CAPITOLUL 1 1. SUBSTANA ACTIV..

1. 1. Metoda de obinere a substantei active............................................................... 1. 2. Proprietati fizico-chimice a substantei active..................................................... 1. 3. Metode de analiza a substantei active................................................................. 1. 4. Proprietati farmacologice a substanei active......................................................

CAPITOLUL 2 2. FORMA FARMACEUTICA.................................................................

2. 1. ormula de fabricatie....................................................................................... 2. 2. !escrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite........................ 2. 3. Metode de analiza a formei farmaceutice "fizico-chimica si microbiologica#..

CAPITOLUL 3 3. REGULI DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE....................... CAPITOLUL 4 4. BIBLIOGRAFIE...................................................................................

CAPITOLUL 1
1. SUBSTANA ACTIV 1. 1. Metoda de obinere a substantei active
Procedeul de obinere a aspirinei $n laborator% utilizeaz& ca materie prim& acidul salicilic% dar dac& aceast& substan& nu este disponibil&% se va obine din acid antranilic% conform reaciilor '
NH2 COOH ONOH HCl + N = N ] Cl COOH HOH - N2 HCl
+(,- !- !*(./0*1 ( ()*!131* (02,(0*3*) ()*! +(3*)*3*)

OH COOH

- 2 HOH
()*! (02,(0*3*)

/binerea aspirinei din acid salicilic '

OH + COOH
()*! +(3*)*3*) (04*!,*!5 ()-2*)5

( CH3CO)2O

H2SO4

CO

CH3 + CH3COOH

COOH
(+P*,*05 ()*! ()-2*)

Reacti i !ece"a#i$ % 2 g acid salicilic % 3 g anhidrid& acetic& % 1-2 pic&turi acid sulfuric concentrat % acid acetic 6i ap& in volume egale7 sau 8 ml alcool 9 pt recristalizare % benzen sau eter de petrol pentru recristalizare M&' 'e ()c#) $
2

:ntr-un balon conic de 1;; ml cu g<t $nalt 6i perfect uscat se introduc 2 g de acid salicilic 6i 3 g de anhidrid& acetic&. Peste acest amestec se introduc 1-2 pic&turi de acid sulfuric concentrat. +e rote6te balonul astfel $nc<t s& se asigure un amestec c<t mai bun. =alonul cu amestecul de reacie se $nc&lze6te pe o baie de ap& la >;-8;?)% timp de 1> minute% amestec<nd cu un termometru baghet&. (poi se r&ce6te sub continu& amestecare. +e adaug& 3; ml ap&% se scutur& bine 6i se filtreaz& pe o p<lnie =@chner la vid. ,ecristalizarea produsului se poate face pe dou& c&i ' a. dintr-un amestec de volume egale de acid acetic 6i ap& 7 b. dintr-o soluie apoas& astfel ' produsul se dizolv& in 8 ml de alcool cald% iar soluia obinut& se toarn& in 1> ml ap&. !ac& r&m<n cristale nedizolvate% soluia se inc&lze6te p<n& c<nd devine limpede. +e poate filtra cald&% printr-un filtru cre% dac& conine suspensii mecanice. +oluia obinut& se r&ce6te $ncet% c<nd se separ& aspirina sub form& de ace. +e las& s& cristalizeze cel puin 1 A 2 ore. Produsul uscat poate fi recristalizat 6i din benzen sau eter de petrol "p.f. 4;-8;?#.

1. 2. Proprietati fizico-chimice a substantei active ()*! ()-2*3+(3*)*3*)

!enumire ' aspirin&% acid o-acetilsalicilic% acid 2-acetoBibenzoic7 ormula ' )C4D/4 7 Masa molara ' 1D;.1>E gAmol7
3

 !escriere ' cristale aciculare incolore sau pulbere cristalina alb&7 fara miros sau cu foarte slab miros de acid acetic si cu gust amar 7 +olubilitate ' solubil in >ml alcool% 2;ml cloroform% 2;ml eter si 3;;ml apa7 se dizolva in solutii de hidroBizi sau de carbonati alcalini si amoniac7 hidrolizeaza partial in aer umed% la fierbere in apa sau la dizolvare in hidroBizi sau in carbonati alcalini 7

