Nouti n tratamentul antiagregant al

pacienilor cu SCA

Medic primar cardiolog, doctor in medicina, competenta cardiologie

interventionala
Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti
Bolile cardio-vasculare sunt la ora actuala principala cauza de
mortalitate in lume, depasind mortalitatea datorat cancerului sau
bolilor aparatului respirator. Boala cardiaca ischemica ocupa un loc
primordial n cadrul marii clase a bolilor cardiovasculare. In aceste
conditii, tratamentul ischemiei miocardice reprezinta o mare provocare
si o problema prioritara atat pe plan mondial, cat si pe plan intern.
Imbunatatirea tehnicilor si dispozitivelor de revascularizare miocardica
interventionala reprezinta cea mai spectaculoasa dezvoltare din
domeniul cardiologiei din ultimii 20 ani, cu impact major n practica
clinica curenta si cu o larga raspandire in toate colturile lumii. Stiinta si
tehnica au impins inovatiile spre bariere inimaginabile, dar i cu
eforturi financiare considerabile. Terapia medicamentoasa a tinut de
asemenea pasul cu dezvoltarea tehnologiei, medicatia anticoagulanta
si antiagreganta aducand cele mai mari inovatii in domeniul
cardiologic.
Romania, ara in care se nregistreaz una dintre cele mai mari rate
de mortalitate de cauz cardiovasculara din Europa, are o imperioasa
nevoie de cunoastere reala si organizare judicioasa a intregului
complex reprezentat de boala cardiaca ischemica (de la
epidemiologie, factori de risc, preventie, pana la tratamentul de faza
acuta si cel pe termen lung), pentru o alocare eficienta a resurselor
existente (nc limitate), in incercarea de a ne alinia la standardele
europene.
Astfel, Societatea Europeana de Cardiologie, in raportul facut public in
anul 2012 releva ca anual 60% dintre decesele inregistrate in
Romania au fost cauzate de boli cardiovasculare, 18% de diferite
forme de cancer, iar 5% de boli respiratorii.
Statisticile plaseaza Romania pe locul 3 la nivel european la capitolul
deceselor cauzate de boli cardiovasculare, dupa Bulgaria si Ucraina.
La polul opus se situeaza Danemarca, Franta si Israel, unde mai putin
de 30% dintre decese au cauza cardiovasculara. Situatia este cu atat
mai grava cu cat majoritatea deceselor de cauz cardiovasculara se
inregistreaz la varste sub 60 de ani, adica in cea mai productiva
perioad a vietii, iar toate aceste date sunt n crestere fata de anii
trecuti.
In randul bolii cardiovasculare, afectarea coronariana ischemica si
implicit sindromul coronarian acut (cu sau fara supradenivelare de
segment ST) reprezinta principala cauza generatoare de mortalitate.
Intr-o statisca publicata de Fundatia Romana a Inimii in anul 2013 se
arata ca un roman este diagnosticat cu sindrom coronariana acut
(SCA) la fiecare 9 minute.
SCURT ISTORIC
Interesul omenirii pentru boala cardiac ischemica si pentru
tratamentul acesteia a reprezentat o preocupare continua, din cele
mai vechi timpuri si pana in prezent.
Primele referiri la boala coronariana de origine aterosclerotica dateaz
inca din antichitate, fiind descrisa pentru prima data de egipteni n
Eber Papirus, in anul 1550 i.Hr. Primele desene exacte ale anatomiei
coronariene se datoreaza lui Leonardo da Vinci, care le descrie n
