Infeciile bacteriene la pacienii cu ciroz hepatic

(epidemiologie i aspecte fiziopatologice).

Autori :

Ardeleanu D. - medic rezident, disciplina medicin intern, IMSP SCR

Tcaciuc E. D. h. . m. , ef disciplin gastroenterologie, confereniar
universitar , USMF Nicolae Testemianu

Proca N. secundar clinic, disciplina gastroenterologie, IMSP SCR

Bugor K. medic hepatolog, IMSP SCR

Pitel E. - medic rezident, disciplina medicin intern, IMSP SCR

urcanu A. - confereniar universitar , USMF Nicolae Testemianu

Bacterial infections in patients with cirrhosis of the liver (epidemiology and
pathophysiological aspects).

Summary. Liver cirrhosis is characterized by a reduced defensive reaction to

bacterial infections and patients with cirrhosis are at increased risk of
developing infections, sepsis and death. The most common bacterial infections
in these patients are spontaneous bacterial peritonitis, urinary tract infection,
pneumonia, skin and soft tissue infection and bacteremia. The most common
causes are Gram negative bacteria. The mechanisms of increased susceptibility
to infections in cirrhosis are unclear. Numerous mechanisms implicated in
altered and diminished immunity include increased shunting of blood away from
the liver, qualitative dysfunction of the reticuloendothelial system, decreased
opsonisation capacity of the ascitic fluid, and increased intestinal permeability
of bacteria and associated endotoxins. Further studies of early diagnosis,
prevention and treatment are needed to improve the outcomes in patients with
cirrhosis.

Infeciile bacteriene la pacienii cu ciroz hepatic (epidemiologie i aspecte

fiziopatologice).
Rezumat. Ciroza hepatic se caracterizeaz printr-o reacie de aprare redus la
infeciile bacteriene, iar pacienii cu ciroz prezint un risc crescut de a dezvolta
infecii, sepsis i deces. Cele mai frecvente infecii bacteriene la aceti pacieni
sunt peritonita bacterian spontan, infecia tractului urinar, pneumonia, infecia
pielii i a esuturilor moi i bacteremia. Cele mai frecvente bacterii depistate
sunt bacteriile gram negative. Mecanismele de cretere a sensibilitii la infecii
la ciroz sunt neclare. Numeroase mecanisme implicate n imunitatea modificat
i diminuat includ manevrarea crescut a sngelui din ficat, disfuncia calitativ
a sistemului reticuloendotelial, capacitatea sczut de opsonizare a lichidului
ascitic i permeabilitatea intestinal crescut a bacteriilor i a endotoxinelor
asociate. Sunt necesare studii suplimentare privind diagnosticarea precoce,
prevenirea i tratamentul pentru mbuntirea rezultatelor la aceti pacieni.

Introducere. Ciroza hepatica reprezint stadiul final al tuturor bolilor cronice

ale ficatului, este o boal cu evoluie progresiv care spre final duce la deces,
unica opiune de tratament fiind doar transplantul hepatic. Decompensarea
cirozei hepatice are o povar uria de morbiditate i mortalitate n societate. n
ultimii 30 de ani s-au nregistrat progrese majore n cunoaterea i gestionarea
bolilor hepatice. n ciuda acestui fapt, n Uniunea European exist aproximativ
29 de milioane de persoane care nc sufer de o afeciune hepatic cronic.
Datele disponibile sugereaz c aproximativ 0,1% din populaia european este
afectat de ciroz, ceea ce corespunde cu 14-26 de cazuri noi la 100000 de
locuitori pe an sau cu aproximativ 170000 decese pe an [2,10].

Dei creterea mortalitii n ciroz este atribuit cel mai adesea complicaiilor
directe ale pierderii funciei hepatice, un procent semnificativ de mortalitate, l
are infeciile bacteriene, cu mortalitate atribuit ei, variind de la 7% -40% [2].