1. 3. Metode de analiza a substantei active

Solutia A' 1%>g acid acetilsalicilic se agita cu 3; ml apa timp de > min si se filtreaza7 solutia filtrata se completeaza la 3; ml prin spalarea filtrului cu apa proaspat fiarta si racita. Identificare' - ;% > g acid acetilsalicilic se dizolva in > ml hidroBid de sodiu 1;; gAl % se incalzeste la fierbere timp de 3 minute si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 2;; gAl7 se formeaza un precipitat alb% cristalin si se percepe miros de acid acetic7 % precipitatul obtinut% separat si spalat% se dizolva prin incalzire la aproBimativ >; grade in 2 ml apa si se adauga ;%;> ml clorura de fer "***# 3; gAl7 apare o coloratie albastruvioleta. Punct de topire: - 134-13D grade )elsius "cu descompunere7 baia incalzita in prealabil la 12> grade )elsius#7 Conditii de puritate 1. A"*ect)( "&()tiei - 1%; g acid acetilsalicilic se dizolva in 1; ml alcool7 solutia trebuie sa fie limpede si incolora 2. A#"e!. )el mult ;%;;;2F - 2%> g acid acetilsalicilic se prelucreaza conform prevederilor de la G)ontrolul limtei de arsen- procedeul **H 3. C(&#)#i. )el mult ;%;;4F - 1; ml solutie se compara cu 2 ml solutie-etalon completata cu apa la 1; ml ";%;2 mg ion clorura# 4. Meta(e +#e(e. )el mult ;%;;1F - reziduul de la calcinare % prelucrat conform prevederilor de la G )ontrolul limitelor pentru impuritati anorganiceH si completat cu apa la 1; ml% se compara cu 1; ml solutie-etalon completata cu apa la 1; ml ";%;1 mg ion plumb#
4

,. S)(-ati. )el mult ;%;2F - 1; ml solutie ( a se compara cu 1; ml solutie-etalon ";%1 mg ion sulfat# .. Aci' "a(ici(ic. )el mult ;%1F - ;%1; g acid acetilsalicilic se dizolva in 2 ml alcool si se dilueaza cu apa la >; ml% intr-un cilindru gradat. - in paralel% se prepara% intr-un cilindru gradat% % o solutie9etalon din 2 ml alcool% 1 ml acid salicilic solutie si apa la >; ml. *n fiecare cilindru se adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer "***#- solutie acida 2gAl si 1 ml acid clorhidric ;%1 molAl. !upa 3; secunde coloratia solutiei-proba nu trebuie sa fie mai intensa decat coloratia solutiei-etalon /. S)0"ta!te &#+a!ice )"&# ca#0&!i1a0i(e - ;%>; g acid acetilsalicilic se dizolva in > ml acid sulfuric 7 solutia trebuie sa fie limpede si incolora. / eventuala coloratie nu trebuie sa fie mai intenseadecat coloratia unei solutii-etalon prepatata din ;%1 ml cupru--.c% ;%2; ml cobalt--.c% ;%3; ml fer--.c% si apa la > ml. 2. Pie#'e#e *#i! )"ca#e. )el mult ;%>F. - ;%2 g acid acetilsalicilic se usuca in eBsicator % pe silicagel anhidru timp de > h 3. Re1i')) 'e ca(ci!a#e. )el mult ;%1F - 1 g acid acetilsalicilic se calcineaza cu acid sulfuric Dozare - ;%4 g acid acetilsalicilic se dizolva in 1; ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie% se raceste la D-1; grade )elsius si se titreaza cu hidroBid de sodiu ;%1 molAl la coloratie roz. - 1 ml hidroBid de sodiu ;%1 molAl corespunde la ;% 1D;2 g )C4D/4

1. 4. Proprietati farmacologice a substanei active

Fa#4ac&ci!etica A0"&#0tie p.o relativ buna% maIoritar la nivelul stomacului si duodenului superior. 1n prim pasaI intestinal si hepatic redus% cu o biodisponibilitate peste medie. "cca. 8DF#. Bi&t#a!"-&#4a#ea se face prin prin hidroliza functiei ester% la acid acetic si acid salicilic. 2 J al acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt% cca 1> min. T#a!"*&#t)( i! "a!+e al acidului acetilsalicilic se face in forma libera si legata de albumine% in proportii relative egale.
>

