BOLI

METABOLICE HEPATICE

DR. ANCA MACOVEI OPRESCU

 BOALA WILSON

• DEFINITIE : este o boala genetica cu transmisie autosomal-recesiva,

determinata de o tulburare a metabolismului cuprului, avad ca efect o
acumulare de cupru in organism, cu suferinta secundara hepatica,
neurologica, hematologica si renala.
 PATOGENIE
• Cuprul intra in componenta unor metaloenzime cu rol in respiratia celulara, sinteza de neurotransmitatori,
homeostazia fierului, sinteza peptidelor si a tesutului conjunctiv, apararea antioxidativa
• Cuprul absorbit din tractul digesiv este transportat la ficat, care este organul de depozit
• 10 % din cuprul preluat de ficat este inglobat in ceruloplasmina , o glicoproteina sintetizata de ficat,care leaga 6
atomi de cupru → ceruloplasmina,care trece apoi in circulatie
• Cuprul circula in sange sub 2 forme:
- legat de ceruloplasmina (pana la 95 %)
- liber (5-10 % din cuprul circulant)
• Excretia cuprului se face pe cale biliara → echilibru intre depozitul hepatic si eliminarea biliara a
cuprului
• Reglarea acestui echilibru se face printr-o ATP-aza care transporta cuprul, sintetizata de hepatocit, sub controlul
unei gene situate pe cromozomul 13, gena ATP7B
• Mutatiile la nivelul acestei gene determina boala Wilson, prin compromiterea functiei de transportor a ATP-azei Cu
• BW – scaderea concentratiei ceruloplasminei este data de anomalia ATP-azei de cupru; scaderea excretiei biliare a
cuprului determinata de aceasta mutatie impiedica si formarea ceruloplasminei
• Bolnavii sunt homo sau heterozigoti . ( majoritatea ).
 CLINIC
• afectarea hepatica
- este cea mai frecventa manifestare la copil, cu debut intre 10 si 13 ani.
- asimptomatici/hepatomegalie si citoliza hepatica/hepatita cronica/ciroza hepatica/inuficienta hepatica
fulminanta
- anemie hemolitica ( crestere excesiva a cupremiei prin necroza hepatocitara masiva )
• afectarea neurologica
- apare de la debut la aprox. 60 % din pacienti, in decada 3-4 de viata
- apare fatigabilitate, incoordonarea miscarilor fine, tremor intentional, parkinsonism(tremor, distonie,
hipertonie, dizartrie, spasticitate, miscari coreoatetozice, disfagie, inexpresivitatea faciesului)
• afectare psihica -tulburari de comportament, depresie, dementa. Poate duce la diagnostic eronat de psihoza majora
• afectare renala - prin acumularea cuprului la acest nivel (sdr. Fanconi, nefrolitiaza )
• alte manifestari determinate de acumularea cuprului in diverse organe
-tulburari de ritm cardiac, hipotiroidism, hipoparatiroidism,artrita,artralgii, amenoree,lunule cu nuanta bleu
• inelul Kayser-Fleischer este un semn clinic important
- apare prin acumularea cuprului in limbul cornean ; este vizibil la examenul cu lampa cu fanta, la bolnavii cu
suferinta neurologica; are culoare verzuie sau brun-cenusie
 METODE DE DIAGNOSTIC
a.Nespecifice
• suferinta hepatica - se exploreaza prin teste biochimice, imagistice( ecografie
abdominala, CT sau RMN hepatic, endoscopia digestiva superioara pentru semne
de hipertensiune portala, punctia biopsie hepatica ( aceasta din urma arata in
majoritatea cazurilor un aspect de ciroza micronodulara si este utila pt.
determinarea concentratiei hepatice a cuprului)
• afectiune renala - diureza, densitate, proteinurie, aminoacidurie, ph urinar
• afectiune cerebrala -RMN cerebral-apar modificari degenerative in nucleii bazali
• anemie hemolitica -evaluarea hemolzei si anemiei
• examenul ofrtalmologic cu lampa cu fanta – prezenta inelului Kayser-Fleischer la
pacientii cu suferinta neurologica.
 METODE DE DIAGNOSTIC
b.Teste diagnostice pt.boala Wilson
• Ceruloplasmina serica
-95 % din pacienti au valori scazute ale ceruloplasminei.(normal 20-35 mg%)
- valorile pot fi normale in 5 % din cazuri, cerulopasmina fiind o proteina de faza
acuta, care creste in sindroame inflamatorii,sarcina
- nivelurile scazute de cerulplasmina serica nu sunt specifice pentru BW ( apare
si in hepatite
acute virale, toxice, medicamentoase, alcoolice, etc(28 din grig).
- este un test de screening pentru BW.
• Cupremia (normal 700-1500 pg/l) este scazuta datorita scaderii concentratiei
ceruloplasminei, dar cuprul liber, nelegat de ceruloplasmina este crescut (normal
50-100 pg/l)-pana la valori medii de 200 pg/l(29 –grig)
 METODE DE DIAGNOSTIC

