SINDROMUL X-FRAGIL

Semiologia sindromului X-fragil

• Semnele și simptomele asociate sindromului X-fragil intră în următoarele
categorii:
1. Fenotip fizic
2. Dezvoltare intelectuală
3. Autism
4. Interacțiune socială
5. Simptomatologie psihiatrică
6. Hipersensibilitate și comportament repetitiv
7. Vedere
8. Neurologie
9. Memorie de lucru
10. Fertilitate
Semne și simptome asociate sindromului
X-fragil
• Datorită transmiterii X-linkate a
sindromului, indivizii de sex
masculin cu o mutație completă
vor avea aproape întotdeauna
penetranță completă și vor afișa
simptome de X-fragil, iar indivizii
de sex feminin au o penetranță de
50% datorită celui de-al doilea
cromozom X intact. Totuși, indivizii
de sex feminin pot dezvolta
simptome severe chiar dacă în
general sunt mai puțin afectate
decât cei de sex masculin.
Fenotip fizic
• Urechi mari, proeminente
• Față lunguiață (exces maxilar vertical)
• Palat bucal arcuit în sus
• Articulații digitale hiperextensibile
• Police hiperextensibil
• Picioare plate
• Piele moale
• Testicule mărite la băieți (macro-orhidism)
• Hipotonie musculară
Dezvoltare intelectuală
• Indivizii afectați se pot situa oriunde de la dizabilități de învățare până la
dizabilități intelectuale severe, cu un IQ mediu de 40 în rândul bărbaților cu o
suprimare completă a genei FMR1. În cazul femeilor, ele au un IQ normal sau
apropiat de dizabilități de învățare.
• Dificultățile principale sunt:
1. Memoria pe termen scurt
2. Funcția executivă
3. Memoria vizuală
4. Relații spațio-vizuale
5. Abilități matematice
 Dezvoltare intelectuală
• Într-un studiu longitudinal efectuat pe gemeni, în care un copil era afectat de
sindrom X-fragil și unul nu, s-a constatat că în cazul copilului afectat, el are o rată
de învățare cu 55% scăzută.

Autism
• În aproximativ 5% din cazuri, sindromul de X-fragil coexistă cu autism, și mutația
sindromului X-fragil este cauza genetică suspectată a autismului. Astfel, în rândul
copiilor diagnosticați cu autism, screeningul pentru X-fragil a devenit obligatoriu.
Autism
• Dintre cei cu sindrom X-fragil, prevalența unei tulburări de spectru autist
este estimată a fi între 15-60% (variațiile se datorează diferențelor între
criterii de diagnostic și a simptomatologiei care nu se potrivește criteriilor
DSM pentru ASD).
• Indivizii cu X-fragil au dificultăți în a forma prietenii, dar cei cu X-fragil și
ASD au dificultăți și cu conversația reciprocă cu semenii. Comportamente
sociale precum evitatul și indiferența, se pare că sunt predictori buni pentru
ASD concomitent cu X-fragil.
• Când autismul coexistă cu X-fragil, scăderile de IQ sunt mai mari și
deficitele lingvistice sunt de asemenea mai mari.
Interacțiunile sociale
• Sindromul X-fragil este caracterizat de anxietate socială, incluzând contact
vizual deficitar, evitarea privirilor altor oameni, timp îndelungat pentru a
începe interacțiunilor sociale și dificultăți în a stabili relații cu semenii. Într-
un studiu, aproximativ 75% din bărbați sufereau de timiditate excesivă și
50% de atacuri de panică. Deficitele de memorie vizuală joacă și ele un rol în
dificultățile sociale, deoarece indivizii afectați au dificultăți în a recunoaște
fețe.
• Se pare că indivizii cu sindrom X-fragil au un interes mai mare în interacțiuni
sociale și dau dovadă de empatie mai mare decât indivizii cu alte dizabilități
intelectuale, dar manifestă anxietate și retragere când sunt puși în situații
nefamiliare cu oameni nefamiliari.
Simptomatologie psihiatrică
• ADHD (tulburare hiperchinetică cu deficit de atenție) se găseşte la
majoritatea din bărbaţii afectaţi şi 30% dintre femei şi este astfel cel mai
comun diagnostic psihiatric pentru indivizii afectați de X-fragil.
• În afară de simptomele de tip fobie socială caracteristice, un spectru de alte
simptome de tip anxios sunt de asemenea asociate cu X-fragil dar nu sunt
aproape niciodată suficiente pentru un diagnostic per DSM.
Comportamente precum mușcatul și agresiunea pot fi expresii ale
anxietății.
• Deși numai o minoritate întâlnesc criteriile de diagnostic pentru TOC
(tulburare obsesiv-compulsivă), comportamentele de tip obsesional sunt
comune.
Hipersensibilitatea și comportamentele
repetitive
• Copiii cu X-fragil au atenție scăzută, sunt hiperactivi și au
hipersensibilitate la stimuli vizuali, auditivi, tactili și olfactivi.
Astfel ei pot dezvolta crize datorită hiperstimulării.
• Copiii cu X-fragil pot să repete o anumite activitate într-una, iar
în vorbire, există tendințe de a repeta aceeași frază de mai multe
ori dar și vorbitul despre același subiect în mod continuu.
Vorbitul dezordonat și vorbitul cu sinele sunt comune. (vorbitul
cu sine presupune vorbitul cu sine pe diferite tonalități, înălțimi,
inflexiuni).
 Defecte de vedere
• Problemele oftalmologice includ strabismul care se tratează chirurgical sau prin
acoperirea unui ochi, și defectele de refracție.

