Enterovirusuri

Note de curs Dr. Ramona

Stoicescu
stoicescu.ramona@gmail.com

ENTEROVIRUSURILE
Fac parte din familia Picornaviridae
Familia Picornaviridae include 2 grupuri
importante:
A. Enterovirusuri
B. Rhinovirusuri

Enterovirusuri

1. V. poliomielitei
2. V. Coxackie
3. ECHO virusuri
4. V. hepatitei A

Virusul poliomielitei
Boala= poliomielita
Proprieti importante:
Gazdele: oamenii i primatele (gorile,
maimue)
Limitare datorit legrii proteinei capsidei
virale de un receptor ce se gsete doar
pe membranele celulare ale primatelor

Virus mic ARN, 20-30 nm

Poliovirus

3 tipuri antigenice (serologice)

Bazate pe existena determinanilor
antigenici proteici de la nivelul capsidei

Transmitere
Transmitere: cale fecal-oral
Se multiplic la nivelul:
Orofaringelui
Tractului intestinal

Epidemiologie: Poate apare pe tot globul dar cu

inciden variabil

Poliomielita. Istoric.
Prima epidemie polio Vermon 1894 123
cazuri
Suedia 1905: 1200 cazuri
Cercettorii de la Rockfeller center
studiaz boala,
Simon Flexner i petrece viaa
profesional pentru nelegerea bolii i
gsirea tratamentului

Roosevelt
National Foundation for Infantile Paralysis in
1938
John Enders arat c virusul polio poate fi
cultivat n piele, muchi i rinichi nu numai n
esutul nervos al maimuelor
Implicatiile descoperirii sale sunt enorme:
deschide calea competiiei cercetrii i
descoperirii vaccinului...

Istoric

Aspectul spitalelor, corpuri micute,

incapabile sa respire, epidemia din Boston
1950

Copiii folositi experimental

n mas
Pe copiii voluntari : disperarea parintilor de a
se gasi o modalitate de a preveni boala.
1935, William H. Park and Maurice Brodie de la
New York University Medical School conduc
primul studiu prin testare uman prin
administrarea vaccinului omorat (inactivat)

In 1954, National Foundation

100,000 cazuri de polio, s-au strns $66.9 milioane
Testele Park-Broder: nici un copil nu a contractat polio (de
fapt supraveghere slab)
Kolmer testeaz vaccinul viu produs de el pe 23 copii apoi
face experimente n mas pe 10,000 tineri cu rezultate
dezastruoase.
Cel puin cteva zeci de copii au facut polio paralitic i 9 au
decedat
The Kolmer fiasco a oprit testarea pe om a vaccinurilor polio
peste un deceniu.

Procesul Koprowski
1950 urmatorul studiu Hilary Koprowski
vaccin viu pe 20 copii cu retard mental si
epilepsie.
Copiii declarai voluntari dar nu exist
evidene asupra consimtamantului
prinilor.

Procesul Koprowski
Nu a adusa prejudicii voluntarilor dar a
deschis o controversa asupra cecetarilor
legate de polio bazat pe considerente
etice.
Aprarea: gsirea vaccinului impotriva
variolei, rabiei i febrei galbene nu ar fi
fost posibile fr riscuri similare

 The National Foundation a susinut ambii

cercettori, Jonas Salk, primul care a
dezvoltat vaccinul inactivat ( omort) pentru
vaccinarea n mas i Albert Sabin, primul
care a introdus vaccinul viu
2 femei cercetatori Dorothy Horstmann de la
Yale University i Isabel Morgan de la
Johns Hopkins University au adus contribuii
semnificative
Horstmann a documentat c virusul circul
n snge nainte sa ajung la nivelul SNC
Morgan a vaccinat cu succes maimue cu
virus inactivat cu ani nainte de
experimentele lui

