ETIOPATOGENIA TUBERCULOZEI

Mecanisme de aparare a plamanului

Membrana respiratorie
cea mai mare suprafata de tesut a organismului uman in relatie directa cu mediul
ambiant;
expusa zilnic contactului cu un volum de aer echivalent cu cel ce ar umple o
piscina de inot.
Aerocontaminante:
Gaze: CO, gaze de esapament (hidrocarburi aromatice, oxizi de azot);
Aerosoli lichizi: HCl, H2SO4, HNO 3, etc;
Aerosoli solizi: -particule minerale (Fe, SiO2, Pb, azbest, ciment);
-particule organice (polen, microorganisme).
Particulele:
cu dimensiuni mari, antrenate de fluxul de aer inhalat, se vor depune sub
influenta gravitatiei sau vor fi retinute prin mecanismul de impact la nivelul
bifurcatiilor bronhice.
cu dimensiuni > 10m se retin in orofaringe (inertie si impact);
dimensiuni intre 5-10m ajung in caile respiratorii superioare.
cu dimensiuni < 5m patrund in alveole.

SISTEMUL INTEGRAT DE APARARE A TRACTULUI RESPIRATOR

mecanisme nespecifice:
mecanice:
filtratul si impactul (rol de expulzie a particulelor);
stranutul, tusea, bronhospasmul (acelasi obiectiv);
barierele epiteliale si mucusul (limiteaza penetratia particulelor);
escalatorul muco-ciliar (transportor al particulelor);
fagocitare realizate de:
macrofage;
polimorfonucleare;
mecanisme specifice:
imunitatea umorala;
imunitatea mediata celular.

Mecanismele nespecifice de aparare a plamanului

1. Mecanismele mecanice
mucusul: -banda rulanta transportoare;
- realizeaza clearence-ul bronsic;
- secretat de celulele epiteliale caliciforme si glandele bronsice;
- fluid vascos format din doua faze:
faza sol, fluida, in care plutesc cilii celulelor epiteliale;
faza gel, vascoasa, cu structura fibriloreticulara.
Functiile secretiei mucoase:
protectia si lubrifierea epiteliului bronsic;
mentinerea echilibrului hidro-electrolitic local;
detoxifierea locala;
fentinerea lumenului bronsic deschis;
facilitarea bronhomotricitatii.
Hipermucigeneza - cresterea numarului de celule secretoare in detrimentul celor nesecretorii
bronsice si al celulelor ciliate ca reactie la factori agresivi.
sistemul ciliar:
- unei celule secretoare ii corespund 5 celule ciliate din epiteliul traheo-bronsic.
- o celula ciliata are aproximativ 200 de cili.
- cilii formati din grupe de filamente aranjate central si 9 grupuri periferice.
- energia vibratila este data de ATP-ul si DP-ul mitocondriilor celulare;
- miscarea cililor valuri metacronale;
- frecventa batailor ciliare: 100-1500 batai/minut.
Sindromul de imobilitate ciliara (perturbarea structurii fibrilare ciliare):
Sdr. Kartagener: sinuzita, bronsiectazii si situs inversus;
Agenti farmacologici endogeni:
Agenti farmacologici externi (anestezice, opiacee, atropina, alcoolul, etc);
Agenti poluanti ai aerului (siliciu, SO 2, NO2, O3, etc);
Fumatul;
Diverse afectiuni: viroze respiratorii, infectii bacteriene respiratorii, bronsita
cronica, mucoviscidoza, avitaminoza A, hipotiroidismul, hiperestrogenismul) ;
Iradierile.
Activitatea mucociliara depinde de:
frecventa si amplitudinea batailor ciliare;
distributia celulelor ciliate;
proprietatile secretiilor bronsice (vascozitate si elasticitate).

Clearence-ul mucociliar - este mai rapid in zonele bronsice centrale;

