Dr.

Sergiu Cazacu Clinica Gastroenterologie

Definiie
Afeciune cu component genetic i dobndit, aprut prin expunerea la aciunea unor ageni carcinogeni, cu caracter constant i cu efecte cumulative care are drept rezultat carcinogeneza n etape (multistep carcinogenesis)

Epidemiologie
Europa de est
Loc IV ca inciden, 10-15 / 100 000 dup:
Cancer bronhopulmonar Cancer genital Cancer gastric

Europa de vest, SUA

Loc II ca inciden, 15-22 / 100 000 dup:
Cancer bronhopulmonar

Orient
Inciden n Thailanda 1-1,5 / 100 000

Factori de risc
Sexul frecvent afectat este cel brbtesc (B/F = 2/1) Vrst
Riscul de apariie dup 50 ani Inciden maxim n decadele 6 i 7 Tendin de a vrstei de apariie spre decadele 3-5

Factori geografici i de mediu

Grupurile de migraie preiau incidena CRC din rile adoptive Variabilitatea este consecina obiceiurilor alimentare i nu a diferenelor genetice
Japonia America, Mormoni, Japonia

Factori de risc
Diet
Grsimi animale ? Fibre vegetale ? Fumat i alcool

Sindroame ereditare (autozomal dominante)

Polipoza adenomatoas familial Sindroame non-polipozice (Lynch)

Boli inflamatorii intestinale Ali factori

Ureterosigmoidostomie, colecistectomie Bacteremie cu Streptococcus bovis

Dieta
Inciden = rang socio-economic nalt din mediul urban Corelaie direct mortalitate cu:
Aport caloric Grsimi, proteine animale Creterea colesterolului Mortalitatea coronarian

Dieta
Factori de risc
Aportul caloric total
Obezii au risc relativ (2-4) dect normoponderalii

Carnea, grsimile animale

Risc relativ (2) Creterea proporiei de germeni anaerobi cu conversia acizilor biliari normali n carcinogeni

Factori lipidici protectori

vegetale produse lactate ipidele nesaturate din pete marin

Dieta
Factori de risc
Alimentaia srac n fibre vegetale
Scurtarea timpului de tranzit Adsorbia i eliminarea agenilor carcinogeni

Dieta
Factori de risc
Consumul de alcool (n special bere)
Risc relativ (2-3) Concentraia de 5-adenozil-metionin pentru metilarea ADN

Fumatul
Dup 35 de ani adenoame colorectale

Dieta-factori protectori
Vit. A, C, D, E (antioxidante) = diete bogate n fructe i vegetale
Nu sunt eficiente n chemoprofilaxia adenoamelor

Se
Asigur reducerea radicalilor peroxid produi prin oxidarea AG nesaturai

Ca
Conjugare cu AG i acizi biliari secundari Eficacitatea aportului oral n chemoprevenie = neclar

Ac folic, Met, izotiocianatul de benzil (varz) compui organosulfurai din ceap, usturoi monoterpene (citrice)

Dieta
Medicamente, hormoni
Tratamentul de substituie estrogenic
Risc relativ de CRC la femei Utilizarea pe scar larg a substituiei postmenopauz mortalitii prin CRC la femei

Aspirina i alte AINS au rol protector

Risc relativ

Dieta
BINE
Vegetale Carne alb Fibre Seleniu, calciu

RU
Multe calorii Grsimi Carne roie Puine fibre

Vit, AINS, E
Micare, Low BMI

Prjit
Bere, fumat

Sindroame ereditare
Agregarea familial = cunoscut de mult Peste 25% din CRC au istoric familial Majoritatea sindroamelor ereditare implicate au ca verig intermediar polipii
Adenomatoi Non-adenomatoi

Sindroame adenomatoase
Polipoza familial adenomatoas
Mii de polipi colonici (adenoame) Deleie bra lung cr. 5 (inclusiv gena APC)
Pierdere material genetic cu absena genei supresoare tumorale ale cror produi proteici inhib creterea neoplazic

Sindroame polipozice adenomatoase

Sindrom Gardner
Polipi intestinali i colonici (adenoame) Tumori osoase i de esuturi moi (osteoame, fibroame, lipoame, chisturi epidermoide) Cancere ampulare

