Implicaţii genetice în tulburarea de

spectru autist

Boli genetice cu tablou autist

Dr. Bogdan Ciocea, neurologie pediatrică
Spitalul “Grigore Alexandrescu”
Bucureşti
Implicaţii genetice în tulburarea de spectru autist

• Tulburarea de spectru autist: heterogenitate etiologică

• Autismul pur: nu e determinat de altă boală; mai multe entităţi genetice cu
fenotip asemănător
• Autismul impur: tablou autist în boli care afectează creierul în mod
specific
• Autism esenţial: fără anomalii fizice
• Autism complex: cu anomalii fizice (Miles, 2005)
• Autismul se asociază frecvent cu mai multe boli organice: epilepsia, boli
autoimune, gastrointestinale
• Pare a fi un rezultat comun pentru variate insulte cerebrale sau disgenezii
ale creierului
• Asociat cu anomalii în: sistemul limbic, lobul temporal, vermisul
cerebelos – variate cauze
Implicaţii genetice în tulburarea de spectru autist
Diagnostic diferenţial
• Prima etapă: excluderea afecţiunilor autistic-like
• Boli genetice şi non-genetice
• Non-genetice: autoimune (boala Crohn), expunerea fetală la valproat
• Genetice: importante în diagnosticul diferenţial
• Determină o proporţie semnificativă din cazurile de autism
• Unele au trăsături subtile şi sunt mai greu de diagnosticat
• Multe sunt tratabile sau necesită terapie adaptată
• Pun probleme speciale de prognostic
• Sfat genetic – riscul de recurenţă
 Etapa de diagnostic diferenţial la copilul cu trăsături autiste

• Abordarea clinică:
• Anamneza dezvoltării neuropsihice, a sarcinii, naşterii
• Examen clinic somatic complet:
• -dezvoltare (greutate, talie, proporţii, perimetru cranian)
• -cord, ficat, splină, aparat urinar
• - sistem osteoarticular
• - piele pentru pete cafe au lait, acrome
• Examinare pentru TRASATURI DISMORFICE: faţa, craniul, extremităţile
• scorul Miles cu 12 regiuni de examinat pentru a stabili dacă pacientul este
dismorfic sau non-dismorfic:
statura, părul, urechile, nasul, structura feţei, fitrum, gura si buzele, dinţii,
mâinile, degetele, unghiile, picioarele
• Judith Miles a propus împărţirea autism esential versus autism complex
(30%)
 Etapa de diagnostic diferenţial la copilul cu trăsături autiste

Orice copil cu trăsături de tip autist necesită un examen neurologic pentru

decelarea semnelor de disfuncţie cerebrală care nu sunt rare:
• spasticitate, mers pe vârfuri
• tulburări de coordonare şi ale motricităţii fine
• tulburări de percepţie, vedere, auz
• dispraxii
• epilepsie – până la o treime
• macrocefalia frecventă - substanţa albă cerebrală
• IRM: anomalii la examenul neurologic, regres
• EEG; in caz de regres, crize; incidenţă crescută a epilepsiei (6-35%) şi
modificărilor EEG (30-35%)
• Cariotip de înaltă rezoluţie
• testarea auzului, evaluare oftalmologică
• Hipoacuzia congenitală poate produce tablou autism-like
 Genetica in autism
• Autismul are determinism genetic puternic
- concordanţa le gemenii monozigoţi: 70% versus 5% la dizigoţi
- predominanţă la baieti (4:1)
- riscul de recurenţă în aceeaşi familie 9%
- incidenţă crescuta la rudele pacienţilor a tulburărilor mentale şi a
tulburărilor de invăţare
• Autismul esenţial: grup de entităţi genetice asemănătoare clinic şi factori de
mediu
• Autismul complex : 30%; multe boli cromozomiale sau monogenice
• Variate tipuri de injurie cerebrală: toxică, hipoxică survenite precoce în
dezvoltarea creierului pot produce tablou autist: zilele 20-24 postconcepţie
• 5-14% din cazurile de autism sunt determinate de o boala genetică
• Analiza cromozomiala de înaltă rezoluţie: diagnostic la 5%
• Model comun de disfuncţie a creierului
 Genetica în autism

Cele mai frecvente boli genetice cu tablou autist:

• X fragil
• Scleroza tuberoasa Bourneville
• Duplicatiile 15q: 15q11-13
• Fenilcetonuria netratata
• Sindromul Rett
• Sindromul Down
• Sindromul Angelman
 Boli genetice cu tablou autist

Down Neurofibromatoza
Deleţii cromozomiale Hipomelanoza Ito
Angelman Sanfilippo
Cornelia de Lange Deficitul de adenilosuccinat liaza
Smith Magenis Acidoza lactica
Rett si boli asociate cu MPEC2 Boli ale metabolismului ac. grasi
Smith-Lemli-Opitz Joubert
Prader Willi Duchenne
Goldenhaar
Moebius
Sotos
Lujan-Fryns
Timothy
Williams
 Sindromul de X fragil