Di-)1i)!ea "i 'i"t#i0)tia au loc la nivelul tuturor tesuturilor% dar inegal. Di-)1i)!ea prin placenta este rapida% cu reactii adverse la fat. E(i4i!a#ea se face pe cale renala% sub forma de metaboliti% predominant acid saliciluric. Fa#4ac&'i!a4ie Acti)!i -a#4ac&'i!a4ice - analgezic moderat - analgezic moderat - antipiretic moderat - antiinflamator% atireumatic - antiagregant plachetar% la doze mici - uricozuric% hipocolesterolemiant% hipoglicemiant

Fa#4ac&t&5ic&(&+ie a6E-ecte "ec)!'a#e (parat digestiv - efect ulcerigen - microhemoragii gastrice +ange - hipocoagulare cu favorizarea microhemoragiilor si anemiei - hiperagregare plachetara% cu favorizarea accidentelor trombotice (parat respirator - bronhoconstrictie% cu agravarea astmului bronsic (parat renal - -reducerea filtrarii glonmerulare si retentie hidrosalina +0) si analizatori - euforie - tulburari de echilibru si auditive 06Reactii a(e#+ice - -eruptii cutanate% purpura% porfirie - -edem angioneurotic si laringian% soc anafilactic c6 Si!'#&4 Re7e

Fa#4ac&e*i'e4i&(&+ie

C&!t#ai!'icatii$ - ulcer gastro-duodenal - astm bronsic - diateza hemoragica - sarcina - alergie la salicilati - )* inainte de o interventie chirurgicala

Fa#4ac&te#a*ie

I!'icatii$ - algii moderate "nevralgii% mialgii%artralgii% cefalee% etc# - febra de etiologie diversa "procese inflamatorii% infectii microbiene si virale acute# - afectiuni reumatismale inflamatorii ",P(% poliartrida reumatoida# - afectiuni trombo-embolice "tromboze arteriale% profilaBia infarctului de miocard#

CAPITOLUL 2
2. FORMA FARMACEUTICA

2.1. ormula de fabricatie

Pentru un comprimat de acid acetilsalicilic cu masa de 2;; mg si pentru formula de fabricaie a unei serii de >;;.;;; comprimate. +ubstante active si eBcipienti (cid acetilsalicilic )eluloza microcristalina P4 1;2 >F - 1;F 3actoza monohidrat 2alc 3F !ioBid de siliciu 1F Polivinilpirolidona >F +olutie hidroalcoolica "1'1# Masa pe un comprimat "mgAcomprimat# 1;; mg 18 mg 88 mg 8 mg 2 mg 1; mg L.s. 2otal M 2;; mg Masa pe o serie de >;;.;;; comprimate "KgAserie# >; Kg 1%8 Kg 8%8 Kg ;.8 Kg ;%2 Kg > Kg L.s.

)eluloza microcristalina
-ste cunoscuta si sub numele de (vicel si se foloseste ca eBcipient la comprimarea directa.+ortimetul Ph 1;2 "granule# au o scurgere buna si confera rezistenta mecanica suficienta are bune proprietati liante si dezagregante totodata. )a diluant asigura o cedare lenta si controlata controlat& a substanelor active% asociindu-se cu lactoz&% amidon 6i fosfat bibazic de calciu.

3actoza monohidrat
-ste o pulbere cristalina alba% fara miros% cu gust slab dulce usor solubila in apa si cu reactie neutra.
D

1tilizat ca eBcipient diluant $n formularea produsului% avand $ propriet&i de curgere% $nalt& compresibilitate% de stabilitate 6i compactibilitate cu maIoritatea substanelor medicamentoase. 3actoza obi6nuit& este lactoza hidratat& cu >F umiditate% folosit& $n formul&rile la care comprimarea se face prin granulare umed&% celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea direct& sau comprimarea prin granulare uscat&.

2alc
Pulbere foarte fin&% de culoare alb& f&r& miros 6i gust% onctuos la pip&it% aderent&% lipsit& de granulaii nisipoase. Practic insolubil in acizi% partial solubil in solutii de hidroBizi alcalini si insolubil in apa. 2alcul are rol de lubrifiant glisant% imbunateste curgerea granulatului in matrita. Mai este este utilizat 6i ca pigment $n compozi6ia filmelor de acoperire a comprimatelor% cresc<nd stabilitatea 6i reduc<nd solubilitatea filmului prin cre6terea hidrofobicit&ii acestuia.