Infeciile bacteriene, indiferent de etiologie, reprezint o complicaie sever a

cirozei. Conform unui studiu meta-analiz, infeciile la pacienii cu ciroz cresc
mortalitatea de aproximativ patru ori Consecinele infeciei includ spitalizare
prelungit, leziuni renale acute, deces, de-listare din transplantul de ficat i
susceptibilitate la infecii viitoare. Eliberarea mediatorilor inflamatori n timpul
infeciei duce la insuficien hemodinamic sistemic, renal i hepatic, care
afecteaz n mod drastic prognoza chiar i dup rezolvarea infeciei. Rata
mortalitii dup infecie la pacienii cu ciroz rmne ridicat i nu sa schimbat
semnificativ n ultimele decenii. Utilizarea pe scar larg a chinolonelor i a
altor antibiotice n ciroza a favorizat schimbrile n flora bacterian i
dezvoltarea rezistenei la antibiotice. Lipsa studiilor cu mai multe centre
limiteaz generalizabilitatea rezultatelor disponibile n prezent. Este necesar
modularea infeciilor fa de starea imun de baz, funcia de barier intestinal
i medicamente super-impuse, cum ar fi beta-blocante, inhibitori ai pompei de
protoni i antibiotice. Pentru a mbunti rezultatele, sunt necesare noi studii
privind prevenirea, diagnosticarea precoce i tratamentul ulterior.

Materiale i metode

n acest studiu au fost utilizate resursele informaionale ale Bibliotecii tiinifice

Medicale a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae
Testemianu, precum i publicaiile din revistele de specialitate aflate n baza
de date ale bibliotecilor electronice PubMed, Medline, MedScape i Hinari.

n acest articol, ne propunem s revizuim datele literaturii privind

epidemiologia i patogeneza infectiilor la pacientii cu ciroz hepatic, impactul
lor asupra evoluiei cirozei, i direcii pe viitor.

Epidemiologie

Studiile prospective recente au artat c 32-34% dintre pacienii cu ciroz

dezvolt o infecie bacterian fie la momentul internrii, fie mai trziu n timpul
spitalizrii [1]. Dintre pacienii cirotici care sunt internai pentru hemoragie
gastrointestinal, rata de infectare este chiar mai ridicat la o valoare estimat de
45% i sa dovedit a fi asociat cu eecul de a controla sngerarea i cu rapelul
variceal timpuriu [7]. Aceste cifre contrasteaz puternic cu ratele generale de
infecie de 5-7% pentru populaia general i subliniaz conceptul de ciroz ca
fiind o stare de imunodeficien dobndit. Dezvoltarea infeciei n ciroz este
asociat cu o mortalitate semnificativ mai mare, care sa dovedit a fi
independent de severitatea bolii hepatice . De fapt, mortalitatea intern a
pacienilor cu infecie cirotic este de aproximativ 15%, mai mult de dou ori
fa de pacienii fr infecie. Mai important, infecia este direct responsabil
pentru 30-50% din decesele din ciroz [9].
Cele mai frecvente infecii la pacienii cu ciroz hepatic sunt peritonita
spontan bacterian (PBS) (25%), urmat de infecii ale tractului urinar (20%),
pneumonie (15%), bacteriemie n urma unei proceduri terapeutice, celulit i
bacteriemie spontan [4]. Infeciile sunt pozitive n 50% -70% din cazuri.
Organismele cauzatoare de infecie dobndit n comunitate sunt bacili gram-
negativi (BGN), n special Escherichia coli, n aproximativ 60%, cocci gram-
pozitivi (CGP) n aproximativ 30% -35% i mixt n ultimele 5% -10 %.
Infeciile nosocomiale se comport diferit cu CGP 60% i pozitiv pentru BGN
30% -35%, ca urmare a utilizrii procedeelor terapeutice i a terapiilor
antibiotice anterioare [4]. Pe lng Escherichia coli, bacteriile cele mai frecvent
izolate sunt Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis i Streptococcus
pneumoniae. n ciroz, organismele mai puin virulente cauzeaz infecii care
sugereaz c, n ciroza avansat, bacteriile nu trebuie s dezvolte strategii pentru
a eluda apararea gazdei i a invada gazda. n timp ce BGN, n special
Escherichia coli, sunt ageni cauzatori ai peritonitei bacteriene spontane (PBS) i
a infeciilor tractului urinar, bacteriile gram-pozitive predomin n pneumonie
(Streptococcus pneumoniae) i bacteriemie asociat cu procedura
(Staphylococcus aureus). Infeciile fungice, n special speciile Candida, sunt
implicate n pn la 15% din sepsisul sever n ciroz [6].

