Ciroza hepatic- starea de imunodeficien

dobndit

Autori :

Ardeleanu D. - medic rezident, disciplina medicin intern, IMSP SCR

Tcaciuc E. D. h. . m. , ef disciplin gastroenterologie, confereniar
universitar , USMF Nicolae Testemianu

Proca N. secundar clinic, disciplina gastroenterologie, IMSP SCR

Bugor K. medic hepatolog, IMSP SCR

Pitel E. - medic rezident, disciplina medicin intern, IMSP SCR

Berliba E. - confereniar universitar , USMF Nicolae Testemianu

Hepatic cirrhosis - the state of acquired immunodeficiency
Summary. Patients with cirrhosis are in a multifactorial immunocompromised
state which predisposes them to a higher risk of infection. Bacterial infections,
particularly SBP, pneumonia and bacteremia, are an important cause of
morbidity and mortality in these patients. Knowing the various defects in host
immune system afflicted by cirrhosis-associated immune dysfunction syndrome
(CAID) is of utmost importance for our attempts towards gaining a precise
understanding and developing new diagnostic and therapeutic tools that will
reduce the morbidity and mortality. Despite there being an overall better
understanding of various mechanisms of immune dysfunction in recent years,
further research is needed to develop an effective preventive strategy to prevent
its complications.
Rezumat.
Pacienii cu ciroz se afl ntr-o stare imunocompromiat multifactorial, care le
predispune la un risc mai ridicat de infecie. Infeciile bacteriene, n special SBP,
pneumonia i bacteremia, sunt o cauz important a morbiditii i a mortalitii
la aceti pacieni. Cunoaterea diferitelor defecte ale sistemului imunitar gazd
afectate de sindromul disfunciei imune asociate cirozei (CAID) este de cea mai
mare importan pentru ncercrile noastre de a obine o nelegere precis i de
a dezvolta noi instrumente diagnostice i terapeutice care s reduc morbiditatea
i mortalitatea. Cu toate c a existat o nelegere mai bun a diferitelor
mecanisme de disfuncie imun n ultimii ani, sunt necesare cercetri
suplimentare pentru a dezvolta o strategie eficient preventiv pentru a preveni
complicaiile acesteia.
Introducere. Exist mbuntiri n gestionarea i prognosticul pacienilor cu
ciroz n ultimele decenii, ns rata mortalitii datorat complicaiilor
infecioase nu sa schimbat prea mult. Infeciile bacteriene sunt frecvente la
pacienii cu ciroz hepatic i sunt responsabile pentru decesul la 30-50% dintre
aceti pacieni. Cei mai susceptibili sunt cei cu ciroz alcoolic. Bacteriile
enterice gram-negative precum E. coli, Klebsiella, Enterobacter etc. reprezint
principala etiologie depistat la pacienii cu ciroz hepatic i sunt responsabile
pentru 75% din cazuri. Bacteriile gram-pozitive cum ar fi Staphyloccocus, sunt
responsabile pentru aproximativ 20%, iar anaerobii pentru aproximativ 3% din
cazuri. Ratele de infectare la pacienii spitalizai cu ciroz sunt de 4-5 ori mai
mari dect cei din populaia general. Cele mai frecvente infeciile care apar la
aceti pacieni sunt reprezentate de peritonita bacterian spontan (PBS) (25-
31%). Alte infecii comune sunt infeciile tractului urinar (20-25%), pneumonia
(15-21%), sepsis (12%) i infeciile esuturilor moi 11%) [3].
Pentru PBS, antibioticele intravenoase timp de 5 zile, albumina intravenoas
(pentru a reduce incidena insuficienei renale) i profilaxia antibiotic pe cale
