CURSUL 9 Fiziopatologia insuficienei renale acute i cronice Cuprins:

I. Insuficiena renal acut (IRA) (leziunile renale acute) II. Insuficiena renal cronic (IRC) (boala cronic de rinichi)

I. Leziunile renale acute

Definiie: = brusc i potenial reversibil a funciei renale de excreie care se manifest prin: filtrarii glomerulare (FG) rapid a nivelului seric al compuilor azotai neproteici (azotemie/retenie azotat acut) oligurie perturbarea metabolismului hidroelectrolitic (HE) i acidobazic (AB) Termenul de leziuni renale acute a fost preferat celui de "insuficien renal acut, pentru c definete mai bine varietatea afecrilor renale ce pot fi incluse n aceast categorie: de la modificri minime ale funciei renale la insuficien renal sever, necesitnd terapie de substituie renal. Clasificare: I. Dup etiologie: IRA de cauz prerenal (hipoperfuzie renal) IRA intrinsec (afectarea structurii renale) IRA postrenal (obstructiv) II. Dup gradul de afectare al diurezei: IRA cu diurez pstrat: diurez > 500 ml/zi (n special n IR intrinsec sau datorat substanelor nefrotoxice) IRA oliguric (<500 ml/zi) IRA anuric (<100 ml/zi) III. Criteriile RIFLE: n funcie de severitatea leziunilor 1. Risc: creterea creatininei x 1,5 sau reducerea RFG > 25% 2. Leziune (injury): dublarea creatininei sau reducerea RFG > 50% 3. Insuficien (failure): triplarea creatininei sau reducerea RFG > 75% 4. Pierdere (loss): insuficien renal acut persistent; pierderea complet a funciei renale > 4 sptmni 5. Afectare renal terminal (end stage kidney disease): pierderea complet a funciei renale > 3 luni; RFG < 10%; necesit dializ sau transplant Clasificarea dup etiologie: I. IRA de cauze prerenale (reprezint 55-60% din cazurile de IRA)
- n mod normal, rinichiul primete 22% din debitul cardiac

- rinichiul normal poate tolera reduceri mari ale fluxului sanguin naintea apariiei leziunilor renale; FSR RFG cantitatea substanelor filtrate fluxul de snge necesar pentru reabsorbia acestor substane - mecanismele compensatorii sistemice i locale menin FG n ciuda hTA sistemice - datorit interveniei lor exist o mare capacitate de a tolera strile nsoite de hipoperfuzie renal

- NU compromite integritatea parenchimului renal - este reversibil n condiiile diagnosticului precoce i a refacerii hemodinamicii renale - se caracterizeaz printr-o scdere acut a debitului urinar insoit de: FG i azotemie prerenal, cu OLIGURIE FUNCIONAL (tabelul 1) Cauze: strile patologice nsoite de hipoperfuzie (ischemie) renal survenite pe rinichi normali: - reprezint cea mai frecvent cauz de apariie a leziunilor renale acute - HIPOperfuzia renal reducerea presiunii de filtrare reducerea RFG - hipoperfuzia se poate datora: vasoconstriciei (alterearea hemodinamicii renale) hipotensiunii hipovolemiei hemoragiilor DC inadecvat poate apare i la pacieni cu insuficien renal cronic, dac un stres adiional apare pe fondul unui rinichi cu funcie marginal hipovolemia poate fi determinat de: -pierderi de lichide: - pe cale cutanat (transpiratii profuze, hemoragii, plasmoragii) - pe cale renal (diabet insipid, diabet zaharat decompensat, utilizarea inadecvat a diureticelor) - pe cale digestiv (vrsturi incoercibile, diaree profuz, fistule) - complicaii ale naterii -sechestrri de lichide: - in spaiul retroperitoneal (pancreatita acut: hematom retroperitoneal) - in ansele intestinale obstruate (ocluzii intestinale) - la nivelul seroaselor (peritonite) - la nivel interstiial (sindromul de strivire, hipoalbuminemii marcate) -reducerea aportului: deshidratare, n condiiile alterrii statusului mental alterarea hemodinamicii renale apare n: - strile de oc cu hipotensiune arterial (reducerea volumului arterial efectiv): ocul cardiogen (infarctul miocardic ntins, tamponada inimii) ocul distributiv (alergic, toxico-septic, neurogen) - vasoconstriciea renal: hipercalcemie, catecolamine, endotoxine, substane de contrast, dopamina n doze mari, ciclosporin, amfotericin B - alterarea autoreglrii renale: administrarea necontrolat de antiinflamatoare non-steroidiene (AINS), inhibitori ai enzimei de conversie (IEC), diuretice - sindromul hepato-renal (vezi Fiziopatologia aparatului digestiv)
Mecanisme nervoase i umorale sistemice i locale permit meninerea RFG n ciuda hTA sistemice - mecanisme compensatorii locale: autoreglarea fluxului sanguin local: RFG este meninut de echilibrul existent ntre tonusul arteriolei aferente i eferente; vasodilataia arteriolei aferente (aa) i vasoconstricia arteriolei eferente (ae) favorizeaz filtrarea glomerular rspunsul miogen: reducerea presiunii n aa vasodilataie creterea fluxul sanguin i presiunii de filtrare n glomerul