-este accelerat de tuse.
Depunerea - fractiunea de particule care adera la suprafata mucoasei bronsice.
Retentia - cantitatea de aerosoli prezenta in plamani in orice moment.
- reprezinta raportul dintre depunere si clearence.
Clearence-ul alveolar - eliminarea particulelor de 0,5-3m depuse in spatiile alveolare;
- trei faze: faza initiala - rapida;
faza intermediara - prin interstitiu spre caile limfatice;
faza lenta - prin canalele perivasculare.
Disfunctia mucociliara Hipersecretie de mucus
- Vascozitatea crescuta a mucusului
- Transport mucociliar redus
- Distrugeri ale mucoasei
2. Mecanismele fagocitare
Macrofagul alveolar
provine din monocitul sanguin;
celula echipara enzimatic pentru fagocitoza;
etapele fagocitozei:
recunoasterea corpului strain;
aderarea la corpul strain (bacterie, virus, particula solida, etc);
endocitoza (constituirea fagolizozomului);
degradarea si inactivarea corpului strain cu:
Sistemul enzimatic fagozomolizozomal (enzime hidro si
proteolitice);
Agenti neenzimatici (radicalii liberi de oxigen, proteina cationica);
la finalizarea fagocitozei, macrofagul alveolar este expulzat din alveola.
cauzele degradarii macrofagelor:
~hipoxia, hipercapnia locala;
~boli generale (uremia, DZ, etilismul cronic);
~inflamatii locale
~poluarea atmosferica (praf, gaze);
~iradierile, fumatul;
~infectii virale si bacteriene locale.
Polimorfonuclearele
provin din vasele pulmonare;
in mod normal sunt in cantitate mica in tractul respirator in agresiuni nocive sunt
mobilizate de factorii chimiotactici;
complexele antigen-anticorp stimuleaza chemotactismul PMN;
dupa fagocitoza, PMN mor eliberand enzime si agenti oxidanti cu inflamatie locala;

Mecanismele fagocitare si mecanice sunt nespecifice:

nu necesita o expunere prealabila a organismului la agentul nociv;
nu sunt conditionate de natura particulelor;
intervin imediat;
sunt amplificate de mijloacele specifice de aparare a plamanului.

Comportamentul organismului fata de infectia tuberculoasa

Soarta bacteriilor patrunse in aparatul respirator depinde de:
virulenta agentului infectant;
eficienta mecanismelor de aparare antibacteriana (locala si generala);
Se descriu 3 situatii:
1. Eliminarea bacteriana imediata -la subiectii sanatosi- se realizeaza prin mecanismele
nespecifice de aparare.
2. Reactia inflamatorie cand sunt depasite mecanismele nespecifice de aparare:
distrugerea de elemente celulare (mastocite, limfocite, eozinofele);
eliberarea de mediatori chimici vasoactivi (histamina, serotonina);
vasodilatatie cu cresterea permeabilitatii capilare si constituirea
edemului local;
constituidea edemului inflamator: transvazare de elemente celulare
extravascular, mobilizarea sistemului fagocitar mononuclear;
proliferarea capilarelor limfatice cu aflux de limfa.
Scop final: crearea conditiilor de fagocitoza.
3. Raspunsul secundar specific (raspunsul imun)
este adaptat naturii germenului si particularitatilor lui antigenice;
necesita un contact anterior cu agentul ;
are 2 componente:
rezistenta imuna;
hipersensibilitatea de tip intarziat.

Substratul rezistentei antiinfectioase specifice

1. Limfocitul T
celula limfocitara primitivase diferentiaza din celula primordiala multipotenta (stem
cell);
trece in circulatie si populeaza organele hematopoietice si pe cele limfatice;
diferentierea limfocitelor se face in timus unde majoritatea mor pe loc;

 limfocitele viabile trec in circulatie devenind limfocite T;

prin maturare, isi modifica echipamentul enzimatic intracelular si apar receptorii Fc;
dupa tipul imunoglobulinelor recunoscute de receptorii Fc se diferentiaza:
Th- recunosc IgM;
Ts- recunosc IgG;
in echivalentul bursei lui Fabricius apar limfocitele B.
Limfocitele T mature- rol major in imunitatea celulara:
rol reglator al raspunsului imun Th (CD4) si Ts (CD8);
rol efector Te.
Limfocitele Th-CD4 - mai multe grupe cu functii distincte:
T-CD4 de hipersensibilitate intarziata (T):
prin limfokine declanseaza o reactie inflamatorie cu infiltratie celulara denumita
hipersensibilitate intarziata (apogeul la 48 de ore);
T-CD4 care induc inunitatea protectoare prin eliberarea de limfokine care activeaza
macrofagele;
T-CD4 de memorie cu durata de viata lunga cu rol de supraveghere imunologica a
organismului;
T-CD4 care induc raspunsul imun umoral prin activarea limfocitelor B si diferentierea lor
in plasmocite producatoare de anticorpi specifici.
Limfocitele T-CD8 prin recunoasterea antigenului, atasarea la celula tinta si distrugerea ei (prin
limfotoxine), realizeaza citotoxicitatea, principala lor functie.
2. Macrofagul
Stare de repaus;
Stare de activitate:
cresterea dimensiunii;
cresterea aderentei si mobilitatii;
cresterea pinocitozei;
cresterea activitatii metabolice;
cresterea activitatii fagocitare (cresterea continutului enzimatic);
tendinta mai mare de aderare si migrare.
Activarea macrofagului se face:
sub actiunea limfokinelor elaborate de limfocite;
secundar contactului cu antigene specifice, compusi de
complmentului, endotoxine, interferon.
Procesul de aparare al macrofagelor:
Chemotaxia macrofagelor- spre zona de agresiune prin:
produsi bacterieni;