oral pe termen lung (pentru a preveni episoadele suplimentare de PBS
reprezint standardul de ngrijire. Organismele rezistente la diferite
medicamente sunt, de asemenea, o preocupare a medicine actuale. ntr-unul din
studiile prospective mari, efectuate de Fernandez i colab. [5] au depistat
bacterii multidrug-rezistente la 18 % din pacinii inclui n studiu. Spectrul beta
lactamazei cu spectru larg a fost cel mai frecvent organism multirezistent, urmat
de Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i Enterococcus faecium
rezistent la meticilin. ocul i mortalitatea septic sunt ridicate n cazul
pacienilor cu infecie multidrogrezistent, iar n prezent recomandrile
ghidurilor internaionale privind profilaxia empiric cu antibiotice la aceti
pacieni, nu sunt eficiente.
Principalii factori incidenei crescute a infeciei bacteriene la pacienii cu ciroz
hepatic sunt disfunciile sistemului imun. Acest articol are drept scop s explice
unele aspecte a strii imune la pacientului cu ciroz hepatic. Ciroza hepatic
fiind definit ca o stare de imunodificien dobndit.
Materiale i metode
n acest studiu au fost utilizate resursele informaionale ale Bibliotecii tiinifice
Medicale a Universitii de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae
Testemianu, precum i publicaiile din revistele de specialitate aflate n baza
de date ale bibliotecilor electronice PubMed, Medline, MedScape i Hinari.
Discuii
Sistemul imunitar innascut este alctuit din componente celulare i umorale i
conine receptori de recunoatere a antigenului (RRA), peptide antimicrobiene,
celule imune (adic macrofage, celule dendritice, celule naturale ucigae (NK),
celule NK-T) i diferite citokine. Imunitatea uman nnscut are RRA de
suprafa i intracelular care recunosc semnalele de pericol microbian prin
recunoaterea modelelor moleculare asociate patogenului (PAMPs), modelelor
moleculare asociate microbilor (MAMP) sau a modelelor moleculare asociate cu
pericolele (DAMPs), dup care iniiaz un rspuns imun. PAM-urile sunt
structuri conservate vitale pentru agenii patogeni, dar care nu pot fi modificate
de agentul patogen pentru a ocoli imunitatea nnscut. Ei sunt prezeni n
microbi i abseni n eucariote. DAMP-urile, pe de alt parte, reprezint celulele
deteriorate ale gazdei care reprezint o ameninare la adresa propriei persoane.
[11] RRAs sunt prezente n celulele imune, precum i n celulele parenchimale
hepatice. Recunoaterea oricror molecule de patogen prin RRA conduce la
activarea cascadei complementare, a citokinelor, a peptidelor antimicrobiene i a
celulelor dendritice, rezultnd o interaciune complex a rspunsurilor pro- i
antiinflamatorii i a rspunsurilor imunogene i supresive n gazd.[11]
Macrofage i dendritice Celulele sunt fagocite mononucleare derivate din
monocite i sunt celule de prezentare a antigenului care implic complexul
major de histocompatibilitate-II (MHC-II) al celulelor T n sistemul imunitar
adaptiv. Macrofagele sunt celule de form i locaie diferite. n ficat, ele sunt
cunoscute ca celule aplatizate ale celulelor Kupffer prezente n sinusoidele
hepatice. Imunitatea adaptiv depinde de imunitatea innascuta pentru
prezentarea antigenului i producia de citokine, deoarece fr acestea aceasta va
fi ineficace. De asemenea, monocitele sunt mediatori centrali Din rspunsul
imun i secret interleukina-1 (IL-1) i factorul de necroz tumoral- (TNF-)
