FENOTIPURI

COMPORTAMENTALE IN
BOLILE CROMOZOMIALE
M. Budisteanu, C. Burloiu, C. Iliescu, I. Minciu, A.
Arghir, A. Lungeanu, S. Magureanu
Spitalul Clinic de Psihiatrie Prof. Dr. Alex. Obregia
Institutul National de Cercetare-Dezvoltare Victor
Babes

Introducere
Fenotipul comportamental = un pattern cognitiv, de
personalitate, comportamental si psihiatric caracteristic
care este tipic pentru o afectiune.
= identificat intr-o serie de sindroame genetice
= poate servi ca semn diagnostic important, precum o
malformatie sau un aspect facial caracteristic.
= utile pentru medic ca si ghiduri anticipatorii privind
persepctivele educationale si de reabilitare
= pot fi solutii foarte valoroase pentru identificarea
genelor importante in determinarea abilitatilor sau
deficitelor cognitive, determinantilor personalitatii,
anomaliilor comportamentale, sau tulburarilor psihiatrice.

 Dintre copiii cu retard mental de cauze genetice internati

in Clinica de Neurologie pediatrica a Spitalului Clinic
Prof. Dr. Al. Obregia in ultimii 5 ani au fost selectati cei
care prezentau sindroame cromozomiale, incluzand
sindrom Down (10 copii), sindrom Edwards (2 copii),
sindrom Angelman (2 copii), sindrom Williams (3 copii),
sindrom Cornelia de Lange (3 copii), sindrom cri-du-chat
(1 copil), sindrom Wolf-Hirschorn (1 copil), sindrom
del1q42 (1 copil). Toti copiii au fost evaluati clinic
complet (incluzand examene clinic, dismorfologic,
neurologic, psihologic), paraclinic (EEG, studii
neuroimagistice etc.) si genetice (cariotip, FISH). In
functie de problemele identificate, s-a stabilit un plan de
interventii terapeutice.

Rezultate
25 de copii cu sindrom Down, 14 baieti si 11 fete, cu
varsta cuprinsa intre 3 luni si 17 ani
Aspect facial si al membrelor dismorfic caracteristic
Sindrom hipoton cu retard al dezvoltarii motorii (24 copii)
Intarziere in dezvoltarea limbajului; dislalie
Retard mental usor (9 copii), moderat (10 copii), sever (5
copii)
Instabilitate psihomotorie, irascibilitate, agresivitate,
negativism, labilitate emotionala (9 copii)
Malformatie cardiaca congenitala (6 copii)

Sindromul Down
Trismoie 21 prin nondisjunctie (95%); translocatie
robertsoniana; alte rearanjamente cromozomiale
(trismoie 21q22)
Clinic: dismorfism facial (fante palpebrale orientate in
sus, epicantus, hipertelorism, profil facial plat, nas mic cu
baza latita, gura mica; brachicefalie); malformatii ale
membrelor

hipotonie musculara; retard psihomotor

boala cardiaca congenitala

alte probleme medicale: subluxatie atlantoaxiala,

artrita, tulburari de vedere, surditate, obezitate, diabet
zaharat, leucemie, apnee obstructiva de somn, convulsii

Fenotip comportamental
Retard mental de la usor pana la sever
Comportamente de provocare (challenging behaviour) =
autoagresiune sau agresarea altor persoane, care produce
pagube, interfera cu achizitionarea de noi abilitati, si/sau
izoleaza social individul
Probleme de atentie, retragere sociala, noncomplianta si
compulsii
Anxietate, depresie
Abilitati vizuo-spatiale mai bune decat verbale
Discrepanta intre limbajul expresiv si cel receptiv, incluzand
deficite mari de marime a vocabularului comparativ cu
varsta mentala
Vorbire ininteligibila, adesea pana la varsta de 5 sau 6 ani
Sociabili, relationeaza foarte usor cu alte persoane

