ACTUALITATE LA SPECIALITATE

Subiectul:
Riscurile utilizării preparatelor medicamentoase din grupul benzodiazepinelor.

Cuprins:
1. Benzodiazepine, particurarități generale.
2. Clasificarea benzodiazepinelor în funcție de utilizarea lor în clinică și durata de acțiune.
3. Intoxicația cronică cu benzodiazepine.
4. Tratamentul dependenței de benzodiazepine.

1. Benzodiazepine, particurarități generale.
Tranchilizantele au devenit drogul numarul doi, după alcool, probabil datorită faptului ca facilitează
depășirea  situațiilor  neplacute   și a  stresului  de la locul  de munca  sau din mediul  familial,  ameliorează
senzațiile de frică, de neliniste și de frustrare și permit relaxarea fizică și psihică. 
Dintre   tranchilizante,   benzodiazepinele   sunt   cele   mai   predispuse   la   abuz.   Consumul   cronic   de
benzodiazepine determină instalarea toleranței și în final a dependenței, atît fizice cît și psihice.
Benzodiazepinele sunt printre cele mai prescrise medicamente pe plan mondial. Sternbach, de la
Laboratoarele   Roche   a   deschis   era   benzodiazepinelor   la   sfarsitul   anilor   50,   cînd   a   sintetizat
clordiazepoxidul.  Marea   majoritate   a   benzodiazepinelor   au   fost   sintetizate   pentru   înaltul   lor  potențial
anxiolitic.  Popularitatea   în   lumea   medicală   se   datorează   capacității   de   a   atenua   manifestările   date   de
anxietate,  cu minimă interferență cu procesele cognitive. Toate benzodiazepinele au proprieățti  sedativ­
hipnotice  în   grade   variate.   Benzodiazepinele   au   înlocuit   în   mare   parte   barbituricele   ca   agenți   sedativ­
hipnotici, mai ales datorită capacității lor foarte mici de a produce depresia fatală a SNC.
Datorită  efectelor  adverse   reduse   și  a  relativei  siguranțe   terapeutice  comparativ   cu  alte  clase  de
medicamente cu acțiune asupra SNC, benzodiazepinele au tendința de a înlocui și alte tranchilizante în
tratamentele prescrise. 

Benzodiazepinele sunt de multe ori obiectul abuzurilor medicamentoase (tot datorită incidenței scăzute a
reacțiilor   adverse   severe),   ceea   ce   explică  numarul   foarte   mare   de   intoxicații   prin   supradozare,
accidentale sau voluntare.

2. Clasificarea benzodiazepinelor în funcție de utilizarea lor în clinică 
și durata de acțiune.
În funcție de utilizarea lor în clinică benzodiazepinele pot fi:
   anxiolitice (diazepam, clordiazepoxid, medazepam);
   
hipnoinductoare (nitrazepam, flunitrazepam);
anticonvulsivante (clonazepam, clobazam, diazepam, clorazepat);
miorelaxante (diazepam);
inductoare ale anesteziei (midazolam).
Durata de acțiune a benzodiazepinelor poate fi:
lungă (peste 50 de ore): diazepam, clordiazepoxid, clorazepat;
intermediară (10­50 de ore): clonazepam, clobazam, flunitrazepam, nitrazepam;
scurtă ­ intermediară (­ 10 ore): lorazepam, alprazolam;
scurtă (sub 10 ore): oxazepam, temazepam. 
1
 Benzodiazepinele fac parte din categoria celor mai prescrise medicamente, datorita efectelor anxiolitice,
hipnotice, anticonvulsivante și relaxante ale musculaturii striate. De aici rezultă și relativ frecvența incidentă
a intoxicațiilor acute cu benzodiazepine.
Benzodiazepinele sunt rareori cauzătoare de deces. Nu s­a stabilit încă o doza letală pentru benzodiazepine
(doze de 2 g duc doar la deprimarea moderată a respirației).
Manifestarile clinice sunt de intensitate moderată: 
 sedare, somnolență
 diplopie, dizartrie 
 ataxie
 deprimare intelectuală
Benzodiazepinele   cu   durată   scurtă   de   acțiune   au   toxicitate   mai   crescută.   Copii   și   bătrînii   sunt   mai
susceptibili la acțiunile deprimante ale acestor compuși. Asocierea cu alte deprimante poate agrava aspectul
clinic.

