Farmacologie și Farmacoterapie an III

Lucrare practică nr. 8

Farmacologia medicamentelor analgezice morfomimetice

Durerea este poate cel mai frecvent simptom de boală. Tratamentul acesteia depinde
de cauza care o produce și de măsura în care sunt înlăturați factorii declanșatori și cei
agravanți.
Durerea poate fi de origine somatică (cutanată, articulară, musculară), viscerală sau
poate fi asociată cu leziuni ale sistemului nervos, durerea neuropată (leziuni ale nervilor,
căilor spinale sau ale talamusului).
Mediatorii durerii:
 Mediatori proalgici periferici: histamina, serotonina, bradikinina, prostaglandina E1,
neurokinele A și P, substanța B.
 Mediatori proalgici la nivel central: ATP, substanța P, glutamat, aspartat, NO.
 Neurotransmițători antalgici la nivel central: peptide opioide endogene (enkefaline, dinorfine,
endorfine), GABA, noradrenalina, serotonina.

Analgezicele morfinomimetice
- opioide, opiacee, euforizante - denumirea de opioide provine de la “opiu” care este un
produs brut obtinut din capsulele de mac alb (Papaver somniferum).
- sunt medicamente ce suprimă durerea acționând atât la nivelul căilor nervoase ale
sensibilității dureroase cât și asupra centrilor superiori de integrare a durerii
Farmacodinamie:
 Acțiune analgezică prin împiedicarea perceperii și transmisiei durerii cu creșterea pragului de
percepție a durerii și reacție la durere.
 La nivelul SNC: inhibiție cu sedare și somnolență, deprimarea centrului respirator bulbar și al
centrului tusei cu deprimarea respirației și efect antitusiv. Produc stimularea centrului vomei
cu greață și vărsături.
 La nivelul aparatului respirator produc bronhoconstricție prin eliberare de histamină.
 Au efect antidiareic prin scăderea tranzitului intestinal și creșterea presiunii în arborele biliar
prin contracția sfincterului Oddi.
 Produc tendință de retenție urinară.
 Cresc tonusul uterului gravid.
 Produc mioză.
 Efect slab hipotensor.
Clasificare în funcție de selectivitatea pe receptori:
1. Agoniști totali puternici (µ și k): FENTANIL, METADONĂ, MORFINĂ,
OXIMORFONĂ, HIDROMORFONĂ
2. Agoniști totali µ și k medii și slabi: HIDROCODONĂ, OXICODONĂ, PETIDINĂ,
DIHIDROCODEINĂ, CODEINĂ
3. Agoniști k, antagoniști µ: PENTAZOCINĂ, NALORFINĂ
4. Agoniști µ, antagoniști k: BUPRENORFINA

1
 5. Antagoniști k și µ: NALOXONĂ, NALTERXONĂ (folosiți ca antidot în intoxicațiile
acute)
6. TRAMADOL: acțiune analgezică printr-un mecanism complex opioidergic și
monoaminergic.
Efecte activării receptorilor:
- µ: analgezie spinală și supraspinală, deprimarea centrului respirator, scăderea motilității GI,
sedare, mioză, euforie, farmacodependență, imunodepresie, hiperalgezie
- k: analgezie spinală și supraspinală, sedare, mioză, disforie, diureză, efecte psihotomimetice
- δ: analgezie spinală și supraspinală, hta, midriază, disforie, învățare cu recompensă, efecte
psihotomimetice
Farmacoterapie:
- Dureri acute foarte intense: postoperator, traumatisme, infarct de miocard.
- Dureri cronice intense, durerile din neoplasm.
- Morfina și fentanilul se utilizează în preanestezie.
- Fentanilul se poate folosi în neuroleptanalgezie, când se asociază cu Droperidol.
- Metadona se administrează în tratamentul toxicomaniei cu morfină și derivați ai săi.
- Pentazocina se poate administra ca analgezic la naștere, deoarece nu produce
deprimarea respirației.
Farmacotoxicologie: analgezicele opioide au un potențial toxicomanogen ridicat, în
special agoniștii µ1. La tratament prelungit apare toleranța dobândită ce are la bază un
mecanism de reglare down și se instalează doar pentru efectul analgezic, deprimant respirator
și emetic, nu și pentru efectul miotic și constipant. Agoniștii µ în special dezvoltă
farmacodependență fizică și psihică puternică, evidentă la oprirea administrării prin apariția
sindromului de sevraj. Sindromul de sevraj dezvoltat de opioide are la bază un mecanism de
heteroreglare ”up”, cu sensibilizarea și externalizarea receptorilor adrenergici și P-ergici. De
aceea simptomele acestui sindrom de sevraj sunt de două tipuri:
 De tip adrenergic: midriază, tahicardie, hipertensiune arterială, transpirații, frisoane,
agitație.
 De tip P-ergic: mialgii puternice, crampe abdominale.

