NEUROTOXICITATEA ANESTEZIEI
Bejan Dumitru
Postanestezic n creier apare o diminuare
a funciilor corticale de stocare, utilizare i proce-
sare a informaiei. Problema neurotoxicitii
anesteziei suscit un interes deosebit i se ridic
ntrebarea fireasc: bolnavii chiar i pierd
mintea dup anestezia general? G.Crosby
(Boston 2005) susine c actul anestezico-
chirurgical n mod categoric scramble the
brain. Rmne de elucidat n ce grad i ct timp
dureaz aceast afectare.
NEUROPROTECIA SAU
NEUROTOXICITATEA ANESTEZIEI
Pn acum eram obinuii s inem cont
de aciunea anestezicelor asupra SNC doar prin
influenarea fluxului sanguin, a metabolismului
cerebral sau a presiunii intracraniene. Barbitu-
ricele, propofolul, ketamina, lidocaina, anestezi-
cele volatile au fost dovedite ca avnd un rol
protector mpotriva ischemiei focale.
Disputa privind neuroprotecia sau
neurotoxicitatea anesteziei a nceput n octombrie
2003, cnd prof. dr. Johnn Olney, (Department
of Psychiatry and Neuropathology, Washington)
a prezentat la Congresul Anual al Societii de
Anestezie i Terapie Intensiv Neurochirurgical
de la San Francisco o lucrare cu tema: Neuro-
toxicitatea anesteziei la animalele tinere i
btrne.
n replic, prof. dr. Sol Soriano (Depart-
ment of Anesthesia, Boston Childrens Hospital,
Boston) considera c datele obinute de dr. Olney
Spitalul Militar CentralBucureti
100 Timioara, 2006
pe obolani nu pot fi extrapolate la om; n plus,
acestea nu ar reflecta efectul direct al anesteziei,
ci sunt rezultatul interaciunii dintre multipli
factori.
Revista Anesthesiology (6/2005) considera
disputa Olney Soriano the collision between
laboratory neuroscience and clinical medicine.
De atunci au fost iniiate multiple studii
clinice i de laborator n sprijinul ambelor teorii,
de multe ori argumentele situndu-se la cele dou
extreme, fr ca vreuna dintre ele s poat fi
infirmat. n continuare vom trece n revist
unele argumente biochimice, histologice i
clinice legate de aceasta tem.
MODELE DE STUDIU
EXPERIMENTALE
a) Inducerea neuroapoptozei: obiectivat
prin activarea caspazei 3.
b) Modificri genetice: responsabile de
metabolismul energetic, stresul celular, plastici-
tatea sinaptica/transductia, replicarea i diferen-
ierea celular, biosinteza proteic/proteoliza etc.
c) Afectarea embriogenezei SNC privind:
maturarea neuronal, diferenierea, migrarea,
formarea sinapselor, proliferarea celulelor gliale.
Deborah J Culley (Harvard 2005)(9) a
administrat cte o doz de 10, 20, 30, 40 mg/kg
de ketamina sau ser fiziologic pentru comparaie
la oarecii imaturi. La 5 ore de la administrare
s-a realizat numrarea neuronilor (nucleul
caudat) ce prezint activarea caspazei 3. n grupul
care a primit ketamina s-a observat o cretere
proporional cu doza a neurodegenerrii
 Fig. 1. Activitatea caspazei 3 la oareci dup administrarea de ketamin
apoptotice; diferena fa de grupul care a primit
ser fiziologic a fost semnificativ statistic, de 4,3
ori mai mare pentru dozele de 20, 30, 40 mg/kg
i a fost fr semnificaie statistic la 10 mg/kg.
n alt studiu Jevtcovic-Todorovici (9) a
folosit purcele de Guineea gestante la care s-a
administrat anestezie cu fentanyl (30 mg/kg
bolus + 15mg/kg/h) sau midazolam + N2O + iso-
flurane (0,55%) timp de 4 ore dupa care s-a
determinat nivelul caspazelor 3 i 9 considerate
reprezentative pentru activarea neuropapoptozei.
Rezultatele au fost comparate cu un lot martor
fr anestezie i au artat o cretere semnificativ
a caspazelor n special n amigdal i n regiunea
hipocampic.
Futterer CD (5) a analizat expresia pro-
teinelor genice la oareci dup 3 ore de anestezie
cu desfluran 5,7% fr vreo intervenie
chirurgical i a constatat creterea lor de 13 ori
la 24 ore i de 6 ori la 72 ore.