• Cupruria/24 ore : > 100 ug/24 ore

-specificitatea diagnostica creste daca se provoaca cresterea cupruriei prin
adminstrarea de D-Penicilamina( 500 mg), in BW aparand cresteri > 1200 ug/24 ore
( cresterile fiziologice sunt < 500 ug/24 ore )
• determinarea concentratiei hepatice a cuprului : este gold standardul de
diagnostic - BW este > 250 ug/gram de tesut uscat hepatic(nomal sub 50 ug)
-testul se considera pozitiv daca se exclude colestaza, care se insoteste si ea de o
incarcare hepatica crescuta cu cupru
• diagnosticul molecular : este greu de stabilit datorita dimensiunilor mari ale
genei ; este important de stabilit in perioada prenatala, in familiile in care parintii
sunt heterozigoti
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• alte hepatopatii - virale( acute sau cronice), toxice, medicamentoase, ciroza

hepatica de alte etiologii -mai ales ciroza biliara primitiva ( inelului Kayser-
Fleischer, cuprul hepatic este crescut, ceruloplasmina serica este normala, exista
Ac antimitocondriali )
• psihozele si boala Parkinson.
• boli genetice
- aceruloplaminemia
- boala Menkes
 EVOLUTIE. COMPLICATII.
• fara tratament → ciroza hepatica + complicatiile ei
→ hepatita fulminanta ( anemie hemolitica + deteriorare progresiva
neuropsihca
• degenerarea maligna hepatica este foarte rara in BW

PROGNOSTIC
• favorabil la bolnavii diagnosticati si tratati precoce
• fiind rezervat la pacientii cu insuficienta hepatica fulminanta,hemoliza
sau la cei la care tratamentul s-a instituit tardiv in cursul bolii.
 TRATAMENT
1.Dieta -se exclud alimentele bogate in cupru (ficat, rinichi, nuci, scoici, fructe
uscate, fasole, mazare uscata, ciocolata, cacao, ciuperci, paine integrala)

2.Tratamentul specific ( chelatori de cupru )

• D-Penicilamina ( scade afinitatea proteinelor pentru cupru, care se leaga de
Penicilamina , fiind eliminat in urina )
• doza uzuala este de 1000-1200 mg/zi , in 4 prize
• efecte adverse-febra, rash, greata , varsaturi, anorexie, anemie aplastica,
sindrom nefrotic, glomerolonefrita
• eficienta tratamentuui se evalueaza prin masurarea cupruriei → creste marcat
la inceputul tratamentului(peste 2000 ug/zi) → scazand dupa 3-4 luni sub 500
ug/zi → doza de intretinere, care trebuie mentinuta toata viata.
 TRATAMENT

• Trientine (trietilen tetramine dihidroclorid)

- se administreaza la pacienti cu efecte adverse la Penicilamina
- mai putin eficient, dar mai bine tolerat
- doza este de 750-2500 mg/zi, in 3 prize
• Acetat de zinc
- se indica ca tratament de intretinere la pacientii care au raspuns la
Penicilamina, si la cei care nu au raspuns satisfacator.
• Transplantul hepatic
-este indicat in insuficienta hepatica fulminanta si ciroza hepatica
decompensata
 HEMOCROMATOZA EREDITARA

• DEFINITIE : este o boala genetica de metabolism, cu transmitere

autosomal recesiva, determinata de absorbtia si consecutiv acumularea
excesiva a fierului in organism
• Este cea mai frecventa boala genetica intalnita la populatia alba
 PATOGENEZA
- cresterea absorbtiei intestinale a fierului ( stoc normal de fier este 3-5g )