Competiia
The National Foundation a promovat
abordarea colegial dar unii cercetatori au
incercat s submineze eforturile celorlai.
Documentele personale au aratat efortul
su de a comunica cu persoane influente
din domeniul medical i alte domenii pentru
a-l discreta pe Salk si vaccinul sau.
Sabin i-a manifestat ngrijorarea c
vaccinul nu ar fi eficient i ar putea fi chiar
periculos daca tulpina aleas de Salk nu ar
fi complet distrus n timpul preparrii
vaccinului

Salk
The National Foundation l-a sprijinit pe Salk i a
facut presiuni ca s introduc vaccinul pe pia
In 1954, Salk a organizat cel mai mare
experiment medical pe oameni, imuniznd peste
2 milioane de copii
Testarea a fost un succes i Salk a devenit
cercettorul numrul I al Americii.

Salk
Succesul lui Salk a fost diminuat de o epidemie de
polio produs de prepararea necorespunztoare a
vaccinului pentru distribuie n mas de ctre Cutter
Laboratories n 1955.
S-a dovedit ulterior ca Salk si oficialitatile
guvernamentale au cunoscut condiiile de
procesare i obinere a vaccinului la Cutter dar nu
au facut nimic pentru a mpiedica producerea
Registrele arata ca acest fapt a scazut ncrederea
public i imunizarea a fost intrerupt ntreaga var
ce a urmat

Efectele reziduale ale

poliomielitei

Att Salk cat si Sabin au cultivat poliovirus pentru vaccin n culturi

celulare de rinichi de maimu.
Nu tiau ce virusuri simiene ar putea crete n esuturi, credeau ca
formaldehida ar omori toi germenii

De la producerea si desfacerea vaccinului s-au descoperit

peste 40 de virusuri simiene diferite, inclusiv cel care cauzeaza
tumori al hamsteri si au determinat unii cercetatori sa
avertizeze asupra pericolului cancerului la oameni.

In 2003, the National Institutes of Health a decretat ca studiile

ntreprinse in Asia, Europa si U.S.A. nu au adus argumente care sa
arate pericolul vaccinului asupra oamenilor..........................

 Recent outbreaks of polio in parts of Africa and Asia

have raised fears that polio is spreading once again,
said Oshinsky. And in the United States, several
hundred thousand polio survivors are struggling with
after-effects of the disease.
A condition dubbed Post-Polio Syndrome (PPS) is
believed to affect 25 to 50 percent of polio victims. It
tends to appear anywhere from 10 to 40 years after polio
and causes a further weakening of the muscles that
were affected by the original bout. Doctors have been
unable to find a cure for PPS to date.

Incidenta globala
Estimata la 350,000 cazuri in 1988
1300 cazuri in 2007

Patogenie si imunitate
Replicare in orofaringe (I) si in intestinul
subtire (II) in special in tesutul limfoid.
Virusul trece in SNGE i apoi ajunge la
nivelul SNC.
Se poate transmite retrograd de a lungul
axonilor nervilor

Patogenie
In SNC v.polio se replica preferenial n
NEURONII MOTORI localizai n
COARNELE ANTERIOARE ale mduvei.
Prin moartea acestor celule rezult
PARALIZIA MUSCHILOR inervai de
aceti neuroni.

 ! Virusul poate afecta si celule ale

Cortexului ducand la poliomielita bulbara,
cu paralizie respiratorie
(situatie deosebit de rara)

Imunitate
La indivizii afectati raspunsul imun consta
n elaborarea de anticorpi de tip IgA
( intestinal) i IgG (umoral) mpotriva
serotipului specific.
Imunitatea este specific de TIP i
dureaz TOATA VIAA

Clinic: manifestari variabile.

