SEF LUCR. DR.

HALIGA
RALUCA
 Fiziopatologia echilibrului coagulolitic
Hemostaza secundară

 Ansamblul evenimentelor biochimice care induc

activarea factorilor coagulării şi formarea fibrinei
 Transformarea trombusului plachetar în cheag de
fibrină
Coagulation Factors

Factor I Fibrinogen
Factor II Prothrombin
Factor III Tissue Thromboplastin
Factor IV Calcium Ions
Factor V Proaccelerin  Mecanismul clasic:
Factor VII Proconvertin
1.Calea intrinsecă
Factor VIII Antihemophilic A Factor
Factor IX Christmas Factor 2.Calea extrinsecă
Factor X Stuart-Prower Factor 3.Calea comună
Factor XI Plasma Thromboplastin
Antecedent (Rosenthal)
Factor XII Hageman Factor
Factor XIII Fibrin Stabilizing
Factor
Factorii anticoagulanţi

 Antitrombina III
 Proteina C
 Proteina S
 Trombomodulina
 Inhibitorul căii tisulare (tissue pathway factor
inhibitor)
Sindroame de hipocogulabilitate prin afectarea
hemostazei secundare

1. Ereditare
 Deficitul în factor VIII (hemofilia A)
 Deficitul în factor IX (hemofilia B)
 Boala von Willebrand (pseudohemofilia)
 Deficitul în factor XI
 Alte deficite (X, V, II, XIII)
Sindroame de hipocogulabilitate prin afectarea
hemostazei secundare

2. Dobândite
 Deficienţa de factori dependenţi de vitamina K
 Boli hepatice
 CID
 Hemostaza secundară
Rolul vitaminei K
Precursor de Protrombina
protrombină
O O
H H || H H ||

Acid
N-C-C
|
N-C-C
|
Acid
glutamic CH2 CH2 carboxi-
|
CH2
|
CH
glutamic
| /\
COOH HOOC COOH
“Carboxilaza”
CO2
O2

CO2
Vitamina K redusă Vitamina K oxidată

Vitamina K
Oxidoreductaza

• Gama carboxilarea reziduurilor de acid glutamic (GLU) ale

lanturilor proteice de către o gama carboxilază utilizând
drept cofactor enzimatic vitamina K
 Hemostaza secundară
Rolul vitaminei K

Gama-carboxiglutamaţii (GLA) formaţi, situaţi în regiunea N-

terminală, conferă acestor factori proprietatea de a fixa Ca2+ şi de a
se lega de fosfolipidele anionice din membranele celulare

În cazul în care vitamina K este absentă sau inhibată se produc

factorii II, VII, IX, X non foncţionali denumiţi PIVKA (Protein Induced
by Vitamin K Absence or Antagonist)

 Descrisă în 1953 de Rosenthal
 Sindrom hemoragic congenital -
transmitere autosomal
dominantă - caracterizat clinic
prin manifestări hemofilioide.
 Multă vreme - “hemofilia C”.
 Deficienţă majoră
(afectează homozigoţii) şi una
minoră (la heterozigoţi).
 Deficienţa majoră  mai des întâlnite.
manifestări clinice asemănătoare
unei hemofilii medii/severe, dar
fără urmările invalidante ale
hematoamelor şi hemartrozelor
(rare).
 Manifestările hemoragice -
excepţional spontane
 Un traumatism sau o
intervenţie chirurgicală (mai
des extracţii dentare) le
declanşează.
 Epistaxisul, hematuria,
meno şi metroragiile şi
hemoragia retiniană - cel
 În deficienţa majoră -
nivelul plasmatic al F XI este
între 1 şi 10 %.
 Manifestările hemoragice ale  Rărirea accidentelor hemoragice cu
hemofilicului nu apar niciodată vârsta  bolnavul a învăţat cum
la naştere (la secţionarea să evite traumele.
cordonului).
 Hemoragiile -declanşate de o
• hemofilia A - deficienţa de F.VIII; traumă minoră, de o intervenţie
• hemofilia B - boala Christmas sau chirurgicală, de o injecţie i.m. ori
deficienţa de F.IX. s.c., sau pot apărea aşa zis
spontan (în realitate cauzate de
 Debutul bolii - la sfârșitul microtraume insesizabile).
primului an de viaţă, odată cu
momentul mersului, produs de - sângerări externe: variate ca localizare,
reduse ca incidenţă, fără gravitate mare.
traumatismele inerente
încercărilor de locomoţie. - Sângerări interne: mult mai frecvente,
gravitate mult mai mare. Pot fi:
 Tendinţa hemoragică se subcutanate (echimoze şi hematoame
superficiale); intramusculare
menţine pe tot parcursul vieţii. (hematoamele profunde); intra- şi
Evoluţia  în pusee interviscerale (faringe, laringe, mediastin,
hemoragice separate de perete intestinal, SNC); intracavitare
perioade de viaţă normală. (abdomen, pleură, pericard, articulaţii şi
spaţiul arahnoidian).
Deficitul de factor VIII (hemofilia A)
Transmiterea este X-lincată
Incidenţa este de 1:2000 – 1:5000
Semne de laborator
Timpul de tromboplastină parţială activat (APTT)
– prelungit
Timpul de sângerare şi timpul de protrombină
sunt normale.
Tulburarea căii intrinseci
Boli ereditare