activare

ai

 PGE2;
fragment de complement (C 5a );
mediatori eliberati de limfocitele T si B.
Aderarea particulelor straine organismului pe receptori (Fc);
Ingestia elementelor fixate pe receptori prin formarea fagozomului;
Digestia particulelor ingerate in fagolizozomi (fuzionarea lizozomilor cu fagozomii);
Activitatea secretorie a macrofagului:
Eliberarea unui numar foarte mare de produsi cu actiuni diverse;
Stimularea monocitopoiezei mediata de FIM;
Activarea limfocitelor T mediata de IL2;
Citotoxicitatea mediata de factorul de necroza tumorala (TNF); Secretia de TNF este
indusa de interferon.
Prin mediatori- efect chemotactic al leucocitelor polimorfonucleare cu actiune
nesemnificativa;
Functia prezentatoare de antigene a macrofagului este determinata genetic.

Desfasurarea raspunsului imun in tuberculoza

Imunitatea mediata celular
Primoinfectia este urmarea patrunderii la nivel alveolar a Myc. Tub.
Macrofagele neactivate:
distrug o parte din bacilii ingerati;
prelucreaza antigenele;
fixeaza pe suprafata lor antigenele specifice.
prezinta antigenele specifice impreuna cu MHC- limfocitelor T;
secretea IL1- atrage din circulatie limfocitele T;
prezinta informatia antigenica limfocitelor T.
Limfocite Th1-CD4:
recunosc antigenele asociate cu molecule de clasa a-II-a ale MHC;
secreta citokine ce activeaza macrofagele (IL2 si interferon).
Limfocitele Ts-CD8:
recunosc antigenele asociate cu molecule de clasa I ale MHC.
Activarea macrofagelor este procesul de amplificare a puterii macrofagelor de a ingloba si
digera bacilii fagocitati; defineste imunitatea mediata celular.
Limfocitele Th1-CD4 prolifereaza selectiv formand clone limfocitare antigen specifice.
Macrofagele activate secreta citokine ce atrag alete celule mononucleare din circulatie

Factorul de necroza tumorala contribuie la formarea granulomului:

atrage monocitele;
transforma monocitele in celule epitelioide si gigante;
produce necroza cazeoasa.
bK Macrofag IL1 Limfocit IL2 Macrofag bK distrus
neactivat
Th1
activat
Hipersensibilitatea intarziata:
- procesul de distrugere a macrofagelor neactivate care au inglobat bacilii ce se multiplica.
- doza infectanta masiva duce la distrugerea macrofagelor cu eliberarea de enzime citolitice si
radicali liberi de oxigen;
- distrugeri tisulare, necroza de cazeificare si lichefierea cazeumului;
- cazeumul lichefiat ofera conditii optime proliferarii bacilare.

Testarea tuberculinica
= proba recunoasterii starii de infectie tuberculoasa a unui organism uman sau animal.
- consta in injectarea i.d. de tuberculoproteina care induce reactia de hipersensibilitate
intarziata la organismele anterior infectate cu Myc. Tuberculosis.
Materiale necesare testarii:
Instrumentar necesar:
seringi 1 ml sau 0,5 ml gradate in zecimi de mililitru;
ace pentru injectie intradermica;
tampoane de vata;
solutie dezinfectanta;
rigla gradata din material transparent.
Material biologic:
Tuberculoproteina purificata PPD (Purified Protein Derivative) produsa de Institutul
Cantacuzino(1965) livrata sub forma de fiole cu :
PPD-IC65 de 2U/0,1 ml (notate rosu)
PPD-IC65 de 10U/0,1 ml (notate albastru).
pastrare la +4C, ferit de razele solare (frigider), in termen de valabilitate.
Tehnica de administrare
dezinfectia tegumentului din 1/3 mijlocie fata anterioara a antebratului stang;
injectare intradermica a 0,1 ml PPD de 2U/0,1ml;
papula albicioasa ischemica cu diametrul 6-10mm.