 feed-back-ul tubulo-glomerular: reducerea FG scade cantitatea de NaCl ce ajunge la macula densa vasodilataia arteriolei aferente creterea RFG i cantitii de NaCl ce ajunge la macula densa Depirea mecananismelor compensatorii se produce la o tensiune arterial medie (TAM) de 80 mmHg. Datorit interveniei mecanismelor compensatorii, exist o toleran mare a rinichiului la scderea perfuzie sale: NTA apare la FSR<20% din valorile normale. Risc crescut de NTA (situaii n care ischemii mai puin severe provoac IRA): vrstnici (predispoziie spre hipovolemie i prevalen mare a afeciunilor vasculare renale) afectarea arteriolei aferente (aa) (nefroscleroza din HTA, microangiopatia diabetic, ATS) medicatia de tipul antiinflamatoarelor non-steroidiene (inhibitia ciclooxigenazei productia de prostaglandine vasodilatatorii) i a inhibitorilor enzimei de conversie a AII (IEC) i blocanii receptorilor angiotensinei (BRA) (anularea efectelor AII de vasoconstricie a arteriolei eferente). IEC i BRA reduc presiunea intraglomerular efecte protectoare la pacienii hipertensivi sau cu DZ tip 2, DAR pot cauza insuficien prerenal dac sunt combinate cu diuretice. insuficien renal preexistent, diabet zaharat identificarea persoanelor cu risc crescut este important datorit morbiditii i mortalitii crescute

Figura 1. Evoluia IRA prerenal

II. IRA de cauze renale (reprezint 35-40% din cazurile de IRA) - se mai numete i IRA renal intrinsec sau azotemie renal - cnd perfuzia renal scade sub 25% din normal apar modificri ischemice (figura 1) - datorit ratei lor metabolice crescute, celulele epiteliale tubulare sunt cele mai vulnerabile la leziuni ischemice Forme clinice: 1. Necroza tubular acut (NTA): distrugerea celulelor epiteliale tubulare A. NTA ischemic B. NTA nefrotoxic 2. Glomerulopatii: GN acute 3. Leziuni interstiiale: tumori, toxine, medicamente 4. Leziuni vasculare: HT arterial malign, vasculite renale, ocluzia arterei sau venei renale 5. Pielonefrit acut bilateral 6. Defecte de coagulare: CID 3

7. Obstrucia tubular intrarenal: prin precipitarea la nivelul tubilor contori de: urai (gut, post-chimio/radioterapie ce induc citoliz) sulfamide, metotrexat (supradozaj) lanuri uoare de Igl (precipitarea paraproteinelor n mielomul multiplu) hemoglobina sau mioglobina (IRA mixt nefrotoxic i obstructiv) oxalai A. NTA ischemic: -aceleai cauze ca la IRA prerenal, dar insulta este mai sever i prelungit (figura 1) - hipovolemia determin hipotensiune, ischemie renal cu generarea de radicali liberi de oxigen i reducerea generrii de ATP. n consecin apar leziuni celulare i necroza neuniform a nefronului (poate afecta orice regiune a nefronului), favorizate i de eliberarea de citokine inflamatorii (figura 2). -RFG NU se mbuntete cu restaurarea fluxului sanguin renal - va fi afectat reabsorbia Na la nivelul tubului proximal Etiologie: 1. Ischemia renal prelungit (toate cauzele de IRA prerenal cnd acestea acioneaz pe o durat lung sau cu o intensitate foarte mare): post-chirurgie cardio-vascular, hemoragii grave, hipovolemii severe, complicaii obstetricale 2. Strile septice produc ischemie prin urmtoarele mecanisme: - vasodilataie sistemic - hipoperfuzie renal - dereglarea secreiei de citokine (creterea TNF alfa, IL 1, IL 6) inflamaie intrarenal, scleroz, obstrucie; producia de citokine explic de ce unele persoane expuse aceleiai insulte toxice dezvolt insuficien renal i altele nu - n strile septice IRA are etiologie mixt: prerenal i renal 3. Traumatismele i arsurile severe produc ischemie prin efectele combinate ale hipovolemiei, mioglobinuriei, altor toxine eliberate din celulele lezate

NTA postischemic

hipoVOLEMIE

hipoTENSIUNE

ISCHEMIE radicali liberi de oxigen reducerea ATP

LEZIUNI CELULARE NECROZ neuniform

Figura 2. Consecinele NTA postischemice

B. IRA nefrotoxic: Afecatrea tubilor este favorizat de: vasoconstricie, leziunile tubulare directe, obstruciile intratubulare (prin detritusurile celulelor necrozate). Rinichiul este extrem de sensibil la leziuni nefrotoxice datorit: perfuziei abundente, abilitii de a concentra toxine la nivelul medularei i rolului su metabolic (transformarea unor ageni relativ inofensivi n metabolii toxici). Necroza este, deregul, uniform i limitat la tubul proximal. Etiologie: prezena substanelor nefrotoxice (agravat de coexistena unei ischemii renale!): a. Toxinelor endogene: produc obstrucie intratubular - pigmeni: hemoglobina (hemolize patologice, accidente transfuzionale, intoxicaii cu ciuperci, mucturi de arpe), mioglobina (rabdomioliza din sindromul de strivire, electrocutare, efort 4

