SINDROMUL PRADER WILLI

Dr. Cristina Skrypnyk

Definiţie clinică

 Sindromul Prader Willi este o

anomalie cromozomială
secundară deletiei unor gene
de pe cromozomul 15
moştenit de la tată sau
disomiei uniparentale
materne a cromozomului 15
 Trăsăturile caracteristice
sindromului Prader Willi sunt
hipotonia neonatală, statura
mică, mâinile şi picioarele
mici, obezitatea, retardul
mintal şi hipogonadismul.
Frecvenţa bolii

 Sindromul Prader Willi este

o boală genetică rară cu o
incidenţă de 1: 15 000 nou
născuţi, afectează ambele
sexe şi a fost identificată la
toate rasele.
Aspecte genetice

 Exprimarea diferenţiată a genelor

in funcţie de originea lor parentală
se numeşte amprentare.
 Sindromul Prader Willi cauzat de
absenţa expresiei genelor paterne
din regiunea cromozomială
amprentată 15q11q13. Se cunosc
mai multe gene din această
regiune dar cauza precisă nu este
elucidată.
 70% din pacienţi au o deleţie a
cromozomului 15 patern şi 25% au
o disomie uniparentala materna
15.
 5% au defecte ale centrului de
amprentare şi 1% au
rearanjamente cromozomiale ale
regiunii critice 15q11-q13.
Aspecte genetice

 Se cunosc mai multe gene din regiunea amprentată (SNRPN,

ZNF127, IPW, PAR1, PAR5, PW71, NDN, MAGEL2, MKRN3)
dar cauza precisă a sindromului nu este elucidată.
 Regiunea PWS are aproximativ 4,5 Mb lungime iar deleţiile
cele mai mari au două puncte proximale majore B1 şi B2 şi un
singur punct de ruptură distal B3.
 Cele două clase de deleţii apar în procente aproximativ egale,
sunt considerate deleţii comune şi nu există diferenţe
fenotipice.
 Domeniul amprentat PW/AS este situat 2 Mb distal de punctul
2 de ruptură.
 Pacienţii cu microdeleţie sunt caracterizaţi de un fenotip sever
în timp ce cei cu UPD15 maternă nu sunt definiţi de un fenotip
facial particular, au un coeficient de inteligenţă mai mare şi
deficienţe comportamentale moderate.
Semne clinice

 reducerea intensitatii miscarilor fetale

 hipotonie severă în perioada de
sugar
 dificultăţi de alimentare în primele
luni de viaţă
 alimentare excesivă
(hiperfagie =absenta saţietăţii)
 obezitate dezvoltată gradual
 deficienţe cognitive
 fenotip comportamental particular
 hipogonadism
 statură mică
Stabilirea diagnosticului.
Metode de diagnostic

 Diagnosticul clinic al pacienţilor cu sindrom Prader Willi este

susţinut de un scor clinic de diagnostic obţinut din evaluarea
unor criterii clinice majore şi minore:

- minim 5 puncte ( 4 din criterii majore) până la vârsta de 3 ani;

- minim 8 puncte (5 din criterii majore) după vârsta de 3 ani.
Stabilirea diagnosticului.
Metode de diagnostic

 Criterii majore ( 1 criteriu = 1 punct)

• Hipotonie neonatală şi infantilă, supt dificil
• Dificultăţi de alimentare, greutate mică
• Creştere rapidă şi excesivă a greutăţii între 1-6 ani
• Hiperfagie (absenţa saţietăţii)
• Facies caracteristic: îngustarea diametrului bifrontal, ochi
migdalaţi, gură mică cu buză superioară subţire, comisuri
bucale coborâte
• Hipogonadism, dependent de vârstă
• Retard mintal moderat
Stabilirea diagnosticului.
Metode de diagnostic
 Criterii minore (2 criterii = 1 punct)
• Scăderea intensităţii miscărilor fetale;
letargie infantilă sau plânset slab, corectate cu vârsta
• Tulburări comportamentale: accese de furie, reacţii violente,
atitudine obsesivă, tendinţe spre argumentare, opoziţie,
rigiditate, posesivitate, încăpăţânare, mint, fură
• Tulburări de somn sau apnee în timpul somnului
• Statură mică, Hipopigmentarea părului şi a pielii
• Mâini mici, picioare mici,
Mâini înguste, în continuarea liniară a cubitusului
• Anomalii oculare: ezotropie, miopie
• Salivă vâscoasă, cruste ale comisurilor bucale
• Defecte de articulare a cuvintelor, ciupirea pielii (Skin picking)
Diagnosticul diferenţial al
sindromului Prader Willi

