Ghidul European Federation of Neurological Societies / Peripheral Nerve Society pentru

managementul neuropatiei motorii multifocale

n ultimii ani, au fost propuse cteva criterii de diagnostic pentru neuropatia motorie
multifocal (MMN) iar beneficiile administrrii intravenoase a imunoglobulinelor (IgIV) i a altor
tratamente imunomodulatorii au fost demonstrate n cteva studii clinice cu sau fara lot de control.
Acestea au avut ca obiective prezentarea unor ghiduri pentru definirea, modul de investigare i
tratamentul neuropatiei motorii multifocale. Experii n domeniu i un reprezentant al pacienilor au
luat n considerare bibliografia extras din MEDLINE i Cochrane Library, n anul 2004 i au fcut
propuneri care au fost acceptate n mod iterativ. Comitetul a ajuns la concluzia c indicaiile de
practic clinic corect s defineasc criteriile clinice i electrofiziologice pentru neuropatia
motorie multifocal, iar investigaiile necesare trebuie luate n considerare. Principalele
recomandri ca indicaii de practic clinic corect au fost: (i) administrarea IgIV (2g/Kg
administrate pe parcursul a 2-5 zile) trebuie considerata ca tratament de prim intenie (nivel A de
recomandare) atunci cnd dizabilitatea este suficient de sever pentru a justifica tratamentul. (ii)
Corticoizii nu sunt recomandai (indicaie de practic clinic corect). (iii) dac tratamentul cu IgIV
este eficient, trebuie luat n considerare administrarea repetat a acestuia (nivel C de
recomandare). Frecvena de administrare a IgIV trebuie s fie ghidat dup rspunsul individual
(indicaii de bun practic clinic good practice points). Regimul tipic de tratament este de
1g/Kg corp la fiecare 2-4 sptmni sau 2g/Kg administrate la fiecare 4-8 sptmni (indicaii de
practic clinic corect). (iv) dac tratamentul cu IgIV nu este sau este insuficient eficient trebuie
luat n considerare tratamentul imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina,
interferon beta 1a i rituximabul se pot folosii n tratamentul neuropatiei motorii multifocale
(indicaii de practic clinic corect ), (v) datorita toxicitaii sale, ciclofosfamida este mai putin
utilizat.

Obiective

Obiectivele sunt de a construi ghiduri pentru definirea, diagnosticul i tratamentul neuropatiei

motorii multifocale (NMM) pe baza dovezilor existente i pe consens acolo unde nu exist dovezi
adecvate.

Istoric

A fost raportat prezena pacieniilor cu neuropatie pur motorie, asimetric, cu blocuri de

conducere multifocale (BC), nc din 1986 [1-3]. Pestronk i colabolatorii, a introdus pentru prima
dat termenul de neuropatie motorie multifocal i a subliniat ascocierea acesteia cu anticorpi anti
gangliozidaza GM1, de tip IgM i rspunsul la tratamentul imunomodulator. Diagnosticul NMM se
bazeaz pe caracteristicile clinice, de laborator i electrofiziologice [5-8]. Au fost propuse cteva
criterii de diagnostic pentru aceast neuropatie [9-11]. Aceste criterii includ: scderea forei
musculare, lent progresiv, asimetric, predominant distal, fr tulburare obiectiv de
sensibilitate n teritoriul de distribuie a doi sau trei nervi periferici, i absena semnelor de neuron
motor central. Trstura caracteristic a bolii este reprezentat de prezenta blocurilor de
conducere, multifocale (BC) la testarea electromiografic, in afara locurilor obisnuite de compresie

1
ale nervului [5,12-15]. BC reprezint o scderea a ampitudinii sau ariei (sau ambele) potenialului
de aciune muscular combinat (CMAP) obinut prin stimularea nervilor motori proximal versus
distal n absena dispersiei temporale anormale /sau n prezena numai a unei anomalii focale a
dispersiei temporale [7,12,16]. Gradul de scdere a ampitudinii i/sau ariei CMAP necesar pentru
a determina BC reprezint o problema ce necesit a fi dezbtut. n aceste ghiduri sunt
prezentate criteriile clinice i electrofiziologice de diagnostic bazate pe criteriile publicate i pe
consensul fcut de ctre comitetul de lucru.

Neuropatia motorie multifocal reprezint o boal tratabil. Cteva studii necontrolate,

analizate n Cochrane systematic review [26] au demonstrat efectul benefic al terapiei
imunomodulatorii [4,17-25]. Patru studii clinice, i acestea analizate n Cochrane systematic
review [31] au artat c tratamentul cu doze mari de imunoglobuline administrate intravenos
(IgIV) este eficient n NMM fiind considerat tratament standard [27-30]. Toate aceste dovezi au
permis anumite afirmaii bazate pe dovezi n ceea ce privete tratamentul.