Rezultate
2 copii cu trisomie partiala 18
Primul caz: fetita, 6 ani, fara evenimente pre-,
perinatale; dismorfism facial, retard in dezvoltarea
motorie, retard psihic sever, tulburari de
comportament cu heteroagresivitate, agitatie; CT
cerebral atrofie corticala frontala
Al doilea caz: fetita, 4 luni, sarcina cu
polihidramnios, RCiU, Gn 1000 g, tulburari de
alimentare cu falimentul cresterii; aspect fenotipic
sugestiv pentru sindrom Edwards, artrogripoza,
retard psihomotor sever; crize epileptice; CT cerebral
agenezie de corp calos

Sindromul Edwards
Incidenta: 1/7900 nou-mascuti vii
Retard al cresterii intrauterine, polihidramnios
Dismorfisme: occiput proeminent, urechi jos inserate
malformate, fante palpebrale inguste, deschidere orala
mica, micrognatie
Stern mic, degete stranse cu indexul acoperind
degetul 3 i degetul 5 peste degetul 4, sindactilia
degetelor 2 i 3 la picior, hipoplazia unghiilor; hernie
inghinala sau abdominala, diastasis recti; malformatii
cardiace congenitale; anomalii renale; hipoplazia
labiilor mari, clitoris proeminent; defect al corpului
calos

Rezultate

2 copii cu sindrom Angelman, 1 baiat si 1 fata

Aspect facial caracteristic
Scolioza toraco-lombara severa (1 copil)
Retard in dezvoltarea motorie
Mers ataxic
Afectare severa a limbajului
Retard psihic sever
Crize de epilepsie
Comportament caracteristic (afect fericit nemotivat, cu
ras usor provocat, fluturarea mainilor, atractie pentru
apa)
Autism (1 copil)

Sindrom Angelman

Incidenta: 1/12.000 1/40.000 copii

Aspect facial caracteristic
Intarziere severa in dezvoltare
Afectare severa a limbajului (expresiv; comunicare
nonverbala mai buna)
Tulburare a miscarilor i echilibrului mers ataxic
Crize de epilepsie - prezente in 85% din cazuri;
debut adesea la 12-18 luni; pot prezenta toate
tipurile de crize; greu de controlat; EEG caracteristic

Comportamentul in SA

personalitate excitabila, sociabla

afect fericit nemotivat, cu ras usor provocat
fluturarea mainilor
atractie pentru apa
fascinati de reflexii
tulburari de somn
dificultati de alimentare in perioada de sugar

Comunicarea in SA

Majoritatea rostesc <3 cuvinte

Limbaj al semnelor dificil
Comunicare mai buna prin desene
Abilitatile continua sa se amelioreze cu varsta

Bazele genetice in SA
SA este cauzat de a varietate de mecanisme genetice
care, toate, interfera cu expresia genei EBE3A pe
cromozomul 15q11-13:
- deletia 15q11-13 in 70% din cazuri
- disomie uniparentala paterna (2 cromozomi 15
paterni) in 5% din cazuri
- esecul resetarii imprintului parental in cursul
gametogenezei (ambiicromozomii intacti, dar cel
matern are un imprint patern)
- o mutatie a genei UBE3A (codifica o ubiquitin protein
ligaza implicata in degradarea proteinelor in creier)

Rezultate
5 copii cu sindrom Prader-Willi, 3 baieti si 2 fete
Hipotonie centrala, dificultati de alimentare cu
falimentul cresterii in perioada de sugar
- Dupa varsta de 1 an hiperfagie, obezitate
truncala, maini si picioare mici, hipogonadism,
statura mica
retard psihic moderat (4 copii) si sever (1 copil);
Tulburari de comportament

Sindrom Prader-Willi
Frecventa: 1/10.000 1/20.000 indivizi
Manifestari majore:
- Hipotonie centrala, dificultati de alimentare cu
falimentul cresterii in perioada de sugar
- Dupa varsta de 1 an hiperfagie, obezitate
truncala, maini si picioare mici, hipogonadism,
statura mica, intelect liminar/retard usor;
probleme de comportament

Dezvoltarea
Retard motor: sta in sezut la 12 luni, merge la 24
luni
Retard de limbaj: cuvinte: 2 ani, propozitii: 3-4
ani; dificultati in articularea cuvintelor (hipotonia
muschilor orali, insuficienta velofaringiana,
saliva groasa)