excesiv, hipertermie, convulsii, alcoolism) pot crete n ser; hemoglobina i mioglobina sunt filtrate la nivel glomerular, precipit n lumenul tubular - lanurile uoare de Igl (n mielomul multiplu) - acidul uric (guta, sindromul de liz tumoral) b. Toxinelor exogene: - medicamente nefrotoxice: antibiotice aminoglicozidice (gentamicin, neomicin, tobramicin), chimioterapice (cisplatin), antifungice (amfotericina B) - solveni organici, - substane de contrast - srurile metalelor grele (As, Pb, Hg HgCl2= sublimat) - anestezice (metoxifluran) Aminoglicozidele - se acumuleaz n cortical i afecteaz rinichiul abia dup terminarea tratamentului. - ele produc: efecte toxice directe la nivelul celulelor tubulare din tubii contori proximali i distali, prin: -leziuni mitocondriale i inhibarea ATP-azei Na/K obstrucie intratubular
Cisplatinul se acumuleaz n celulele tubulare proximale, producnd: leziuni mitocondriale, inhibiia ATP -azei. Substanele de contrast produc efecte toxice tubulare i ischemie renal

NTA este adesea reversibil. Procesul depinde de refacerea celulelor lezate, ndeprtarea celulelor necrotice i cilindrilor intratubulari, regenerarea celulelor tubulare, pentru a asigura continuitatea epiteliului tubular. Riscul apariiei efectelor tubulare toxice este mai mare la vrstnici, cei cu afeciuni renale preexistente, depleie de volum, diabet zaharat, expunere recent la ali ageni nefrotoxici. III. IRA de cauze postrenale (reprezint 5% din cazurile de IRA) - se mai numete i IRA obstructiv sau azotemie postrenal Etiologie: 1. Obstructia tubular acut poate fi la nivel: a) Intrarenal discutat la IRA intrinsec b) Extrarenal: - ocluzii ureterale (calculi, cheaguri, edem, tumori, fibroz retroperitoneal) - ocluzii uretrale (stricturi) - afeciuni vezicale (vezica neurogen, neoplasme) - afeciunile prostatei (adenom, neoplasm) 2. Compresiuni externe: fibroz peritoneal, hematom retroperitoneal, tumori, abcese, ligaturi chirurgicale accidentale Manifestarea major a IRA = oligoanuria care se produce prin 3 mecanisme: 1. Scderea perfuziei renale (ischemia renal) i a filtrrii glomerulare - mecanismul vascular este principalul mecanism incriminat n apariia oligoanuriei = declanarea tulburrilor hemodinamice renale ce constau n scderea marcat a fluxului sanguin renal (FSR) n zona cortical (90% este normal distribuit la acest nivel) cu redistribuirea lui ctre zona medular Cauze : tulburrile hemodinamice au la baz vasoconstricia renal indus de: -creterea stimulrii simpato-adrenergice cu centralizarea circulaiei -activarea SRAA -eliberarea de vasopresin -eliberare de endotelin 5

induse de scderea presiunii de perfuzie (n IRA de cauze prerenale) Vasoconstricia arteriolei eferente poate fi indus de: - eliberarea intrarenal de angiotensin II - redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre cortical spre medular - perturbarea mecanismelor de autoreglare Necroza tubular acut afectarea capacitii de reabsorbie a Na n tubul proximal creterea cantitii de Na ce ajunge la macula densa (figura 3): -activeaz mecanismul renin-angiotensin-aldosteron -determin vasoconstricia arteriolei aferente prin feed-back tubuloglomerular reducerea RFG, ce limiteaz pierderile mai importante de Na i ap Consecinele activrii acestor mecanisme: - scderea suprafeei de filtrare glomerular i a FG - creterea rezistentei vasculare renale -pierderea capacitii de autoreglare a FSR 2. Obstrucia tubular cu blocarea cilor de excreie prin: - celule descuamate (hipoxia favorizeaz exfolierea celulelor tubulare i aderarea de alte cellule tubulare) - cilindri intratubulari: epiteliali, hematici (hemoglobina), hialini (mielom multiplu), urici (tratamente chimio- i radioterapice) - edemul ischemic Obstrucia tubular creterea presiunii intraluminale creterea presiunii capsulare reducerea RFG 3. Retrodifuziunea urinii: Ischemia creterea permeabilitii tubulare Obstrucia creterea presiunii tubulare accelerarea reabsorbiei tubulare oligoanurie Fazele evolutive ale IRA: I. Faza de iniiere (debut) II. Faza de stare III. Faza de recuperare a funciei renale (convalescena) I. Faza de iniiere (debut) - este perioada de la expunerea la agentul cauzal (ischemie, toxine) pn la instalarea leziunilor tubulare (ore, zile) - predomin simptomatologia determinat de factorul cauzal: cauzele prerenale: semnele de oc (hipovolemic, cardiogen distributiv) cauzele renale: semnele ischemiei renale prelungite sau a nefrotoxicitii cauzele postrenale: semnele blocajului intra/extrarenal - funcia renal de excreie = alterat retenie azotat asimptomatic - funciile de reglare a homeostaziei mediului intern i cea endocrin = nu sunt afectate Manifestri: - oligurie (diurez < 500 ml/zi) la 50-60% din cazuri = forma oliguric de debut - restul de 40-50% din cazuri prezint diurez normal (diurez > 800 ml/zi) = forma