Citirea testului:
la 72h;
vizual si palpatoriu;
masurarea diametrului induratiei in sens transversal;
reactie pozitiva diametrul10mm;
reactie negativa diametrul 0-9mm;
simplul eritem nu are semnificatie;
reactia pozitiva reflecta reactia tuberculoasa nu si boala;
induratia este rezultatul aglomerarii de mononucleare atrase prin fenomene
chemotactice la persoane cu reactivitatea modificata de contactul anterior cu
Mycobacterium Tuberculosis;
parametrul calitativ apreciaza gradul induratiei la reactii pozitive.

Factorii care influenteaza raspunsul tuberculinic

Factorii ce tin de persoana testata:
infectii virale, bacteriene, fungice;
vaccinari cu virus viu (rujeola, parotidita epidemica, poliomielita);
perturbari metabolice (IRC);
factori nutritionali;
boli ale organelor limfatice (boala Hodgkin, limfom, LLC, sarcoidoza);
medicamente (corticusteroizi, alti agenti imunodepresivi);
varsta (nou-nascuti, varsta inaintata);
infectia recenta sau severa cu M. tuberculosis;
stres (arsuri, afectiuni psihice, interventii chirurgicale, etc).
Factori ce tin de tuberculina folosita:
pastrare incorecta;
contaminare;
adsorbtie (controlata prin adaos de Tween 80).
Factori ce tin de tehnica injectarii, citirea si interpretarea rezultatelor.
Test tuberculinic cu 10U/0,1ml PPD
test tuberculinic cu 2U/0,1ml PPD negativ anterior;
suspiciunea de infectare a organismului cu M. Tuberculosis;
se practica in ziua citirii testului cu 2U/0,1ml PPD;
infectare pe antebratul opus.

Fenomenul booster stimularea hipersensibilitatii la tuberculina prin repetarea testului pe

acelasi brat la interval mic de timp.
Viraj tuberculinic- pozitivarea unui test tuberculinic repetat la un interval de 6-12 luni.
Saltul tuberculinic- cresterea in intensitate a unui test tuberculinic anterior pozitiv.
Reversia tuberculinica- negativarea unui test tuberculinic prin sterilizarea organimului fie
spontan, fie prin chimioterapie.

FENOMENUL KOCH

o prima informatie obtinuta experimental referitoare la modificarile care apar intr-un

organism gazda consecutiv unei infectii cu micobacterii;
experimentul consta in inocularea subcutanata la cobai a unei doze suficiente de bacili
umani virulenti care determina, dupa o perioada de latenta de aproximativ 2 saptamani,
aparitia unui nodul care evolueaza spre ulcerare si nu se vindeca pana la moartea
animalului;
de la locul inocularii, bacilii difuzeaza prin caile limfatice regionale spre statiile
ganglionare apropiate, invadand ulterior pe cale limfatica si hematogena toate viscerele;
apar semne de boala acuta (apatie, slabire, febra, dispnee, refuzul hranei);
dupa un interval de 2 luni survine moartea animalului;
examenul necroptic deceleaza leziuni tuberculoase in toate organele (plamani, splina,
ficat, ggl abdominali, peritoneu, etc), sugerand diseminarea limfo-hematogena;
un alt cobai, deja infectat, cu bacili Koch cu cateva saptamani anterior, reactioneaza
total diferit la inocularea subcutanata a unei doze similare de bacili vii si virulenti;
la 48 de ore la locul inocularii apare o induratie de culoare inchisa, tegumentul
supraiacent necrozandu-se la 72 de ore;
adenopatie satelita este absenta si in cateva zile zona ulcerata se vindeca;
CONCLUZIE: Prima infectie determina modificari in raspunsul gazdei fata de o noua
infectie manifestate simultan:
hipersensibilitate la bacilii reinoculati;
rezistenta crescuta (imunitate) fata de bacilii tuberculosi tradusa prin capacitatea de a
localiza, a limita sau a exclude diseminarea acestora.
Hipersensibilitatea face ca raspunsul la noile contacte cu bacilul Koch sa fie rapid si brutal
(necroza tisulara), iar rezistenta crescuta se manifesta prin vindecarea si blocarea difuziunii
infectiei.