Sindrom Turcott
Polipi colonici (adenoame) i tumori cerebrale

Sindroame polipozice non-adenomatoase Sindromul Peutz Jeghers

Polipi gastrici, intest.i colonici (hamartoame) Pigmentare melanic mucocutanat Cancer ovar, sn, endometru, pancreas

Polipoza juvenil
Polipi gastrici, intestinali i colonici (hamartoame) Anomalii congenitale

Sindroame ereditare
Sindroamele non-polipozice (Lynch)criteriile Amsterdam
>= 3 rude cu CRC >= 1 pacient diagnosticat < 50 de ani CRC pe cel puin 2 generaii

HNPCC (6%)
Autosomal dominant Instabilitate microsatelii

Testare instabilitate microsatelii

Criteriile Bethesda
Amsterdam 2 cancere HNPCC (colon, endometru, ovar, hepatobiliar, intestin subre, carcinom urotelial celule tranzitie) CRC+R gr I cu CRC/HNPCC (1 < 45 yr, adenom < 40 yr) CRC/endometru sub 45 ani Cancer colon drept nedifereniat sau rignet cell dg sub 45 ani Adenom sub 40 ani

Boli inflamatorii intestinale

Colita ulcerativ
Risc relativ n primii 7 ani Crete apoi cu 10% / decad Risc de aprox. 30% dup 25 de ani Risc la tineri cu pancolit Screening-ul este nesatisfctor
Diaree sanghinolent, dureri, ocluzie sunt simptome ce apar i n puseele de acutizare

Screening colonoscopic cu biopsii multiple

Permite evidenierea displaziei, care justific colectomia

Boala Crohn
Risc relativ (4-20 x)

Boli inflamatorii intestinale

Leziunea precursoare = displazia
Adesea dispersat n colon 25-30% din pacienii cu displazie la biopsii multiple au CRC coexistent Risc mai mare la nivelul unor mase tisulare vizibile (DALM)

Clasificare
Cancer rectocolonic polipos (CRCP)
Sporadic (90%) Ereditar
Polipoza adenomatoas familial Sindromul Gardner Sindromul Turcot I Sindromul Peutz-Jeghers

Cancer rectocolonic nonpolipos (CRCNP)

CRCNP ereditar
Sindromul Lynch
Lynch 1 - apare la vrste tinere (20 30 de ani) Lynch 2 (family cancer syndrome)

Sindromul Turcot II

CRCNP nonereditar (Kudo) - rar ntlnit

CRC dezvoltat pe colit ulcerativ / boala Crohn

Patogenie
Majoritatea CRC au originea n polipi adenomatoi, indiferent de etiologie Acumulare erori genetice Trei categorii de gene implicate
Gene cu impact pe proto-oncogene Gene cu efect supresor tumoral Gene implicate n repararea erorilor de mperechere (mismatch)

Patogenie
Categorie Gen
Protooncogene Supresor tumoral K-ras

%
50%
tardiv

Rol
Semnal intracelular Reglare ciclu celular Apoptoza

APC 70% DCC 70% P53 75% SMAD Reparare hMSH2 erori hMLH1 mperechere hMSH6 TGFB1

Reparare erori nepereche

Patogenie
Teoria carcinogenezei secveniale
Mutaie la nivelul genei APC (cr. 5)
Proliferare celular adenoame mici (sub 1 cm)

Mutaie la nivelul protooncogenei K-ras2 (cr. 17)

Adenoame mici adenoame mari

Mutaie la nivelul genei p 53 (cr. 17)

Gen supresoare tumoral (tumor supressor gene) mpiedic replicarea necontrolat a ADN

Pierderea heterozigozitii
Incapacitatea de diviziune simetric a cromozomilor Pierderea unui numr important de locusuri genetice
Cr. 17 p (sediul genei p53) Cr. 18 q (sediul genei DCC)

Anatomie patologic
Macroscopic
Forme ulcero-vegetante Forme stenozante infiltrative Forme polipoide Forme mixte

Localizare (60% stg)

Anatomie patologic
Microscopic
Adenocarcinoame (90-95%)
Adenocarcinoame cu celule n inel cu pecete Carcinoamele schiroase Carcinomul vilos (papilifer)

Alte tipuri histologice

Epitelioamele jonciunii anorectale, melanoamele carcinoamele cu structuri tranziionale (5%) Limfoamele i carcinoidele intestinului gros (0.1%) i

