.

* Valori scazute:
- policitemia (numar crescut de hematii),
- hipofibrinogenemia.
http://www.lt-burnik.si/eng/Index.php?id=./01_Products/03_ESR/03_Sediko/Index.html

IV. MODELE PROTEICE

*

Inflamatia acuta modificari electroforetice

* Reprezinta raspunsul imediat, de aparare al tesuturilor vii la agresiune.

* Alfa1 i alfa2 globulinele crescute

* Celelate benzi sunt in limite normale
sau scazute relativ, compensator la cresterea
alfa 1 si alfa2 globulinelor.
* In inflamaiile acute din arsuri ntinse
poate aparea hipoalbuminemie.
Alte teste:
* PT - normale
* Fibrinogenul crescut
* Proteina C reactiva crescuta
* VSH crescut
http://pro2services.com/lectures/Winter/Proteins/protein.htm

IV. MODELE PROTEICE

Patternurile caracteristice ale modificarilor concentraiilor plasmatice a unor proteine
de faza acut , dup un stimul inflamator

http://www.synevo.ro/proteine-si-teste-de-inflamatie/

IV. MODELE PROTEICE

*

Inflamatia cronica modificari electroforetice

* Inflamatie de lunga durata (saptamani, luni), ce presupune: inflamatie activa, distructie

tisulara si reparare conjunctiva.
* Gama globulinele crescute.
* Celelate benzi sunt in limite normale
sau scazute relativ compensator la cresterea
gama globulinelor.
* In inflamaiile acute din arsuri ntinse
poate aparea hipoalbuminemie.
* Alfa1 i alfa2 globulinele pot avea
valori crescute=> acutizare a afeciunii cronice.
Alte teste:
* PT N sau uor crescute.
* Fibrinogenul crescut
* Proteinei C reactiva creste (necaracteristic)
* VSH crescut
http://pro2services.com/lectures/Winter/Proteins/protein.htm

IV. MODELE PROTEICE

*

Sindrom nefrotic modificari electroforetice

* - pierdere proteine > 3,5 g/24 ore

- sindrom nefrotic pur se pierd albumine
- sindrom nefrotic impur se pierd albumine si globuline

* Albuminele sczute (< 2 g % - apar edeme)

* alfa 2 globulinele i beta globulinele crescute
cretere n band (nu trec prin filtrul glomerular).
* gama globuline normale (pur), scazute (impur) si
crescute (in sindromul nefrotic din boli autoimune).
Alte teste:
* PT sczute
* colesterol crescut (scaderea albuminelor determina cresterea sintezei de globuline de
catre hepatocite, inclusiv lipoproteine => lipidele plasmatice si colesterolul, crescute in
sdr. nefrotic pur).
http://pro2services.com/lectures/Winter/Proteins/protein.htm

IV. MODELE PROTEICE

* Hepatita acuta modificari electroforetice
* afectiune inflamatorie difuza a ficatului
* poate evolua cu insuficienta hepatica acuta
* PT normale.
* beta globulinele crescute cresterea IgM (pot migra i n zona alfa 2 i n beta, eventual
asociate cu cresterea IgA n hepatitele alcoolice).

* gama globuline crescute (policlonal).

* Albuminele - pot fi sczute, n funcie de severitatea afectarii hepatice (au un turn-over de 21
zile, scderea sintezei hepatice poate fi mascat de nivelul de albumine existent n momentul declanrii bolii).
* Transferina (o betaglobulina) creste in hepatita acuta (in special virala) liza
hepatocitara cu eliberare de fier.

IV. MODELE PROTEICE

Hepatita cronica modificari electroforetice
* caracterizata prin infiltrare predominant portala (PMN, limfocite si plasmocite) si prin
dezvoltarea anormala a tesutului conjunctiv.
* PT normale
* beta globuline crescute
* gama globuline crescute

* Albuminele pot fi sczute in hepatita cronica cu insuficienta hepatica (deficit de

sinteza).
* beta globuline sunt crescute n cazul unei hepatite cronice acutizate si ca urmare a cresterii
transferinei (leaga fierul elibeta din hepatocite).
* Celelalte benzi sunt normale sau se modifica compensator.

IV. MODELE PROTEICE

Ciroza hepatica modificari electroforetice
*Stadiul final al hepatopatiilor cronice.
*Evolueaza cu fibroza, necroza hepatocitara
si noduli de regenerare.
*Evolueaza cu insuficienta hepatica => deficit
de sinteza a proteinelor.