Vutskits L (4) prin studii de microscopie
electronica a dovedit c propofolul ntrzie
dezvoltarea axonic sinaptic pentru preparatele
care au fost inute 10 minute n soluie ce
coninea propofol n concentraie ehivalent celei
folosite n clinic i la 5 zile interconexiunile
sinaptice erau mult reduse fa de preparatele cu
dezvoltare neuronal natural.
Fig. 2. Dezvoltarea sinapselor n mod normal i dup administrarea de propofol
n ce msur aceste rezultate din experi-
mente pe animale pot fi extrapolate la om rmne
a fi demonstrat prin cercetri ulterioare.
MODELE CLINICE DE STUDIU:
a) Expunerea la anestezice:
m isofluranul induce neuroapoptoza
difuz;
mtiopentalul, midazolamul i protoxi-
dul amplific acest efect;
msevofluranul inhib apoptoza neutro-
filelor;
m unele blocante neuromusculare i
unele anestezice locale induc
apoptoza;
b) Precondiionarea anestezic
Stimularea creierului prin leziuni ce nu
sunt suficient de importante pentru a produce
modificri histologice, dar sunt destul de
importante pentru a iniia stres biomolecular ce
iniiaz protecie mpotriva unor agresiuni severe
ulterioare.
c) Deficitul neurocognitiv
Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen 101
 DISFUNCIA COGNITIV
POSTOPERATORIE
n perioada postoperatorie pot s apar
tulburri comportamentale i de contien care
sunt asociate cu anestezia. Funcia cognitiv pare
a fi mai vulnerabil la vrstele extreme. n ultimii
ani tot mai multe rapoarte se refer la tulburarile
cognitive corelate cu anestezia i chirurgia.
Disfuncia cognitiv postoperatorie (DCPO) este
practic singura complicaie n legtur cu actul
anestezico-chirurgical ce poate fi evideniat
clinic. Cele mai frecvente tulburri psihice sunt:
-agitaia, halucinaiile, delirul;
-tulburrile controlului emoional;
-tulburrile controlului socio-profesional;
-tulburrile de memorie;
-demena.
Funcia cognitiv poate fi investigat
folosind:
teste cognitive ce msoar memoria i rezultatele sunt extrem de comune i chiar
atenia: capacitatea de a trece de la o
secven la alta, capacitatea de con-
centrare;
viteza funciilor cognitive simple;
viteza de procesare a informaiei
generale.
Cele mai utilizate teste sunt:
- VVLT (Visual Verbal Learning Test) - o
list de 15 cuvinte trebuie memorate i
reproduse.
- SCWT (Stroop colour-word test) -
testeaza atenia selectiv, viteza mental
i susceptibilitatea la interferene.
- CST (Concept shifting test) - pentru eva-
luarea uurinei cu care se face trecerea
de la un concept la altul ntr-un anumit
domeniu.
- LDST (Letter - digit substitution test)
- Statusul afectiv i disfuncia cognitiv
percepute de pacieni. La autoevaluarea
depresiei s-a utilizat scala Zung.
Msurtorile cognitive urmresc:
-memoria (VVLTTOT, VVLTDEL);
-aspecte legate de atenie, cum ar fi flexi-
bilitatea cognitiv (capacitatea de a
realiza schimburi ntre dou secvene,
CSTC);
102 Timioara, 2006
-susceptibilitatea interferenelor (capacita-
tea de a se sustrage de la alte surse de
captare a ateniei, SCWT II);
-viteza senzorial i motorie (CST0,
CSTA, CSTB, SCWT);
-viteza de procesare a informaiei generale
(LDSTTOT).
Bateria de teste a fost folosit n 3
momente:
-cu o zi nainte de operaie - nivelul bazal;
-la 7 zile postoperator;
-la 3 luni postoperator.
Diagnosticul pozitiv este extrem de greu
de precizat. El este susinut pe baza unor criterii
subiective i obiective care vizeaz:
-relatrile pacientului i ale rudelor;
-chestionare;
-observaii asupra comportamentului;
-teste neuropsihice.
