Imunologie Curs 17

IMUNOPATOLOGIE
HIPERSENSIBILITATILE

Definiție: Sunt răspunsuri imune anormale, lipsite total de efect protector si care sunt însoțite de reacții
inflamatori acute sau cronice, care produc leziuni tisulare.

Clasificarea pentru HS e Gell-Coombs. Exista 4 tipuri:

1. In HS I apare o clasa inadecvata de Ac = IgE

2. In HS II, Ag vor fi prezentate anormal pe membranele celulelor somatice. In aceste condiții fata de celulele
somatice se sintetizează Ac citotoxici
3. In HS III, apar concentrații excesive de CIC.
! Primele 3 tipuri de HS sunt considerate umorale si imediate.
4. In HS IV, este singurul RIC patologic, in care apar leziuni profunde, extinse, pe termen lung ale țesuturilor . Si se
mai considera ca aceasta HS ar fi întârziată (nu e tocmai corect)

S-a mai descris o HS de tip V care e doar o varianta a HS IV.

Hipersensibilitatea de tip I
Definiție: Un RIU anormal, declanșat de contactul organismului cu Ag obișnuite din mediu, fata de care populația
generala nu reacționează si care se caracterizează printr-o hiperproductie condiționată genetic, de IgE. Aceasta
hiperproductie condiționată genetic de IgE = teren atopic/alergic

Schema de principiu. Se vorbește despre 2 contacte Ag : sensibilizant si declanșator

Contactul sensibilizant este:

- întotdeauna primul contact cu un Ag obișnuit.

- nu are manifestări clinice.
- declanșează un RIU in care se sunt IgE. Aceste IgE sunt Ac citofili, se atașează imediat de membrana DACA
pe membrana exista FcεR. (in primul rând mastocitele si bazofilele au acești receptori)

Contactul declanșator este:

- al n-ulea contact
- are mereu manifestări clinice
- Ca substrat, Ag vine in contact (se fixează) pe IgE care sunt fixate pe FcεR de pe mastocite si bazofile. In
urma acestei legări se activează degranularea in mastocite si bazofile, cu descărcare de mediatori, mediatori
pre/neoformati. Acești mediatori vor induce manifestări clinice de tip alergic (rinita, crize de astm bronsic,
gastroenteropatie atopica, dermatite etc)

Daca tragem acum o linie observam ca singurele elemente anormale sunt IgE

Imunoglobulinele E

Ig E dpdv structural au aceeași structura de principiu cu IgG doar ca pe lanțurile grele au 4 bucle CH (nu 3).
Concentrata normala a IgE e foarte mica, se exprima in UI (1 UI =2,5 ng). Concentrația variază cu vârsta, astfel încât
la naștere un copil are 0,2-2 UI/ml; maximul se atinge in jurul vârstei de 12-13 ani când concentrația e aproximativ
200 UI/ml; la adultul normal ajunge la 30-50 UI/ml. Durata de viată este scăzută in 2,5-5 zile.
Ca si particularități funcționale :
- ele nu activează Complementul
- nu traversează placenta
- sunt citofili (se fix imediat pe R)

1
FcεR

Sunt de doua tipuri : FcεR 1 si FcεR 2 (CD23)

FcεR 1: sunt de înaltă afinitate pentru IgE. Se activează la concentrații mici si recunosc foarte exact Ig E. Acești
receptori sunt prezenți pe membranele mastocitelor si bazofilelor. Dpdv structural acest receptor e un
heterotetramer: un lanț alfa care e extramembranar, pe acest lanț alfa se vor fixa IgE (prin buclele CH2), un lanț
beta care se articulează pe alfa si intra cu ambele extremități in citosol, doua lanțuri gamma atașate de primele
doua alfa si beta, aceste lanțuri sunt TM si pătrund adânc in citosol, ele sunt cele care transmit semnale spre celule.