Clasificare, functie de provenientă: :

-NATURALE (alcaloizii din opiu): morfina(M) , codeina
-SEMISINTETICE (derivati ai alcaloizilor din opiu): oxomorfona, hidromorfona,
oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina;
-SINTETICE : sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol,
metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol.

MORFINA.
- cel mai important alcaloid din opiu, prototipul analgezicelor opioide.
Fcin.:
- absorbtia p.o. este redusă, lentă si variabilă, datorită structurii chimice polare cu
lipofilie scazută.
- difuziunea prin bariera hematoencefalică are loc într-un procent mai mic, corelat cu
gradul de lipofilie mai scăzut, comparativ cu celelalte opioide
- difuzează în laptele matern, putând să provoace deprimare respiratorie la sugar
- morfina poate induce farmacodependentă cu sindrom de sevraj la nou-născut si sugar
la oprirea alăptatului, în cazul mamelor toxicomane.

2
 Timpul de înjumătătire – este scurt (T1/2= 2-3 ore)
Fdin.:
efecte centrale:
- analgezic puternic (ridica pragul perceptiei senzatiei dureroase si inlatura senzatia de
chin si suferinta provocata de durerea puternica);
- euforizant (cu aparitia unei stari de bine, de satisfactie, de placere care duce la
instalarea dependentei majore; la unii indivizi produce opusul euforiei adica disforia);
- deprimarea centrului respirator bulbar;
- greturi si varsaturi in doza mica, dar deprimarea centrului vomei in doza mare;
- deprimarea centrului tusei;
- mioza – ingustarea pupilei;
- efecte vegetative – hiperglicemie, bradicardie;
- efecte metabolice – scaderea metabolismului bazal, reducerea capacitatii de
termoreglare, combaterea frisoanelor;
- efecte endocrine scaderea secretiei de gonadotrofine si cresterea secretiei de
prolactina.
efecte periferice:
- efect constipant;
- staza biliara;
- disurie;
- scaderea tonusului miometrului;
- eliberarea de histamina cu bronhospasm, eruptii cutanate, scaderea tensiunii arteriale;
- cresterea tonusului musculaturii striate.
F-ter:
- pentru efect analgezic in dureri puternice care nu mai raspund la alte analgezice, in
cancere in fazele terminale, durerea din infarctul miocardic acut, durerea din arteriopatia
gangrenoasa, postoperator, traumatisme majore cu exceptia celui cranio-cerebral.
- pentru efectul antidispneic in edemul pulmonar acut.
CI: copii mici, batrani din cauza deprimarii centrului respirator; insuficienta
respiratorie centrala si periferica, obstructiva si restrictiva, durerea din pancreatita acuta si din
abdomenul acut chirurgical pina la stabilirea diagnosticului
Posologie:
- la adulti doza pentru o data este de 10 mg, max 20 mg; doza maxima pe zi este de 60
mg.
Supradozarea acuta:
- in acest caz se administreaza ca antidot antagonisti de opioide ( nalorfina, naloxona,
naltrexona), substante care blocheaza receptorii pe care actioneaza morfina, combatand
deprimarea respiratorie, care este principalul pericol in cazul utilizarii morfinei.

CODEINA
Fcin.: Absorbtie p.o. bună (datorită lipofiliei crescute, fată de morfină), T1/2 = 2-4 h
Fdin.:
- are efect antitusiv moderat (de cca 3 ori mai putin potent fată de morfină, prin actiune
centrala);
- analgezic (de intensitate medie p.o. de cca 12 ori mai putin potent, fată de morfină)
- antidiareic.

3
 F-ter: tuse iritativa neproductiva, dureri de intensitate moderata ( se asociaza obisnuit
cu acid acetilsalicilic sau alt analgezic-antipiretic), diaree acuta.
Ftox.: Avantaje!
- nu intră în categoria analgezicelor opioide stupefinate deoarece potentialul
toxicomanogen este slab si riscul de abuz neglijabil (poate dezvolta farmacodependentă după
administrare prelungită de doze mari)
- deprimare respiratorie redusă, la doze mari (este inhibitor al centrului respirator
bulbar de cca 3 ori mai slab ca si morfina); efect constipant la doze mari.
CI: alergie sau intoleranta la codeina, insuficienta respiratorie marcata, copii sub 5 ani,
prudenta sau se evita in prezenta hipersecretiei traheobronsice si la bolnavii cu diaree acuta
toxiinfectioasa; nu se administreaza timp indelungat din cauza riscului dependentei
Atentie! Poate induce convulsii la copil.