Sunt autori care susin c nu exist chestio-
nare specifice, care s aib relevan i de aceea
irelevante i de aceea persist o incertitudine
asupra calitii diagnosticului strii de incon-
tienta i a cogniiei. Totui marea majoritate a
cercettorilor n acest domeniu susin c exist
un numr mic de teste capabile s detecteze
deficienele cognitive postoperatorii.
Diagnosticul disfunciei cognitive postope-
ratorii (DCPO) reprezint o interpretare statistic
a testelor folosite. DCPO a fost definit diferit:
de la variaia cu o SD (Standard Deviation) la 1
sau mai multe teste, pn la mult mai rigurosul
scor Z. Fiecare rezultat se mparte la SD a varia-
iei scorului din grupul de control, obinndu-se
scorul Z pentru fiecare pacient la fiecare subtest.
Scorurile compozite rezult din media scorurilor
obinute la fiecare test dintr-o baterie. O valoare
2 la 2 sau mai multe teste sau un scor compozit
2 la toate testele a fost folosit de ISPOCD pentru
a defini DCPO
Vom trece n revist principalele studii care
s-au desfurat n cadrul ISPOCD (International
Study on Postoperative Cognitive Disfunctions),
ce constituie o parte a programului Biomed n
Europa i SUA privind subieci vrstnici supui
unor intervenii chirurgicale sub anestezie
general.
Mller cel care a coordonat programul
ISPOCD I, a tras concluzia c DCPO exist i
c vrsta e factorul de risc major. Ali factori agra-
vani pot fi: analgezicele folosite postoperator,
repausul la pat, inactivitatea, postul, deprivarea
de somn i durerea postoperatorie. Nici hipoten-
siunea arterial, nici hipoxemia nu reprezint un
factor de risc suplimentar.
ISPOCD 2 a completat studiul folosind o
baterie de teste i o metodologie similar pentru
a evalua DCPO dup chirurgia minor la vrstnic
i chirurgia major la pacienii de vrst mijlocie.
Cel mai amplu studiu a fost realizat de
Rasmussen (2005) pe 2500 pacienti n care au
fost reevaluai i cei care au participat la
ISPOCD. El a tras concluzia c declinul cognitiv
al pacienilor n vrst poate fi afirmat la o spt-
mn dup chirurgia major. Doar 38 % din cei
cu DCPO la 3 luni au avut DCPO i la o spt-
mn postoperator.
DCPO n chirurgia cardiac
Incidena cea mai mare a DCPO i numrul
cel mai mare de studii s-au fcut pe pacieni
supui CEC (circulatie extracorporeal). Poten-
ialul de afectare cerebral la aceti pacieni,
incluznd hipoperfuzia i producerea de micro-
embolii este evident. Dou dintre studii au folosit
aceleai baterii de teste i aceeai metodologie
att n chirurgia cardiac, ct i n chirurgia abdo-
minal major i au raportat o inciden similar
sau mai mare a DCPO n grupul non-cardiac.
Alt studiu arat rezultate similare dup chirurgia
cardiac i a carotidei.
Newman a gsit o inciden de 53% la
externare, 36% la 6 sptmni i 24% la 6 luni
de la operaie. Declinul cognitiv precoce a prezis
declinul tardiv. Rezultate simulare au fost
raportate de Sygall (2004).
Mai mult decat atat Bednar (2004) susine
c apariia i dezvoltarea bolii Alzheimer (BA)
DCPO
1 s pt mn Anestezie general
33/156 21.1%
3 luni 19/145 13.1%
la 5-6 ani postoperator a fost descoperit la 5216
pacieni dup CABG (Cardio Aortic By-pass
Grafting) comparativ cu 3954 pacieni dup
PTCA (Pecutaneous Transluminal Coronary
Angioplasty). Riscul ajustat pentru CABG vs
PTCA a fost 1,71.
Pierderea funciei olfactive a fost desco-
perit ca marker precoce al declinului cognitiv
i de cele mai multe ori poate preceda celelalte
simptome clinice cu un interval de timp de pn
la 2 ani. Folosind acelai protocol i aceeai
baterii de teste ca n studiile ISPOCD, ntr-un
studiu pilot, ipotezele nu s-au confirmat.
DCPO la vrstnici dup intervenii
chirurgicale majore non cardiace
Studiul desfurat la Academic Hospital
Maastricht cuprinde 56 pacieni peste 60 ani
supui unor intervenii chirurgicale majore sub
anestezie general, care au fost comparai cu un
grup de control de 50 subieci sntoi.