anul 1513. Ulterior, in anul 1809 E. Jener face prima asociere ntre
stenozele coronariene critice si exprimarea lor clinica.
Tratamentul bolii coronariene, din cele mai vechi timpuri si pana in
prezent, a urmarit atat scaderea consumului miocardic de oxigen, cat
si asigurarea unui flux sangvin optim la nivelul celulei miocardice.
Initial doar medicamentos, ulterior acesta s-a dezvoltat atat pe linia
revascularizarii miocardice chirurgicale, iar in ultimii 30 de ani, si pe
linia revascularizarii miocardice interventionale.
Odat cu prima angioplastie coronarian cu balon, efectuat cu
succes de Andreas Gruentzig, s-a deschis o nou era in lumea
medicala. Acesta, pe 15 septembrie 1977, a efectuat prima
angioplastie coronariana percutana cu balon la om, la Spitalul
Universitar din Zurich. El a dilatat cu balon o leziune focala critica de
artera interventriculara anterioara medie. Coronarografia de control
efectuata la o luna arata un rezultat perfect.
Dei noiunea de stent a aprut pentru prima data n secolul XVIII,
cand a fost introdusa de catre un medic stomatolog englez, Charles
Stent, care definea o proteza dentara ce trebuia s aibe calitatea de a
se expansiona si fixa, ea a capatat importanta clinica abia in 1984,
odat cu primul stent helicoidal autoexpandabil implantat de Maas
pentru o disectie de aorta. In acelasi an, Rabkin stenta prima carotida.
In 1986, primul stent coronarian, Wallstent, a fost implantat cu succes
de Sigward si echipa sa. Ulterior, odata cu stentul Palmaz-Schatz (cu
trialurile STRESS i BENESTENT), angioplastia coronariana cu stent
s-a impus definitiv ca o metoda sigura si eficienta de revascularizare
miocardica.
Restenoza si tromboza, principalele probleme care apar poststentare,
sunt evenimente care inca apar dup implantarea stenturilor
coronariene, fie ele i active farmacologic. Cauzele sunt multiple i
diverse, inand de pacient, de stent, de tehnica implantarii, de dubla
antiagregare plachetar. Desi rezultatele stenturilor active
farmacologic de generatia a doua si a treia au fost spectaculoase,
riscul trombozei tardive intrastent nu a fost complet abolit. In aceasta
continua lupta pentru atingerea terapiei perfecte, medicatia
antiagreganta ramane de o importanta capitala.
Aceasta a evoluat in trei trepte: la inceputul anilor 2000 aspirina (in
doza cardiologica, 75-150 mg/zi) s-a impus ca medicatie de baza la
pacientul ce a suferit un eveniment coronarian. Anul 2008 a consfintit
ca obligatorie dubla antiagregare plachetara un an de zile post
sindrom coronarian acut. In diverse meta-analize de registru si de
studii clinice randomizate s-a dovedit ca asocierea clopidogrelului la
aspirina a dus la scaderea mortalitatii la un an de zile post sindrom
coronarian acut de la unul din sapte pacienti, la unul din 14. Anul
2009, odata cu publicarea rezultatelor studiul PLATO, a adus al treilea
pas urias in tratamentul medicamentos al pacientului cu SCA.
STUDIUL PLATO
PLATO reprezinta un studiu de referinta pentru cardiologia moderna,
cu un impact major pentru cea ce inseamna tratamentul actual al
pacientilor cu sindrom coronarian acut, indiferent de metoda de