-absorbtia are loc in special la nivelul duodenului proximal, fiind reglata de :

a. nivel seric al transferinei si al hepcidinei
b. reglare eritrocitara a absorbtiei ( stimularea eritropoiezei )

-mutatie pe bratul scurt al cromozomului 6 compromit sinteza proteinei HFE , consecutiv

cresterea cantitatii de DMT-1 ( transportor pt metale ) si feroportina

- creste absorbtia de fier din lumen chiar daca depozitele de fier ale organismului sunt crescute

-acumularea de fier in organism – suferinte pluriorganice severe

-la nivel hepatic , fierul creste formarea de radicali liberi de oxigen intrahepatocitari –
accentuarea fibrogenezei / instalarea cirozei hepatice/ cancer hepatic
 CLINIC

• asimptomatic/ simptomatic
• debutul clinic apare mai frecvent in decadele 3-4 de viata, mai frecvent la barbati
• la femei boala ia o alura mai blanda si apare mai tardiv, datorita pierderilor de sange care
apar in perioada premenopauza prin menstre si sarcina
• hepatomegalia - este cvasiconstanta; forme avansate – semne si simptomede CH
• afectare cadiaca - instalarea unei cardiomiopatii, cu posibile tulburari de ritm si
manifestari
de insuficienta cardiaca congestiva
• afectare pancreatica - manifestata prin diabet zaharat (clasic denumit ’diabet bronzat’,
datorita hiperpigmentatiei cutanate )
• pigmentatia cutanata - generalizata sau la nivelul regiunilor expuse la soare
• alte semne -cardiomiopatie, hipogonadism, artropatie, hipopituitarism, porfiria cutanea
tarda, astenie, dureri abdominale
 DIAGNOSTIC
• transaminazele crescute, uneori chiar la pacientii asimptomatici; alterarile biochimice determinate
de instalarea cirozei.
• saturatia in fier a transferinei, determinata a jeun-depaseste valoarea de 60 % la barbati si 50 % la
femei.
• capacitatea totala de legare a fierului > 200 ug/dl este sugestiva pt. HC
• sideremia >200 ug/dl –nu este un test specific
• feritina > 150 ug/dl la barbati si 120 ug/dl la femei este nespecifica( crescand si in boli inflamatorii,
hepatita alcoolica, neoplazii, hepatita conica C)
• continutul hepatic in fier, determinat calitativ, prin coloratia Perls si cantitativ, pe specimenul
obtinut prin PBH; indicele hepatic al fierului = raportul intre concentratia hepatica a fierului si varsta
Bolnavului; o valoare > 1,9 a HII este un criteriu diagnostic important
• PBH determina stadiul fibrozei si eventuala dezvoltare a cirozei hepatice ; nu are indicatie
diagnostica absoluta, scopul ei fiind determinarea prognosticului, prin evidentierea modificarilor
histopatologice
• diagnosticul molecular, prin analiza AND - este in prezent standardul de aur
 EVOLUTIE. COMPLICATII
• fara tratament → ciroza hepatica + complicatiile sale
→ diabet zaharat
→ cardiomiopatie

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
• ciroza hepatica
• cardiomiopatie
• diabet zaharat
• alte cauze de supraincarcare cu fier a organismului
• hepatopatia alcoolica/hepatita cronica cu virus C si B/steatoza hepatica
• cauze genetic determinate de hemocromatoza,prin mutatii la nivelul altor gene
decat in HC ereditara
 TRATAMENT
1. flebotomii repetate, fiind indicat si la pacientii asimptomatici, supraincarcarea
cu fier ducand si la acestia la instalarea cirozei si a diabetului zaharat
- tratamentul nu amelioreaza insa evolutia unei ciroze instalate
- scopul este reducerea depozitelor de fier ae organismului
- initial saptamanal, cu extragerea a cate 250 ml sange/sedinta (cantitate care
contine 200-250 mg de fier), pana cand transferina < 50 % iar feritina < 50 ng/ml
-apoi se fac flebotomii la 2-4 luni, sub controlul valorilor transferinei si feritinei

2.In ciroza hepatica decompensata se indica transplantul hepatic ( speranta de

viata posttransplant mai mica decat in alte hepatopatii, datorita prezentei
Cardiomiopatiei )
 PROFILAXIE