Scderea performanelor la testele cog-
nitive s-a decelat la 17% dintre pacieni la o
sptmn dup intervenia chirurgical.
Disfuncia cognitiv dup anestezia
regional
ntr-un studiu cuprinznd 438 pacieni, se
analizeaz incidena DCPO n anestezia general
versus anestezia regional i rezultatele se vd
n tabelul de mai jos.
Disfuncia cognitiv postoperatorie
precoce la pacienii de vrst medie
La o sptmn i la trei luni au fost com-
parate rezultatele la pacieni cu vrste ntre 40-
60 ani, supui unei baterii de teste neuro-
Anestezie regional
20/158 12.7%
P= 0,04
21/147 14.3%
P=0,7
Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen 103
psihiologce. Pacienii au fost selectai din apte
spitale din cinci ri, cu vrste ntre 40-59 ani,
supui unor intervenii chirurgicale non-cardiace,
elective. Grupul de control a fost format din rude
ale pacienilor.
Toi subiecii au primit anestezie general,
fr diferene importante n ceea ce privete pro-
tocolul anestezic sau analgezia postoperatorie,
n afar de meninerea normocapniei. DCPO la
o sptmn n lotul pacienilor a fost de 19,2%,
comparativ cu 4% n lotul martor. Aceasta se
poate asocia temporar cu scderea activitii
zilnice la 3 luni. Incidena disfunciei cognitive
de 6,2% la 3 luni nu este semnificativ mai mare
dect n grupul de control (4,1%). Aceste rezul-
tate sunt n concordan cu cele stabilite anterior,
pe pacieni cu medie de vrst mai mare,
incidena DCPO fiind de 23% la 7 zile i 7 % la
3 luni n cazul pacienilor vrstnici.
Se poate afirma c disfuncia cognitiv la
3 luni postoperator este apanajul pacienilor
vrstnici.
Modificri postoperatorii de
comportament la copii
n concluzie: disfuncia cognitiv post-
operatorie este descris la toate vrstele, afectnd
15-20% din cazuri, predominant persoanele n
vrst i apare att dup anestezia general ct
i dup cea regional. Este evident n primele
zile postoperator dar n aproximativ 30% din
aceste cazuri persist n medie trei luni. Factorii
de risc cei mai implicai par a fi vrsta, durata i
amploarea operaiei. O oarecare importan tre-
buie acordat i nivelului de pregtire sociopro-
fesional, modului de control emoional, modifi-
crilor tensionale i ale hipoxiei, analgeziei
postoperatorii, repaosului la pat etc.
Includerea att a unor criterii obiective, ct
i a unora subiective pentru evaluare a
demonstrat supraestimarea DCPO prin criterii
subiective.
Marea majoritate a cercettorilor n acest
domeniu susin c exist totui un numr mic de
teste capabile s detecteze deficienele cognitive
postoperatorii. Nivelul funcional preoperator,
variabilele psihosociale cum ar fi cadrul social,
modul de adaptare la stres, personalitatea i
ateptrile n legtur cu operaia, trebuie
analizate n studii de amploare mai mare.

S-a realizat un studiu dublu-orb cu 102

copii repartizai aleator mpreun cu prinii n
dou grupuri: halotan (50) i sevofluran (52). S-a
luat n calcul i utilizarea postoperatorie de
analgezice. Analiza comportamental s-a realizat
n apte zile postoperator cu ajutorul unor
msurtori psihologice i prin actigrafie. A fost
evaluat starea de anxietate a copiilor i
prinilor, incidena delirului, a modificrilor
comportamentale i afectrii somnului. Studiul
a demonstrat c nu exist diferene la copiii
supui anesteziei cu sevofluran comparativ cu
halotan.
Alt studiu (Millar K. Anesthesiology 2006)
(6) a fcut o analiz pe un lot de 48 copii ntre
10-14 ani supui unor extracii dentare care au
primit sevofluran i N2O. Copiii au fost evaluai
folosind teste specifice referitoare la timpul de
reacie, urmrind: atenia, memoria, coordonarea
psihomotorie. Lotul martor a fost format din 48
copii care nu au primit anestezie i unica dife-
ren constatat a fost reducerea vitezei de reacie
cu 0,726 secunde.