Forme clinice
Infectii inaparente, asimptomatice ( 1%
simptomatici!!!)
Poliomielita abortiva
Poliomielita neparalitica
Poliomielitia paralitica

 Incubatia 10-14 zile

Viremie~ 5 zile
SNC~ 5 zile
Forma abortiva ( evolutie scurta): nu e o forma
grava: cefalee, febra, dureri de gat, greata,
varsaturi
Majoritatea pacientilor isi revin spontan

Poliomielita neparalitica
Se manifesta ca o meningita aseptica cu
febra, cefalee, redoarea cefei
De obicei se rezolva spontan

Poliomielita paralitica
Apare paralizia flasca, uneori poate apare
paralizia centrilor respiratori
Pot apare si spasme musculare dureroase
Lezarea nervilor motori este permanenta dar pot
apare recuperari ale functiei musculare ( prin
preluarea controlului de catre alte celule
nervoase)

Sindromul postparalitic
Poate apare la cativa ani de la boala acuta
prin deteriorarea functiei reziduale

Preedintele Franklin D. Roosevelt 1921 la 39 ani

se imbolnaveste de poliomielita

Diagnostic de laborator
Prin izolarea virusului in culturi celulare si
observarea efectului citopatic
Virusul se poate gasi in exudatul faringian,
materii fecale, LCR.
Dg. Serologic : Cresterea titrului de
anticorpi.

Tratament
Nu exista terapie antivirala
Terapie simptomatica si suport respirator
( daca e cazul)
Fizioterapie pentru recuperare musculara

Prevenire
1. vaccinul inactivat ( omorat) Salk- injectabil
2. Vaccin viu atenuat Sabin oral; de preferat
pentru ca se adm mai usor si induce si IgA
secretorii in tractul gastronitestinal
Poate produce ca r adv. la fenomenul de
reversie cu aparitia bolii.
Administrare la 2,4,6,18 luni cu rapel la scoala.

Albert Sabin (1906-1993)

Jonas Salk (1914-1995)

 Vaccinul inactivat Salk este vaccinul inactivat prin

formalin pentru administrare intramusculara (IPV))
Dezvoltat de Jonas Salk si a primit licenta de folosire
in 1995
Alcatuit din doza injectabila a celor 3 tipuri de v polio
omorat.
IPV potenta mare, puritate mare
Este sigur si eficient
Folosirea IPV n Suedia i Finlanda a eliminat practic
polio paralitica in aceste tari.
Dezavantaj: nu induce formarea de Ac locali IgA ce
mediaza imunitatea la polio in intestin.

 Vaccinul atenuat Sabin, sau vaccinul poli

oral (Oral Polio Vaccine (OPV))
produs de Albert Sabin. Licenta 1962
OPV prezinta urmatoarele avantaje fata IPV:
(1) indice imunitate durabila, asemanatoare
celei ce urmeaza infectiei naturale
(2) indice formarea de IgA deci asigura
imunitatea locala fata de reinfectie-la nivelul
faringelui si intestinului
(3) este ieftin si permite imunizarea in masa
fara necesarul unui echpament scump steril.

 OPV eficient: scaderea dramatica a bolii in

Europa si America de nord
Tulpinile vaccinului insa isi pot restabili virulenta,
in special tipul 3, producand imbolnavirea celor
vaccinai ( recent)
Se estimeaza ca vaccinul a produs poliomielita
la un procent de 1/2.4 milioane de vaccinari.
Majoritatea cazurilor de poli paralitica din tarile
dezvoltate sunt asocitae cu vaccinarea (mai
frecvent decta cu virusul salbatic)

 OPV licenta in 1962

1. Poate infecta pe cei din jur pe cei nevaccinati,cu
care persoana vaccinata intra in contact si le confera o
anumita imunitate
2.vaccinul oral actioneaza in intestin
Si confera imunitate reducand raspandirea tipului
salbatic
Vaccinul injectat actionand prin sange imunizeaza
individul dar nu reduce capacitatea sa de a raspandi
virusul salbatic.
3. Vaccinul viu mai ieftin decat cel inactivat

 4. vaccinul oral mai usor de administrat, pacientii

mai complianti si fac toate seriile de vaccin.
IVP Salk a redus incidenta polio foarte mult fata
de 1950, Sabin e considerat superior pentru
motivele enuntate si a devenit tratamentul
standard.
Vaccinul inactivat Salk produce imunitate dar nu
mpiedic rspandirea virusului.

