FARMACOCINETICA

Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor prin care trece un medicament introdus

n organism. Astfel se disting mai multe etape:
- absorbia un proces complex prin care medicamentele trec de la locul de administrare
n snge
- transportul (traversarea membranelor): vehicularea medicamentelor de ctre sg n tot
sist circulator
- distribuia (legarea de proteinele plasmatice): trecerea med din sg n esuturi i
distribuirea lui n organism; la nivelul esuturilor medicamentul poate aciona selectiv asupra
receptorilor sau se poate produce acumularea idepozitarea sa
- biotransformarea: cuprinde modificrile structurale i chimice ale moleculelor iniiale
cu apariia metaboliilor activi/inactivi
- eliminarea: este ultima etap a evoluiei medicamentelor n organism n care se
produce excreia lui, neschimbat sau sub form de metabolii.
1. Absorbia medicamentelor reprezint procesul prin care acestea prsesc locul
administrrii pentru a ptrunde n snge i este un parametru esenial pentru alegerea cii
de administrare a medicamentelor. Medicamentele liposolubile i cele cu dimensiuni mici ale
moleculelor se absorb bine indiferent de calea de administrare, cu condiia s nu fie
inactivate la locul administrrii. Absorbia este cu att mai bun cu ct la locul administrrii se
realizeaz o concentraie mai mare, suprafaa de absorbie fiind astfel mai mare i
vascularizaia mai bogat.
Absorbia dup administrare oral poate fi influenat de o serie de factori locali. Unele
medicamente sunt inactivate de aciditatea gastric (ex. penicilina G), altele de enzimele
sucurilor digestive (polipeptidele i glucidele sunt digerate de pepsin, tripsin i, respectiv,
amilaz etc). Uneori, pot fi inactivate chimic de medicamente sau alimente administrate
concomitent (tetraciclinele formeaz chelatine absorbabili cu ionii de calciu, magneziu,
aluminiu i fier din medicamente - antiacide, antianemice - sau alimente - produse lactate).
Dac sunt liposolubile, se absorb repede i complet. Dac sunt polare, absorbia lor este cu
att mai mic cu ct polaritatea este mai mare. Cnd polaritatea este intermediar, absorbia
este parial, dar dac este suficient de bun, poate permite administrarea oral. n aceste
cazuri, absorbia poate fi influenat de motilitatea tubului digestiv: crete cnd tranzitul este
ncetinit i scade cnd este accelerat.
Administrarea prin injectare parenteral este considerat cale de administrare
alternativ, apelndu-se la ea cnd nu este posibil sau nu este avantajoas administrarea
oral: medicamente care se absorb puin sau deloc sau sunt distruse n tubul digestiv,
bolnavi necooperani, necesitatea unui efect foarte rapid i intens, contraindicaie pentru
administrare oral etc. Administrarea intravenoas nu presupune absorbie i se consider
c ntreaga cantitate de medicament injectat ajunge n circulaia sanguin chiar din
momentul administrarii. Ea realizeaz concentraii sanguine foarte nalte i rapide, fiind
extrem de eficace n urgene, dar i foarte periculoas. Pentru a permite medicamentului s
se dizolve n tot sngele, se recomand ca administrarea s se fac lent, n mai mult de 1
minut. Administrarea intramuscular i subcutanat presupune absorbie care poate fi
influenat de natura medicamentului i de vascularizaia zonei. n cazul injectrii
intramusculare, absorbia este mai rapid dect n cazul administrrii subcutanate, muchiul
fiind mult mai bine vascularizat. Scderea timpului de circulaie n insuficiena cardiac sau
n insuficiena circulatorie acut poate s scad absorbia. Soluiile apoase se absorb mai
bine dect suspensiile sau soluiile uleioase, acestea din urm realiznd adevrate depozite
la locul injectrii, din care medicamentul se absoarbe lent.
Administrarea prin aplicarea medicamentelor pe mucoase (sublingual-perlingual,
intranazal, intrarectal etc) sau tegumente (transdermic) este mai rar utilizata (dac se face
abstracie de medicamentele cu aciune local) i se apeleaz la ea, n general, n cazul
unor medicamente care se metabolizeaza foarte mult la prima trecere prin ficat (ex.
nitroglicerina) sau n cazul unor substane care sunt distruse n tubul digestiv (catecolamine,

vasopresina etc). O absorbie foarte rapid o realizeaz administrarea pe cale inhalatorie,