Deficitul de factor IX (hemofilia B)

◦ Transmiterea şi manifestările clinice ale
deficienţei de factor IX - identice cu cele din
hemofilia A
◦ Incidenţa este de 1:10 din cea a hemofiliei A

Semne de laborator
◦ APTT prelungit
◦ Timpul de coagulare pentru factorii IX prelungit
◦ Timpul de sângerare şi timpul de protrombină
sunt normale
Hemartrozele
 Expresia clinică cea mai frecventă
a hemoragiei (75 %).
 Topografia articulaţiilor atinse
este: genunchi (36 %), gleznă (30
%), cot (23 %), mână (6 %), umăr (3
%) şi şold (2 %).
 În marea majoritate - hemartrozele
sunt monoarticulare.
 Recidivele au loc de regulă în
acelaşi loc. Fiecare episod
hemoragic articular determină
local modificari - structurile
anatomice sunt slăbite, muşchii se
atrofiază şi se fibrozează, sinoviala
se hipertrofiază şi se
hipervascularizează, devenind mai
uşor hemoragică (cerc vicios).
 Aceasta marchează începutul unei
afecţiuni cronice; “artropatia
hemofilică”  (anchiloze).
 A doua manifestare majoră a hemofiliei (65%)
 Hematoamele superficiale - colorează pielea în albastru, uşor de
diagnosticat.
 Nu interesează organe vitale şi trec fără tratament.
 Unele pot da naştere la accidente: hematomul scalpului, orbitei,
planşeului bucal şi gâtului.

 Hematoamele - în profunzimea maselor

musculare, determina induraţii masive, nu
modifica culoarea tegumentelor (deltoid,
biceps, psoas, cvadriceps, triceps şi muşchii
abdominali).

 Structurile importante din structura

muschilor: vase şi nervi, suferă prin
compresiune leziuni, contracturi, necroze,
gangrene, paralizii
 Hematomul de psoas drept simulează
apendicita acută).
 Complicaţia hematoamelor profunde
neresorbite este: chistul rezidual - prezintă
pericol de infectare, cancerizare sau ruptură
cu fistulizare.
Tulburarea căii intrinseci
Boli ereditare
Boala von Willebrand (BvW)
◦ Aderarea anormală a plachetelor se asociază cu activitatea
scăzută a factorului VIII (transportat de vWF)
◦ Cea mai frecventă boală ereditară hemoragică
◦ Transmitere autozomală
◦ ~ 1% prezintă deficit de vWF

Semne clinice
◦ Sângerări muco-cutanate: epistaxis, menoragii, echimoze,
hematoame, sângerări gingivale şi gastrointestinale
(afectarea hemostazei primare)
◦ Sângerări după traumatisme, extracţii dentare,
postintervenţii chirurgicale, postpartum (afectarea
hemostazi secundare)
Sindroame de hipocogulabilitate
Boli dobândite

Rolul ficatului în hemostază

 Sintetizează:
◦ Toţi factorii coagulării (cu excepţia vWF)
◦ Proteinele reglatoare ale coagulării (antitrombina, proteina
C, proteina S)
◦ Proteinele fibrinolitice (plasminogenul, antiplasmina,
inhibitorul fibrinolizei activabil prin trombină,TAFI)
Sindroame de hipocogulabilitate
Boli dobândite

Rolul ficatului în hemostază

 Activează proteinele dependente de vitamina K:

◦ Factorii procoagulanţi: II, VII, IX, X
◦ Factorii anticoagulanţi: proteina C, proteina S

 Metabolizează:
◦ Factorii activaţi ai coagulării
◦ Complexele trombină-antitrombină
◦ Activatorii plasminogenului
◦ Produşii de degradare ai fibrinei
Bolile hepatice

 În boala hepatocelulară severă, scade sinteza factorilor

coagulării şi metabolizarea activatorilor plasminogenului
 Obstrucţia biliară determină o tulburare a absorbţiei
vitaminei K, ducând la scăderea activării factorilor II, VII, IX
şi X
 Se produc anomalii funcţionale ale fibrinogenului
(disfibrinoginemia)
Sindroame de hipocogulabilitate
Boli dobândite