3. Intoxicația cronică cu benzodiazepine.
Consumul cronic de benzodiazepine crește o dată cu vîrsta, fiind frecvent asociat cu cel de alcool și
tutun.
Tendința de a lua benzodiazepine într­un cadru neterapeutic pentru căutarea unui efect psihic resimțit ca
agreabil este foarte mică (în comparație cu alți agenți psihoactivi) în cazul persoanelor în bună stare de
sănătate psihică. Exista insa indivizi la care exista pericolul unei utilizari neadecvate, cu tendinta de a creste
doza pentru cautarea unui efect psihic resimtit ca agreabil. Dintre acestia fac parte alcoolicii si toxicomanii
care   manifesta   tendinta   de   a   evada   din   realitatea   vietii.   In   cazul   nevropatilor   si   psihopatilor,
benzodiazepinele pot crea o veritabila dependenta, inclusiv psihica la subiectii cu personalitate slaba sau
prost structurata. 
Efectul   placut   direct   sau   indirect   (consecutiv   calmarii   unor   simptome   neplacute,   ca   de   exemplu
anxietatea)   indeamna   la   repetarea   administrarii,   ducand   in   cele   din   urma,   prin   intarirea   repetata   a
conditionarii, la invatarea comportamentului ce caracterizeaza dependenta. La aceasta poate contribui si o
reactivitate individuala particulara, care determina un raspuns mai intens la efectul favorabil (sau aparent
favorabil)   al   medicamentului   si   creeaza   o   impresie   pregnanta   de   satisfactie,   crescand   astfel   efectul   de
reintarire.
Abuzul de benzodiazepine are de obicei origine extramedicala (relativ putini pacienti in tratament cu
benzodiazepine folosesc abuziv medicamentul). Conform definitiei date de Landry si colaboratorii, abuzul
de benzodiazepine este acea utilizarea de benzodiazepine care cauzeaza tulburari si disfunctii la pacienti in
buna stare fizica, psihologica, emotionala sau sociala. Tulburarile si disfunctiile merg de la medii pana la
grave si sunt adesea autolimitante.
O   mentiune   speciala   trebuie   facuta   pentru   flunitrazepam   (Rohypnol),   benzodiazepina   cu   actiune
hipnotica.   Cunoscut   sub   denumirea   de   "valium   mexican"   (sau   "R­2")   flunitrazepamul   determina   o
simptomatologie de circa 10 ore, caracterizata prin sedare usoara, ameteli, confuzie, tulburari vizuale, si un
grad de amnezie, ceea ce face ca acest medicament sa fie frecvent utilizat in scopul violului. Din acest motiv
Rohypnolul, aprobat la inceputul anilor '90 in SUA, a fost interzis in 1996 in urma semnalarii unui numar
important de cazuri de viol in care acesta fost utilizat pentru a anihila rezistenta victimelor.

Consumul repetat de benzodiazepine produce toleranta, dependenta psihica moderata, iar la doze mari se
poate instala dependenta fizica. Mai caracteristice sunt tulburarile de coordonare motorie (traduse si prin