nonoliguric de debut, dar cu capacitatii de concentrare a urinii; persoanele cu IR fr oligurie au valori mai mari ale RFG, excret mai multe deeuri azotate, ap i electrolii i au mai puine complicaii dect cei cu oligurie - refacerea perfuziei renale sau eliminarea toxinelor n aceast faz determin recuperarea complet a funciei renale Oliguria funcional se caracterizeaz prin (tabelul 1): - leziuni renale moderate - disproporionat a ureei comparativ cu creatinina (o RFG redus permite un timp mai ndelungat particulelor mici, de tipul ureei s fie reabsorbite; creatinina are molecul mai mare, este nedifuzibil, rmne n lichidul tubular i este excretat) - FENa <1%: oliguria se datoreaz reducerii perfuziei renale; nefronii rspund n mod adecvat prin reducerea FENa pentru a conserva volumul vascular - densitate urinar > 1012 (capacitate de concentrare urinar normal) - uree eliminat > 10 g/24 ore - raport urinar Na/K < 1 = capacitate de conservare a Na n organism normal

Alterarea fluxului sanguin renal

NTA reabs Na n TP hTA, hvolemie Na la MD vc aa SRAA AII

ET AVP

perf renale

vc renal

S de filtrare pierderea autoreglrii FSR

FSR FG (oligurie)

Figura 3. Mecanismul vascular ce contribuie la apariia oligoanuriei din IRA NTA = necroz tubular acut, TP = tubul proximal, MD = macula densa, hTA = hipotensiune arterial, hvolemie = hipovolemie, SRAA = sistemul renin angoitensin aldosteron, AII = angiotensin II, vc = vasoconsticie, aa = arteriola aferent, S = suprafaa, FSR = fluxul sanguin renal, FG = filtrarea glomerular

Oligurie organic se caracterizeaz prin: - leziuni renale severe (necroz tubular acut) cu afectarea funciilor tubulare - densitate urinar < 1012 urin izo- / hipoton (incapacitate de concentrare urinar) - uree eliminat < 10 g/24 ore - raport urinar Na/K > 1 = incapacitate de conservare a Na n organism

Tabelul 1. Oliguria din IRA prerenal i NTA Oliguria funcional (IRA prerenal) >1012 20-30:1 <10 Oliguria organic (NTA) NTA <1012 10-15:1 >20

leziuni tubulare densitatea urinar uree/creatinin plasmatic (10-15:1) Na urinar (mmol/l) FENa sedimentul urinar

<1% (99% din Na filtrat >1% este reabsorbit) cilindrii hialini cilindrii granuloi, epiteliali, celule epiteliale tubulare alterate, eritrocite

FENa = excreia fracionat de Na II. Faza de stare (sptmni, luni) - este faza n care leziunile renale s-au instalat - se caracterizeaza prin oligurie sau anurie, cu creterea ureei i creatininei - sunt alterate toate funciile renale (FG, transport tubular, reglare a homestaziei mediului intern i endocrin) - alterarea homeostaziei mediului intern determin urmtoarele manifestri: 1. Retenia azotat -consta n nivelului seric al compuilor azotai neproteici (CAN): uree, creatinin, ac.uric Cauze: - alterarea funciei renale de excreie ( FG) - produciei CAN prin catabolismului proteic (distrucii tisulare, febr, infecii) Manifestri: - n IRA cu catabolism proteic normal: - ureea sanguin cu 10-20 mg%/zi - creatinina seric cu 0,5-1 mg%/zi - n IRA cu catabolism proteic : - ureea sanguin cu 40-100 mg%/zi - creatinina seric cu 2-5 mg%/zi (n procesele de mioliz disproporionat fa de uree) 2. Alterarea bilanului apei - const n apariia unei hiperhidratrii globale (intoxicaie cu ap) Cauze: - blocarea eliminrii renale de ap (oligoanurie) - produciei de ap metabolic (400 ml/zi normal, 1000ml/zi n catabolism ) Consecinte: retenia de ap mai mare decat retenia de Na hiperhidratare extracelular hipoton apa migreaz n celule (gradient osmotic) hiperhidratare global (extra- i intracelular) 8