Deficitul de vitamină K

 Surse de vitamină K: legumele verzi, flora bacteriană

intestinală
 Cauze:
◦ Boala hemoragică a nou-născutului
◦ Obstrucţii biliare
◦ Malabsorbţia de vitamina K (sprue, boală celiacă)
◦ Terapie cu antagonişti ai vitaminei K (cumarinice, warfarina)
 Semne de laborator:
◦ PT şi APTT sunt prelungite
◦ Nivelele factorilor II, VII, IX, X sunt scăzute
 Fibrinogen
Biosynthesis: Liver
MW: 340,000 daltons
Factor I Plasma Concentration: 2500 mg/L
In Vivo Half-Life: 20 hours
Pathology: Afibrinogenemia, autosomal recessive

CA
+
Tendinţa la sângerare nu se
Fibrin
Polymer
Fibrinopept
Factor obiectivează în mod spontan
IIa
Factor ide A  după un traumatism.
IIa Factor
IIa
Fibrinopept Factor Prima
Fibrin ide B manifestare  la
Procoagulant Monomer XIII
Fibrinoge naştere (secţionarea
Activation
n cordonului ombilical)
Factor II
Factor hemoragie gravă , cu un
Solubl XIIIa
Plasmi e indice de mortalitate foarte
n Fibrin
Polym
ridicat (70 – 80% din cazuri)
Plasmi
n er
Fibrinogenul matern având
Plasmi molecula mare nu poate trece
n bariera placentară.
Fibrin
FDPs (FactoActiva
Fibrinogen r Ia) ted Episoadele hemoragice sunt
Degradatio D-dimers) Platel mai frecvente în cursul
n Stable ets
Products Thrombus copilăriei, cu traume inerente;
(Clot) la adult se răresc
considerabil.
  Hipoprotrombinemia  scăderea
nivelului F.II la 5 şi 10 %.
 Hipoprotrombinemia
dobândită - asociată cu deficienţa
 Deficitul de F. II - constituţional altor factori din complexul
(congenital) sau câştigat. plasmatic (VII, IX, X)
 Manifestările de debut  în primele  Datorate deficitului de vitamina K1 :
săptămâni de viaţă sau la - deficienţa aportului de vitamină
secţionarea cordonului ombilical. K1  carenţă alimentară (scorbut,
pelagră), fie prin lipsa sintezei în
intestin (sterilizarea florei
intestinale prin antibiotice);
 Manifestările hemoragice - severe
 echimoze întinse, hematurie, - deficienţa absorbţiei de vitamina
epistaxis, gingivoragii, hemoragii K1: tranzit intestinal accelerat
intestinale, hematoame profunde şi (diaree cronică), malabsorbţie
hemartroze; la femei se mai adaugă (sprue), lipsa bilei în intestin
(obstrucţie biliară);
menoragii şi metroragii.
- deficienţa de utilizare a vitaminei
 Surveni spontan, dar mai ales K1, fie prin gravă insuficienţă
posttraumatic. hepatică (ciroză), fie prin
administrarea terapeutică de
antivitamine K1 sau de salicilaţi
(aceştia din urmă produc în plus şi
trombopenie).
Factorii anticoagulanţi

 Proteina C
◦ Inhibă factorii VIIIa şi Va
◦ Necesită activare
 Proteina S:
◦ Amplifică activitatea proteinei C
 Trombomodulina
◦ Activată de trombină
◦ Formează un complex cu
trombina
◦ Complexul activează proteina C
 Hipocoagulabilitate (sangerare)
 Hipercoagulabilitate (tromboza)
Sindroame de hipercoagulabilitate

Tromboza arterială
◦ Trombii arteriali se formează numai la nivelul
zonelor de lezare arterială, cel mai adesea
produsă prin ateroscleroză

 Tromboza venoasă şi tromboembolismul

◦ Leziunea endotelială nu este necesară
◦ Creşterea coagulabilităţii sistemice
 Ereditare
◦ Deficit de antitrombina III
◦ Deficit de proteină C sau proteină S
◦ Tulburări ale fibrinogenului şi fibrinolizei

 Dobândite
◦ Intervenţii chirurgicale, traumatisme, perioada
puerperală
◦ Carcinoame
◦ Boli hematologice proliferative
◦ Medicamente (contraceptivele orale)
Sindroame de hipercoagulabilitate
Boli ereditare

Deficitul de antitrombina III

 AIII inhibă – factorii II, IX, X, XI, XII, plasmina, kalikreina

 Cel mai frecvent deficit al inhibitorilor coagulării
 Transmitere autozomal dominantă
 Frecvenţa este de 1:2000
 La indivizii homozigoţi
◦ Trombozele arteriale sau venoase apar de la naştere
 La indivizii heterozigoţi:
◦ tendinţa de a dezvolta tromboze venoase profunde
agravate de stază, sarcină sau contraceptive orale
 Tratament: anticoagulante orale
 Sindroame de hipercoagulabilitate
Boli dobândite