La fel pentru veridicitatea datelor v prezint rezultatele unui studiu retrospectiv

de proporii recent realizat n Taiwan. S-a analizat fiele a 4,576 pacieni
internai n spital cu ciroz i ascit. Din totalul de 4.576 pacieni, 1.294 (28,2%)
au fost diagnosticai cu boli infecioase n timpul spitalizrii. Cele mai
importante boli infecioase au fost peritonita bacterian spontan (PBS) (645,
49,8%), pacieni cu sepsis (188, 14,5%), infecia tractului urinar (151, 11,7%) i
pneumonia (100,77%). O baz de date privind mortalitatea la nivel naional a
fost utilizat pentru a identifica datele morii i pentru a calcula mortalitatea
total a pacienilor de 30 de zile i de 90 de zile.
Rezultate. n grupul non-infecie, ratele de mortalitate de 30 de zile i 90 de zile
ale pacienilor cu ascite cirotici au fost de 12,7%, respectiv 26,0%. n grupul de
infecie, ratele de mortalitate de 30 de zile i 90 de zile ale pacienilor cu ascite
cirotici au fost de 19,9% i, respectiv, 35,1%. Grupul de infecie a inclus 645
(49,8%) pacieni cu peritonit bacterian spontan , 188 (14,5%) pacieni cu
sepsis, 151 (11,7%) pacieni cu UTI i 100 (7,7%) pacieni cu pneumonie.
Ceilali 210 (16,2%) pacieni au avut alte boli infecioase sau infecii duble n
timpul spitalizrilor. Ratele mortalitii de 30 de zile la pacienii cu peritonit
bacerian spontan, sepsis, infecii tractului urinar i pneumonie au fost de
19,7%, 25,5%, 14,6% i, respectiv, 32,0%. Ratele mortalitii la 90 de zile a
pacienilor cu peritonit bacerian spontan, sepsis, infecii tractului urinar i
pneumonie au fost de 33,5%, respectiv 44,7%, 31,8%, respectiv 51,0%.
Comparativ cu PBS, pneumonia a avut o mortalitate mai mare de 30 de zile
(32,0% vs. 19,7%, P = 0,005) i 90 de zile (51,0% vs. 33,5%, P = 0,001) [8].

n concluzie, prezena bolilor infecioase crete mortalitatea de 30 de zile de

aproximativ 1,8 ori la pacienii cu ciroz i ascit. Peritonita bacterian spontan
este responsabil pentru aproape jumtate din infeciile la pacienii cu ciroz cu
ascite, dar pneumonia prezint cel mai mare risc pentru mortalitatea global de
30 de zile i 90 de zile n rndul acestor pacieni.

Patogenia infectiilor bactriene la pacienii cu ciroz

Sunt cunoscui mai muli factori care faciliteaz o infecie bacterian: stadiul
bolii hepatice, afectarea barierei cutaneo-mucoase, patologia asociat (diabetul
zaharat, neoplazia), hemoragia gastro-intestinal superioar, manevrele invazive.

Mecanismele intrinseci care fac ca pacienii cu ciroz s devin mai susceptibili

de a dezvolta infecii bacteriene nu au fost nc pe deplin elucidate. Cea mai
acceptat ipotez este c ciroza afecteaz aprarea imun a organismului i este,
prin urmare, o boal care duce la imunodeficien.
Factorii circumstaniali care faciliteaz dezvoltarea de infecii bacteriene la
pacienii cirotici, n special cei cu un anumit tip de decompensare, includ
malnutriia, care este foarte frecvent n ciroza oricrei etiologii, alcoolismul
cronic i, mai recent, utilizarea terapiei supresive a fost asociat cu dezvoltarea
PBS i a altor infecii. Inhibitorii pompei de protoni, utilizai pe scar larg n
ciroz, faciliteaz supraaglomerarea i translocarea bacteriilor enterice.
Procedurile medicale cu potenial iatrogenic, cum ar fi cele care implic catetere
sau sonde, precum i alte proceduri invazive sunt principalii factori iatrogenici
care pot declana infecii bacteriene
Defectele imune, n principal dobndite, dar i genetice, i translocaia
bacterian sunt mecanismele principale implicate n patogeneza infeciei n
ciroz . Att imunitatea mediat umoral ct i celular sunt deprimate. n ciroz,
clearance-ul sczut al bacteriilor, precum i modificrile structurale i
funcionale ale mucoasei intestinale conduc la o cretere a permeabilitii la
bacterii i la produsele derivate. Acest lucru favorizeaz translocarea bacterian,
ceea ce crete susceptibilitatea la infecie, n special PBS. Deficienele la C3 i
C4, deteriorarea clearance-ului mediat de receptorul macrofagic Fc a bacteriilor
acoperite cu anticorpi i reglarea n jos a exprimrii antigenului leucocitelor
umane monocitare-DR pot contribui, de asemenea, la aceast aprare modificat
[5]. n unele cazuri, un rspuns imun dereglat produce o producie important de
mediatori inflamatori, ceea ce duce la un rspuns pro-inflamator excesiv. Acest
proces poate contribui la insuficien renal, insuficien multipl de organe i
rate de mortalitate ridicat .