2
mers ebrios) datorate actiunii miorelaxante.
Cumularea  conduce   la   fenomenele   toxice   ale   supradozarii,   din   cauza   depasirii   capacitatii   de
biotransformare si a eliminarii lente.Toleranta si dependenta sunt incrucisate pentru toti compusii apartinand
acestei grupe chimice. Dependenta de benzodiazepine este actualmente considerata un dezavantaj important
al tratamentului indelungat. Ea apare dupa cateva saptamani de tratament si in general este benigna, dar
poate imbraca aspecte severe in conditiile tratamentului de lunga durata. Separarea dependentei psihice de
cea fizica este uneori greu de facut. In cazul benzodiazepinelor, ambele tipuri de dependenta coexista.
Dependenta psihica este definita ca o stare psihologica alterata care conduce la administrarea continua a
benzodiazepinelor pentru a preveni aparitia sindromului de abstinenta.
Există două tipuri de dependență psihică:
Dependența dozei crescute (tipul dependenței barbiturice);
Dependența dozei scazute (apare în cazul dozelor terapeutice).
Sindromul de abstinenta poate determina adesea folosirea cronica. O discontinuitate in administrarea
benzodiazepinelor   permite   antagonistilor   endogeni   sa   interactioneze   cu   receptorii   hipersenzitivi.
Interactiunea acestora cu receptorii benzodiazepinelor produce anxietate.
In  general,  numarul  cazurilor   de  dependenta  este   mic   in  comparatie  cu  numarul  mare  de  pacienti  care
folosesc aceste medicamente. Doar o mica parte din pacientii tratati cu benzodiazepine si care au indicatii
medicale   justificate   dezvolta   comportament   compulsiv   de   consum   (desi   se   poate   dezvolta   toleranta   si
dependenta fizica la administrarea regulata pe perioade lungi). 
Toleranta la benzodiazepine este partiala:
se instaleaza destul de rapid pentru efectele sedative (somnolenta, diminuarea atentiei) si ataxice;
mai lent si mai neregulat pentru efectul antiepileptic; 
toleranta pentru efectul anxiolitic si hipnotic nu a fost dovedita. 
In consecinta, in terapeutica dozele sunt rareori crescute.Toleranta are mecanism farmacodinamic implicand
desensibilizarea receptorilor pentru GABA, spre deosebire de barbiturice la care toleranta are un mecanism
farmacocinetic (autoinductie enzimatica). 

Simptomele sindromului de abstinenta sunt de obicei minore, comparativ cu cele produse in cazul alcoolului
si barbituricelor. Ele sunt in general opusul efectelor primare ale substantelor:
 tulburari de somn, 
 anxietate, 
 tensiune musculara, 
 disfunctii neurovegetative,
 in cazurile grave pot sa apara episoade epileptice (acestea pot interveni la oprirea brusca a
unui tratament prelungit si regulat cu benzodiazepine).
In   functie   de   tipul   de   benzodiazepina   simptomele   apar   dupa   una   pana   la   mai   multe   zile   de   la   oprirea
administrarii si pot persista timp de cateva zile sau saptamani.
La intreruperea brusca a medicatiei, sindromul de abstinenta incepe dupa 2­3 zile, in cazul compusilor cu
timp de injumatatire scurt (oxazepam, lorazepam, triazolam, etc.) si dupa 1 ­ 3 saptamani, pentru cei cu timp
de injumatatire lung (diazepam, nitrazepam, etc). Simptomele constau in:
­ anxietate, agitatie,
­ tulburari de somn, 
­ iritabilitate, 
­ cefalee, 
­ tremor, tresariri musculare, mialgii, 
3
 ­ sudoratie, diaree.
In cazul tratamentului prelungit cu doze mari pot aparea (la intrerupere):
o stari confuzionale, 
o delir si alte manifestari psihotice, 
o convulsii.
Intreruperea brusca a administrarii benzodiazepinelor dupa tratament prelungit cu doze medii determina un
sindrom de abstinenta de mica intensitate, uneori greu de distins de anxietatea care a impus tratamentul cu
astfel de medicamente. Unii bolnavi manifesta:
o cefalee, 
o scadere ponderala, 
o inapetenta, 
o greturi, voma, 
o tremuraturi, 
o insomnie, anxietate.