INTREPERTAREA FIZIOPATOLOGIC
A DCPO
Anestezia generala poate fi considerat o
intoxicaie controlat ce induce coma, cu efecte
protectoare asupra controlului reaciei postagre-
sive consecutive actului operator. Anestezia
influeneaz funciile corticale de stocare,
utilizare i procesare a informaiei.
Asocierea cognitiv (cognitive binding
problem), termen atribuit lui Christof van der
Mahlsburg este un proces sine qua non al strii
de contien.
Anestezicele pot interfera cu mecanismele
asocierii cognitive. Spre exemplu, ntr-o zon a
creierului de primate, isofluranul a transformat
recunoaterea unui tipar vizual n recunoaterea
componentelor acestuia, blocnd capacitatea
acestor neuroni de a constitui ntregul tipar din
componentele sale. S-a dovedit c neuronii din
aceasta arie rspundeau la semnalele componente
n timpul anesteziei generale, dar erau incapabili

104 Timioara, 2006

de a sintetiza reprezentarea complet. Aceasta
sugereaz c procesarea neuronal a datelor
senzoriale elementare ar putea avea loc sub anes-
tezie general, n timp ce formarea reprezentrii
complete e inhibat.
Forme diverse de asociere cognitiv prin
oscilaii de 40 Hz au fost corelate cu percepia
n starea de veghe, stri de halucinaie, starea de
vis. Disocierea cognitiv n care sincronizarea
la 40 Hz este ntrerupt a fost corelat cu somnul
fr vise cu unde delta i cu anestezia general.
ntreruperea coerenei la 40 Hz n somnul non-
REM este important pentru elucidarea
mecanismelor prin care anestezia general
influeneaz sistemele implicate n somn la nivel
cerebral.
Disocierea rostro-caudal are o importan
aparte, date fiind undele cu frecven de 40 Hz
care circul de la cortexul frontal la cel occipital
i napoi. Anestezia general decupleaz axele
rostro-caudal (homunculus rostral, care colec-
teaz informaiile caudale i spinale ntr-o
percepie unitar - Crick i Koch) i interemisfe-
ric (gatzanega-homunculus la nivelul emisferei
cerebrale stngi, care formeaz interpretarea
inputului biemisferic i asociaz conceptual
percepia n timp).
Anestezia indus de halotan, isofluran sau
propofol se asociaz cu scderea frecvenei
undelor b la hipocamp. S-a demonstrat anterior
c sevofluranul inhib activitatea b la nivelul
lobului temporal. Aceste date sunt corelate cu
efectele amnezice ale anesteziei, deoarece hipo-
campul joaca un rol esenial n consolidarea
memoriei. Isofluranul inhib potenarea la nivel
hipocampic, mecanism ce st la baza formarii
memoriei. Activitatea crescut de tip b a fost
gsit n timpul perioadelor de hiperactivitate ce
se suprapun peste modelul delirului i stadiului
II al anesteziei. Aceste studii indic un rol
important al activitii hipocampice n timpul
anesteziei generale.
Teoria lui Mashour promoveaza modul n
cascad n care anestezia abolete starea de
contien i susine c disocierea cognitiv ritoare la disfuncia cognitiv sunt extrem de
(cognitive unbinding) ar fi mecanismul comun
de aciune al anestezicelor. inta principal o
reprezint canalele GABA i NMDA activate de
ligand (ligand activate). Totui un rol important
l au i canalele voltaj dependente i background
channels.
EXIST UN PROTOCOL ANESTEZIC
LIPSIT DE TOXICITATE?
Neurotoxiciatea anesteziei a fost dovedit
att prin metode experimentale, ct i clinice.
Disfuncia cognitiv postoperatorie este o
realitate obiectivat recent, independent de tipul
de anestezie. Anestezia ns rmne un ru
necesar sau o sabie cu dou tiuri, unul pro-
tector i altul agresiv. Anumite anestezice folosite
n mod adecvat (barbituricele, propofolul,
ketamina, lidocaina, anestezicele volatile)
exercit n mod cert efecte neuroprotectoare. Nu
s-a dovedit pn n prezent c prin respectarea
unui anumit protocol anestezic (dintre cele
folosite n acest moment) s-ar putea evita efectele
neurotoxice. Toxicitatea este dovedit dar de cele
mai multe ori este sugerat.
Dou tehnici standard (care se confund
cu activitatea noastr cotidian) au fost folosite
n majoritatea studiilor clinice i rezultatele au
fost cele discutate mai sus.