 Dezavantaj OPV: poate provoca

poliomielita1/2.5 mil. ( nu exista acest risc
la IPV)
USA dupa eradicarea polio, CDC oprirea
vaccinarii cu OPV in 2000, dar e inca
folosit acolo unde polio reprezint risc
epidemic
Cele doau vaccinuri au eliminat polio din
majoritatea tarilor lumii si au redus
incidenta de la sute de mii la 1000 de
cazuri pe an in 2001.

USA

se recomanda IPV
IPV sau IPV + DTaP si vaccin anti HepB la 2, 4,
6, 18 luni.
Rapel . IPV ( fara combinatie cu alte vaccinuri)
Adultii tineri nevaccinati prima doza IPV
( neasociat) oricand.
A doua doza dupa 2 luni, a 3a doza la
6 12 luni dupa a doua doza.
Adultii care calatoresc in zone cu polio, primesc 3
doze de IPV la 4 saptamani.

Orthomyxovirusuri

ORTHOMIXOVIRUSURI =
VIRUSURILE GRIPALE
Genul Orthomyxovirusuri reprezentat de 3
specii: A, B, C
Virusurile tip A produc periodic pandemii
Virusurile A si B produc epidemii locale i
regionale
n rile cu clim temperat se produc
mbolnviri de regula n sezonul rece
Ultimii 100 ani epidemii cu rata mare de
mortalitate, cea mai grav pandemia 1918 cu
peste 20 milioane mori

Structura v. gripale
Forma sferic 80-120 nm diametru, dar
pot apare i forme filamentoase
Nucleocapsida: genom: 1 lan ARN
compus din 8 segmente care conin 10
gene

Structura v. gripale
ARN ul este asociat cu antigenele A, B
sau C= antigene stabile i sunt folosite la
diferenierea serologic a celor 3 tipuri de
virusuri gripale
Lanul ARN este asociat i cu ARNpolimeraza

V. gripal ME

Gripa spaniol: a afectat adulii

tineri 20-30 ani

Structura v gripal
Anvelopa: dublu nveli lipidic i 2
glicoproteine de suprafa ce pot
suferi variaii genetice
Cele 2 glicoproteine sunt:
hemaglutinina i neuraminidaza
Hemaglutinina: se cunosc 15 tipuri
antigenice (de obicei oamenii sunt
infectai cu tipurile H1, H2, H3)
Neuraminidaza: 9 tipuri antigenice

Clasificarea virusurilor gripale n

tipul A, B, C
Are la baza variaia antigenului
nuceloproteinic
n tipurile A i B hemaglutinina i
neuraminidaza sufer variaii antigenice,
care stau la baza apariiei unor noi tulpini
Tipul C este stabil dpdv antigenic

Multiplicarea
Se ataaz de celulele gazda prin intermediul
HA
HA se leaga de glicolipidele sau glicoproteinele
ce conin acid N acetil neuraminic (=receptorul
pentru adsorbia virusului)
Virusul e ncorporat prin pinocitoza n endozomi
Replicarea ARN depinde de ADN ul celulei
gazd

Patogeneza gripei
Transmitere prin picaturile Flugge prin strnut,
tuse
Virusurile inhalate ajung n tractul respirator
inferior (traheobronic)
Neuraminidaza actioneaza pe acidul N acetil
neuraminic din mucus producand lichefierea lui
Lichefierea mucusului+ transportul mucociliar
ajuta la diseminarea infeciei

Patogeneza gripei
Infecia celulelor mucoasei determin distugerea
celulelor i descuamarea mucoasei superficiale
Edem i infiltrare cu celule mononucleare
Acompaniat de tuse neproductiva durere n gt,
rinoree apoas
Simptome sistemice: febra, mialgii, stare
prostraie (interferon)

Patogeneza gripei
n secreiile respiratorii 3-8 zile n cazurile
necomplicate
Cantitati maxime in timpul fazei critice a
bolii, apoi scad in 1-4 zile paralel cu
vindecarea infectiei
Uneori: extinderea infectiei in interstiiul
pulmonar: pneumonie intesrtitiala cu edem
si hemoragie pulmonara la pacientii cu
afectiuni cardiace sau pulmonare
preexistente