• se face prin initierea flebotomiei la pacientii asimptomatici

• sunt depistati prin screening familial, populational sau la consultatii de rutina
• in familiile in care exista un bolnav cu HC, se face screening fmilial, prin deterinarea
transferinei a jeun si a feritinei + diagnostic molecular la toate rudele de gradul 1
• daca exista valori crescute ale transferinei si feritinei si/sau un genotip
caracteristic, se initiaza flebotomiile.
 DEFICITUL DE ALFA 1 ANTITRIPSINA

DEFINITIE : este o boala genetica cu transmitere autosomal dominanta, care

determina clinic suferinta hepatica si/sau pulmonara.
 PATOGENIE

-alfa 1 antitripsina : rol de inhibitie a enzimelor proteolitice activate in cursul

procesului de inflamatie
-alfa 1 antritipsina este sintetizata la nivel hepatic
-concentratia plasmatica normala este de 150-300mg/dl
-creste de 3-5 ori in boli inflamatorii sau leziuni tisulare/in timpul tratamentului cu
anticonceptionale/sarcina
-alfa 1 antitripsina are peste 100 de variante , evidentiate la electroforeza sau prin
analiza ADN
-pe baza mobilitatii electroforetice sunt notate prin literele alfabetului
-varianta deficitara Z se asociaza cu boala hepatica si pulmonara
 CLINIC

• la copil exista numai suferinta hepatica pe cand /la adult se poate asocia si suferinta
respiratorie
1.Debutul clinic al afectiunii hepatice poate apare la varste diferite
- afectarea hepatica este maxima la subiectii homozigoti PIZZ, apare si la heterozigoti.
-la nou nascut si in primele luni de viata poate exista icter prelungit + hiperbilirubinemie
conjugata, moderata si hepatomegalie, citoliza hepatocitara, eventual sindrom hemoragipar;
rar apare insuficienta hepatica fulminanta, ciroza hepatica sau icter colestatic.
-la copil, hepatita cronica are frecvent evolutie asimptomatica, cu alterare discreta a testelor
functionale hepatice si hepatomegalie ; rar exista tablou clinic de ciroza decompensata +
complicatii
-la adult:hepatopatia se manifesta ca hepatita cronica sau ciroza sau carcinom hepatcelular;
frecventa maxima de depistare este la barbati, in decadele 5-6 de viata
2.Suferinta pulmonara : emfizem pulmonar, exprimat prin dispnee, wheezing , tuse si infectii
respiratorii recidivante
 DIAGNOSTIC
1.Afectiunea hepatica
- teste hepatice si imagistice comune pentru diagnosticul hepatitei cronice.
- PBH este obligatorie pentru diagnostic (histologica a bolii sunt incluziunile
eozinofile Schiff pozitive )
- determinarea concentratiei serice a AAT, electroforeza in gel de agar, la ph acid,
pentru separarea variantelor AAT
- analiza AND nu este necesara pentru diagnostic; permite cunoasterea mutatiei
genice.

2.Suferinta pulmonara : examen radiologic si explorari functionale respiratorii

 COMPLICATII

• complicatiile cirozei hepatice, inclusiv grefarea carcinomului hepatocelular.

• complicatiile bolii respiratorii : aparitia de infectii respiratorii recidivante,
pneumotorax si instalarea cordului pulmonar cronic

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• alte cauze de hepatita cronica si ciroza

• alte cauze de boala pulmonara cronica obstructiva.
 TRATAMENT

1.este patogenetic si simptomatic pentru boala hepatica

- evolutia spre ciroza hepatica decompensata impune indicatia de transplant
hepatic.
2. boala respiratorie : se interzice fumatul, care accelereaza evolutia emfizemului,
preventia si tratamentul prompt al infectiilor respiratorii, care de asemeni agraveaza
evolutia
-emfizem se poate face tratament substitutiv cu AAT (prolastina, in administrare i.v
sau in aerosoli), care amelioreaza boala respiratorie, fara a avea efect asupra celei
hepatice
-transplantul pulmonar este indicat in stadii severe ale insuficientei respiratorii
 PROFILAXIE

• primara - se face in familiile cunoscute in care parintii sunt heterozigoti

• se efectueza masurarea AAT in sangele din cordonul ombilical sau analiza AND la
punctia trofoblastica