!ioBid de siliciu coloidal anhidru

-ste o pulbere u6oar&% amorf&% de culoare alb-alb&struie% f&r& miros 6i f&r& gust. -ste un oBid de siliciu cu dimensiuni ale particulelor $n Iur de 1> nm. -ste practic insolubil $n ap&% solveni organici 6i acizi% solubil $n soluii fierbini de hidroBizi alcalini. (re propriet&i absorbante% glisante% dezagegante% este agent de suspendare prin cre6terea v<scozit&ii mediului $n care este dispersat. !imensiunile mici ale particulelor sale 6i suprafaa specific& mare $i confer& eBcelente caracteristici de usurarea curgerii granulatului din palnia de umplere in matrita.

2.2. !escrierea procesului tehnologic si a echipamentelor folosite

Pulverizare N )lasare N )antarire N
C

(mestecare N Oranulare umeda N 1scare N 1niformizarea granulelor N Pudrare N )omprimare N (mbalare primara N (mbalare secundara Pulverizare
-ste operatia de maruntire a materialelor solide pana la anumite dimensiuni. Principiul metodei consta in invingerea coeziunii particulelor care formeaza corpul solid si crearea unei suprafete noi. +copurile pulverizarii sunt' accelerarea operatiilor fizice si a reactiilor chimice prin cresterea suprafetei de contact dintre fazele care participa la process obtinerea finetei pentru folosirea optima a materialului +e admite in general ca reducerea marimii particulelor mari pana la dimensiuni de aproBimativ 1 mm se numeste maruntire% iar reducerea in continuare a marimii particulelor se numeste pulverizare. (paratura de pulverizare ' operatia de micsorare a maririi particulelor are adeseori mai multe etape' maruntire grosierea "concasare#% pulverizare sau macinare% in care gradul de de reducere a marimii particulelor poate merge pana la 1;; Pm. daca se doreste obtinerea unui produs foarte fin se continua operatia cu o micronizare. (paratul folosit este 4&a#a c&(&i'a(a.
1;

1. corp cilindric 2. disc 3. inele concentrice 4. sicane >. racord introducere material 8. racord colectare material

M&a#a c&(&i'a(a +e pulverizeaza' acid acetilsalicilic >; Kg% celuloza microcristalina 1%8 Kg si lactoza monohidrat 8%8 Kg fiecare substanta separat. M&a#a c&(&i'a(a -ste alcatuita dintr-un stator si un rotor intre care eBista o distanta reglabila% dar foarte mica% de dimensiuni micronice. Moara lucreaza cu o suspensie% lichidul patrunde intre cele doua piese si are loc o maruntire pana la dimensiuni micronice a particulelor in suspensie. Qiteza de rotire a rotorului este foarte mare. *n aceasta etapa se pulverizeaza acidul acetilsalicilic% celuloza microcristalina si lactoza% fiecare substanta separat cu aIutorul morii coloidale pana la dimensiuni micronice.

Clasare
-ste operatia de separare a unui produs de o anumita dimensiune. Poate fi efectuata pe baza diferentei de volum a particulelor % numita clasare volumetrica sau poate fi realizata pe baza diferentei dintre vitezele limita de cadere in fluide a particulelor de diferite dimensiuni% numita clasare gravimetrica. )lasarea volumetrica este de 3 tipuri ' % prin refuz % prin trecere % miBta )lasarea volumetrica% cea pe care o folosim la prepararea comprimatelor de acid acetilsalicilic% se realizeaza *#i! t#ece#e.

11

C(a"a#ea &()4et#ica *#i! t#ece#e

+ubstantele folosite acid acetilsalicilic % celuloza microcristalina si lactoza monohidrat sunt clasate individual. C(a"a#ea &()4et#ica *#i! t#ece#e +e realizeaza cu aIutorul unei suprafete perforate cu ochiuri a caror diametru este din ce in ce mai mare% materialul de clasat se aduce pe suprafata cu ochiurile cele mai mici si este deplasat pana la suprafata cu ochiurile cele mai mari.)lasele de substante obtinute sunt alcatuite din treceri cu eBceptia ultimei care reprezinta refuzul suprafetei cu ochiurile cele mai mari.

Cantarirea
+e cantaresc substantele folosite pentru o serie de >;;.;;; de comprimate de acid acetilsalicilic. +ubstante active si eBcipienti (cid acetilsalicilic )eluloza microcristalina P4 1;2 >F - 1;F 3actoza monohidrat 2alc 3F !ioBid de siliciu 1F Polivinilpirolidona >F +olutie hidroalcoolica "1'1# Masa pe o serie de >;;.;;; comprimate "KgAserie# >; Kg 1%8 Kg 8%8 Kg ;.8 Kg ;%2 Kg > Kg L.s.

