Efectele tratamentului cu Diovan i Nebilet asupra disfunciei diastolice la pacienii hipertensivi

Autori :

TEFANIA L. NEGREA, 2LUMINIA LATEA, 3SORANA D. BOLBOAC

1
1,2,3

Iuliu Haieganu University of Medicine and Pharmacy, Cluj-Napoca

Bezede Cosmin Grupa 82

Efectele tratamentului cu Diovan i Nebilet asupra disfunciei diastolice la pacienii hipertensivi

1)Noiuni de anatomie clinic a cordului
Cunoaterea anatomiei cordului de ctre clinician este esenial pentru nelegerea fiziologiei i fiziopatologiei afeciunilor cardiace i, n condiiile locului important pe care l ocup actual explorrile imagistice n evaluarea acestor entiti, pentru interpretarea lor corect. Inima se gsete n mediastinul mijlociu, regiune topografic neomogen, ce conine organe variate solidarizate prin esut conjunctiv. Acesta nu este un simplu esut de legatur. El conine numeroase structuri de tip glomic i baroreceptori, care transform mediastinul ntr-un spaiu sensibil la modificrile de presiune si vibraii. Astfel, balansarea mediastinului poate declana, mai ales dac se produce rapid, reflexe de tip vegetativ, ce pot duce la tulburri de ritm, mergnd pn la stop cardiac. Mediastinul conine organe de tranzit n raport intim cu cordul. Modificrile de volum sau temperatur ale esofagului, de exemplu, pot influena activitatea cordului. Cordul este un organ cu o form piramidal, cu baza situat posterior, la dreapta i superior. Axul lung este oblic spre stnga, inferior i anterior, unind centrul bazei cu vrful cordului. n inspirul profund axul tinde s se roteasc spre dreapta devenind mai anteroposterior. n expirul profund axul cordului se orienteaz spre stnga i posterior, ax denumit transversal. Aceast situaie se ntlnete i la nou-nascui, la obezi i la tipul constituional picnic, determinnd electrocardiografic o ax orizontal la aceti subieci. Cnd axul tinde s fie orientat vertical, cu vrful spre interior, cordul este denumit n pictur . Aceast situaie se ntlnete la tipul constituional longilin, axa electric fiind vertical. n timpul contaciilor, vrful cordului atinge peretele toracic, micare ce poate fi depistat palpatoriu ca oc apexian . Apexul este mobil cu poziia corpului. n decubit lateral stng, vrful cordului se deplaseaz de pe linia medioclavicular pe linia axilar anterioar. De asemenea, apexul coboar din spaiul cinci intercostal stng (unde se gasete n decubit dorsal), spre spaiul ase intercostal stng (unde se gsete n ortostatism). Aceast modificare are semnificaie n special la pacienii suprapondeali, la care ocul apexian nu poate fi palpat dect n decubit lateral, i la care trebuie inut cont de deplasarea apexului menionat mai sus, pentru a nu face confuzie cu o dilatare ventricular. Clasic, mrimea cordului este comparat cu mrimea pumnului drept al individului respectiv. Aceast comparaie este mai mult sugestiv dect fidel, mrimea cordului variind n funcie de tipul constituional, vrsta, stare fiziologic, eventual patologic. Cordul are faa sternocostal, faa pulmonar, faa diafragmatic, margine dreapt, baz i vrf. Faa sternocostal este numit astfel datorit raportului su cu sternul si coastele. Pe aceast fa se pot observa att atriile ct i ventriculii. Componenta ventricular este reprezentat n cea mai mare parte de ventriculul drept i n cea mai mic parte de ventriculul stng, cei doi ventriculi fiind separai prin anul interventricular anterior (inima dreapt este aezat anterior de inima stng). Prin an