Tablou clinic
Debut lent, insidios Dup sediu
Cancerele colonului ascendent
Evoluie silenioas Anemie, rar scaune amestecate cu snge Vagi dureri abdominale NU sindroame ocluzive

Cancerele colonului stng

Tendin circumferenial ocluzie, dureri abdominale Modificri ale tranzitului intestinal Sngerri: hematochezie, rectoragii

Tumorile cu localizare distal, recto-sigmoidian

Dureri, diaree mucosanguinolent i tenesme rectale (pseudo-colitic)

Tablou clinic
Tulburri de tranzit

Durere abdominal
Anemie, hemoragii

Tumor palpabil
Sdr paraneoplazic Complicaii

Tulburrile de tranzit
Constipaie, diaree sau scaune frecvente
Constipaia recent instalat
Sugestiv pt. CRC descendent

Diaree persistent, cu mucoziti sau sanguinolent

CRC rectosigmoidian

Sindrom subocluziv (sindrom Knig)

Dureri colicativedebaclu diareic cu calmarea durerilor Se repet la intervale variabile Sugestive pentru CRC transvers sau sigmoidian

Tulburrile de tranzit
Aspectul materiilor fecale
Scaune mici, fragmentate (schibale), aprute exploziv dup o durere colicativ abdominal
Ocluzii incomplete de colon stng

Scaune subiri n creion

Stenoze maligne ano-rectale

Scaune dizenteriforme
Tumori rectale vegetante i infectate

Tablou clinic
Tulburri de tranzit

Durere abdominal
Anemie, hemoragii

Tumor palpabil
Sdr paraneoplazic Complicaii

Durerea abdominal
Moderat, progresiv, persistent Respect topografia tumorii, (exc durerile aprute prin distensie)
n CRC ceco-ascendent, durerea poate fi accentuat de palparea fosei iliace stngi (semnul Rowssing). n cancer de colon stg / rect iradiaz pe cadrul colic n perineu.

Mecanisme
Distensia lumenului n amonte Invazia structurilor nvecinate (perete abdominal, plex sacrat, uretere, vezic urinar) Infecia i inflamaia pericolic

Durerea intens = complicaie

Perforaie Ocluzie Invazie

Tablou clinic
Tulburri de tranzit

Durere abdominal
Anemie, hemoragii

Tumor palpabil
Sdr paraneoplazic Complicaii

Anemia
Mecanisme:
Anemie feripriv (pierderi cronice de snge) Anemie inflamatorie cr. (Fe blocat medular) Rar anemie megaloblastic prin deficit de folai
Ritm crescut de proliferare tumoral Stenoze cu proliferare excesiv a florei bacteriene intestinale

Anemia posthemoragic este foarte rar

Anemia
Poate apare
Fr sngerare aparent, uneori fr alt simptom (cancer colon drept) Cu hemoragie
Rectoragie Hematochezie Melen rar

Tablou clinic
Tulburri de tranzit

Durere abdominal
Anemie, hemoragii

Tumor palpabil
Sdr paraneoplazic Complicaii

Tumora palpabil
Stadiu avansat , des inoperabil Se palpeaz:
ceco-ascendent Transvers Sigmoid

Greu palpabile (cresc posterior)

unghi hepatic, splenic Uneori colon descendent

Tueul rectal
Tumori rectale Infiltraia carcinomatoas a Douglas (semnul Blummer) Aspectul materiilor fecale Coninutul i pereii ampulei rectale

Tablou clinic
Tulburri de tranzit

Durere abdominal
Anemie, hemoragii

Tumor palpabil
Sdr paraneoplazic Complicaii

Tipuri de manifestri
Endocrinologice
Sindrom Cushing Hipotiroidism

Cardiovasculare
Sindrom Raynaud Tromboflebite migratorii

Neurologice
Polineuropatii

Cutanate
Dermatomiozit Acantozis nigricans

Tablou clinic
Tulburri de tranzit

Durere abdominal
Anemie, hemoragii

Tumor palpabil
Sdr paraneoplazic Complicaii

Prin extensie local

Stadii tardive Ocluzie intestinal prin
Obstrucie
Tumori stenozante (valva ileo-cecal, transvers sau descendent)