Amestecare
(mestecarea este operatia ce tinde sa realizeze o distributie intamplatoare a particulelor diferite intr-un sistem (mestecul trebuie sa fie omogen% daca prelevam o proba la intamplare% ea trebuie sa contina toti componentii si in aceleasi proportii ca si in
12

totalitatea preparatului.(cest amestec intamplator de deosebeste de un sistem ordonat in care particulele mai mari numite si transportoare pot adsorbi particulefoarte fine% deci particulele nu sunt independente unele de altele avand un anumit aranIament iterativ. (mestecarea se realizeaza cu aIutorul tamburului in forma de GQH astfel acid acetilsalicilic >; Kg% celuloza microcristalina 1%8 Kg si lactoza 8%8 Kg se introduc in amestecator timp de 3; min.

Ta40)#)( i! 8V

Ta40)#)( i! 8V9 (mestecatorul nu are zone moarte iar aglomerarile se divizeaza cand amestecatorul este in pozitie inversa.

G#a!)(a#ea )4e'a
-ste un proces de crestere a marimii particulelor prin aglomerarea si aderarea unor particule mai mici in agregate permanente mai mari% numite granule% in care particulele originare inca mai pot fi identificate. Oranularea incepe dupa amestecarea substantei medicamentoase pulverizate cu eBcipientii necesari "diluanti% dezagreganti# pentru a obtine o distribuire uniforma a componentilor "omogenizarea#. Oranularea umeda este cea care se foloseste la obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilic. -tapele granularii umede sunt' distrugerea aglomerarilor materiilor prime prin pulverizarere sau cernere amestecarea uscata a pulberilor materiilor prime adaugara lichidului si amestecarea sa cu pulberea in scopul umezirii trecerea prin sita uscarea

13

 macinarea sau cernerea granulelor uscate pentru a obtine distributia granulometrica dorita. Pentru obtinerea comprimatelor se foloseste +#a!)(at&#)( i! *at -()i'.

1. container cu material 2. ventilator pentru indepartarea aerului umed 3. rezervorul cu solutia liantului 4. duza de aerosolizare a solutiei liantului >. elemente de incalzire a aerului 8. filtru pentru aerul din uscator E. saci de filtrare pentru particulele mici

G#a!)(at&#)( i! *at -()i' (mestecul de substante format din acid acetilsalicilic% celuloza microcristalina si lactoza monohidrat este granulat cu aIutorul granulatorului in pat fluidizat. G#a!)(at&# i! *at -()i' (mestecul se aduce in granulator in pat fluid prin pornirea unui ventilator se creaza un curent de aer ascendent care antreneaza particulele substantelor de granulat in camera de eBpansiune si le omogenizeaza intr-un timp foarte scurt. !upa obtinerea amestecului omogen de pulbere in pat fluidizat se adauga lichidul de granulare "soluia de liant# prin dizolvarea polivinilpirolidonei R 3; $n amestec alcool etilic:ap purificat $n raport volumetric de 1:1 "L.s.#7 sub forma de picaturi foarte fine. Prin ciocnirea particulelor umezite acestea adera unele de celalalte formandu-se granule. /peratia de crestere a marimilor particulelor este concomitenta cu operatia de uscare a acestore datorita contactului cu aerul cald din granulator.

U"ca#ea
-ste operatia prin care care se indeparteaza partial sau total umiditatea dintr-un material.
14

+e realizeaza prin ' 1. metode mecanice ' prin presae% aspirare% filtrare si centrifugare. 2. fizico-chimice ' se bazeaza pe absorbita umiditati de catre substantele higroscopice 3. termice ' prin evaporare si condensare. /biectivele operatiei de uscare ' % asigurarea conservarii materialelor % posibilitatea prelucrarii in diferite forme "granule% comprimate etc# % obtinerea unor preparare famraceutice "eBtracte uscate#. Oranulatul obtinut se usuca cu aIutorul )"cat&#)()i i! *at -()i'i1at% $n fluB de aer cald la 3>).