Strategia de cercetare

A fost cerecetat baza de date MEDLINE din 1980 pn n 24 iunie 2004 pentru articole
despre neuropatia motorie multifocal (multifocal motor neuropathy) i diagnosticul acesteia
(diagnosis) sau tratamentul (treatment) sau ghiduri (guidelines) ns bazele de date
personale ale membrilor comitetului de lucru nu au fost utile.

Metode de a ajunge la un consens

Echipe formate din membrii comitetului de lucru au schiat enunuri despre definiia,
diagnosticul i tratamentul NMM, toate acestea fiind luate n considerare la o ntlnire n
septembrie 2004. Dovezile au fost clasificate n clase de eviden de la I la IV iar recomandrile
ca nivel de la A la C, conform schemei agreate de EFNS [32]. Cnd au existat doar evidene de
clasa IV dar membrii comitetului de lucru au ajuns la un consens, acestea au fost considerate
indicaii de practic clinic corect. Toate aceste propuneri au fost anlizate i comparate ntr-un
singur document care ulterior a fost analizat n repetate rnduri pn ce s-a ajuns la un consens.

Rezultate

Criterii de diagnostic

Comitetul de lucru a formulat propriile criterii de diagnostic bazate pe criteriile publicate

anterior [5-11]. Criteriile clinice sunt prezentate n tabelul 1. Trasturile clinice caracteristice sunt
reprezentate de scderea de for muscular fr tulburare obiectiv de sensibilitate, cu instalare
progresiv, asimetric, cu implicarea a dou sau mai multe teritorii nervoase i absena semnelor
de neuron motor central. Au fost propuse criterii clinice suplimentare: nu mai mult de opt regiuni
periferice afectate, scadere de for muscular predominant la membrele superioare, reflexe
osteotendinoase absente sau diminuate, vrsta de debut ntre 20 i 65 ani [6]. Aceste
caracteristici suplimentare au fost asociate cu o frecven crescut de rspuns la tratamentul cu
imunoglobuline ns este neclar dac acestea au influenat acurateea diagnosticului, iar
absena unora dintre aceste trasturi este obinuit la pacienii care dealtfel prezint neuropatie

2
motorie multifocal tipic [8]. Comitetul de lucru a decis s nu includ n criterii limita de vrst.
Prezenta blocului de conducere nervoas reprezint trstura definitorie a bolii. Primele lucrri
tiinifice definesc BC ca o reducere cu 20-30% a amplitudinii sau ariei i durata CMAP distal nu
este cu 15% mai mare fa de normal. ntr-una dintre lucrrile tiintifice principale n ceea ce
privete criteriile de diagnostic a NMM gradul blocului de conducere nervoas a fost definit ca
putnd fi sigur sau probabil, iar ntr-o alta ca fiind sigur, probabil sau posibil [9-11]. Exist doar
evidene de clasa IV n ceea ce privete aceste probleme. Cu toate acestea comitetul de lucru a
considerat c indicaiile de practic clinic corect s defineasc criteriile clinice i
electrofiziologice pentru NMM (tabelele 1 i 2).
Tabelul 1 Criteriile clinice de diagnostic pentru NMM

Criterii majore (ambele sunt obligatorii)

1. Scdere progresiv de for muscular la nivelul membrelor, asimetric, sau afectare motorie cu
distribuie teritorial n cel puin dou teritorii nervoase, cu durat mai mare de o lun (a).

2. Nu pot fi obiectivate tulburri de sensibiltate cu excepia unor tulburri uoare de sensibilitate

vibratorie la nivelul membrelor inferioare

Criterii clinice de susinere a diagnosticului

3. Afectare predominant la nivelul membrelor superioare (b)

4. Reflexe osteotendinoase diminuate sau absente la nivelul extremitilor afectate (c)

5. Absena afectrii nervilor cranieni (d)

6. Crampe i fasciculaii la nivelul extremitilor afectate

Criterii de excludere

7. Semne de neuron motor central

8. Afectare bulbar marcat

9. Tulburri de sensibilitate marcate, ce implic mai mult dect tulburare sensibilitate vibratorie la
nivelul membrelor inferioare