PETIDINA (MIALGIN)
- efect analgezic de 5-10 ori mai redus ca al morfinei; nu are efect antitusiv;
- are efect de tip parasimpatolitic, antispastic;
- efect constipant redus;
F-ter: dureri puternice in colici (asociat cu antispastice), infarct miocardic acut,
cancer, dureri postoperatorii, pregatirea anesteziei generale si a interventiilor chirurgicale,
analgezia obstetricala, edemul pulmonar acut;
CI: alergie, deprimare respiratorie marcata, traumatisme craniene si HIC, copii sub 3
ani;
- reactii adverse: slabiciune, ameteli, sudoratie, uscaciunea gurii, uneori greata si
voma, deprimare respiratorie, constipatie, retentie de urina.
- poate produce dependenta; toleranta apare lent.
- posologie: 25-100 mg i.m. sau 25-50 mg in injectie i.v. lenta.
- nu se asociaza in seringa cu barbiturice, heparina, aminofilina.
- este interzisa asocierea cu neuroleptice fenotiazinice datorita riscului mare de reactii
toxice

FENTANYL
- este cel mai puternic analgezic (de 80-100 de ori mai puternic decat morfina); - se
indica ca analgezic major aditional in anestezia generala sau locala, in neuroleptanalgezie
impreuna cu droperidol, ca premedicatie anestezica, pentru inducerea anesteziei si mentinerea
anesteziei generale sau locale.
• Plasturii (DURAGESIC) sunt indicati in: tratamentul durerii cronice din cancer care
necesita terapie cu opioizi (fiind aplicati timp de 72 ore, dupa care se inlocuiesc cu un alt
plasture aplicat in alt loc. Se mai gaseste si sub forma de preparate sublinguale (OTFC).
CI: operatie cezariana (inainte de extragerea fatului), in caz de depresie centrala
respiratorie, de crestere a presiunii intracraniene.

TRAMADOL
Fcin.: absortie p.o. foarte bună (90%), fapt ce permite o rată a dozelor eficiente pe
căile enterală/parenterală aproximativ unitară.
Mecanismul actiunii analgezice:
- agonist opioid, central
- mecanism monoaminegic spinal, la nivelul căilor descendente inhibitoare ale durerii

4
 - inhibă recaptarea serotoninei
- inhibă recaptarea noradrenalinei (NA), create concentratia NA în fantele sinaptice,
stimulează receptorii adrenergici presinaptici alfa-2 si induce analgezie.
Ftox.: Efecte secundare de tip opioid:
- cu incidentă similară agonistilor opioizi clasici: greată, vomă (la doze uzuale)
- cu incidentă mai scăzută: depresie respiratorie, sedare, constipatie (la doze înalte)
Fepid.: CI.: epilepsie
Interactiuni:
- asocierea cu inductoare enzimatice ale izoformei CYP3A4, scade efectul analgezic
al tramadolului (ex. carbamazepina)
- asocierea cu antidepresive IMAO (risc crescut de potentare a toxicitătii)
- asocierea cu medicamente care cresc activitatea serotoninică induce sindrom
serotoninic sever (ex: IMAO neselectivi si selectivi IMAO-A, antidepresive triciclice,
antidepresive ISRS, petidină, săruri de litiu)
Fter. si Fgraf.:
Indicatie: dureri moderate, acute si cronice; durere ce nu raspunde la analgezice
nonopioide si pacienti cărora AINS le sunt contraindicate
Căi: p.o., s.c., i.m., i.v., rectal. Posologie: 50-100 mg/ o dată, repetat la 4-6 ore si la 12
ore, în insuficientă renală avansată (CI creatinină < 30 ml/min); max. 400 mg/zi la adult si
max. 300 mg/zi, la vârstnic.

Farmacologie experimentală
Acţiunea deprimantă a morfinei asupra respiraţiei

Morfina, ca prototip al analgezicelor cu acţiune centrală, are efecte adverse

caracteristice: deprimarea respiraţiei, dependenţa, toleranţa şi constipaţia. Deprimarea
respiraţiei este unul dintre cele mai supărătoare efecte adverse ale analgezicelor opioide, fiind
mediată de către receptorii μ.
Materiale
1 şoarece, sol. de morfină clorhidrică 2%, seringă de 2ml, cronometru, borcan.
Metoda:
La şoarece se notează numărul respiraţiilor într-un minut şi se observă amplitudinea
mişcarilor respiratorii. Se administrează 150 mg/kgc morfină s.c. Se cronometrează respiraţia
din 30 în 30 min.
Rezultate: După 30 min frecvenţa respiraţiei scade, iar amplitudinea mişcărilor
respiratorii, după o creştere tranzitorie, se micşorează. Apoi pot aparea forme patologice ale
ritmului respirator de tip Biot sau Cheyne-Stokes: întreruperea ritmului respirator prin
perioade de apnee, respectiv creşterea şi scăderea periodică a amplitudinii mişcărilor
respiratorii.
Interpretare: Morfina are efect deprimant la nivelul centrului respirator, diminuând
excitabilitatea acestuia faţă de excitanţii fiziologici (de exemplu dioxidul de carbon). În caz de
supradozare cu opioide, deprimarea respiraţiei se combate cu naloxonă.