revascularizare folosita. El a inclus 18.624 de pacienti cu SCA in
primele 24 de ore de la debutul simptomelor, din 48 de tari, incercand
sa cuprinda o paleta cat mai larga de pacienti, cat mai aproape de
realitatea clinica. Inca de la inceput trebuie spus ca studiul s-a dovedit
a fi extrem de ambitios in sesnsul ca si-a propus sa compare produsul
investigational (ticagrelor) cu un medicament consacrat, deja dovedit
a fi foarte eficient si sigur pe milioane de pacienti cu SCA
(clopidogrelul)1.
Ce este ticagrelorul? Un medicament antiagregant de clasa noua,
non-tienopiridinic, care actioneaza prin blocarea receptorului plachetar
P2Y12. El are actiune directa pe acest receptor, fara a necesita un
pasaj hepatic pentru activare la metabolit activ. Aceasta face ca
efectul sau sa fie rapid dupa adminstrare, spre deosebire de
competitorii sai tienopiridinici (clopidogrel si prasugrel), care necesita
pasaj hepatic pentru formarea de metaboliti activi. Legarea plachetara
in cazul ticagrelorului este reversibila si are efect sistemic timp de 24
h. Acest lucru reprezinta un avantaj in cazul necesitatii intreruperii
medicatiei antiagregante (interventie chirurgicala sau sangerare
majora). In schimb, tienopiridinele se leaga covalent de receptorul
plachetar, ireversibil, astfel ca este nevoie de 5-7 zile pentru disparitia
efectului (echivalent timpului mediu de viata plachetar) 2.
Studiul PLATO a mers pe atingerea celor doua obiective pe care si le
propune orice studiu serios: de eficienta si de siguranta.
Obiectivul primar de eficacitate se refera la cuantificarea indicelui
compus de evenimente cardiovasculare majore (deces, infarct
miocardic, sau accident vascular cerebral), iar obiectivul primar de
siguranta se refera la cuantificarea numarului total de sangerari
majore.
Din cei 18.624 de pacienti inrolati, 9.333 (50,11%) au fost inclusi pe
terapie cu ticagrelor, iar 9.291 (49,89%) au primit clopidogrel. Toti
pacientii au avut debutul simptomelor sub 24 de ore, au primit dubla
antiagregare (aspirina in doza de intretinere) si au fost urmariti timp de
12 luni. Existenta clopidogrelui in medicatia pacinetului anterior de
inrolarea in studiu nu a reprezentat un criteriu de excludere. Populatia
inclusa a avut aceleasi caracteristici demografice pe ambele brate3:
Caracteristici TICAGRELOL CLOPIDOGRE
L
Varsta medie (ani) 62.0 62.0
Varsta >75 ani nr (%) 1.396 (15.0) 1482 (16.0)
Femei, nr (%) 2.655(28.4) 2633(28.3)
Factori de risc CV
Fumator 3.360 (36.0) 3318 (35.7)
Hipertensiv 6.139 (65.8) 6044 (65.1)
Dislipidemie 4.347 (46.6) 4342 (46.7)
Diabet zaharat 2.326 (24.9) 2326 (25.1)
Antecedente, nr (%)
IM 1900 (20.4) 1924 (20.7)
PCI 1272 (13.6) 12220 (13.1)
CABG 532 (5.7) 574 (6.2)
ECG la intrarea in studiu
Supradenivelare de 3497 (37.5) 3511 (37.8)
segment ST
Subdenivelare de segment 4730 (50.7) 4756 (51.2)
ST
Inversarea undei T 2970 (31.8) 2975 (32.0)
Troponina pozitiva 7965 (85.3) 7999 (86.1)
Daca este sa comparam cu populatia intalnita in Registrul national de
infarct constatam ca au aceleasi caracteristici demografice, ceea ce
arata ca pacientii inclusi in studiul PLATO se apropie foarte mult de
realitatea clinica din teren.
Rezultate studiului au fost foarte clare3:

1. Ticagrelol reduce semnificativ (16%) riscul compus de

evenimente cardiovasculare incepand cu primele 30 de zile de la
initiere, iar beneficiul se accentueaza pe parcursul celor 12 luni
 de tratament. Aceasta reducere s-a dovedit a fi atat pe numarul
de decese cardiovasculare cat si pe numarul de infarcte
miocardice. Incidenta accidentului vascular cerebral nu a fost
influentata semnificativ statistic.

2. NNT (number needed to treat) este 91, ceea ce inseamna ca la

91 de pacienti tratati cu ticagrelor timp de un an, este prevenit un
deces cardiovascular, in comparatie cu tratamentul cu
clopidogrel.

3. Efectul ticagrelor de superioritate fata de clopidogrel pe aceste

obiective, s-a observat atat la pacientii tratati invaziv cat si la cei
tratati non-invaziv.

4. Tolerabilitatea medicamentul a fost similara. Rata sangerarilor

majore nu a diferit semnificativ statistic intre cele doua brate de
studiu.

Tabelul 1: Obiectivele de eficienta in studiul PLATO

TOTI PACIENTII TICAGRELO CLOPIDOGRE p
R L
OBIECTIV PRIMAR nr,
(%/an)
Deces cardio-vascular 864 (9.8) 1014 (11.7) <0.001
OBIECTIV SECUNDAR nr,
(%/an)
Deces de orice cauza 901 (10.2) 1065 (12.3) <0.001
Infarct 504 (5.8) 593 (6.9) 0.005
Deces de cauze vasculare 353 (4.0) 442 (5.1) 0.001
AVC 125 (1.5) 106 (1.3) 0.22
In acest context al tolerabilitatii, este de mentionat ca reactia adversa
cea mai frecvent intalnita, dat totusi rara (13.8% in bratul cu ticagrelol
si 7.8% in bratul cu clopidogrel) este dispneea. Acest aspect trebuie
insa nuantat. Dispneea aparuta la pacientii care au primit ticagrelor a
fost de intensitate usoara sau moderata, si nu a dus la intreruperea
medicatiei in mod excesiv. Majoritatea evenimentelor au fost raportate
ca episod unic survenit precoce dupa initierea tratamentului. Un
element extrem de important in aceasta discutie este mecanismul de
aparitie a dispneei. Molecula de ticagrelor pe langa efectul
antiplachetar puternic, dat de inhibarea receptorului plachetar P2Y 12,
actioneaza si pe receptorul eritrocitar ENT-1 implicat in transportul
adenozinei. Astfel, inhibarea transportorului duce la acumularea de
adenozina, cu multiple efecte secundare benefice, in functie de locul
de actiune: inhibarea suplimentara a agregarii plachetare (pe calea
cAMP), vasodilatatie, cardioprotectie (prin cresterea fluxului sangvin
coronarian) , modularea inflamatiei si dispnee. Datorita acestui
mecanism de aparitie, dispneea pacientilor tratati cu ticagrelol este
doar un eveniment advers adenozin-mediat si nu un marker de
insuficienta cardiaca, cu prognostic prost. Astfel, pacientii cu dispnee
tratati cu ticagrelor au avut aceeasi mortalitate ca si cei fara dispnee
(3% vs 2.54%, p=0.659, ns). In schimb, aparitia dispneei in bratul de
pacienti tratati cu clopidogrel a reprezentat un element de prognostic
negativ, asociat cu cresterea mortalitatii cardiovasculare (8.51% vs
3.39%, p<0.001).
Concluzia studiului PLATO a fost foarte clara: ticagrelol este un
medicament sigur si eficient, care a redus semnificativ riscul de
evenimente cardiovasculare majore la pacientii cu sindrom coronarian
acut. Este superior ca eficienta clopidogrelului cu care a fost comparat
in conditii reale de practica medicala, cu un profil de siguranta similar.
Toate aceste l-au impus ca un medicament de prima linie in terapia
antiagreganta post eveniment coronarian acut. Astfel, incepand cu
anul 2014 ghidurile europene si americane il considera primul
medicament antigregant de ales post sindrom coronarian acut (clasa
de indicatie I, nivel de evidenta B), indiferent de metoda de
revascularizare aleasa. De asemenea, durata recomandata de dubla
asociere antiplachetara este de un an post eveniment coronarian, cu
exceptia contraindicatiilor majore legate de riscul de sangerare prea
mare. Clopidogrelul si prasugrelul raman de ales atunci cand ticagrelol
nu este diponibil4-6.
Modul de adminstrare este de doua tablete de 90 mg/zi. Indiferent de
ce tratament primea pacientul anterior initierea tratamentului se face
cu o doza unica de 180 mg.