Patogeneza gripei
Pneumonia virala: severa cu
mortalitate mare
Suprainfecie bacteriana
(pneumococ, Haemophilus, stafilococ,
bacterii Gram negative)

Sistemele de aprare ale gazdei

Interferonul
Anticorpii locali i limfocitele T
Anticorpii serici sunt tardiv detectabili n
ser n perioada vindecarii sau
convalescenei

Sistemele de aprare ale gazdei

Principalul mecanism de aparare n
reinfecie este mediat de anticorpi
IgG predomin in secreiile respiratorii
inferioare
Deriv din ser (corelaie intre anticorpii din
ser i rezistena la grip)
IgA predomin n secreiile respiratorii
superioare

Sistemele de aprare ale gazdei

Anticorpii specifici anti-hemaglutinina sunt
capabili sa previna infectia ( titru suficient)
Titrui scazute pot duce la scaderea severitatii
infectiei
Imunitatea obtinuta postvaccinal dureaza mai
multi ani
Recurenta este cauzata de tulpini diferite
antigenic

Epidemiologie
Anual
In fiecare iarna exista imbolnviri produse
de virusurile gripale A i B, dar epidemia e
produsa de o singura varianta
In aparitia factorilor ce duc la aparitia
epidemiilor: populatia susceptibila la
tulpinile circulante

 Gripa reapare din cauza alterarii

antigenelor de suprafata si generarea de
tulpni rezistente la imunitatea existenta
2 tipuri epidemii, cele anuale cauzate de
tipurile A si B
Pandemiile severe: tipul A

Manifestri clinice
Afectiune febrila a cailor respiratorii superioare si
inferioare
Tuse, mialgii, astenie, fatigabilitate, traheita
Febra inalta precedata de frisoane
Tuse neproductiva caracteristica, stranut, rinoree,
obstructie nazala
Uneoir: fotofobi,e greturi, varsaturi,
Diaree, dureri abdominale
Simptomele sistemice: interferon
Simptome locale: distrugerea celulelor epiteliale

Manifestri clinice
Complicatii: pneumonie interstitiala
Cu mortalitate crescuta
Pneumonie bacteriana prin suprainfectie

Tratament
Simptomatic: izolare, fluide,
decongestionante, antihistaminice,
analgezice
Tratament si profilaxie cu Amantadina,
Rimantadina, Oseltamivir

Control / profilaxie
Vaccinuri virale inactivate
Virusuri cultivate pe oua de gaina embrionate
inactivate cu formol si purificate
Adm.intramuscular toamna
Vaccinul contine antigene ale tulpinilor A si B
care se asteapta a fi prevalente in comunitate in
timpul iernii
Eficienta vaccinului: 50-90% (varstnici redus)

Diagnostic
Clinic: debut brutal cu febra, cefalee,
mialgii, astenie, tuse seaca si coriza
Dg definitiv: detectia virusului sau a unui
titru crescut de anticorpi ce apare intre
faza acuta si convalesecenta

Diagnostic laborator
Virusul gripal izolat din secretii prin
cultivare pe culturi celulare sau ou
embrionat de gaina; cresterea virala este
detectat prin hemadsorbtie
Detectia titrului de ac antigripali: prin RFC,
HAI, ID
Flurescenta directa
RT-PCR

 PCR Pipeline
Seeplex 18-Plex Respiratory Test detecteaza 11
virusuri respiratorii ARN, 2 ADN si % bacterii
care produc infectii respiratorii.
Seeplex RV12 ACE detecteaza simultan 12
virusuri respiratorii
Seeplex RV5 ACE screening rapid pentru cele
mai frecvente inf. virale respiratorii.

The FDA-cleared xTAG Respiratory Viral Panel from Luminex detects

and identifies 12 viruses and viral subtypes.