• A doua cauză genetică de intârziere mintală dupa sindromul Down

• Prevalenta 1/3717-8918 baieţi
• Transmitere legată de cromozomul X
• Intră în grupul de întârzieri mintale X linkate
• Mutatie de tip expansiune a repetării unui triplet CGG, gena FMR-1,
Xq27.3
• Manifestări importante la baieţi, polimorfe si puţine la fete
• Sindrom dismorfic subtil, dificil de identificat:
- macrocefalie - iris palid, albastru
- prognatism - aglomerarea dinţilor
- rădăcina nasului ingroşată
- urechi mari cu cartilajul subţire
• Elemente de tip autist în sindromul X fragil
• Frecvenţă semnificativă: Hagerman – 16%, Rogers – o treime
• Contact vizual slab – 90%
• Stereotipii: hand flapping 60%
• Fascinaţie pentru obiecte care se invărtesc
• Realţionare socială slabă
• Deficit de atentie, hiperactivitate – frecvente
• Întâraziere mintală moderată-severă
• Test-X fragil la toţi copii cu tablou autist ? (Goodling –Jones 2004)
• Anomalii asociate
• Epilepsie 25-40%
• Hiperlaxitate ligamentara
• Deformări ortopedice, scolioză
• IRM: heterotopii subst. cenuşie, hipoplazie vermis, atrofie
 Scleroza tuberoasă Bourneville

• Boală neurocutanată
• AD
• 1 la 6000 pana la 9000
• Două gene: TSC1 şi TSC2 50-50%
• Defect în controlul proliferării celulare- displazie, disgenezie
• Întîrziere mintală – 70%
• Epilepsie: spasme infantile (sindrom West) – 75%
• Leziuni cutanate: petele acrome, fluturele Pringle, ademoma sebaceum,
angiofibroame, leziunea shagreen
• Tumori: displastice; creier: tuberii, nodulii subependimari, hamartoame cu
celule gigante
• Trăsături autiste în ST
• frecvente, parte importantă a tabloului clinic
• 28,5% autism şi 14,2% tulburare pervazivă (Gillberg, 1994)
• 25% din copii cu ST şi întârziere mintală
• Rate şi mai mari, până la 50%
• 1% din copii dg cu autism au scleroză tuberoasă
• 14% din copii autişti cu epilepsie
• Bolton şi Griffiths: se asociază cu tuberii localizaţi temporal
• Factori de risc pentru autism la copii cu ST:
- tuberi (hamartoame) în lobul temporal şi activitate epileptică temporală
- spasme infantile cu debut precoce
 Neurofibromatoza tip 1 (boala Recklinghausen)

• AD
• 2-3 cazuri la 1000 nou-născuţi vii
• Cromozomul 7, locus 17q11.2
• Defect în sistemele de supresie tumorală
• Tumori cutanate, osoase, SNC, nervi periferici, viscere
• Pete cafe au lait, neurofibroame
• Noduli Lisch – hamartoame ale irisului
• Boală progresivă
• Tabloul autist
• Între 2 şi 14% din copii autişti au NF1 (Gillberg et al 1984; Gaffney et al
1987; Mouridsen et al 1992)
• Copii cu autism au un risc de NF1 de 100-190 ori mai mare decât populaţia
generală
• Asemănări la nivleul genei NF1între pacienţii cu autism si NF (Tetsuya
Marui 2004)
• Pacienţi cu NF1, trasături dismorfice şi autism – anomalii cromozom 17
• Concluzia este că există o legătură clară între NF1 şi autism la nivel genetic
 Sindromul Rett

• Boală genetică monogenică

• Gena MeCP2, locus Xq28
• Incidenţă 1/10000
• Aproape numai fete
• Iniţial hipotonie musculară, apoi regres cognitiv de tip autist
• Trăsături autiste de la aproximativ 1 an: regres de tip autist
• Stereotipii ale mâinilor
• Tulburări de ritm respirator
• Crize epileptice
• Atrofie cerebrală progresivă
• Tablou caracteristic
• Face parte din grupa tulburărilor pervazive
 Bolile metabolice

• Mai multe boli metabolice genetice pot produce trăsături autiste

• Fenilcetonuria, acizi graşi, mucopolizaharidoze
• Formele tardive dau regres cognitiv care poate avea aspect autist
• Se asociază întârziere mintală sau demenţă
• În plus: deficit de creştere, vărsături, hepatomegalie, dismorfism, epilepsie,
anomalii neurologice
• Fenilcetonuria: - poate scăpa screening-ului neonatal;
- întârziere mintală cu trăsături autiste;
- hiperactivitate
- evoluţie progresivă
- păr blond, ochi albaştri, miros specific
 Sindromul Joubert

• Exemplifică rolul vermsului cerebelos în tulburarea de tip autist

• Boală genetică autozomal recesivă: sindrom hipoton, întârziere în
dezvoltarea congintivă şi motorie, nistagmus, tulburări de ritm respirator
• Hipoplazie de vermis cerebelos
• Tablou autist:
• Incidenţă până la 40%
• Serie Ozonoff 1999: 11 copii cu Joubert – DSM IV, 3 cu criterii de autism,
1 cu tulburare pervazivă, ceilalţi cel puţin 1 criteriu de autism
• Steinlin, 2008: rolul vermisului în procesele cognitive; anomalii de vermis
frecvente la copii autişti
 Concluzii
• Autsimul are determinism genetic puternic
• Are transmitere ereditară semnificativă
• Trăsăturile autiste pot fi determinate de boli genetice distincte
• Important de căutat o boală genetică la copii cu autism complex:
– întârziere mintală
– epilepsie
– rude cu tulburare pervazivă de dezvoltare
– trăsături dismorfice
– anomalii congenitale
– anomalii la examenul neurologic
• la aceştia – probabilitate semnificativă de a găsi o maladie genetică
• Important pentru tratament, prognostic, sfat genetic
 Vă mulţumesc!

• Geneclinics: www.geneclinics.org
• OMIM