*PT sczute
*albumine sczute
*beta globuline crescute
*gama globuline crescute (policlonal IgG, IgA, IgM)

*Ficatul nu mai poate cataboliza Ig imbatranite ; in plus, prin prezenta sunturilor porto-cave,
Ig nu mai efectueaza pasajul hepatic => Ig cresc (hipergamaglobulinemie).
http://quizlet.com/18068736/protein-electrophoresis-flash-cards/

V. PROTEINE ANORMALE

Alfa-1-fetoproteina (AFP)
* Valori normale < 6.0 ng/mL

* globulina sintetizata in ficat, tractul GI, sacul vitelin;

* Rol:
- prezenta fiziologic: la fat, n primul an dup natere si la femeile gravide.
- marker de celule nediferentiate si arata rata de multiplicare dintr-un organ.
* Indicatii pentru dozare:
suspiciune de carcinom hepatocelular;
depistarea precoce a carcinomului hepatic in ciroza hepatica;
screening-ul prenatal pentru depistarea afectiunilor de tip anencefalie, spina bifida.
* Valori crescute:
- la adult- in afectiuni hepatice benigne/procese de regenerare hepatica/neoplasme;
- traverseaza placenta de la fat la mama si creste foarte mult cand exista malformatii
fetale de tub digestiv si sistem nervos (spida bifida, anencefalie).
* Valori scazute:
- cand nu exista celule cu rata crescuta de diviziune (sarcina molara).
http://www.nutricionnatural.info/tipos/alfa-feto-proteina.html

V. PROTEINE ANORMALE
Antigenul carcinoembrionar (CEA)
Valori normale <3.4 ng/mL (nefumatori); <4.3 ng/mL (fumatori).
Glicoproteina produsa in perioada embrionara si fetala de pancreas, ficat, intestin.
* La adult se gaseste in cantitati foarte mici in tesutul intestinal, pancreatic si hepatic.
* Indicatii pentru dozare:
- neoplasm colorectal, mamar, pulmonar, gastric, pancreatic, ovarian,
- monitorizarea raspuns la tratament,
- indicator al recurentei tumorale si al prognosticului
NB! CEA reflecta masa tumorala nu e recomandat in screening (sensibilitate si
specificitate scazute in stadiile incipiente ale afectiunilor maligne)!
* Valori crescute:
- neoplasm colorectal, mamar, pulmonar, gastric, pancreatic, ovaria
- afectiuni inflamatorii intestinale nonmaligne - colita ulcerativa, boala Crohn,
polipoze intestinale, enterita, diverticulita,
- alte afectiuni: pancreatita/hepatita cronica, ciroza hepatica, insuficienta renala,
emfizem pulmonar, afectiuni ale glandelor mamare.

V. PROTEINE ANORMALE
* CA 15-3
- detectarea recurentei neoplasmului mamar si monitorizarea raspunsului la tratament.

* CA 19-9
- diagnosticul si monitorizarea ADK pancreatic, gastric si tumorilor hepatobiliare;
- diagnosticul si monitorizarea neoplasmului colorectal (al doilea marker dupa CEA)
si ovarian (al doilea marker dupa CA 125).

* CA 125
- diagnosticul, tratamentul si aprecierea prognosticului in neoplasmul ovarian.
- la pacientele cu AHC de neoplasm ovarian/mamar - determinarea CA 125 la 6 luni.
- suspiciune de adenocarcinom pancreatic (al 2-lea marker dupa CA 19-9).

TEST
PT
Albumine
Alfa 1
Alfa 2
Beta
Gama
Paraproteine in urina

TEST
PT
Albumine
Alfa 1
Alfa 2
Beta
Gama
Colesterol
Proteinurie
VSH

VALOARE
12,5 g %
35 %
6%
7%
10 %
42 %
Lt k

VALOARE
4,5 g %
18 %
3 %
40 %
19 %
20 %
350 mg %
5,2 g %
43mm/1h

VARIATIE
Crescut
Normal
Normal
Scazut
Scazut
Crescut
Crescut

VARIATIE
Scazut
Scazut
Normale
Crescut
Crescut
Normal
Crescut
Prezent
Crescut

BIBLIOGRAFIE SELECTIVA

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.

Fiziopatologie Atlas color, Stefan Silbernagl, Florian Lang, Editura Callisto, 2010.
Mosbys Manual of Diagnostic and Laboratory Tests, Kathleen Deska Pagana, Timothy j. Pagana,
Elsevier, third edition.
Analize de laborator si alte explorari diagnostice, Editura MedicArt, 2007.
Oxford Handbook of Clinical and Laboratory Investigation, Drew Provan, Oxford University Press,
third edition, 2010.
Differential Diagnosis by Laboratory Medicine , a quick reference for physicians, Marks V., Cantor
Th., Mesko D., Pullman R., Nosalova Gabriela , Springer, 2002.
Fiziopatologie - Note de curs si lucrari practice, Daniela Adriana Ion.
Compendiu de fiziopatologie speciala, Badescu M., Ciocoiu M. , Editura Pim, 2001.
Curs de Fiziopatologie Generala , Marcela Dinu, Veronica Colev , Magda Badescu, editia a III-a,
litografia I.M.F. Iasi, 1988.
Pathologic basis of disease ,Cotran R.S., Kumar V., Collins T., eighth edition, Saunders Elservier,
2010.
Essential Pathology, Rubin E., Farber J.L., third edition. Emanuel Rubin, Lippincott Williams &
Wilkins, 2001.
http://www.copewithcytokines.de/cope.cgi?key=Acute%20phase%20proteins