Sindromul Angelman(AS)

Cristina Skrypnyk
Definiie clinic
Sindromul Angelman se caracterizeaz prin retard mintal sever, retard sever
de vorbire, facies caracteristic, microcefalie, micri de tip ataxic, convulsii i
un comportament particular, cu crize paroxistice de rs. Retardul de
dezvoltare devine evident n jurul vrstei de 6 luni, iar tabloul clinic
caracteristic se contureaz adesea dup vrsta de 1 an.
Frecvena bolii
Sindromul Angelman are o frecven de 1:12000-20000 de nou nscui.
Aspecte genetice
70% din pacienii cu sindrom Angelman au o microdeleie a regiunii
amprentate 15q11.q13 de pe cromozomul 15 matern, 7% din pacieni au
ambii cromozomi 15 de origine patern (disomie uniparental patern) i
0,5% au un defect n centrul de amprentare. Indivizii cu deleii mari par a f
mai sever afectai n comparaie cu cei cu disomie uniparental, cu un tablou
clinic dominat de inciden crescut a convulsiilor, microcefalie,
hipopigmentare, retard sever al achiziiilor psiho- motorii. Rearanjamente
cromozomiale care implic regiunea critic (translocaie, inversie) se pot
identifca la 1% din acesti pacienti. Se cunosc mai multe gene din regiunea
amprentat responsabile probabil de manifestarile sindromului, fenotipul
particular find atribuit defcienei de expresie sau funcie a alelei materne
UBE3A(Ubiquitin-protein ligase E3A). 11% din pacieni au o mutaie n gena
UBE3A.
Semne clinice
Diagnosticul clinic de sindrom Angelman poate f uor suspectat n prezena
semnelor evocatoare:
Difculti de alimentare
Retard de dezvoltare, evideniat la 6-12 luni de via
Microcefalie absolut sau relativ pn la vrsta de 2 ani
Convulsii, dup vrsta de trei ani
Retard de vorbire, comunicare nonverbal
Ataxie, tremur al membrelor, micri de balans
Comportament particular- rs paroxistic, excitabilitate, atenie redus
Dismorfe cranifaciala: occiput aplatizat, strabism, protruzia limbii, gur
larg, dini spaiai, mandibul proeminent
Hipopigmentare irian i cutanat
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
Suspiciunea clinic necesit o evaluare complet i seriat a pacientului:
consult neurologic clinic, paraclinic i imagistic, consult oftalmologic, control
radiologic, consult psihologic, consult gastroenterologic.
Tehnicile citogenetice de nalt rezoluie trebuie s constituie primul pas n
investigarea
pacienilor
diagnosticai
clinic,
pentru
excluderea
rearanjamentelor cromozomiale care implic regiunea critic 15q11.q13.
Analiza de metilare a ADN poate identifca mai mult de 80% din pacieni.
Dac rezultatul este normal el trebuie urmat de analiza secvenional a genei
UBE3A. Dac analiza de metilare este pozitiv ea trebuie urmat de testul
FISH pentru confrmarea sau infrmarea microdeleiei regiunii critice. Testul

FISH negativ necesit studiul polimorfsmului ADNpentru diferenierea

disomiei uniparentale de defectele de amprentare.
Sfat genetic
Prinii unui copil cu sindrom AScauzat de deleia regiunii critice sau de
disomia uniparentala 15 patern au un risc mai mic de 1% de a mai avea nca
un copil afectat. n cazul unui defect al centrului de amprentare sau a unei
mutaii n gena UBE3A riscul de recuren este de 50%. Sfatul genetic i
opiunea testelor genetice trebuie acordate i rudelor mamei la care s-a
identifcat o mutaie UBE3A, o deleie a centrului de amprentare sau un
rearanjament cromozomial i rudelor tatlui n cazul disomiei uniparentale
paterne. Dac mama poart o mutaie a centrului de amprentare, surorile ei
ar putea s aib aceeai mutaie i acelai risc de 50% pentru un copil
afectat cu sindrom Angelman. Fraii ei nu au risc pentru un copil afectat, dar
pot transmite defectul ficelor lor i pot avea nepoi afectai.
Diagnostic prenatal
Diagnosticul prenatal este posibil pentru toate tipurile de defecte moleculare
cunoscute i identifcate n sindromul Angelman i se indic dup certifcarea
tipului de defect molecular al cazului index i sfatul genetic corelat cu acesta.
Dac prinii au un copil afectat prin mutaie UBE3A, chiar dac testul
mutaional al mamei este negativ, diagnosticul prenatal trebuie efectuat n
contextul unui posibil mozaicism germinal pentru aceast mutaie.
Diagnosticarea prenatal a unei deleii 15q11.2q13 trebuie urmat de studiul
originii parentale a cromozomului implicat pentru certifcarea diagnostic
(sindrom Angelman sau sindrom Prader Willi). Trisomia 15 sau trisomia 15 n
mozaic identifcate prin puncia vilozitilor coriale i evaluate ulterior cu
cariotip normal prin amniocentez ridic riscul UPD matern sau patern prin
pierderea unui cromozom 15. n acest caz sunt necesare teste privind
originea parental a celor doi cromozomi 15.
Evoluie i prognostic
Gradul de severitate al simptomelor asociate sindromului Angelman este diferit de la un pacient la
altul i este corelat cu mecanismul molecular cauzal. Durata de via este una normal i
reproducerea este posibil. Terapia motorie i logoterapia mbuntesc considerabil prognosticul.
Evolutiv, o parte din trsturile sindromului (hiperreactivitatea, convulsiile) pot diminua n
intensitate i frecven.
Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrire
Hiperreactivitatea, convulsiile, retardul mintal sever i absena vorbirii sunt
elementele clinice majore care trebuie monitorizate. Hiperreactivitatea este
rezistent la terapia comportamental iar terapia medicamentoas sedativ
nu pare a f efcien i are efecte secundare. Terapia anticonvulsivant
minor, dieta cetogenic sunt necesare pentru controlul convulsiilor. Terapia
fzic i cea ocupaional pot mbunti controlul motor fn. Logoterapia
trebuie axat pe metode nonverbale de comunicare. Hidroterapia i terapia
prin muzic pot mbunti calitatea vieii acestor bolnavi. Sedativele uoare
i administrarea de melatonin pot f utile n controlul tulburrilor de somn.
Difcultile de alimentare trebuie monitorizate i pot f atenuate prin terapie
medicamentoas. Strabismul i problemele ortopedice se por corecta
chirurgical. Scolioza trebuie monitorizat, n special la pacienii cu ataxie
sever, dependeni de scaunul cu rotile. Controlul dietei este necesar pentru
prevenirea obezitii.
Viaa cotidian

Dei comunicarea este foarte difcil (maximum 10 cuvinte) bolnavii cu

sindrom Angelman agreeaz contactul cu alte persoane, avnd o dorin
deosebit pentru joac i interrelaionare.
Pubertatea este n general normal la adolescenii cu sindrom Angelman i reproducerea este
teroretic posibil. Adulii au de regul o stare general bun, pot mnca singuri i pot efectua
activiti casnice simple dar nu pot avea o via independent, marea lor majoritate necesitnd
ngrijire permanent din partea familiei.