Encefalopatia hepatic i intubarea traheal sunt de obicei considerate a fi

factori de risc pentru dezvoltarea pneumoniei la pacienii cu ciroz. n plus,
infecia cu grip poate duce la decompensare hepatic, ducnd la pneumonie
bacterian secundar sever la pacienii cu ciroz [8]. n plus, produsele din
snge pe baz de plasm mresc leziunile pulmonare acute asociate cu
transfuzia, care afecteaz clearance-ul pulmonar, iar pacienii care primesc
aceste produse din snge sunt predispui la dezvoltarea pneumoniei.

Concluzie

n concluzie, infeciile bacteriene au un impact impuntor n decompensarea

pacienilor cu ciroz hepatica. S-au nregistrat progrese importante n controlul
infeciilor bacteriene n ciroza decompensat n ultimele decenii. Diverse studii
clinice controlate, analizate n conformitate cu criteriile stricte ale
medicamentelor bazate pe dovezi, au demonstrat c msurile profilactice i
terapeutice s-au dovedit a reduce morbiditatea i a crete supravieuirea
pacienilor cu ciroz chiar i n stadiile decompensate.[3] Cu toate acestea,
problemele rmn s fie neelucidat att n ceea ce privete depistarea precoce,
terapia, ct i profilaxia proceselor infecioase . Odat cu apariia rezistenei la
antibioticele utilizate n mod obinuit , este nevoie de un control mai strict al
administrrii antibioticelor la pacienii cirotici. Sunt necesare, de asemenea,
cercetri suplimentare regionale, conform antibioticorezistenei fiecrei regiuni
n parte. O atenie deosebit trebuie acordat atunci cnd se utilizeaz antibiotic
profilaxia. La fel din cauza datelor clinice si paraclinice sarace pentru
diagnosticarea infeciilor la pacienii cu ciroz hepatic, este necesar depistarea
noilor markeri paraclinici ce vor uura diagnosticarea precoce. (de ex: studierea
disfunciei endoteliale i insuficiena adrenal relativ ).

Bibliografia.
1. Borzio M, Salerno F, Piantoni L, et al. Bacterial infection in patients with
advanced cirrhosis: a multicentre prospective study. Digestive and Liver
Disease. 2001;33(1):4148.
2. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval
F. The burden of liver disease in Europe: a review of available
epidemiological data. J Hepatol. 2013;58:593608.
3. Edna Strauss. The impact of bacterial infections on survival of patients
with decompensated cirrhosis. Annals of Hepatology. January-February,
Vol. 13 No. 1, 2014: 7-19
4. Fernandez J, Navasa M, Gmez J, et al. Bacterial infections in cirrhosis:
epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin
prophylaxis. Hepatology. 2002;35(1):140148
5. Garcia-Tsao G, Wiest R. Gut microflora in the pathogenesis of the
complications of cirrhosis. Best Practice and Research: Clinical
Gastroenterology. 2004;18(2):353372.
6. Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent JL, Moreau R. Severe sepsis in
cirrhosis. Hepatology. 2009;50(6):20222033.
7. Hou MC, Lin HC, Liu TT, et al. Antibiotic prophylaxis after endoscopic
therapy prevents rebleeding in acute variceal hemorrhage: a randomized
trial. Hepatology. 2004;39(3):746753.
8. Tsung-Hsing Hung, Chih-Wei Tseng, Yu-Hsi Hsieh, Kuo-Chih Tseng,
Chih-Chun Tsai and Chen-Chi Tsai. High mortality of pneumonia in
cirrhotic patients with ascites. BMC Gastroenterology2013
9. Sunil K. Taneja and Radha K. Dhiman. Prevention and Management of
Bacterial Infections in Cirrhosis. Int J Hepatol. 2011; 2011: 784540
10. Zatoski WA, Sulkowska U, Maczuk M, Rehm J, Boffetta P, Lowenfels
AB, La Vecchia C. Liver cirrhosis mortality in Europe, with special
attention to Central and Eastern Europe. Eur Addict Res. 2010;16:193
201. [PubMed]