Defecte neurologice
• Indivizii cu X-fragil au un risc crescut de a face crize epileptice, cu o incidență între
10% și 40%.
• Indivizii cu alele premutante sunt la risc pentru a dezvolta ataxia/tremor asociat X-
fragil, o boală neurodegenerativă progresivă. Tremorul apare la aproximativ 60 de
ani care progresează la ataxie și pierderi cognitive graduale.
Fertilitate
• Aproximativ 20% dintre femeile purtătoate pentru
X-fragil sunt afectate de insufieciență ovariană
asociată X-fragil, adică menopauză înainte de 40
de ani. Numărul de repetiții CGG sunt corelate cu
penetranța și vârsta manifestării. Este totuși
interesant că insufieciența ovariană este mai
comună la alele premutante decât la cele complet
comutante.
 Epidemiologia sindromului
• Sindromul X fragil este o boala genetica ce
cauzeaza o serie de probleme de dezvoltare, ce
implica inclusiv dizabilitati de invatare, de
comunicare, probleme comportamentale si
tulburari cognitive. De obicei, persoanele de sex
masculin sunt afectate intr-o proportie mai mare si
mult mai grav decat cele de sex feminin. Acesta
apare la un barbat din 4000 si o femeie din 8000.
Cauze
• Sindromul X fragil este rezultatul mutatiei genei FMR1 situata pe
cromozomul X care ofera instructiuni pentru producerea unei proteine
numite FMRP. Aceasta proteina ajuta la reglarea productiei altor proteine si
joaca un rol important in dezvoltarea unor sinapse.Aproape toate cazurile
de sindrom X fragil sunt cauzate de mutatia in care un segment de ADN
cunoscut ca CGG din cadrul genei FMR1 este multiplicat. In mod normal,
acest segment de ADN se repeta pana la aproximativ 40 de ori. La
persoanele cu sindromul X fragil, segmentul CGG se repeta peste 200 de
ori. Aceasta repetare anormala va inactiva gena FMR1 astfel incat proteina
FMRP nu se va produce ceea ce va duce la perturbarea functiilor sistemului
nervos.
Locatia genei
Diagnosticul Clinic

• În cursul anamnezei, se poate constata un istoric heredo-colateral

semnificativ. Este comună prezența retardului mental la mai mulți membri ai
familiei, în special pe linie masculină. Mama poate suferi de întârziere
mentală de diferite grade, variind de la dizabilitate cognitivă ușoară până
la retard mental. Ataxia sau tremorul pot fi prezente la multipli membri adulți
ai familei.

• Istoricul personal evidențiază întârzierea psiho-motorie din perioada de

sugar și vorbirea cu dificultate. Testarea coeficientului de inteligență (Q.I.) îi
plasează pe acești pacienți în intervalul 20-70, cu valori posibil mai mari în
copilărie decât în viața adultă. Autismul sau bolile din spectrul autismului sunt
frecvente la acești pacienți.

• Faciesul caracteristic, macroorhidia, hiperflexibilitatea ligamentară pot

orienta diagnosticul. Sunt, însă, obligatorii investigațiile paraclinice pentru a
stabili diagnosticul de certitudine.
Diagnosticul Paraclinic
Tehnici de genetică moleculară

• Aceste investigații pun în evidență defectul de la

nivelul cromozomului X și realizează diagnosticul
definitiv al sindromului X fragil. Numărându-se
repetițiile codonului CGG, se poate distinge între
repetiții la limită (45-54), premutații (55-200) și
mutații complete (peste 200 de repetiții). Pentru a
diferenția aceste categorii, este necesară evaluarea
rezultatelor în contextul clinic.
Diagnosticul Paraclinic

• Diagnosticul citogenetic se poate realiza prin creșterea

de culturi celulare într-un mediu sărac în acid folic (acidul
folic – vitamina B9 – joacă un rol important în sinteza,
repararea și metilarea ADN-ului) și evidențierea
situsurilor fragile pe brațul lung al cromozomului X (Xq).
• Această tehnică este deficitară deoarece ea oferă un
rezultat pozitiv numai la 40% din patologii.
• Deși se lucrează la dezvoltarea unor teste mai sensibile și
specifice, în prezent, s-a înlocuit tehnica citogenetică cu
„standardul de aur” al diagnosticului în sindromul X
fragil - PCR (polymerase chain reaction) cu analiza
Southern blot.
Situsuri fragile Xq
Situsuri fragile Xq
Indicațiile acestor tehnici diagnostice sunt:

• Întârzierea psihomotorie, deficitele cognitive, autismul, în

special în prezența unui tablou clinic sau istoric familial
pozitive sau atunci când există multiple rude cu disfuncții
cognitive de etiologie neprecizată

• Diagnosticul de sindrom X fragil realizat prin metode

citogenetice (mai puțin sensibile), atunci când nu există
concordanță cu tabloul clinic

• Prezența ataxiei cerebeloase la o persoană de peste 50 de

ani, cu istoric familial de afecțiuni ale genei FMR-1, când nu
s-a putut preciza o altă cauză pentru simptomele
neurologice
Alte investigații
• Pot fi recomandate studii imagistice pentru a detecta și trata precoce
eventualele comorbidități. Defectele congenitale cardiovasculare pot fi
evaluate folosind ultrasonografia cardiacă (ecocardiografia). Realizarea
unei radiografii de coloană poate fi indicată în prezența scoliozei; piciorul
plan necesită și el evaluare clinico-radiologică.

• Este necesar eventualul diagnostic al strabismului, prin consultații

oftalmologice. Pacienții cu sindrom X fragil suferă frecvent de otite medii
recurente, făcând vizitele necesare la medicul specializat în ORL.

• Imediat după diagnostic, este indicată evaluarea dezvoltării

psihomotorii și afective a indivizilor afectați. Deficitul de atenție și
concentrare, agresiunea, depresia sau anxietatea sunt descoperiri
comune la persoanele cu sindrom X fragil; frecvent, boala îmbracă un
aspect clinic caracteristic autismului.
Sindromul de ataxie cerebeloasă/ tremor legate de X fragil
În cazul acestui sindrom neurologic, legat de gena FMR-1, se pot
evidenția clinic:
• Simptome majore: ataxia, tremorul intențional
• Simptome minore: parkinsonism, deficit congnitiv, deficite ale memoriei
Investigarea paraclinică a sindromului de ataxie cerebeloasă se realizează
prin rezonanța magnetică nucleară. Pot fi prezente:
• Semne majore: leziuni la nivelul substanței albe din pedunculii cerebeloși
mijlocii și/ sau trunchiul cerebral
• Semne minore:atrofie moderată, înspre generalizată; leziuni ale
substanței albe cerebrale
Diagnosticul acestui sindrom neurologic poate fi:
• De certitudine: mutația confirmată prin tehnici de genetică
moleculară este asociată cu semul major neuroradiologic și cu unul din
semnele clinice majore
• Probabil: sunt prezente ambele semne clinice majore sau unul singur,
asociat cu un semn imagistic major
• Posibil: este prezent un semn clinic major și unul neuroradiologic minor
Sindromul insuficienței ovariene primare legată de gena FMR-1

• Absența menstruațiilor înainte de vârsta de 40 de ani necesită investigații

ginecologice și endocrinologice.

• Diagnosticul de purtător al premutației genei FMR-1 poate fi realizat într-un

context clinic sau heredo-colateral semnificativ.

• Totodată, este important ca pacienta să fie informată că există o

posibilitate (estimată la 5-10%) de a rămâne însărcinată chiar și în urma
acestui diagnostic.
Diagnosticul prenatal

• Sindromul X fragil nu este inclus în programul național de

screening al sarcinii. Testele de genetică moleculară aplicate
mostrelor obținute prin biopsie de vilozități coriale sunt
recomandate în familiile în care mutația a fost diagnosticată.
Totodată, o purtătoare a premutației (posibil identificată în
urma insuficienței ovariene primare sau a simptomelor
ușoare) poate beneficia de diagnosticul prenatal pentru făt.
TRATAMENT
• Sindromul X fragil are un tratament paliativ.

• Principalele simptome care necesită management sunt întârzierea

psihomotorie și tulburările de comportament. Instaurarea precoce a
terapiei vocaționale, educația specializată, în cadre organizate, stabile, cu
puține persoane par a fi cele mai eficiente metode pentru atingerea
potențialului intelectual maxim. Consilierea psihologică și medicația, atunci
când este necesar, pot îmbunătăți tulburările de comportament și stimula
interacțiunea socială.
• Tratamentul comorbidităților este cel standard, medical
(otite medii recurente, reflux gastro-esofagian,
hipertensiune arterială) sau chirurgical (prolapsul de valvă
mitrală).

• După diagnosticarea unui copil cu sindrom X fragil, este

necesară evaluarea fraților și surorilor acestuia; se testează și
părinții și li se explică riscul privitor la sarcinile viitoare.
Recomandări
• Persoanele cu sindromul X fragil au o speranță de viață egală cu cea a
populației generale. Complexitatea mutației implicate în apariția acestei
maladii înseamnă că nu există garanții cu privire la severitatea deficiențelor.
Acest diagnostic trebuie realizat cât mai devreme și nu reprezintă o
sentință. Din contră, un diagnostic precoce crește șansa unei intervenții
psiho-terapeutice adecvate, în perioada în care creierul copilului este în
formare. În acest fel, se pot îmbunătăți abilitățile psihomotorii și lingvistice,
făcând integrarea socială mai facilă.