 Hipotonie: Distrofia miotonică congenitală

Atrofia musculară spinală
Sindrom Angelman
Sindrom Rett, Sindrom FRAX
 Obezitate, Retard mintal: Sindrom Rett, Hiperfagie
 Statură mică: Craniofaringiom
 Retard mintal, Obezitate, Hipogonadism:
Osteodistrofia ereditară Albright,
Sindrom Laurence Moon Biedl Bardet
Sindrom Cohen
Stabilirea diagnosticului.
Metode de diagnostic

 Suspiciunea clinică de
diagnostic trebuie urmată
de studiul microscopic
citogenetic (cariotip)
pentru identificarea unei
deleţii sau a unor
rearanjamente
cromozomiale care implică
regiunea critica
15q11.2q13.
 Stabilirea diagnosticului.
Metode de diagnostic
test FISH
crs 15

 În absenţa unor modificări

vizibile la nivelul
cariotipului se indică
efectuarea testelor
moleculare (test FISH,
teste de metilare) pentru
certificarea diagnosticului
clinic de Sindrom Prader
Willi.
Criterii clinice pentru efectuarea
testelor moleculare in sindromul PW

 0-2 ani Hipotonie, Supt dificil

 2-6 ani Hipotonie, cu istoric de supt dificil
Retard de dezvoltare globală
 6-12 ani Istoric de hipotonie cu supt dificil
Retard de dezvoltare globală
Hiperfagie cu obezitate
 13 ani Deficit cognitiv
– adult Retard mintal moderat
Hiperfagie cu obezitate centrală
Hipogonadism hipotalamic
Tulburări comportamentale caracteristice
 Sfat genetic

 Părinţii pacientului cu sindrom PW sunt sănătoşi.

 Riscul de recurenţă depinde de mecanismul cauzal al sindromului;
datorită complexităţii cauzale a sindromului este necesar un sfat
genetic individualizat fiecărui caz în parte.

 Părinţii cu un copil cu sindrom PW cauzat de deleţia regiunii critice sau

de disomia uniparentală maternă a cromozomului 15 au un risc mai
mic de 1% de a mai avea încă un copil afectat.

 În cazul unui defect al centrului de amprentare riscul de recurenţă este

de 50%.

 Majoritatea pacienţilor cu sindrom PW nu se reproduc, dar riscul de a

avea un copil afectat cu sindrom Prader Willi (daca tatăl este afectat)
sau cu sindrom Angelman (dacă mama este afectată) este de 50%.
Diagnostic prenatal

 Diagnosticul prenatal al sindromului Prader Willi este posibil şi

este indicat doar după elucidarea mecanismului genetic al
cazului index şi acordarea sfatului genetic privind riscul de
recurenţă.

 Diagnosticul prenatal se indică pentru cuplul cu un copil afectat

prin defecte de amprentare şi în cazul translocaţiilor echilibrate
cu punct de ruptură în regiunea critică, datorită riscului crescut
de recurenţă.
Evoluţie şi prognostic

 Pacienţii cu sindrom Prader Willi ajung adesea la vârsta adultă

dar, datorită complexităţii afecţiunii, necesită îngrijiri particulare şi
multidisciplinare.

 În perioada de sugar hipotonia se soldează cu supt dificil şi

retard motor. Tehnici speciale de alăptat, gavajul trebuie
adaptate pentru a asigura o nutriţie adecvată. Terapia fizică poate
îmbunătăţi statusul muscular. Criptorhidia se poate rezolva
spontan sau necesită intervenţie terapeutică hormonală sau
chirurgicală. Strabismul necesită corecţie oftalmologică.

 La vârsta adultă obezitatea este elementul principal al morbidităţii

fiind răspunzătoare de deficienţele cardio-pulmonare, diabetul
zaharat tip II, tromboflebite, edeme cronice.
 Posibilităţi de tratament, îngrijire şi
urmărire

 În copilărie, terapia cu hormon de

crestere 1mg/ m2 normalizează greutatea
şi duce la creşterea masei corporale.
 Se recomandă monitorizarea apariţiei
sau accentuării scoliozei.
 Monitorizarea greutăţii, instituirea unei
diete şi a unui program de exerciţii fizice
sunt absolut necesare în contextul
hiperfagiei care se poate solda cu
obezitate.
 Deficienţele de vorbire trebuie evaluate
iar instituirea unui program educaţional
îmbunătăţeşte statusul comportamental.
 Tulburările de comportament se pot
accentua la pubertate şi vârstă adultă,
terapia medicamentoasă cu inhibitori de
serotonină fiind necesară.
Posibilităţi de tratament, îngrijire şi
urmărire

 Terapia cu calciu este eficientă pentru prevenirea osteoporozei.