Mijloacele   vizînd   impiedicarea   sau   diminuarea   aparitiei   acestor   simptome   constau   in   scaderea
gradata a dozei si cresterea intervalului de timp intre prize.
Prescrierea   benzodiazepinelor   la   subiecti   comportand   un   risc   ridicat   de   dependenta   psihica   si   fizica
(alcoolici, toxicomani), trebuie facuta cu o mare rezerva.
Tratamentul intoxicatiei acute cu benzodiazepine este in principal suportiv. 
In cazul unei supradoze acesta include:
­ oxigenoterapie;
­ perfuzie endovenoasa cu dextroza sau tiamina daca apar semnele de hipoxemie, alterarea statusului mental,
hipoglicemie sau malnutritie. 
Decontaminare digestiva prin inducerea vemei sau prin spalatura gastrica este eficienta in primele ore de la
ingestie. Tot in aceiasi perioada de timp se ia in considerare administrarea orala sau pe sonda nasogastrica a
unei   singure   doze   de   carbune   activ   (cu   masurile   de   protectie   pentru   mentinerea   permeabilitatii   cailor
respiratorii).
Masurile de eliminare activa sunt ineficiente.
Flumazenilul este antagonistul benzodiazepinelor, legand situsurile complexului clor­GABAA, ceea
ce conduce la reversibilitatea efectelor deprimante asupra SNC (efecte caracteristice benzodiazepinelor si
drogurilor asemanatoare, ca de ex. zolpidem).
Securitatea folosirii flumazenilului pare a fi limitata, acesta fiind utilizat doar in cazul intoxicatiei acute cu
benzodiazepine (ex. la copii dupa o supradoza sau dupa consumul controlat al benzodiazepinelor pentru
sedare). Durata de actiune a flumazenilului este insa scurta, necesitand repetarea dozelor. Doza initiala este
de 0.3 mg i.v., doza ce poate fi repetata la 1 minut, fara a depasi 2 mg in total.
Riscurile administrarii de flumazenil depasesc beneficiile in multe cazuri:
­ în cazul inducerii de către flumazenil a sindromului de retragere la benzodiazepine,
­ la pacienșii cu toleranșă farmacodinamică și convulsii, care au luat de asemenea și antidepresive ciclice
favorizand convulsiile).
În cursul detoxifierii pot apărea simptomele de abstinență (retragere), dar, în majoritatea cazurilor,
ele   sunt   moderate.   Dacă   reapare   anxietatea,   poate   fi   prescrisa   buspirona   (mai   putin   eficienta   ca   o
benzodiazepina pentru tratarea anxietatii). Unii specialisti au recomandat, in cursul detoxifierii, substitutia
cu o benzodiazepina cu timp de injumatatire lung.
Naloxonul se administreaza daca apare insuficienta (colapsul) respiratorie.
4
Consumatorii abuzivi de benzodiazepine in doze mari necesita de obicei detoxifiere spitalizata. Frecvent,
abuzul de benzodiazepine este parte a dependentei combinate (politoxicomanii) implicand alcool, opioide si
cocaina.

4. Tratamentul dependenței de benzodiazepine.
Tratamentul   dependenței   de   benzodiazepine   trebuie   început   cu   evaluarea   afecțiunilor   psihice
asociate. Se practică o testare toxicologică amănunțită, ținînd cont de frecvența asociere alcool­sedative, etc,
și   se   determină   doza   de   benzodiazepine   necesară   stabilizării   (din   anamneză,   examenul   clinic   sau   cel
toxicologic). 
Detoxifierea   impune   trecerea   spre   administrarea   de   benzodiazepine   cu   acțiune   lungă   (diazepam,
clordiazepoxid), ulterior scăzîndu­se cu 30% doza în primele doua zile și cu 10% în urmatoarele.
Riscul   de   folosire   și   dependența   fizică   obligă   la   evitarea   administrării   prelungite   a   benzodiazepinelor
tranchilizante   și   hipnotice.   În   general   se   recomandă   ca   durata   tratamentului   să   nu   depașească   cîteva
săptămîni. Se preferă administrarile intermitente și folosirea dozelor mici. Un tratament de 4 săptămîni sau
mai   mult   nu   trebuie   incetat   brusc,   ci   progresiv   (diminuarea   dozelor   prin   paliere   succesive,   intervale
prelungite între prize), cu scopul de a distinge veritabilele simptome de abstinență de tulburările patologice
inițiale care ar putea să reapară. Dacă administrarea s­a facut continuu cîteva luni, dozele se scad cu cîte 1/8
la fiecare 2 saptamani, pînă la suprimare dupa 6­12 săptămîni.
Dupa   detoxifiere,   prevenirea   recăderilor   necesită   un  program   de   reabilitare   similar   tratamentului
alcoolismului. Nu s­a găsit medicație utilă în reabilitarea (recuperarea) consumatorilor abuzivi de sedative
dar, desigur tulburările psihice de tip depresiv sau schizofrenic necesită medicație specifică.