cale de administrare de asemenea rar utilizata cu excepia unor medicamente antiastmatice
inhalatorii (a caror destinaie este ns s rmn la locul administrrii, nu s se absoarb).
2. Transportul medicamentelor
Medicamentele pot traversa membranele prin mai multe modaliti:
1. Difuziune se face direct prin masa lipidic.
2. Filtrare se face prin porii apoi.
3. Transport activ.
4. Pinocitoz
1. Difuziunea este procesul cel mai frecvent , realizat direct prin membrane; este un
proces pasiv, datorat unor diferene de concentraie (de la concentraii mai mari la
concentraii mai mici). Cu ct diferena de concentraie este mai mare, cu att viteza de
traversare este mai mare. Rezistena opus de membran este cu att mai mic cu ct
medicamentul este mai liposolubil. Dac un medicament este hidrosolubil, nu traverseaz
membrane. Cu ct coeficientul de partiie lipide-ap este mai mare, cu att medicamentul
traverseaz mai repede membrana celular.
Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern,
disociaz parial. Fracia nedisociat este nepolar i traverseaz membranele (dac
substana este liposolubil). Fracia disociat nu poate poate traversa membranele
deoarece este polar, ionii nefiind liposolubili i avnd dimensiuni prea mari pentru a trece
prin canalele membranare. Medicamentele polare nu sunt liposolubile i nu pot traversa
membrana.
n diverse compartimente ale organismului exist pH-uri diferite, astfel nct se
realizeaz o direcionare a medicamentelor dintr-un compartiment n altul, n form disociat
sau nu. De exemplu, un medicament acid nu disociaz n mediul gastric; apoi, trece uor n
snge unde disociaz i astfel nu poate reveni n stomac.
Prin direcionarea medicamentelor se poate modifica pH-ul diferitelor compartimente.
2. Filtrarea presupune traversarea membranelor prin porii apoi. Intervine n cazul
medicamentelor polare, hidrosolubile i depinde de dimensiunile porilor membranei.
Majoritatea membranelor au porii mici, astfel nct permit trecerea numai a medicamentelor
cu molecul foarte mic. Totui, membranele celulelor endoteliului capilar au pori de
dimensiuni mari prin care pot trece molecule cu dimensiuni mijlocii sau chiar mari.
3. Transportul activ se realizeaz prin transportori specifici. Medicamentul se leag
stereospecific de transportor, la polul extracelular al membranei; apoi complexul transportormedicament traverseaz membrana, la polul intracelular complexul se desface,
medicamentul ptrunde n celul, iar transportorul se rentoarce la polul extracelular.
Transportul activ presupune consum de energie; aceasta este furnizat de moleculele
de ATP. Transportul activ se realizeaz mpotriva unui gradient de concentraie (de la
concentraii mici la concentraii mari). Exist situaii cnd se poate realiza n sensul
gradientului de concentraie, procesul numindu-se difuziune facilitat. Difuziunea facilitat
presupune i ea transportori i consum de energie; n cazul ei, viteza traversrii este mai
mare dect n difuziunea pe baza gradientului de concentraie.
4. Pinocitoza membrana realizeaz o vezicul ce nglobeaz medicamentele, apoi
vezicula se internalizeaz, iar n interiorul celulei se desface i elibereaz medicamentele.
Procesul de pinocitoz este foarte rar n cazul medicamentelor.
Fenomenul de traversare a membranelor st la baza tuturor proceselor
farmacocinetice.
3. Distribuia unui medicament sau metaboliilor si activi, la nivelul organismului
receptor depinde de urmtorii factori:
- viteza i nivelul de eliberare a substanelor active din produsul farmaceutic urmate
de absorie;
- efectul primului pasaj. Un medicament odat absorbit la nivel gastro-intestinal trece
bariera hepatic unde are loc o prim inactivare astfel c n circulaia sangvin ajunge
numai o fraciune intact din medicamentul respectiv.