trec artera descendent anterioar i vena mare a inimii. Ventriculul drept se prelungete superior i la stnga cu o regiune cu aspect conic numit infundibul sau conul arterei pulmonare. Aceast regiune se continu cu trunchiul arterei pulmonare. Componenta atrial a feei sternocostale este ascuns n cea mai mare parte de emergena celor dou artere mari, aorta i pulmonara. Atriile sunt separate de ventriculi printr-un ant circular incomplet anterior, numit anul coronar. n jumatatea sa dreapt, anul conine artera coronar dreapt i vena mic a cordului, iar n jumtatea stng conine artera circumflex i sinusul coronar. Spre baza cordului, pe faa sternocostal ajung dou prelungiri atriale numite auriculul drept i stng. Auriculele acoper extremitile anterioare ale anului atrioventricular i par a cuprinde originile vaselor mari. Aorta este la dreapta i posterior, iar artera pulmonar la stnga i anterior. Aceste vase dau senzaia c se rsucesc apoi unul n jurul celuilalt. Faa pulmonar este reprezentat numai de o parte din ventriculul stng. Numele de fa pulmonar se datoreaz raportului intim cu faa mediastinal a plmnului stng, pe care las impresiunea cardiac. Faa diafragmatic este orizontal i se sprijin pe centrul tendinos al diafragmei. Este format n cea mai mare parte de ventriculul stng i n mai mic parte de ventriculul drept. Cei doi ventriculi sunt separai prin anul interventricular posterior, prin care trec artera interventricular posterioar i vena medie a cordului. Pe faa diafragmatic, locul n care anul coronar se intersecteaz cu antul interventricular posterior se numete crux cordis.

2)Date de fiziologie a sistemului cardiovascular

Funcia principal a sistemului cardiovascular este aceea de a furniza oxigen i substane nutritive ctre esuturi i de a nltura bioxidul de carbon i metaboliii reziduali. Aceasta se realizeaz prin intermediul a dou circulaii conectate n serie: circulaia dreapt, pulmonar, cu rezistene vasculare mici i circulaia stng, sistemic, cu rezistene vasculare mari. Astfel, din atriul stng, sngele oxigenat trece prin valva mitral n ventriculul stng i mai departe este ejectat n aort i sistemul atrial prin valva aortic. n esuturi, la nivel capilar, are loc schimbul de gaze, oxigenul atrial eliberat fiind nlocuit cu bioxidul de carbon rezultat prin metabolism. Sistemul venos conduce apoi sngele dezoxigenat la nivelul atriului drept, care este golit ulterior n ventriculul drept prin valva tricuspid i pompat mai departe prin valva pulmonar n artera pulmonar la nivelul plmnului. Aici are loc hematoza (procesul de eliberare a bioxidului de carbon n alveole i rencrcarea cu oxigen a sngelui). Parametrii principali care caracterizeaz funcia cardiac din acest punct de vedere sunt de tip hemodinamic (presiuni i debite intracardiace i intervasculare, velociti de curgere a fluxului sangvin) i de tip oximetric (saturaia hemoglobinei n oxigen) Funcia sistolic ventricular stng a)Debitul btaie-constituie cantitatea de snge ejectat din ventriculul stng n aort n cursul fiecrei sistole. Este practic diferena dintre volumul telediastolic al ventriculului stng i volumul telesistolic al acestuia. Valorile normale ale volumului btaie variaz ntre 60 si 80 ml. b)Fracia de ejecie a ventricului stng- constituie raportul dintre debitul btaie i volumul telediastolic al ventriculului stng : FEVS=(VTdVS-VTsVS)/VTdVS=DB/VTdVS ,cu valori normale ntre 50 i 70 %