Manifestri: - hiperhidratarea extracelular = volemiei HTA de volum = volumului interstiial edem periferic, risc de edem pulmonar acut - hiperhidratare intracelular edem cerebral sindrom de hipertensiune intracranian, risc de stop cardio-respirator 3. Alterarea bilanului sodiului - const n apariia hiponatremiei Cauze: - mecanismul diluional (retenia de ap > retenia de Na) - transmineralizare (toxinele uremice i acidoza inhib pompa Na/K Na intra i K iese din celule, prin transport pasiv n virtutea gradientului de concentraie) pierderi digestive de Na (vrsturi, diaree) 4. Alterarea bilanului potasiului - const n apariia hiperpotasemiei Cauze: - eliminrii renale (oligo-anurie) - transmineralizare (toxinele uremice inhib pompa Na/K) - ieirea K-ului din celule (datorit acidozei metabolice, la schimb cu intrarea H) eliberarea K din celule (distrucii tisulare) Manifestri: Potasiul creste cu 0,3-0,5 mEq/zi: -manifestri neuromusculare, cardiovasculare, renale -semne neuromusculare: astenie, mialgii, oboseal muscular la valori ale K+ < 6,5 mEq/zi: - asimptomatic - hipertonie vagal risc de moarte subit (stop cardiac prin asistolie) la valori ale K+ > 7 mEq/zi modificri EKG: T amplu, ascuit; PR alungit; P aplatizat; QRS lrgit la valori ale K+ > 11 mEq/zi stop cardiac (prin fibrilaie ventricular) 5. Alterarea echilibrului acido-bazic - const n apariia acidozei metabolice determinat de incapacitatea excreiei sarcinii zilnice de anioni nevolatili (datorit oligoanuriei) -acidoza este compensat respirator prin hiperventilaie reflex (clinic: dispnee Kussmaul) PaCO2 H2CO3 HCO3-/H2CO3 i pH-ul revin la normal 6. Alterarea bilanului fosforului, calciului si magneziului - const n hiperfosfatemie, hipocalcemiei i hipomagneziemie Hiperfosfatemia este determinat de: - eliminrii renale a fosfailor - + eliberri tisulare crescute de fosfai (distrucii tisulare, catabolism crescut) Hipocalcemia este determinat de: - creterea raportului fosfo-calcic (datorit hiperfosfatemiei) precipitarea Ca sub form de sruri de fosfat n esuturi - absorbtiei intestinale a calciului datorit deficitului de vit D3 activ Manifestri : - frecvent asimptomatic datorit efectului opus al acidozei metabolice 9

- induce hiperexcitabilitate neuromuscular (parestezii, crampe musculare) i modificri EKG (alungirea QT i risc de fibrilaie ventricular) Hipermagneziemia este determinat de: - eliminrii urinare a Mg - complic ocazional nefrotoxicitatea citostaticelor (amfotericina B, cisplatin) care lezeaz predominent ramura ascendenta a ansei Henle (sediul reabsorbiei urinare a magneziului) hipomagnezemie Manifestari : hiperexcitabilitate neuro-musculara i aritmii cardiace III. Faza de recuperare a funciei renale: este etapa de reparare a leziunilor renale, n care funcia renal normal este recuperat - const n: reluarea diurezei cu poliurie FG, ureea i creatinina revin treptat la valorile normale; creatinina poate necesita 3-12 luni pentru a reveni la valorile normale regenerarea progresiv a celulelor epiteliului tubular recuperarea funciilor renale de concentrare i diluie - la unii pacieni funcia glomerular sau tubular NU se recupereaz complet pierderile de Na, ap, bicarbonat, K pot fi importante i pot pune n pericol viaa pacienilor, motiv pentru care balana hidric trebuie atent monitorizat, iar pierderile trebuie nlocuite
Observaie: Dac tubii renali sunt lezai (de exemplu, de ctre metalele grele), insuficiena renal poliuric apare ca rspuns pr imar (poliurie cu RFG redus).

II. Afeciunile renale cronice (insuficiena renal cronic, boala cronic de rinichi)
Definiie: scderea lent, progresiv i ireversibil a funciei renale de excreie datorit numrului de nefroni funcionali Consecine: - FG - concentraiei substanelor reabsorbite Etiologie Este stadiul terminal al nefropatiilor cronice evolutive i complic afeciuni cronice. 1. Diabetul zaharat cea mai frecventa cauza de IRC! 2. Hipertensiune arterial 3. Glomerulonefritele cronice 4. Rinichiul polichistic 5. Infeciile i nefropatiile tubulo-interstiiale (pielonefritele) 6. Uropatiile obstructive (litiaza renal) Observaie: Afeciunile renale cronice, indiferent de cauz, sunt definite prin: - existena unor leziuni renale 3 luni, - RFG < 60 ml/min Boala cronic de rinichi reduce rata filtrrii glomerulare i funcia tubular, afectnd toate organele i sistemele. 10