ansamblul proceselor de legare cu proteinele plasmatice de fixare tisular, de

repartiie n mediile lichide ale organismului de matabolizare i de eliminare pe cale
digestiv, urinar sau pulmonar.
Compartimentele hidrice ale organismului sunt:
- intracelular
- interstiial (ntre celule)
- intravascular
ntotdeauna trebuie s existe un echilibru ntre un compartiment
i cellalt.
Exist medicamente care intr n toate compartimentele din organism i deci se elimin
mai greudar i bariere anatomice acre mpiedic medicamentele s ptrund n anumite
sisteme.
1. Bariera hematoencefalic: celula nervoas transmite un impuls nervos; intervine
teaca de mielin care ntrzie ptrunderea medicanetului (din nod n nod).
2. Bariera feto-placentar- are permeabilitate crescut
Tipuri de distribuire:
- distribuire uniform (alcoolul)
- distribuire neuniform (selectiv):
- iodul are afinitate ctre glanda tiroid
- anestezice locale - ctre esuturile bogate n lipide
- calciu, fosfor se duc n oase
- tetraciclina se distribuie n dini (nglbenire)
- distribuire urmat de redistribuire (tiobarbiturice - anestezicul dup transportul ctre
creier se depozit n es adipos de aceea pers obeze i revin mai greu din anestezie)
Fixarea medicamentelor n esuturi poate fi:
- reversibil, rareori ireversibil
- se remarc 3 aspecte:
- legarea de proteinele tisulare:- afinitate medie fa de proteine
- legarea med de receptori:
- depozitarea medicamentelor n esuturi.
4.
Biotransformarea medicamentelor este etapa n care organismul intervine
asupra medicamentului. Au loc modificri n structura chimic care favorizeaz eliminarea
medicamentului din organism.
Se realizeaz de obicei la nivelul ficatului i foarte rar n alt loc. Se ntmpl foarte rar ca
medicamentele s fie metabolizate complet (pn la CO 2 i H2O). De obicei rezult compui
polari care se elimin mai uor prin urin. Prin metabolizare hepatic, se elimin medicamente
liposolubile care nu se elimin urinar. Metabolizarea cuprinde 2 faze:
1. Au loc procese de oxidare, reducere i hidroliz.
2. Compuii rezultai n urma fazei 1 sufer procese de conjugare formndu-se n final compui
polari.
Foarte importante sunt procesele de oxidare care se produc sub influena unor complexe
enzimatice, cum ar fi citocromul P-450. Activitatea sa poate fi influenat de diverse
medicamente: medicamente inductoare enzimatice i medicamente inhibitoare enzimatice.
Medicamentele inductoare enzimatice cresc capacitatea de metabolizare a altor medicamente,
sczndu-le activitatea. (De exemplu: Fenobarbitalul este un foarte puternic inductor enzimatic
care crete metabolizarea anticoagulantelor orale, sczndu-le activitatea i astfel producnduse tromboze. De asemenea, fenobarbitalul poate crete metabolizarea propriei molecule prin
autoinducie enzimatic; de aceea, tratamentul ndelungat necesit creterea progresiv a dozei
datorit instaurrii toleranei de tip farmacocinetic.)
n urma metabolizrii rezult compui inactivi din punct de vedere farmacologic; prin
metabolizarea hepatic se poate produce bioinactivarea medicamentelor. De asemenea, se
poate ntmpla ca medicamente inactive farmacologic, prin metabolizare s formeze compui
activi, prin bioactivare. n acest caz medicamentul poart numele de prodrog. (De exemplu,
fenacetina se transform prin bioactivare n Paracetamol.)

Factori care influeneaz biotransformarea:

Structura chimic - nucleul (declaneaz aciunea) i substituenii (mbuntesc
aciunea)
Starea fiziologic - stress, perioade de post, peioada de sarcin
Starea patologic - icter, diabet, hepatopatii
Inducia enzimatic - n urma administrrii unui medicament stimulm un echipaj
enzimatic care poate fi substratul pentru metabolizare; dac avem 2 medicamente i unul
dintre ele este inductor enzimatic scade eficacit terapeutic.
Inhibiia enzimatic medicamente care inhib enzima de care avem nevoie.
Vrsta - nou nscutul nu posed sisteme enzimatice iar pacientul n vrst are
procesele metabolice ncetinite
Sexul - de ex femeile sunt mai sensibile la efedrin dect brbaii
Diferene interindividuale care in de fiecare persoan n parte.
5. Eliminarea medicamentelor din organism depinde de viteza de eliminare (depinde
de proprietile fizico-chimice ale substanelor pe care le conine medicamentul de calea de
administrare i de profilul farmacocinetic al substanei).
Medicamentele care urmeaz s fie eliminate pot fi netransformate sau transformate
sub form de metabolii.
Eliminarea medicamentelor se poate face pe mai multe ci: renal, biliar, salivar,
lacrimal, prin transpiraii, pe cale pulmonar, prin piele i fanere i prin lapte.
1.
Excreia pe cale renal este cea mai important cale de eliminare a
medicamentelor deoarece medicamentul nu creeaz funcii noi ci acioneaz pe cele
existente.
Eliminarea renal implic 3 procese:
- filtrare glomerular depinde de proporia formei libere a medicamentelor n plasm
i de volumul de plasm filtrate n unitatea de timp; medicamentele hidrosolubile i polare
ajunse n urin prin filtrarenu pot fi reabsorbite dar cele liposolubile i nepolare pot fi
reabsorbite la nivel tubular;
- secreia tubular se face la nivelul tubului contort proximal prin intermediul unor
transportori pentru medicamente acide sau bazice astfel dou medicamente de acela.i tip
(acide sau baze) pot intra n copmetiie n momentul secreiei tubulare.
- reabsorbia tubular este procesul prin care medicamentele trec prin difuziune, din
urina n interstiiu i apoi n sg astfel dac medicamentul trece prin acest proces eliminarea
lui se reduce.
Viteza de eliminare pe cale renal depinde de: structura chimic a medicamentului,
diurez, starea funcional a organismului i a mecanismelor de eliminare, de distribuirea
medicamentelor n cele 3 compartimente hidrice.
2. Excreia pe cael biliar se face prin sisteme transportoare active ( pentru glicozizi i
substane cu structur steroidic, acizi sau baze). Ea poate fi sczut prin:
- competiie pentru un anumit transportor
- diminuarea fluxului biliar
- intrarea medicamentului n circuitul entero-hepatic (asigur meninerea
medicamentului n organism timp ndelungat)
- un medicament excretat pe cale biliar ajunge n lumenul intestinal prin sitemul port
i este reabsorbit .
3. Excreia prin saliv este puin important sin punct de vedere cantitativ dar este
folosit pentru dozarea unor medicamente. Se realizeaz prin difuziune. Pot aprea reacii
adverse la nivelul mucoasei bucale.
4. Excreia prin lacrimi i prin transpiraie este redus cantitativ (Rifampicina se poate
elimina prin transpiraii de culoare roie).
5.
Excreia pe cale pulmonar este important pentru lichide volatile i gaze.
Medicamentele trec din sg n aerul alveolar astfel elimenarea depinde de solubilitatea
medicamentelor n esuturi i n sg.
6. Excreia prin piele i fanere are importan toxicologic i este util n tratarea unor
micoze. Persitena n timp a unor metale grele n fanere (de ex mercur) d toxicitate.

7. Excreia prin lapte se realizeaz prin difuziune iar medicamentele eliminate n acest
mod pot produce reacii adverse sau toxice la sugar.

Parametrii farmacocinetici
Pentru determinarea dozelor individuale, n farmaco terapie sunt utilizai unii parametri
ce servesc la evaluarea farmacocinetici unui medicament.
1.
volumul de distribuie este cantitatea de medicament din organism mprit
la concentraia sa plasmatica. Acest parametru ofera informatii privind distributia
medicamentului in organism.
Vd= D (doza adm)/ Cp (realiz in urma adm dozei)
2.
clearrence-ul este raportul dintre ritmul de eliminare i concentraia
medicamentoas n lichidul biologic considerat. Se poate determina n snge, plasm dar se
poate determina i clearence-ul hepatic apreciindu-se efectul primului pasaj. Determinarea
clearrence-ul creeaz posibilitatea ajustrii dozelor de medicamente administrate astfel nct
s fie meninut un nivel terqapeutic stabil n care cantitatea de midicamente administrat s
fie egal cu cea eliminat.
Cl total= Cl renal+Cl hepatic+Cl alte organe
3.
timpul de njumtire sau semiviaa agentului farmacolgic este timpul n
care jumtate din cantitatea de substane administrat a disprut n organism. Indiferent de
cantitatea de medicament T1/2 ramane constant. Se considera ca un medicament se elimina
complet din organism dupa un timp de 4 ori mai lung decat T1/2. Semiviaa plasmatic este
timpul n care concentraia plasmatic a unui medicamente se diminuiaz la jumatate din
cantitate.
4.
biodisponibilitatea reprezinta procentul de medicament din cantitatea
administrata disponibil pentru actiune (in principiu medicamentul ajuns in circulatia sistemica)
intr-o unitate de timp.
Locul de aciune a medicamentelor este celula, trecerea prin membrana celular
realizndu-se prin urmtoarele posibiliti:
1.
diviziunea printre substanele membranelor celulare ;
2.
ptrunderea prin porii membranei celulare
3.
transportul prin intermediului unei molecule numit transportor.
Cile de administrare i absorbia midicamentelor
Principalele ci de administrare a medicamentelor sunt:
- pe cale oral, numit i peros sau intern cnd medicamentul se nghite
- administrare bucal sau sublingual;
- administrare rectal;
- administrare prin injectare injecii: subcutanate, intramuscular, intravenos ,
intradermic, intra rahidian, epidural, intraarticular, intraarteriale intraoculare intracardiac,
nseroase
- administrarea prin inhalaie;
- aplicarea local pe mucoase sau piele, administrarea topic.