c)Debitul cardiac-constituie cantitatea de snge pompat din ventricul n artera emergent ntr-un minut. Funcia diastolic ventricular stng -se cuantific prin velocitile fluxului tansmitral i prin presiunile intraventriculare stngi. -velocitile fluxului transmitral se msoar ecocardiografic, prin metoda Doppler pulsat. n condiii fiziologice, fluxul transmitral n faza de umplere rapid(cuantificat prin unda E) este superior fluxului trasmitral n faza de umplere atrial (cuantificat prin unda A), ambele avnd valori n jur de 0.5-1m/s. Velocitile fluxului transmitral n faza de diastazis sunt mici i de regul nu se pot nregistra. Utilizndu-se raportul i timpul de decelerare a undelor E i A (eventual plus datele obinute prin interogarea fluxului n venele pulmonare) se pot descrie trei profile de disfuncie diastolic respectiv alterarea relaxrii, pseudonormal i tip restrictiv. Calcularea raportului E/E( unde E reprezint velocitatea protodiastolic miocardic nregistrat prin Doppler tisular- parametru care scade progresiv odat cu alterarea relaxrii diastolice) permite aprecierea nuanat a funciei diastolice n special la bolnavii cu funcie sistolic ventricular stng pstrat. n anumite condiii patologice, paternul eco-Doppler al fluxului diastolic transmitral, comportarea sa la diferite manevre, mbrac aspecte caracteristice i cu specificitate diagnostic crescut (de exemplu, n pericardita constrictiv i cardiomiopatia restrictiv) Presiunile intraventriculare 1)-presiunea telediastolic ventricular stng= parametrul care definete presarcina cu cea mai mare precizie i este considerat patologic la valori peste 12 mmHg 2)-parametrii relaxrii izovolumetrice : -rata reducerii presiunii ventriculare (dp/dt) -constanta tau:o cretere mai mare de 500 ms semnific o disfuncie de relaxare ventricular.

STUDIU CLINIC
REZUMAT :Obiective :Scopul acestui studiu a fost evaluarea efectelor tratamentului
cu blocant al receptorilor de angiotensin (Diovan) i ale tratamentului cu beta blocant cardioselectiv (Nebilet) asupra disfunciei diastolice, la pacieni cu grad 2-3 de hipertensiune, cu disfuncie diastolic diagnosticat ecocardiografic.Material si metode : S-a realizat un studiu clinic, prospectiv, pe o perioad de 6 luni. Pacienii hipertensivi au fost tratai aleator fie cu Diovan (80-160 mg/zi) sau cu Nebilet (5-10 mg/zi). Rezultate : 80 de pacieni au fost nrolati n studiu, 42 n grupul tratat cu Diovan i 38 n grupul tratat cu Nebilet. Media raportului E/A, a crescut semificativ n ambele grupe de tratament (p<0.05),media timpului de decelerare(TD) i media timpului de relaxare izovolumetric (IVRT) s-au redus semnificativ comparativ cu valorile iniiale, la ambele grupe de

tratament (p<0.05). Concluzii : Dup 6 luni de tratament, att Diovanul, ct i Nebiletul au mbuntit fluxul transmitral, prin mbuntirea parametrilor ecocardiografici ai fluxului transmitral, la pacieni cu hipertensiune grad 2 i 3 i disfuncie diastolic.
Cuvinte cheie :hipertensiune arterial,disfuncie diastolic, ecocardiografie Doppler,Nebilet, Diovan.

Introducere
Datorit mbtrnirii populaiei, insuficiena cardiac este privit ca cea mai important patologie a noului mileniu. Hipertensiunea arterial este un factor de risc major pentru insuficiena cardiac i infarctul miocardic n populaia general. Progresia cardiomiopatiei hipertensive spre insuficiena cardiac include diverse modificri survenite la nivelul ventriculului stngremodelarea concentric i hipertrofie ventricular stng a cror valoare prognostic este cunoscut (1-5) n prezena modificrilor geometriei VS, apar modificri ale funciei diastolice a VS. Disfuncia diastolic este definit prin aceste modificri i reprezint alterarea umplerii i relaxrii ventriculare. De aceea, diagnosticul, prognosticul i managementul terapeutic al disfunciei diastolice reprezint perspective atractive. Disfuncia diastolic n hipertensiune este de mare interes datorit, n special, avansrii tehnicilor imagistice noninvazive, ecocardiografia Doppler i cardiologia nucleara, i de asemenea, datorit dezvoltrii intense a industriei farmaceutice, n cercetarea de noi alternative terapeutice. n prezent, ecocardiografia Doppler este o metod uoar i reproductibil pentru identificarea disfunciei diastolice a ventriculului stng.