Patogeneza: - procesul lezional cronic excluderea funcional a unor nefroni hipertrofia + hiperfuncia i hiperperfuzia compensatorie a nefronilor restani contribuie la meninerea o bun perioad de timp a unei FG normale, dar cu preul unei hipertensiuni la nivelul nefronilor funcionali care va constitui stimulul pentru declanarea procesului de scleroz glomerular - creterea angiotensinei II este responsabil de: hipertensiunea i hiperfiltrarea glomerular, cauzate de vasoconstricia arteriolei eferente; favorizeaz apariia hipertensiunii sistemice; creterea permeabilitii glomerulare datorit presiunii intraglomerulare crescute, contribuind la apariia proteinuriei activarea celulelor inflamatorii i factorilor de cretere, ce contribuie la apariia fibrozei tubulointerstiiale - hiperfuncia presupune creterea filtrrii, reabsorbiei i secreiei, i poate menine o rat constant a excreiei n ciuda declinului RFG -hiperfiltrarea maladaptativ contribuie la apariia sclerozei i la distrugerea progresiv a nefronilor restani astfel: filtrarea glomerular de proteine determin: acumularea lor n aria mezangial i subendotelial cu eliberarea de mediatori proinflamatori i transformarea celulelor epiteliale n fibroblati sintez crescut de colagen glomeruloscleroz (proces autointreinut responsabil de distrugerea neuronilor restani (chiar dup nlturarea cauzei declanante) proteinurie crete reabsorbia tubular de proteine acumulare n spaiul interstiial inflamaie (activarea complementului, activarea macrofagelor), fibroz tubular progresiv (fig. 4)
Pierdere de nefroni, AII

HT glomerular

HIPERfiltrare

PROTEINURIE

reabsorbiei tubul. de P

Inflamaie, FIBROZ tubulointerstit

Figura 4. Patogeneza IRC

Localizarea leziunii renale iniiale poate influena evoluia: - afeciunile tubulo-interstiiale lezeaz iniial tubii renali sau medulara renal, producnd: acidoz tubular renal, pierdere de sare, alterarea capacitii de diluie i concentrare a urinii - afectarea glomerular sau vascular iniial determin: proteinurie, hematurie Progresia afeciunii renale cronice este asociat cu procese patologice comune, indiferent de afectarea iniial: hipertensiune, hiperfiltrare i hipertrofie glomerular proteinurie glomeruloscleroz inflamaie i fibroz tubulointerstiial 11

Manifestrile IRC: Azotemia: reprezint acumularea toxinelor uremice (creterea ureei, creatininei serice) datorit reducerii funciei renale Sindromul uremic (uremia): reprezint manifestrile sistemice asociate cu acumularea toxinelor uremice (ureei, creatininei) datorate reducerii funciei renale; este o stare proinflamatorie care determin tulburri metabolice i celulare, complicaii: cardiovasculare, pulmonare, digestive, hematologice, nervoase, dermatologice. Dializa sau transplantul renal conditioneaz supravieuirea. Tabelul 2. Clasificarea afeciunilor renale cronice conform criteriilor NKF (National Kidney Foundation, 2006) Descriere RFG (ml/min/1,73/m2) 90 60-89 30-59 15-29 <15

I. Leziuni renale cu RFG normal sau crescut II. Reducere uoar a RFG III. Reducere moderat a RFG IV. Reducere sever a RFG V. Insuficiena rinichiului (ESKD) (Uremie)

1. Acumularea toxinelor uremice: ureea, compuii guanidinici (guanidina, metil i dimetil guanidina, acidul guanidin succinic, creatina i creatinina), acidul uric, aminele alifatice i aromatice, indoli, fenoli, dimetil-arginin, homocisteina, metilglioxalul, hipurai, lipide i peptide cu GM de 300-2000 Da determin efecte nefavorabile: - Surse de toxine uremice: - acumularea produilor catabolismului proteic - alterarea echilibrului hidro-electrolitic - acidoza metabolic - absorbia intestinal a toxinelor produse de bacteriile intestinale - alterarea sintezei hormonale renale - Creatinina: - este eliberat din muchi i excretat prin filtrare glomerular - n IR, reducerea RFG determin creterea creatininei serice (indice al funciei glomerulare) - Ureea: - este filtrat, dar i reabsorbit - nivelul su variaz n funcie de starea de hidratare (NU este un indice fidel pentru aprecierea funciei glomerulare) - crete pe msura reducerii RFG Toxinele uremice i exercit efectul toxic prin diferite mecanisme: -dimetil-arginina: inhib sinteza NO ischemie TA -metilglioxalul: determin apoptoz, accelereaz degradarea eritrocitelor, alterarea funciei leucocitare 12

-ureea: n concentraii mari poate destabiliza proteinele, produce ratatinarea celulelor; prin degradare formeaz amoniac halitoz, tulburri gastro-intestinale (concentraia sa poate fi redus prin restricia aportului proteic) 2. Bilanul apei - este echilibrat, dar labil - pierderea capacitii de concentraie si diluie a urinii poliurie fix (indiferent de aportul hidric) cu izostenurie - mecanismele care contribuie la pierderea funcie de concentrare urinar (inhibarea reabsorbiei apei): diureza osmotic (datorit scderea sensibilitii tubilor distali la ADH (datorit acumularii toxinelor uremice) hipervolemia eliberarea de factori natriuretici 3. Bilanul sodiului - este meninut n limite normale pn n stadiile avansate ale IRC (stadiul V de ESRD) datorit fraciei de sodiu eliminate/nefron restant, n special la nivelul nefronului distal - un rol important este atribuit creterii nivelului unor hormoni: aldosteron, prostaglandine, factori natriuretici
- mecanismele care excreia fracional a Na: presiunii hidrostatice n capilarele peritubulare (datorit HTA) + presiunii oncotice n capilarele peritubulare (determinat de proteinurie) reabsorbia tubular proximal a Na compromite mecanismul de concentrare a urinii sintezei i eliberrii de hormon natriuretic (datorit tendinei la volemiei) reabsorbia tubular distal de Na eliberrii renale de prostaglandine reabsorbia tubular de Na n ramura ascendent a ansei Henle toxinele uremice inhib pompa Na/K dependent reabsorbia tubular aNa sarcinii osmotice per nefron restant reabsorbia tubular de Na (diureza osmotic reduce timpul de contact dintre urin i tubii renali) retenia de hipurai (rezultai prin conjugarea acidului benzoic cu glicina) activarea secreiei lor tubulare reabsorbiei de Na (negativarea lumenul tubular, efect osmotic, competiie cu reabsorbia Na) -reabsorbia redus a Na n tubul proximal reabsorbia altor substane: fosfai, acid uric, bicarbonat, calciu, uree, glucoz, AA