care sunt responsabile pentru recrutarea celulelor inflamatorii [1].
Ficatul este principala surs de RRA n organism, cum ar fi proteina C reactiv
(CRP), proteina lipopolizaharidic (LPS), proteina de recunoatere a
peptidoglicanului i CD solubil i exprim diferite RRA-uri, cum ar fi receptorii
asemntori lui Toll (TLR), receptori de tip oligomerizare care leag
nucleotidele (NOD) i helicaze ARN. TLR-urile recunosc microbii pe suprafaa
celular. Pn n prezent, TLRs au fost descoperite la om si au un domeniu
intracelular comun, dar un domeniu extracelular unic. Ficatul este sursa mARN
pentru toate TLRs. Diferitele celule parenchimale si non-parenchimale ale
ficatului exprima TLR variate . De asemenea, celulele imune din ficat exprim
diferite TLR-uri. Limfocitele T i celulele NK exprim TLR 1, 2, 4, 5 i 9, iar
limfocitele B exprim TLR 1, 6, 7, 9 i 10.26. Celulele stellate ale ficatului
exprim de asemenea TLR4 i 2, precum i CD14 i rspund la activarea prin
producerea de citokine proinflamatorii. Celulele Kupffer (macrofagele hepatice)
sunt celulele de captare care sunt expuse la bacteriile derivate din intestin,
endotoxine i diferii microbi i produsele lor. Odat ce sunt activate, acetia
elibereaz diferite citokine, prostaglandine, oxid nitric i specii reactive de
oxigen, fcndu-le implicate activ n imunitatea intact a ficatului. Celulele
Kupffer exprim TLR2 dup stimularea proteinei lipopolizaharidice LPS.
Ficatul este, de asemenea, principala surs a sistemului complementar, care este
responsabil pentru reglementarea sistemului imunitar i a activitilor opsonice
i citotoxice [2,12].
Imunitatea dobndit este rspunsul imun mediat de limfocite mpotriva
anumitor ageni microbieni i este esenial pentru imunitatea complet i
eficient n organism. Imunitatea dobndit este o imunitate foarte specializat,
care asigur o protecie de lung durat i reprezint baza pentru vaccinare.
Imunitatea adaptiv este dobndit n timpul vieii unui organism i pregtete
organismul pentru viitoare provocri. Este mediat de limfocitele B i T i
profilul su este specific, divers i are o memorie. Celulele B sunt responsabile
de imunitatea umoral, iar celulele T sunt responsabile pentru imunitatea
mediat de celul. Ficatul conine limfocite pe ntregul parenchim i tracturile
portale. n ficat, celulele T CD8 + sunt mai frecvente dect celulele T CD4 +, iar
celulele de memorie sunt mai frecvente dect celulele sanguine [11].
Sindromul disfunciei imune asociate cirozei (CAIDS) este o stare
multifactorial a disfunciei sistemului imunitar (Figura 1), care diminueaz
capacitatea lor de a limita citokinele, bacteriile i endotoxinele din circulaie.
Ficatul conine 90% din celulele reticuloendoteliale (RE cum ar fi Kupffer i
celulele endoteliale sinusoidale, care sunt eseniale pentru nimicirea bacteriilor.
Atunci cnd s-au injectat intravenos E. coli i P. aeruginosa, 70% i, respectiv,
96% din populaiile lor au fost gsite n ficat la numai 10 minute mai trziu. 8
Eecul Porto-sistemic, prin care sngele este din ce n ce mai ndeprtat de ficat,
i celulele RE reduse la pacienii cu ciroz, permit evitarea barierei hepatice a
bacteriilor i a endotoxinelor din circulaie . Distribuia monocitelor,
chemotaxia, fagocitoza bacterian i distrugerea bacteriilor sunt reduse
semnificativ n ciroz n comparaie cu martorii.