Scopul studiului
Scopul acestui studiu a fost evaluarea efectelor tratamentului cu blocant al receptorilor de angiotensin Diovan i a betablocantului cardioselectiv Nebilet asupra disfunciei diastolice la pacienii cu hipertensiune grad 2-3, cu disfuncie diastolic diagnosticat ecocardiografic dup 6 luni de tratament.

Material si metod
Am realizat un studiu clinic i am inclus pacieni adulti de ambele sexe cu hipertensiune grad 2-3 (TAS clinic=160-179mmHg i / sau TAD clinic=100109mmHg), definit conform ghidurilor internationale i disfuncie diastolic evaluat ecocardiografic prin fluxul transmitral . Pacienii inclui n studiu au fost pacieni hipertensivi netratai anterior i care au fost urmrii pe o perioad de 6 luni. Am exclus din studiu pacienii cu :hipertensiune malign sau hipertensiune secundar, afectare cardiac semnificativ( cardiopatie ischemic,aritmii majore,defecte valvulare, insuficient cardiac cu fracie de ejecie sczut), afectare cerebrovascular, renal, hepatic, diabet zaharat, obezitate, afectare

hematologic, malign,psihiatric, sarcin, hipersensibilitate cunoscut sau suspectat la blocantul receptorilor de angiotensin sau betablocant. Pacienii care au ndeplinit criteriile de includere au fost aleator tratai cu Diovan( Valsartan) fie cu Nebilet (Nebivolol). Ca doze iniiale s-au folosit 80 mg Valsartan i 5 mg de Nebivolol, doza zilnic unic conform recomandrilor din ghidurile internaionale. Dozele au fost dublate (160 mg pentru Valsartan i 10 mg pentru Nebivolol) la pacienii cu un control inadecvat al TA(TAS clinic > sau egal cu 140 mm Hg i TAD clinic > sau egal cu 90 mm Hg) La toi pacienii s-a realizat anamneza, examenul clinic, msurarea TA clinic i EKG n 12 derivaii la vizita de sceening. La iniierea studiului i dup 6 luni de tratament, s-a realizat ecocardiografia Doppler. TA clinic s-a msurat folosind un sfigmomanometru cu mercur, pacientul fiind n repaus timp de 10 minute. Ca valoare de referint pentru TA, s-a folosit media a 3 msurtori n repaus i n poziie eznd. Evaluarea ecocardiografic Doppler a disfunciei diastolice s-a realizat pe baza fluxului transmitral conform recomandrilor Societii Americane de Ecocardiografie. Urmtoarele msurtori s-au realizat pentru fiecare pacient n parte: unda de umplere ventricular rapid (E), umplerea sistolic atrial (A), raportul E/A, timpul de decelerare (TD) i timpul de relaxare izovolumetric (TRIV).

Analiza statistic
Valorile variabilelor cantitative au fost exprimate ca medie DS (deviaie standard). Modificrile fa de valorile iniiale ale indicilor Doppler (E/A, TD,TRIV) au fost analizate folosind testul Student t dup investigarea distribuiei normale . Valoarea p<0.05 a fost considerat semnificativ statistic. Analiza statistic s-a realizat folosind programul SPSS 12.0.