1. unitate de ratare aer de intrare 2. ventilator cetrifug cu invertor 3. unitate de filtrare aer de iesire 4. containerul produsului >. camera de eBpansiune 8. structura de sustinere E. porturi pentru ambalarea sistemului de spreiere D. fereastra pentru vizualizare C. vasul inferior pentru intrarea 1;. fereastra pentru vizualizare 11. sistem de control

U"cat&# i! *at -()i'i1at

U"cat&# i! *at -()i'i1at Prin pornirea ventilatorului centrifug cu invertor in camera de eBpansiune se creaza o depresiune care duce la aparitia unui curent de aer ascendent prin uscator% subsanta de uscat este antrenata de curentul ascendent de aer flotand in aceasta. +e creaza un pat fluidizat% particulele de materail de uscat fiind intr-o miscare continua in sens ascendent in sensul uscatorului si in sens descendent la periferia acestuia. )ontactul cu aerul cald cu particulele materialullui de uscat este continuu ceea ce duce la o ucare rapida si uniforma. 2impul de uscare este mic maB 2h% iar capacitatea aparatului poate atinge 2 tone.
1>

U!i-&#4i1a#ea +#a!)(e(&#
Material granular uscat se uniformizeaz& prin cernere pe sita cu deschiderea ochiurilor de ;%D;; mm. ,eziduul de cernere se prelucreaz& pe granulatorul cu tambur oscilant echipat cu sita cu deschiderea ochiurilor de ;%D;; mm 6i se cerne din nou. +e obtin granule nepudrate% uscate% uniformizate.

P)'#a#ea
-ste operatia finala inainte de comprimare. +e realizeaza cu aIutorul tobelor de amestecare. Peste granula nepudrat& omogenizat& se adaug& restul eBcipienilor c<nt&rii. (ce6tia se aduc $n omogenizator dup& cum urmeaz&' - talc ;%8 Kg - dioBid de siliciu coloidal anhidru ;%2 Kg Oranula nepudrat& $mpreun& cu eBcipienii utilizai la pudrare se omogenizeaz& timp de 3; de minute dup& care se preleveaz& probe pentru analiz&. (mestecul de pulberi se descarc& $n recipiente adecvate% se c<nt&resc% se eticheteaz& corespunz&tor 6i se p&streaz& $n depozitul de carantin& p<n& c<nd este avizat& de !epartamentul de )ontrol al )alit&ii. +e verific& conformitatea pentru reconciliere 6i randament. Pentru pudrare se foloseste t&0a 'e ac&*e#i#e !e*e#-&#ata.

1. patruderea aerului 2. evaculare 3. masa de comprimat

T&0a 'e ac&*e#i#e !e*e#-&#ata

C&4*#i4a#ea
18

+e efectueaza fie direct asupra amestecului de pulberi constituit din substanta medicamentoasa si eBcipienti "comprimarea directa#% sau asupra granulelor obtinute din substanta medicamentoasa si eBcipienti% fie prin granulare uscata% fie prin granulare umeda. )omprimatele se colecteaz& $n recipiente adecvate% se eticheteaz& corespunz&tor% se preleveaz& probe pentru analize 6i se depoziteaz& $n carantin& p<n& c<nd seria de fabricaie este avizat& de !epartamentul de )ontrol al )alit&ii. +e verific& conformitatea pentru reconciliere 6i randament. -tape care se intalnesc in comprimarea directa' 1. rearanIarea particulelor 2. deformare in punctul de contact 3. fragmentarea 4. legare 3a obtinerea comprimatelor de acid acetilsalicilicse foloseste comprimarea directa.

1. coboara ponson inferior 2. umplere matrita 3. indepartarea surplusului de material 4. prepresare >. presare 8. evacuare comprimat

Ma"i!a 'e c&4*#i4at #&tati a Procesul are 4 faze' 1. umplerea matritei cu amestecul de pulberi obtinut anterior 2. comprimare 3. evacuarea comprimatului din matrita 4. eliminarea comprimatului din matrita Ma"i!a 'e c&4*#i4at #&tati a +istemul de alimetare este fiB. 1n platou circular orizontal care se roteste in Iurul aBei sale constituie suportul matritelor care sunt plasate sub forma de orificii verticale la egala distanta de centru. Ponsonul inferior coboara astfel incat in matrita intra un eBces de granulat. (poi ponsonul inferior urca pana la pozitia la care determina umplerea matritei cu cantitatea necesara de granulat% eBcesul indepartandu-se prin radere. *n faza de comprimare are loc eBercitarea fortei de comprimare concomitent de ambele ponsoane. !upa comprimare
1E

ponsonul superior se retrage din patrita% ponsonul inferior evacueaza comprimatul care este indepartat in vasul de colectare. Ponsonul inferior coboara si ciclul se reincepe. /peratia se desfasoara cu toate seturile de ponsoane.