Figura 1. Sindromul disfunciei imune asociate cirozei [11]

Pe lng disfuncia sistemului RE, la pacienii cu ciroz este sczut mobilizare
neutrofilelor i activitii fagocitelor, un fenomen care se coreleaz cu
severitatea bolii hepatice.[4] Activitatea fagocitar sczut n ciroz a fost
atribuit activitii reduse a tuftsinei i a fosfolipazei C .[9] n plus, sa sugerat
c hiperamonemia i hiponatremia funcioneaz sinergic pentru a afecta volumul
celulelor neutrofile i a afecta fagocitoza. Neutropenia, n mod tipic un rezultat
al hipersplenismului n ciroz, este n continuare exacerbat de supravieuirea
scurt a neutrofilelor prin apoptoz. Fas / Ligandul Fas a fost implicat n
reglarea apoptozei n neutrofile, dar nu este clar ct de sczute niveluri de Fas n
ciroz afecteaz acest mecanism [10].
Reducerea activitii fagocitare a rspunsului imun innascut este confundat de
scderea capacitii bactericide i opsonizrii. Pacienii cu ciroz prezint valori
mult mai sczute ale imunoglobulinelor IgM, IgG i IgA n fluidul ascitic. Mai
mult, concentraiile de C3, C4 i CH50 sunt semnificativ mai sczute att n ser,
ct i n lichidul ascitic, ceea ce duce la scderea activitii bactericide [ 7].
Alte aspecte ale imunodeficienei sunt complicate de factori precum malnutriia,
medicamentele imunosupresoare i consumul de alcool. Consumul de alcool
cronic i acut este asociat cu o scdere a celulelor T, a celulelor B, a celulelor
killer naturale, a monocitelor i o cretere a nivelului proinflamator Citokinele
[6].
Concluzii. Analiznd toate schimbrile la nivelul sistemului imun la pacienii cu
ciroz hepatica, cu uurin putem declara ciroza hepatic- o stare de
imunodeficien dobndit. Defectul sistemului imun la pacienii cu ciroz
hepatic reprezint unul din principalii factori de risc n apariiei infeciilor la
aceti pacieni. n ciuda progreselor recente n nelegerea mecanismelor de
infecie la pacienii cu ciroz, prognosticul pacienilor la pacienii cu infecii
severe rmne a fi drastic. Sunt necesare studii suplimentare privind
mecanismele, abordrile diagnostice i strategiile preventive poteniale pentru
mbuntirea gestionrii infeciilor la pacienii cu ciroz.
Bibliografie

1. Beutler B. Innate immunity: an overview. Mol Immunol 2004;40:845-859

2. Bilzer M, Roggel F, Gerbes AL. Role of Kupffer cells in host defense and
liver disease. Liver Int 2006;26:1175-1186
3. Bunchorntavakul C, Chavalitdhamrong D. Bacterial infections other than
spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. World J Hepatol
2012;4:158-168
4. Christou, L., Pappas, G., and Falagas, M.E. Bacterial infection-related
morbidity and mortality in cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2007
5. Fernndez J, Acevedo J, Castro M, Garcia O, de Lope CR, Roca D.
Prevalence and risk factors of infections by multiresistant bacteria in
cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2012;55:1551-1561
6. Romeo, J., Warnberg, J., and Marcos, A. Drinking pattern and socio-
cultural aspects on immune response: an overview. Proc Nutr
Soc. 2010; 69: 34134
7. Ono, Y., Watanabe, T., Matsumoto, K. et al. Opsonophagocytic
dysfunction in patients with liver cirrhosis and low responses to tumor
necrosis factor-alpha and lipopolysaccharide in patients' blood. J Infect
Chemother. 2004; 10: 200207
8. Tandon P, Garcia-Tsao G. Bacterial infections, sepsis, and multiorgan
failure in cirrhosis. Semin Liver Dis 2008;28:26-42
9. , Trevisani F., Castelli, E., Foschi, F.G. et al. Impaired tuftsin activity in
cirrhosis: relationship with splenic function and clinical
outcome. Gut. 2002; 50: 707712
10.Shawcross, D.L., Wright, G.A., Stadlbauer, V. et al. Ammonia impairs
neutrophil phagocytic function in liver
disease. Hepatology. 2008; 48: 12021212
11.Sipeki N, Antal-Szalmas P, Lakatos PL, Papp M. Immune dysfunction in
cirrhosis. World J Gastroenterol 2014;20:2564-2577
12.Yang L, Seki E. Toll-like receptors in liver fibrosis: cellular crosstalk and
mechanisms. Front Physiol 2012;3:138