Dizabilitatea intelectuala in SPW

IQ mediu = 60
Majoritatea prezinta retard mental usor
40% au IQ peste 75
Toti au dificultati scolare, adesea mai severe
comparativ cu IQ
Majoritatea adultilor pot sa citeasca, sa scrie si
sa faca calcule aritmetice simple
Majoritatea sunt foarte comunicativi

Tulburarile de comportament in
SPW
Debuteaza, de obicei, dupa aparitia hiperfagiei
Crize de furie (Temper tantrums, stubborn
behavior)
Comportament obsesive-compulsiv
Risc de boli psihiatrice
Psihoze la ~10% debut la adultul tanar;
tratabile prin medicatia standard
Problemele de comportament pot influenta
incadrarea scolara, profesionala, relatiile cu
familia

Bazele genetice in SPW

Absenta expresiei genelor specifice din banda

q11-13 a cromosomului 15 mostenit de la tata
Exista trei mecanisme:
1. Deletia interstitiala a 15q11-13 in 75% din
cazuri
2. Disomie uniparentala 15 in ~25% din cazuri
3. Defect de imprinting in <5% din cazuri

Rezultate
4 copii cu sindrom Williams-Beuren, 2 baieti si 2
fete
Retard in dezvoltarea motorie
Retard psihic moderat
Hiperacuzie
Instabilitate psihomotorie cu auto- si
heteroagresivitate, deficit atentional 1 copil
Malformatie cerebrala congenitala 1 copil
Malformatie digestiva 1 copil
Dificultati de alimentare cu falimentul cresterii 1
copil

Sindrom Williams manifestari

caracteristice
Dismorfism facial (facies elfin): edem periorbitar,
nas bulbos, filtru nazal lung, gura mare, buze
groase, dinti mici spatiati, obraji plini,
micrognatie
Afectare cardiaca: stenoza aortica
supravalvulara (75%), stenoza pulmonara
supravalvulara (25%, stenoza arterei renale
(40%)
Hiperacuzie (91%) afecteaza viata sociala;
duce la tulburari de comportament, anxietate
Hipercalcemie in perioada neonatala (15%)

Fenotip comportamental in SWB

retard motor hipotonie, articulatii hiperextensibile
retard mental - usor pana la moderat - IQ 45-70
abilitati verbale relativ bune, limbaj prietenos si
carismatic bogat in vocabular
abilitati vizuo-spatiale foarte deficitare
personalitate caracteristica - prefera compania
adultilor, nu au teama de persoane straine.
profil neuropsihologic particular caracterizat prin
anumite abilitati (limbaj, muzica, sociabilitate), cu
deficite severe in domenii cognitive
deficit atentional (~ 70%), anxietate, obsesii,fobii

Bazele genetice in SWB

Microdeletie pe 7q11.23 au fost descrise 24 de
gene la nivelul regiunii critice a SWB (WBSCR),
dar doar gena elastinei este asociata cu un
fenotip (si anume stenoza aortica
supravalvulara)

Rezultate

1 copil cu sindrom Wolf-Hirschorn (del4p-)

Dismorfism facial caracteristic
Dificultati de alimentare cu falimentul cresterii
Malformatie cardiaca congenitala
Retard psihomotor sever

Sindrom de deletie 4p- (WolfHirschorn)

Incidenta: 1/95.896 nou-nascuti vii
Greutate mica la nastere; falimentul cresterii
postnatal; microcefalie; retard de dezvoltare;
hipotonie; convulsii
Dismorfism facial: aspect de casca greceasca,
hipertelorism, epicantus, gura in bot de peste,
filtru mic, micrognatia
Malformatii cardiace, renale; anomalii ale
membrelor (talipes equinovarus, unghii
hiperconvexe)

CONCLUZII
Severitatea fenotipica poate varia in cadrul
aceluiasi sindrom cromozomial, in raport cu
anomalia cromozomiala, alte patologii asociate
si cu precocitatea masurilor terapeutice
corespunzatoare.
Stabilirea precoce a diagnosticului si, implicit,
identificarea fenotipului comportamental specific,
permite aplicarea precoce a mijloacelor specifice
de interventie.