- pierdere crescut de Na: n afeciuni tubulointerstiiale, diaree, vrsturi, febr - retenie de Na: sindom nefrotic, insuficien cardiac; contribuie la HT, edeme Este recomandabil un management individualizat al bilanului Na i apei. 3. Bilanul potasiului -este echilibrat pn n stadiile avansate ale IRC, prin urmtoarele mecanisme: secreiei de K n tubii distali i colectori (datorit electronegativitii crescute a lumenului tubular + fluxului tubular prin diurez osmotic i efectului aldosteronului) eliminrii extrarenale de K (la nivelul colonului sub aciunea aldosteronului) - Hiperpotasemia apare n IRC doar n condiiile: - eliberrii tisulare (ex., hemoliz patologic) - aportului exogen - tratamentului cu spironolacton - reducerii ratei FG sub 10 ml/min - hipoaldosteronismului hiporeninemic (la pacienii diabetici; reducere a produciei de renin i aldosteron) 4. Bilanul fosforului i calciului - este alterat n stadiul de IRC decompensat 13

- cauza: eliminrii de acizi nevolatili (fosfai, sulfai) determin: - acumulare tranzitorie de fosfat = hiperfosfatemie raportului fosfo-calcic: tendina de precipitare a srurilor de calciu n esuturi (articulaii, piele, peretele vascular) = hipocalcemie agravat de: - formei active a vitaminei D = 1,25 dihidroxi-calciferol (datorit lipsei celei de-a doua hidroxilri la nivel renal a hidroxicalciferolului) absorbia intestinal a Ca stimularea eliberrii de parathormon (PTH); PTH reface temporar echilibrul fosfocalcic prin: - mobilizarea calciului din oase refacerea calcemiei - fosfaturia + calciuria refacerea raportului P/Ca - progresiv a FG (sub 25% din normal) determin retenie permanent de fosfat hiperparatiroidism secundar creterea activitii osteoclastice osteopatie renal manifestat prin: osteomalacie/rahitism renal la copii, osteoporoz, distrofie fibrochistic 5. Alterarea echilibrului acido-bazic - conat n apariia unei acidoze metabolice - cauze: reabsorbiei tubulare de bicarbonat pierdere renal de bicarbonat amoniogenezei renale generarii bicarbonatului plasmatic raportul bicarbonat/H2CO3 sub 20 pH sub 7,35 - mecanismul de acidifiere urinar este meninut normal pn n stadiile finale - acidoza este moderat deoarece n tamponarea acizilor nevolatili (retenia lor datorit eliminrii renale) intervin srurile din oase dar cu agravarea osteopatiei renale Tulburrile metabolice i celulare asociate uremiei: I. Tulburrile metabolice 1. Metabolismul glucidic: - toleranei la glucoz cu hiperglicemie se datoreaz: insulinoREZISTENEI datorat: alterrii adipokinelor ( leptinei, adiponectinei) PTH: scade sensibilitatea la insulin hormonilor de contrareglare: hiperglucagonemia glicogenoliza ( mobilizarea glucidelor din depozite); catecolaminelor, STH, prolactinei - necesarul de INSULIN paralel cu azotemia progresiv (reducerea captrii i degradrii insulinei: HIPERinsulinemie 2. Metabolismul lipidic: - dislipidemie ( VLDL + HDL): Hipertrigliceridemia ( VLDL) prin: sintezei hepatice de VLDL degradrii VLDL (datorit activitii lipoproteinlipazei care se pierde pe cale renal prin proteinurie glomerular) HDL, creterea apoproteinei B i LDL ateroscleroz accelerat 3. Metabolismul proteic: - apare bilan azotat negativ care se datoreaz: - deficitului de aport exogen (malabsorbia aminoacizilor datorit tulburarilor digestive din uremie) - hormonilor catabolizani (glucagon, cortizol, catecolamine) - rezistena esuturilor la aciunea hormonilor anabolizani (datorit toxinelor uremice) UREMIA = o stare de CATABOLISM CRONIC 14