- izofluran + fentanyl + protoxid de azot i
oxigen;
- anestezie i.v. + protoxid /oxigen.
Inducia cu thiopental sau propofol i
folosirea de pancuroniu sau atracurium pentru
blocul neuromuscular, antagonizate cu neostig-
min i atropin au constituit regula acestor
studii.
Singura relevan clinic asupra aciunii
agresive a anesteziei asupra SNC este disfuncia
cognitiv. Pentru c nu se cunosc n totalitate
mecanismele moleculare de aciune a substan-
elor anestezice, relatrile despre disfuncia
cognitiv postoperatorie sunt greu de interpretat.
Aceeai dificultate o ntmpinm cnd definim
starea de contien, funcia cognitiv sau cea
asociativ. n plus rezultatele pe animale de labo-
rator nu pot fi extrapolate la om, unde funciile
psihice i inteligena au alte conotaii. Sunt autori
care susin c nu exist chestionare specifice, care
s aib relevan i de aceea rezultatele refe-
comune i chiar irelevante.
Rabbitt (1999) afirma c testele neuro-
psihice i de memorie pentru DCPO sunt
neconcludente.
Commissaris (1999) a analizat 2000 de
persoane n Olanda care nu au primit nici o
Actualiti n anestezie, terapie intensiv i medicin de urgen 105
anestezie i a constatat c 40% se considerau
uituci de felul lor i din acetia 29% aveau vrsta
ntre 25 i 40 de ani.
Dijstra (1998) a facut un studiu pe 1257
persoane sntoase i 946 persoane care au primit
cel puin o anestezie i nu a gasit nici o corelaie
ntre anestezie i performanele cognitive.
Ca o concluzie general trebuie subliniat
importan i marea actualitate a acestei
probleme. Organizarea de conferine i dezbateri
sau sesiuni tiinifice pe aceast tem are rolul
de a atrage atenia i a avertiza asupra acestei
probleme pentru c orice necunoatere, nelijen
sau ngrijire sub standard (breach of duty) n
opinia lui Karen B. Domino poate conduce la
disfuncii cognitive sau modificri morfologice
cerebrale cu implicaii mai grave. Vrstele
extreme sunt cele mai expuse la efectele toxice
ale anesteziei i de ele trebuie s inem cont, la
fel ca i de disfunciile asociate.
Beneficiul anesteziei combinate folosind
anestezice care se poteneaz reciproc permite o
diminuare a efectelor adeverse i implicit a
toxicitii. De asemenea utilizarea de substane
cu aciune ultrascurt i metabolizare tisular
preponderent ne confer o marj de securitate
tot mai ampl i rmnerea n parametri benefici.
106 Timioara, 2006
BIBLIOGRAFIE
1. HAMEROFF, D.; STUART, R.; et al. The
entwined mysteries of anesthesia and consciouness. Is
there a common underlying mecanism? Anesthesiology
2006; 105(2):400-12.
2. KAYAAALP, L.; BOZKURT, P.; et al.
Psichologic effect of repeated general anesthesia n
cildren pediatric; Anaesthesia 2006; 16(8):822-7.
3. KEEL, M.; MICA, L.; et al.: Thiopental-induced
apoptosis n limphocites is indepent of CD95 activation;
Anesthesiology 2005; 103: 576-84.
4. VUTSKIS, L.; GASCON, E.; et al.: Clinical
relevant concentration of propofol but not midazolam
alter n vitro dendritic developmentof isolated
interneurons. Anesthesioloy 2005; 102:979-6.
5. FUTTERER, D.C.; MAURER, M.H.; et al.:
Alteration n rat brain proteins after desflurane
anesthesia. Anesthesiology 2004; 100:303-9.
6. MILLAR, K.: Anesthetic hes short term
affecton cildren cognition. Anaesthesia 2005; 61:541-7.
7. BEJAN, D.; MARINESCU, S.: Toxicitatea
anesteziei, Ed Sylvi, Bucureti 2006.
8. BEJAN, D.; MARINESCU, S.: Fiziopatologia
i terapia intensiva a traumatismelor cerebrale severe,
Ed Sylvi, Bucureti 2004.
9. MILLER, R.D.: Anesthesia, Fifth Edition.
10. American Society of Anesthesiologists.
Toxicity of general anesthesia. In: 2005 Refresher courses,
Atlanta 2005.