 Tulburările de somn pot beneficia de terapie medicamentoasă.

 Evitarea obezităţii prin dietă, exerciţii şi programe instituite

precoce în prima copilărie se soldează cu o longevitate
normală.

 Hiperfagia nu poate fi controlată medicamentos.

 Manifestările psihotice maniaco depresive pot apare la adult şi

necesită evaluare şi terapie psihiatrică individualizată.
Viaţa cotidiană

 Retardul mintal variază ca şi grad de severitate şi pacienţii pot fi

integraţi în comunitate, având un randament social bun în
grupuri de lucru de dimensiuni mici, individualizate, cu
programe vocaţionale.
 Unii pacienti pot urma un program normal de şcolarizare dar au
nevoie de un mediu suportiv adecvat (logoped, psihoterapeut,
dietetician).
 Datorită insensibilităţii la durere este foarte importantă
supravegherea pacienţilor pentru diagnosticarea precoce a unor
afecţiuni acute.
 Complicaţiile hipogonadismului (osteoporoza) şi ale obezităţii,
precum şi tulburările psihocomportamentale pot scurta speranţa
de viaţă şi au impact asupra calităţii vieţii acestor pacienţi.
Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate

1. Sindromul Prader Willi este :

a. o boală moştenită din familie
b. o boală a sistemului endocrin
c. o boală genetică foarte rară, cu o incidenta de 1: 20 000 nasteri
d. o boală cauzată de modificări ale cromozomului 15 patern

2. Modificările genetice din Sindromul Prader Willi:

a. nu sunt incă cunoscute
b. 70% din pacienti au o deleţie a cromozomului 15 patern
c. 5% din pacienţi au o deleţie a cromozomului 15 matern
d. 25% au disomie uniparentala materna 15
Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate

3. Genele responsabile de manifestarile Sindromului Prader Willi:

a. nu s-au identificat
b. SNRPN posibil una din genele responsabile
c. ocupa o regiune critica de 4,5 Mb localizata pe cromozomul 13
d. localizate in regiunea critica amprentata 15q11-q13

4. Modificările genetice din Sindromul Prader Willi:

a. nu se pot identifica
b. 70% din pacienti au o deleţie vizibila prin testul FISH
c. nu explica manifestarile clinice
d. identificarea lor permite acordarea unui sfat genetic corect
Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate

5. Diagnosticul clinic de sindrom Prader Willi:

a. bazat pe prezenta hiperfagiei
b. sustinut de criterii clinice majore si minore
c. sustinut de un scor clinic minim 3 pina la varsta de 3 ani
d. sustinut de un scor clinic minim 5 dupa varsta de 8 ani

6. Testele genetice care permit certificarea diagnosticului:

a. cariotipul este testul de electie
b. sunt selectate pe baza criteriilor clinice
c. se indica la orice pacient cu obezitate si hiperfagie
d. testul FISH pentru regiunea 15q11q13 identifica microdeletiile
Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate

7. Semnele clinice ale Sindromului Prader Willi sunt:

a. hipertonie neonatală
b. miscari fetale cu intensitate redusa si hipotonie neonatală
c. hiperfagie dupa varsta de 1 an urmata de obezitate severa
d. mâini şi picioare mari

8. Copiii cu sindrom Prader Willi:

a. au accese de furie şi încăpăţânare, mint, fură mâncarea
b. articulează cuvintele foarte bine şi se exprimă foarte uşor
c. îşi ciupesc pielea
d. au intotdeauna retard mintal sever
Verificaţi-vă cunoştinţele acumulate

9. Părinţii unui copil cu sindrom Prader Willi :

a. sunt sănătoşi
b. au risc de 100% pentru alti copii cu sindrom Prader Willi
c. nu pot apela la diagnosticul prenatal pentru o viitoare sarcină
d. au un risc sub 1% pentru un alt copil afectat cu acelaşi sindrom

10. Pacienţii cu sindrom Prader Willi:

a. nu supravieţuiesc, de regulă, perioadei neonatale
b. pot ajunge la vârsta adultă
c. terapia cu hormon de crestere poate controla obezitatea
d. hiperfagia se poate controla medicamentos
Răspunsuri corecte

 1. c, d  6. b, d
 2. b,d  7. b, c
 3. b, d  8. a, c
 4. b, d  9. a, d
 5. b, d  10. b, c