II. Tulburri celulare - toxinele uremice inhib ATPaza Na/K dependent transmineralizare hipotermie (la aceasta contribuie i energogenezei celulare sub aciunea toxinelor uremice) Complicaiile uremiei sunt consecinele: 1. acumulrii toxinelor uremice 2. pierderii unor funcii renale: excreie, reglarea hormonal 3. inflamaiei sistemice progresive: proteinei C reactive 1. Complicatii cardiovasculare: Hipertensiune arterial prin dublu mecanism: - renovascular (prin activarea SRAA) - renopriv ( volemiei + deficit de factori hipotensori renali) Insuficiena cardiac prin mecanisme multiple: - suprasolicitare hemodinamic de presiune (datorat HTA) - suprasolicitare hemodinamic de volum (determinat de retentia de Na i ap) - IC cu DC (anemii, fistule arterio-venoase) - disfuncie sistolic (datorit fibrozei miocardice, uremiei, hiperparatiroidismului) - disfuncie diastolic (datorit hipertrofiei ventriculare stngi) Pericardita uremic (acumularea de lichid sero-hemoragic): datorit efectului iritativ al toxinelor uremice Cardiomiopatia uremic: contractilitii sub aciunea toxinelor uremice Ateroscleroza (ATS) accelerat datorit: HDL, HTA i hiperinsulinismului Observaie: Sindroamele cardiorenale i renocardiace sunt disfuncii concomitente ale cordului i rinichilor; disfuncia acut sau cronic a unui organ determin disfuncia acut sau cronic a celuilalt organ. 2. Complicaii pulmonare: -plamnul uremic (edem perihilar asemanator cu cel din edemul pulmonar, datorat creterii permeabilitii membranei alveolo-capilare) -alterarea reglrii centrilor respiratori produs de acidoza si toxinele uremice -hiperventilaie reflex pentru compensarea acidozei renale 3. Complicaii digestive: -anorexie, greuri, vrsturi (efectele toxice ale ureei) malnutriie -gastroenterita i stomatita uremic cu apariia faetorului uremic (ureea difuzeaz din snge n lumenul tractului digestiv, iar sub aciunea ureazelor bacteriene este degradat la amoniac amoniacul are efecte ulcerative i determin faetorul uremic al respiraiei) ulceraii hemoragice gastro-intestinale anemie ( gastrinemiei hiperaciditate ulcer) 4. Complicaii hematologice: anemie normocitar, normocrom prin: - deficit de eritropoetin - hemoliz patologic (datorit toxinelor uremice) - inhibiie medular dat de toxinele uremice - pierderea de hematii prin hemoragii digestive (ulceraii gastrointestinale) - fibroz medular (sub efectul PTH) 15

- inflamaia cronic - deficit de fier, vit B12 limfocitopenie + granulocitopenie, scderea chemotactismului polimorfonuclearelor i fagocitozei, afectarea imunitii celulare i umorale imunosupresie (potenat de hiperglicemie, malnutriie) cu: susceptibilitii la infecii, risc crescut de carcinoame sindrom hemoragipar (efecte determinate de acidul guanidin-succinic) prin: - agregarii si aderarii trombocitare (factorul principal) - activitii factorului T3 plachetar - sngerri anormale/spontane (gastrointestinale, cerebrovasculare), echimoze - HIPERcoagulabilitate (datorit alterrii fibrinei, trombinei, fibrinolizei) risc de infarct miocardic, AVC 5. Complicaii nervoase: - Encefalopatia uremic: iritabilitate , insomnie, astenie, tulburri de memorie, de percepie, coma uremic, pragului convulsivant - Neuropatia periferic: leziuni pe nervii periferici nevrite si polinevrite (componenta senzitiv i motorie, afectnd membrele inferioare, simetric), micri de finee, restless leg syndrome (atrofia i demielinizarea fibrelor nervoase datorit toxinelor uremice) - Neuromusculare: crampe, fasciculaii, asterixis 6. Complicaii dermatologice: Tegumente uscate reducerea perspiraiei reducerea dimensiunilor glandelor sudoripare Depozite cutanate de urocrom pigmentare Prurit intens cu excoriaii (datorit depunerilor patologice de Ca n tegumente) Dermopatie nefrogen fibrozant: induraii subcutanate progresive Chiciura uremic: concentraia de uree din lichidul sudoral poate atinge nivele suficient de mari; dup evaporarea transpiraiei apare ca o pudr alb, fin Purpur Terrys nails: unghii subiri, friabile, cu o band deculoare nchis, urmat de o band alb 7. Complicaii endocrine: afectarea inactivrii renale a hormonilor PTH, insulin ( hipoglicemie), glucagon, gastrin, prolactin hiperprolactinemia inhib eliberarea de gonadotropine estrogenii i testosteronul estrogenii tulburri menstruale (amenoree), avorturi testosteron oligospermie, disfuncie sexual, impoten formarea intrarenal de renin i prostaglandine poate fi: (n ischemie HTA) sau (moartea celulelor productoare de renin i prostaglandine) 8. Complicaii osteo-articulare - acidul uric poate precipita la concentraii mari, mai ales la nivel articular GUT - calcificri metastatice articulare, periarticulare - ostoepatia renal: dureri osoase, fracturi - rahitism, osteomalacie

16