Rezultate
Optzeci de pacieni hipertensivi au fost tratai aleator fie cu Diovan (n=42) fie cu Nebilet (n=38) n doz unic zilnic. Caracteristicile demografice i clinice ale celor dou grupe de studiu sunt prezentate n tabelul 1. Nu s-au observat diferene statistice semnificative n privina caracteristicilor demografice i clinice iniiale. Toi pacienii inclui n studiu au fost urmrii timp de 6 luni. Dup 6 luni de tratament, raportul E/A a crescut semnificativ de la 0.89 0.56 la 1.37 0.23 n grupul tratat cu Diovan i de la 0.850.51 la 1.29 0.25 n grupul tratat cu Nebilet (p<0.05 la ambele grupe) Dup 6 luni de tratament, TD a sczut semnificativ de la 206,2443,45 msec la 190,8141,88 n grupul tratat cu Diovan i de la 214,53 43,78 msec la 197,6142,04 msec n grupul tratat cu Nebilet (p<0.05 n ambele grupe). Dup 6 luni de tratament , TRIV a sczut semnificativ de la 101,7632,06 msec la 87,6922,65 msec n grupul tratat cu Diovan i de la 106,9533,59 msec la 99,1830,83 msec n grupul tratat cu Nebilet (p<0,05 n ambele grupe)

Tabel nr 1 :Caracteristici demografice i clinice iniiale

Numr pacieni Raport brbai/femei (%) Vrsta medie(ani)DS TAS clinic(mmHg)DS TAD clinic(mmHg)DS Gradul HTA -GRAD 2(%) -GRAD 3(%) Clasa funcional NYHA NYHA 1(%) NYHA2(%) NYHA3(%)

LOT A(DIOVAN) 42 47,6%/52,4% 56,76%14,2 172,7612,7 106,8613,92 88,1% 11,9% 38,1% 54,8% 7,14%

LOT B(NEBILET) 38 47,4%/52,6% 56,6513,45 173,5814,23 107,3716,63 81,6% 18,4% 42,10% 52,63% 5,26%

VALOAREA P Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns Ns

DS= derivaia standard TAS= tensiunea arterial sistolic TAD=tensiunea arterial diastolic

Figura nr 1;Evoluia raportului E/A la cele dou grupe de tratament

Figura nr 2.Evoluia TRIV n funcie de grupa de tratament

Figura nr 3 .Evoluia TD la cele dou grupe de tratament

CONCLUZII
n acest studiu,dup 6 luni de tratament raportul parametric E/A,TRIV i TD s-a mbuntit semnificativ cu Diovan i Nebilet comparativ cu valorile iniiale. Aceste rezultate sunt n concordan cu cele din studiile anterioare. Conform studiului Framingham, hipertensiunea este cauza cea mai frecvent de insuficien cardiac. Pacienii hipertensivi au un risc de 2-3 ori mai mare de insuficien cardiac . Studiile au artat c n 30% din cazurile de insuficien cardiac, funcia sistolic este pstrat i funcia diastolic este responsabil de semnele clinice ale insuficienei cardiace. Pentru examinarea disfunciei diastolice este folosit ecocardiografia Doppler. Deoarece nu exist trialuri multicentrice,dublu-orb, randomizate placebocontrolate, la pacienii cu disfuncie diastolic, ghidurile de tratament rmn empirice, bazate pe investigaii clinice la grupe de pacieni mici i privesc n special substratul patofiziologic al disfunciei diastolice. Principalele scopuri ale tratamentului sunt reducerea simptomelor i mbuntirea prognosticului prin influenarea patologiei subiacente. Ambele tratamente (fie cu blocant al angiotensinei sau beta blocant cardioselectiv)pot fi folosite n tratamentul hipertensiunii. Valsartanul este un blocant al receptorilor angiotensinei selectiv care a demonstrat efecte cardioprotectoare i a

demonstrat mbuntirea funciei ventriculare stngi. De asemenea, Nebivololul, un betablocant cardioselectiv a demonstrat efecte important asupra funciei diastolice. n concluzie, studiul nostru a artat ca dup 6 luni de tratament, Diovanul i Nebiletul mbuntesc parametrii fluxului transmitral i disfuncia diastolic, la pacienii cu hipertensiune grad 2 i 3.

Referine :
1.Frochlich ED.Cardiac Hipertrophy in hypertension. N Engl J Med 1987;(317):831-833. 2.Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study.N Engl J Med 1990;(322):1561-1566 3.Koren MJ, Devreux RB, Casale PN, Savage DD, Laragh JH. Relation of left ventricle mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension. Ann Intern Med 1991;(114):345-352.