Intervenţiile chirurgicale, perioada de postpartum,

contraceptivele orale

 Riscul de tromboembolism după intervenţii chirurgicale sau

traume adânci - determinat de locul şi extinderea zonei
afectate, precum şi de durata imobilizării postoperatorii
 Sarcina: staza şi dilatarea venelor profunde ca urmare a
compresiunii produse de uter, creşterea nivelelor de
fibrinogen şi a altor proteine procoagulante. Riscul
tromboembolic nu este crescut antepartum, dar el creşte de
20 ori în perioada de postpartum
 Contraceptivele orale bogate în estrogeni: scăderea activităţii
fibrinolitice, dilatare venoasă, scăderea nivelelor de AIII
Definiţie
 Proces patologic dinamic iniţiat de activarea
cascadei coagulării care conduce la un exces de
trombină în sistemul vascular, scurtarea
supravieţuirii unor elemente hemostatice,
depoziţie de fibrină în microcirculaţie şi activarea
sistemului fibrinolitic.

 Formarea de trombi în circulaţie

 Consumul plachetelor circulante
 Depleţia factorilor coagulării
 Generarea de anticoagulanţi
(PDF)
 Hemoragii severe
Cauze
 Introducerea factorului tisular în circulaţie
◦ traumatisme
◦ cancer
◦ complicaţii obstetricale
 Lezarea suprafeţelor endoteliale
 Stagnarea sângelui
 Infecţii
 Coagularea intravasculară diseminată
Hiperactivitatea patologică a coagulării este stimulată de trecerea bruscă în
circulaţie de:
- mari cantităţi de tromboplastină tisulară (prin leziuni traumatice
histologice parietale)
- creşterea numărului de trombocite
- trecerea din ţesuturi în sânge a unor proteaze capabile să activeze
tromboza şi sistemul fibrinolitic.

Tabloul clinic al fenomenelor de CID este foarte grav şi polimorf, se

caracterizează prin combinarea, aparent paradoxală, a unor procese
trombotice şi hemoragice.

La început apar tromboze în microcirculaţie, pentru ca mai târziu să apară

manifestări hemoragice variate (peteşii, echimoze, hematoame, melenă,
hematemeză, etc) şi de intensitate mare.

Schematic, fenomenele se desfăşoară în trei etape:

Coagularea intravasculară diseminată
 Primul stadiu - oligosimptomatic şi de scurtă durată, caracterizat prin
hipercoagulabilitate de intensitate crescândă.
Activarea sistemului intrinsec al coagulării duce la formarea trombinei -
transformarea fibrinogenului în fibrină.
Trombina, prin intermediul factorului von Willebrand şi al
glicoproteinelor membranare plachetare, agregă trombocitele,
determină eliberarea factorilor plachetari şi trombocitopenie. Este
începutul procesului de CID.

 Stadiul al doilea - corespunde unei coagulări masive cu formarea de

microtrombi de fibrină diseminaţi în microcirculaţie.
Fenomenul se produce cu consumul masiv al tuturor factorilor de
coagulare (mai ales fibrinogen, protombină, trombocite), aceştia fiind
integraţi în cheag.

Se ajunge astfel la o stare de hipocoagulabilitate.

Prin sărăcirea sângelui în factori de coagulare, se produc hemoragii
grave, în pofida unei hipercoagulabilităţi potenţial persistente.
 Stadiul al treilea, se produce o fibrinoliză reacţională, numită
fibrinoliză secundară, care agravează fenomenele hemoragipare.
Plasmina declanşează sistemul fibrinolitic. Prin aceasta, este refăcută
circulaţia locală a organelor, vasele se repermeabilizează dar produşii
de degradare ai fibrinei (PDF) ajung în circulaţa generală unde au un
efect antitrombinic (inhibă coagularea).
Astfel, plasmina şi PDF acţionează pe un mare teritoriu al
microcirculaţiei determinând o fibrinoliză intensă.
Sângele devine incoagulabil.

Diagnosticul de CID se stabileşte prin

- scăderea numărului de trombocite (sub 100.000 /mm3),
- scăderea fibrinogenemiei sub 1,5 g/L,
-Ssi APTT prelungite
- scăderea indicelui de protrombină sub 50% şi
- prezenţa monomerilor de fibrină în circulaţie.
Semne de laborator
◦  numărul de trombocite
◦ PT şi APTT prelungite
◦ Prezenţa produşilor de degradare finală (PDF)
◦  factorii II, V, VIII, X şi XIII
◦  inhibitorii coagulării: ATIII şi PC
◦  fibrinogenul