A40a(a#ea *#i4a#a
Materialul termoformabil este tansformat in suportul ambalaIului prin procedee diferite ' in matrite% cu aIutorul vidului% sau prin suprapresiunea aerului sau mecanic cu o matrita sau printr-o metoda combinata. oaia de blister se inchide apoi cu o alta folieasigurand inchiderea ermetica evitand contactul medicamentului inchis intre cele doua materiale% in alveola sa% protectia fata de umiditate% gaze% microorganisme. )omprimate de acid acetilsalicilic de 1;; mg se ambaleaza cate 1; comprimate $n stripuri PQ)A(luminiu% inscripionate 6i marcate.

A40a(a#ea "ec)!'a#a
=listerele se introduc in cutie de carton pliabila pe care se inscriptioneaza denumirea comerciala a medicamentului% substanta activa% concentratia% numele producatorului% lotul si seria de fabricatie% termenul de valabilitate.

2. 3. Metode de analiza a formei farmaceutice

Parametrii generali )omprimatele sunt de 2 tipuri' comprimate acoperite comprimate neacoperite. C&4*#i4ate(e !eac&*e#ite au forma de discuri sau alte forme% aspect uniform% margini intacte% suprafata plana sau conveBa% gustul% mirosul si culoarea caracteristice substantelor folosite% pot prezenta pe una sau pe ambele fete diferite semne' santurile si inscriptionarile. De1a+#e+a#e Prin capacitatea de ezagregare a unui comprimat se intelege dizolvarea totala "comprimate solubile# sau dezagregarea in particule componente "granule% particule#. !eterminarea se efectueaza pe 8 comprimate. +e introduce cate un comprimat in fiecare
1D

din cele 8 tuburi si se aplica cate un disc pe fiecare tub. +e introduce dispozitivul cu cele 8 tuburi in vasul cilindric care contine apa incalzita la 3E ). !upa trecerea timpului prevazut "1>min# dispozitivul se scoate din apa. Proba analizata este coprespunzatoare daca cele sase comprimate se dezagrega in timpul prevazut% daca rezultatul este necorespunzator datorita aderentei comrimatelor pe discuri% testul se repeta inca pe sase comprimate% fara a folosi discurile. U!i-&#4itatea 4a"ei Proba se efectueaza pe 2; de comprimate neacoperite prelevate la intamplare% care se cantaresc individual. +e calculeaza masa medie si abaterea relativa standard% de la masa comrpimatelor. ata de masa medie calculata% masa individuala a cel mult 2 din cele 2; de comprimate poate sa prezinte o abatere procentuala mai mare de >F. D&1a#e +e pulverizeaza fin si se se omogenizeaza 2; comprimate carora li se determina in prealabil masa medie. )ontinutul in substanta activa pe comprimat se determina conform prevederilor din monografia respectiva. ata de continutul declarat in substanta activa pe comprimat se admit urmatoarele abateri procentuale' Pana la 1; mg substanta active A comprimat% abaterea maBima este de S-1;F. *ntre 1; mg -1;; mg substanta activaA comprimat% abaterea maBima este de S-E%>F. 3a mai mult de 1;; mg substanta activaA comprimat% abaterea maBima este de S>F. C&!"e# a#e erit de lumina si de umiditate.

Parametri specifici C&4*#i4ate(e 'e aci' aceti("a(ici(ic contin 1;; mg acid acetilsalicilic pe comprimat. )omprimatele de acid acetilsalicilic trebuie sa corespunda prevederilor de la )ompressi si sa contina cel putin C>%;F si cel mult 1;>%;F acid acetilsalicilic fata de valoarea declarata. De"c#ie#e )omprimate albe% fara miros sau cu miros slab de acid acetic% cu gust slab acru. I'e!ti-ica#e Pulberea de comprimate% corespunzatoare la ;%> g acid acetilsalicilic% se fierbe timp
1C