10. Scdere de for muscular, simetric, difuz pe parcursul primelor saptmni

11. Analize de laborator: proteinorahie>1g/l

(a) De obicei mai mult de 6 luni. (b) la debut, afectarea predominant definit a membrelor inferioare se
ntlneste n aproximativ 10% din cazuri. (c) s-a raportat prezena refelexelor osteotendinoase uor mai vii, n
principal la nivelul membrului afectat i nu exclud diagnosticul de NMM. (d) s-a reportat prezena parezei de nerv XI

Tabelul 2 Criteriile electrofiziologice pentru blocul de conducere (a)

1. BC motor sigur: reducerea ariei negative CMAP la stimularea proximal fa de cea distal cu cel
puin 50% indiferent de lungimea segmentului nervos (median, ulnar, peronier). Amplitudinea negativ a
CMAP la stimularea prii distale a segmentului cu BC trebuie s fie cu > 20% fa de limita inferioar a
normalului i >1 mV (vrful negativ de baz) i creterea duratei vrfului negativ CMAP proximal trebuie
s fie 30%

3
 2. BC motor probabil: reducerea ariei negative CMAP cu cel puin 30% pe un traiect nervos intins de
la nivelul membrului superior cu o cretere a duratei vrfului negativ CMAP proximal 30%; sau reducerea
ariei negative CMAP cu cel puin 50% (la fel ca n cazul BC sigur) cu o cretere a duratei vrfului negativ
CMAP proximal >30%

3. Conducere nervoas senzitiv normal la nivelul membrelor superioare la care exist BC i

amplitudinea potenialului de aciune nervoas senzitiv normal (vezi criterii de excludere)

(a) Dovada pentru existena blocului de conducere trebuie gsit n afara zonelor obinuite de ncarccerare.

Investigaiile necesare pentru NMM

Bazndu-ne pe consensul experilor, pentru a lua n considerare diagnosticul de NMM, trebuie

fcut diagnostic diferenial pentru orice scdere progresiv de for muscular la nivelul
membrelor, asimetric fr o tulburare obiectiv de sensibilitate i fr semne sau simptome de
implicare a neuronului motor central. NMM trebuie difereniat de boala de neuron motor,
neuropatii de ncarcerare, neuropatii ereditare, sindrom Lewis-Sumner i polineuropatia
demielinizant inflamatorie cronic n varianta motorie [1,3,9,33-43]. Examenul clinic i testele
electrofiziologice sunt obligatorii pentru ntrunirea criteriilor de diagnostic pentru NMM. Alte
investigaii ce pot susine diagnosticul de NMM sunt examenul LCR cu o proteinorahie >1g/l,
prezena anticorpilor anti gangliozidaz GM1 [46-48] i creterea intensitii n secvenele
ponderate T2 la examenul IRM, la nivelul plexului brahial [6,9,22]. Examenul LCR, prezena
anticorpilor anti gangliozidaz GM1 i examinarea prin IRM a plexului brahial nu sunt necesare n
cazul n care se ndeplinesc criteriile clinice i electrofiziologice de diagnostic. Biopsia nervoas
nu se efectueaz de rutin n NMM dar este util n determinarea unei cauze alternative [47,48].
EMG-ul cu ac, detecia paraproteinelor urinare i serice prin imunofixare[49], explorarea funciei
tiroidiene [50], a creatin kinazei [6,20], analiza citologic a LCR i proteinorahia [6,51] sunt
investigaii utile pentru a determina prezena unor afeciuni concomitente sau pentru a exclude
alte cauze posibile. Aceasta list nu este complet, investigaii suplimentare fiind necesare n
funcie de constatrile clinice.