Volvularea segmentelor colonice libere

Tumori sigmoid, ceco-ascendent

Invaginaia intestinului n ceco-ascendent

Tumori valva ileo-cecal

Perforaie n cavitatea peritoneal (cu semne de peritonit) oc hemoragic Fistule vezicale, vaginale

Prin extensie la distan

Icter i hepatomegalie dur, neregulat prin metastaze hepatice Ascit prin diseminare peritoneal

Explorri paraclinice
Teste pt. evidenierea tumorii
Explorri morfologice
Colonoscopia total Irigografia cu bariu fluid

Explorri biologice, markeri tumorali Teste din scaun

hemoragii oculte teste genetice

Teste pt. evaluarea extensiei reale

Radiografie pulmonar, eventual CT Ecografie abdominal, eventual CT Ecoendoscopie

Colonoscopia
Colonoscopia total (dac e posibil)
Leziuni sincrone i metacrone Tip, dimensiuni, localizare tumor Biopsii pt. examen histopatologic Tratament endoscopic pt. leziuni premaligne:
Polipi adenomatoi Plai (flat adenomas) Pediculai Sesili

Tumor ulcerovegetant circumferenial, colon transvers

Tumor infiltrativ sigmoidian

Tumor polipoid, jonciune rectosigmoidian

Tumor ulcero-vegetant, flexura hepatic

Polip plat (flat adenoma)

Polip sesil colon transvers

Polip pediculat colon transvers. Polipectomie.

Polip tubulo-vilos rectal. Polipectomie.

Irigografie
Cancer infiltrativ, circumferenial
Pantaloni de golf pe colon transvers Cotor de mr pe colonul descendent i sigmoid

Cancerele vegetante = imagini lacunare

Virol pentru tumorile cecale

Cancerele ulcero-vegetante = ni n lacun Tumorile rectale = rect amputat n tumorile de valv ileo-cecal bariul trece rapid din cec n ileon, iar pentru invaginare apar:
cocard n incidena de fa semilun n incidena de profil

Neoplasm ulcerovegetant colon ascendent

Neoplasm ulcerovegetant colon ascendent

Neoplasm ulcerovegetant colon descendent

Neoplasm ulcerovegetant sigmoid. Ni n lacun

Polipoz colonic

Teste din scaun

Hemoragii oculte
Teste cromogene (FOBT)
conversia produs incolor produs colorat sub aciunea pseudoperoxidazic a Hb De obicei tinctur de guaiac Regim alimentar fr carne, vegetale (ridichi, varz, conopid), AINS, Fe, vit. C

Teste imuno-chimice de detectare a hemoglobinei umane (HEME Select) Teste cantitative bazate pe fluorescena porfirinelor derivate din hem (Hemo-Quant)

fr valoare predictiv negativ

Teste din scaun

Teste genetice
APC k-Ras DCC P53 etc

Markerii sunt prezeni n toate colonocitele Exfolierea celular este permanent i nu intermitent ca sngerarea Probleme de separare a ADN, conservare etc

Teste biologice
Sindrom inflamator (! poate fi absent chiar n stadii avansate)

VSH crescut fibrinogen proteina C reactiv crescut sideropenic Megaloblastic CEA CA 19-9

anemie:

alte teste:

Antigen carcinoembrionar
Glicoprotein produs n cantiti mari de anumite cancere digestive
N n tumorile mici

Determinrile cantitative = semnificaie prognostic

Postoperator creterea marcat n evoluie recidiv tumoral

CA 19-9 mai specific pentru tumorile digestive

Colonoscopie virtual

ecografic

fr contrast lichid

cu contrast lichid: hidrogastrosonografie,

hidrocolosonografie

Colonoscopie virtual

CT sau IRM

fr contrast lichid cu contrast lichid

Extensie real
Radiografie pulmonar Ecografie abdominal CT torace, abdomen Ecoendoscopie

Ecografie abdominal

EUS n cancere recto-colonice

Limitat n general la rect Acces dificil la leziuni distale Rigiditate, diametre instrumentar stadiul T Acuratee 73-94% Difereniere T3-4 (trat neoadjuvant) vs T1-2 (chirurgie) Invazie structuri vecine: vezic, organe genitale grsime perirectal

Stadiul N Acuratee 70-80%

Controverse: sm1, neoadjuvant Elastografie Leziuni subepiteliale

Diagnostic pozitiv

La pacieni simptomatici

Screeningul populaiei cu risc mic (standard)