de 3 minute cu > ml hidroBod de sodium 1;; gAl si dupa racire se aciduleaza cu acid sulfuric 2;; gAl7 se formeaza un precipitat alb% abundent si se perceope miros de acid acetic. Pulberea de comprimate% corespunzatoarev la ;%1 g acid acetilsalicilic% se fierbe timp de >-8 minute cu 1; ml acid sulfuric% se filtreaza si la filtrare se adauga clorura de fer "***#7 apare o coloratie violacee. (cid salicilic cel mult ;%3F Pulberea de comprimate% corespunzatoare la ;%2 g acid salicilic se agita cu 8 ml alcool% intr-un balon cotat de 1;; ml. +e completeaza cu apa la 1;; ml si se filtreaza. *n paralel% se prepara o solutie etalon din 8 ml acid salic*lic ;% 1 gAl in alcool si apa la 1;; ml% intr-un balon cotat. !in ambele solutii se preleveaza cate >; ml in cate un cilindru gradat. +e adauga 1 ml sulfat de amoniu-fer "***# solutie acida 2 gAl si 1 ml acid clorhidric ;%1 molAl. !upa 3; s coloratia solutiei proba nu trebuie sa fie mai intens decat coloratia solutiei-etalon. D&1a#e 3a pulberea de comprimate% corespunzatoare la ;%4 g acid acetilsalicilic % se adauga 1; ml alcool in prealabil neutralizat la fenolftaleina-solutie7 se agita% se raceste la D-1; grade ) si se titreaza cu hidroBid de sodiu ;%1 molAl pana la coloratie roz. 1 ml hidroBid de sodiu ;%1 molAl corespunde la ;%;1D;2 g )C4D/4. C&!"e# a#e erit de lumina si de umiditate.

2;

CAPITOLUL 3
3. REGULI DE BUNA PRACTICA DE FABRICATIE
abricarea unui medicament trebuie sa se faca in conformitate cu eBigentele dosarului de autorizare de punere pe piata pentru a asigura eficienta terapeutica si siguranta clinica la utilizarea sa de catre pacienti.)ompania prducatoare trebuie ie sa dispuna de un sistem de asigurare a calitatii bine pus la punct% corect pus in practica% si controlat efectiv% care include conceptul regulilor de buna practica de fabricatie si controlul calitatii. Ce#i!te(e 'e 0a1a a(e B)!ei P#actici 'e Fa0#icatie ")!t' definirea clara a procedeului de fabricatie si revizuirea lui sistematica pe baza eBperientei dobandite% pentru a asigura reproductibilitatea tuturor caracteristicilor produsului validarea etapelor critice ale procedeului de fabricatie si a schimbarilor semnificative ale acestuia asigurarea tuturor miIloacelor necesare pentru aplicarea ,egulilor de =una Practica de abricatiesi anume' personal calificat si instruit corespunzator7 local si spatiu adecvate7 echipamente% instalatii si servicii adecvate7 materii prime% recipiente de ambalare si etichete corespunzatoare7 proceduri si instructiuni elaborate7 depozitare si transport corespunzatoare redactarea clara% fara ambiguitati a procedurilor si instructiunilor instruirea personalului pentru efectuarea corecta a procedurilor inregistrarea manuala sau cu instrumente de inregistrarea a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricatie% pentru a avea o evidenta a respectarii riguroase a formulei de preparare si a procedeului de obtinerea medicamentului% incat produsul sa corespunda specificatiilor% abaterile semnificative se inregistreaza detaliat si se analizeaza documentele de fabricatie si distributie trebuie sa oglindeasca fidel istoricul complet al unei serii% sa fie eBprimate clar si sa se pastreze distributia produselor medicamentoase nu trebuie sa preIudicieze calitatea lor reclamatiile eventuale asupra produselor medicamentoase comercializate trebuie eBaminate% se vor investiga cauzele defectelor semnalate si se vor lua masuri atat privitoare la produsul reclamat cat si pentru prevenirea repetarii deficientei.

21

CAPITOLUL 4
4. BIBLIOGRAFIE

1. 31),(,* P,()2*)- (013 Q +-M-+2,13 *% !*+)*P3*0( *0!1+2,*( M-!*)(M-02131* 2. (,M()/P--( ,/M(0(% -!*2*( ( T-(% -!. M-!*)(3(% =1)1,-+2*% 1CC3

3. +/,*0 3-1)12(% 2-40/3/O*- (,M()-12*)( *0!1+2,*(3( Q/3 **% -!. !()*(% 2;;E 4. !1M*2,1 31P13-(+(% 2-40/3/O*- (,M()-12*)(% -!.P/3*,/M% *(+*% 2;;1 >. http'AAfacultate.regielive.roAbibliotecaAfarmacie.html

22