Tratamentul NMM

Exist foarte puine opiuni de tratament n ceea ce privete NMM. Spre deosebire de CIDP,
NMM nu rspunde de obicei la administrarea de steroizi, plasmafereza, acestea pot s agraveze
boala[7,53-54]. Eficacitatea IgIV a fost demonstrat ntr-o serie de studii deschise, necontrolate.
S-au efectuat patru studii dublu-orb controlate n ceea ce privete tratamentul cu IgIV n NMM [27-
30]. Aceste patru studii au inclus un numr de 45 pacieni cu NMM i au fost prezentate sumar n
Cochrane systematic review [31]. Tratamentul cu IgIV este superior fa de placebo n ceea ce
privete mbuntirea forei musculare la pacienii cu NMM (NNT 1,4; 95% CI 1,1-1,8). Deoarece
scaderea de for muscular reprezint singura cauz a dizabilitii la pacienii cu NMM, este de
ateptat ca n cazul pacienilor la care fora muscular se mbunteste dup tratamentul cu IgIV
s se amelioreze i dizabilitatea. ntr-un studiu larg, retrospectiv prezena anticorpilor anti
gangliozidat GM1 i a blocului de conducere nervoas au fost corelate cu un rspuns favorabil la
administrarea de IgIV [6]. n aproximativ o treime din pacieni remisiunea prelungita(>12 luni) a
fost obinut doar prin tratament cu IgIV, aproximativ o jumtate dintre pacieni au necesitat cure
repetate de IgIV i dintre acetia jumatate au necesitat tratament suplimentar imunosupresor [25].
4
Eficiena scade pe parcursul tratamentului prelungit, chiar i n cazul administrrii unor doze
crescute, probabil datorit degenerescenei axonale continue [55,56]. ns, ntr-un studiu
retrospectiv, tratamentul cu doze mai mari de IgIV dect cele de ntreinere (1,6-2 g/Kg corp pe
parcursul a 4-5 zile) a determinat apariia reinervrii, a sczut numarul BC i a prevenit
degenerescena axonal cu pn la 12 ani, n cazul a zece pacieni [57]. Studii necontrolate
sugereaz un efect benefic al ciclofosfamidei [4,17,18,20-22], interferonului beta 1a [23,24] i
azatioprinei [19,25]. Exist dovezi controversate n ceea ce privete tratamentul cu rituximab
[58,59]. Ciclofosfamida nu a fost recomandat de ctre grupul de experi deoarece exist
preocupri n ceea ce privete toxicitatea acesteia i lipsa dovezilor de eficacitate n tratamentul
NMM [10].

Recomandri i indicaii de practic clinic corect

Criterii de diagnostic (indicaii de practic clinic corect)

1. Clinic: trebuie ntrunite dou criterii majore i toate criteriile de excludere (tabelul 1)

2. Diagnosticul electrofiziologic: BC probabil sau sigur la nivelul a cel puin doi nervi (tabelul
2)

3. Criterii de susinere a diagnosticului: anticorpi anti-GM1, IRM, LCR i rspunsul la

tratament

4. Categorii: NMM sigur sau probabil (tabelul 4)

Tabelul 3 Criterii de susinere

1. Titruri crescute de anticorpi anti-GM1 IgM (nivel A de recomandare)

2. Imagistica prin rezonan magnetic evideniaz priza de contrast gadolinofil i/sau hipertrofia
plexului brahial (indicaii de bun practic clinic )

3. mbuntirea clinic dup administrarea IgIV (indicaii de bun practic clinic )

Tabelul 4 Forme de NMM

NMM sigur

Criteriile clinice 1,2 i 7-11 i criteriile elecrofiziologice 1 i 3 la nivelul unui nerv

NMM probabil

Criteriile clinice 1,2 i 7-11 i criteriile elecrofiziologice 2 i 3 la nivelul a dou teritorii nervoase

Criteriile clinice 1,2 i 7-11 i criteriile elecrofiziologice 2 i 3 la nivelul unui nerv, sau cel puin un criteriu
de susinere 1-3 (tabelul 3)

Investigatii pentru sustinerea diagnosticului (indicatii de practic clinic corect)

5
 1. Examinarea clinic i testele electrofiziologice trebuie efectuate la toi pacienii

2. Determinarea anticorpilor anti glicozidaz GM1, IRM a plexului brahial, examinarea LCR
trebuie luate n considerare la anumii pacieni

3. Investigaiile necesare pentru a diagnostica o boal concomitent sau pentru a exclude

alte cauze posibile trebuie efectuate ns alegerea acestora se face n funcie de circumstanele
individuale

Tratament

1. Tratamentul cu IgIV (2g/Kg corp timp de 2-5 zile) este de elecie (nivel A de recomandare)
atunci cnd dizabilitatea este suficient de sever nct s justifice tratamentul.

2. Corticosteroizii nu sunt recomandaii (indicaie de bun practic clinic).

3. Dac tratamentul iniial cu IgIV este eficient, n cazul unora dintre pacieni se pot
administra cure repetate (nivel C de recomandare). Frecvena administrrii tratamentului de
ntreinere cu IgIV depinde de rspunsul terapeutic (indicaie de practic clinic corect). Regimul
tipic de tratament este de 1g/Kg corp la fiecare 2-4 sptmni sau 2 g/Kg corp o dat la 1-2 luni
(indicaie de practic clinic corect).

4. Dac tratamentul cu IgIV nu este eficient se va lua n considerare tratamentul

imunosupresor. Ciclofosfamida, ciclosporina, azatioprina, interferonul beta 1a sau rituximabul
reprezint o alternativ (indicaie de bun practic clinic).

5. Datorit toxicitii ciclofosfamida reprezint o alternativ mai puin oportun (indicaie de

bun practic clinic).