Screeningul populaiilor cu risc mediu sau crescut

Subieci simptomatici
Peste 40 ani cu
dureri abdominale Tulburri de tranzit, subocluzie / ocluzie

Indiferent de vrst
Rectoragii, anemie Sindrom recto-sigmoidian Scdere ponderal Tumor palpabil

Metastaze, complicaii, paraneoplazii Indicate:

Explorri imagistice (irigografia n dublu contrast i colonoscopia cu biopsie) ce confirm existena tumorii

Uneori direct intraoperator

Screening risc standard

Hemoragii oculte Rectosigmoidoscopia + HO/colonoscopia total

Teste genetice? scumpe

Screening risc crescut

Indicat n:
polipoz adenomatoas familial hamartomatoz colonic ereditar pacieni cu vrsta peste 50 ani boli inflamatorii intestinale cancer colorectal operat polipi extrai endoscopic criterii Amsterdam

Metod: colonoscopie total

Diagnostic diferenial
Diaree+/- sngerri
Bolile inflamatorii intestinale Colitele infecioase Colita pseudomembranoas Infeciile colonice specifice (tuberculoz)

Dureri + sngerri
Colita ischemic Diverticuloza colonic

Sngerri: Hemoroizi interni Ocluzia intestinal de alte cauze Colonul iritabil

Evoluie
local lent ctre obstruarea complet a lumenului i invazia structurilor nvecinate accidente acute:
oprirea complet a tranzitului intestinal fistulizarea n cavitatea peritoneal

extensia tumorii:
prin contiguitate la structurile nvecinate:
perete colonic peritoneu fund de sac Douglas ovar

prin diseminare hematogen i limfatic

ganglioni epicolici, paracolici, regionali, pancreatico-splenici, inghinali metastaze hepatice, pulmonare

Complicaii
ocluzia intestinal perforaia hemoragia invazia structurilor nvecinate fistulele colo-vezicale, recto-vaginale supuraia peritumoral coagularea intravascular diseminat

Tratament
Chirurgical
Conduita de elecie n cancerul colorectal

Ce operm
Tumorile stadiu curabil: TNM I, II Tumorile avansate cu risc de ocluzie, citoreducie Metastaze hepatice Tumorile complicate: ocluzie, perforaie, fistule, hemoragie masiv

NU operm
Tumori in situ (dac exist certitudinea rezeciei endoscopice) Starea general grav (bolnavi preterminali) Ascit cantitate mare

Tratament
Tehnici
Colectomia segmentar + extirparea ganglionilor locoregionali (paracolici i intermediari) tumorile avansate necesit intervenii paleative
derivaii externe - colostomie iliac stng derivaii interne - ileo-transversoanastomoz

Tratament
Tehnici n cancerul de rect
amputaia de rect (operaia Quenn- Milles) amputaia abdomino-perineal cu colostomie definitiv paleativ: rezecie anterioar (rectocolectomie pe cale abdominal) sau amputaie abdomino-transversal postoperator: control endoscopic, determinarea n evoluie a ACE, CT

Tratamentul chirurgical al metastazelor hepatice (peste 30-40% parenchim neafectat)

Chimioterapia
Postoperator
la pacienii cu tumori n stadiile B2 i C 5-fluorouracil + levamisol /5-fluorouracil + acid folinic

n cancerele avansate:
5-fluorouracil, mitomicin C, irinotecan, tomudex, oxaliplatina

5-fluorouracil i floxuridin n artera hepatic comun

Radioterapie
la pacienii cu tumori rectale, cu invazia ntregului perete rectal i a ganglionilor regionali n pregtirea preoperatorie sau postoperator local extern sau intern (endorectal)

Terapie endoscopic
adenocarcinoamele n stadiul 0 = rezecie endoscopic n forme avansate
laser neodymium-yttrium (Nd:YAG) pentru a recanaliza rectul la pacienii cu risc mare operator sau tumori incurabile Plasma argon

Terapie imun, genic

anticorpi monoclonali legai de ageni citotoxici introducerea n celulele maligne a unor oligonucleotide ADN sintetizate

De reinut
Boal malign cu mare component genetic Dieta = important S ne gndim la ea! Recomandai colonoscopia cnd avem suspiciuni!