FcεR 2 (CD23): sunt R de joasa afinitate. Sunt prezenți pe: o clasa speciala de LB – LBε, pe anumite monocite si
macrofage, pe eozinofile si pe trombocite. Dpdv structural sunt si mai speciali decât R1. Sunt formați dintr-un singur
lanț polipeptidic dar cu dispoziție inversata - extremitatea carboxil la exterior si amino la interior. La extremitatea
carboxil avem zona de legare a IgE, aici se leagă Ig E dar de data aceasta prin domeniile CH3 si CH4. După aceasta
zona de legarea urmează un segment = zona de clivaj, iar după ea receptorul pătrunde TM si intracelular. Acest
receptor, CD23, poate fi întâlnit sub 2 forme: clivat și neclivat

- neclivat – are funcție ca un R de joasa afinitate pentru IgE

- clivat - când celulele pe care se afla se activează metabolic, vor descarcă proteaze care ataca R pe zona de
clivaj si o taie. Ceea ce se eliberează acum este extremitatea carboxil si ea va fi pusa in libertate CD23
devenind solubil. In condițiile in care devine solubil acționează într-o manierea citokin-like si constituie un
cuplu funcțional cu IL-4. Împreună cu IL-4 stimulează switch-ul izotipic in anumite LB, care opresc brusc
producție de IgM si Ig G si încep sa producă Ig E.

Reglarea sintezei de Ig E

La individul normal, la sinteza de IgE participa următoarele categorii de celule :

 APC - de obicei cel dendritice

 LT cu rol imunoreglator (LTh, LTreg). Dintre LTh, participa o categorie de LTh2 care au primit indicativul
epsilon si participa si niște LTh1.
 Celule cu rol efector. Aici intra LB obișnuite (indicativul µ– adică sunt LB care la prima stimulare produc
IgM, doar ca acestea vor fi deturnate si vor produce IgE; CHIAR SI IN CONDITII NORMALE)

Mecanismul

APC vin cu Ag care ajung in organele limfoide secundare unde așteaptă LTh. Primele LTh care se activează sunt
LTh2 ε si in urma activării, aceste LTh2 ε încep sa sintetizeze IL (mai ales IL4, in cantități destul de mari) . Acest IL4
stimulează LB atât LBε (CD23+) cat si cele obișnuite (LBµ). Primele care sunt activate sunt LBε. In urma acestei
activări LBε descarcă proteaze care taie receptorul CD23 pe zona de clivaj, se eliberează segmentul carboxil terminal
care devine CD23s. Apoi se activează LBµ, doar ca primesc 2 semnale de activare. Primul e de la IL4 iar al doilea va
fi CD23s si se declanșează switch izotipic cu producție de IgE .

Lucrurile nu sunt chiar așa simple pentru ca CD23s nu poate sa activeze LBµ decât daca e glicozilat. Atunci
organismul nostru a creat niște mecanisme de control strict pe glicozilare, controlează glicozilarea prin 2 categorii
de factori :

1) Reprezentata de peptidele din grup GEF (factori stimulatori ai glicozilarii). Acești GEF sunt toți elaborați de
LTh2 ε.
2) Reprezentate de grupul GIF (inhibitori ai glicozilarii). Sunt produși de LTreg.

Rolul LTh1: pot fi si ele activate dar in număr mai mic, tot de APC. Prin stimulare ele vor produce mai ales IFNγ iar
IFNγ blochează activarea LB, blochează diferențierea spre LTh2 având efect inhibitor asupra RIU cu Ig E.

Prin aceste mecanism de control sunt concentrații foarte mici in mod normal.

2
 In condiții patologice : (nu trebuie sa apară toate la același individ, e suficient unul)

 Unii pacienți au dovedit un nr mult mai mare (chiar x2 ) de LBε -> creste mult sursa de CD23s
 Alții au prezentat un nr x2 sau x3 de Lth2ε -> mult mai mult IL4 si proteine GEF
 Unii au dovedit un deficit numeric sau funcțional de LTreg . In aceste condiții a scăzut producția de GIF
 Alții prezinta un număr scăzut de LTh1, scăzând producția de IFNµ (inhibare pentru RIU )
 La unii au fost puse in evidenta tipuri speciale de MHC = HAPLOTIPURI. Exemplu : unii prezinta MHC I de tip HLA
B8, care sunt slabi activatori ai LTreg; unii au MHC II de tip HLA BR235 care sunt haplotipuri foarte intens activatoare
de LTh2 ε. (se nasc cu teren atopic. Terenul atopic nu vine din întâmplare, vin de la părinți . E suficient ca un
antecesor sa aibă teren atopic dobândit in timpul vieții ca sa îl trimită la urmași.
Aceste Ig E sunt Ac prin care indivizii se apară împotriva infestărilor parazitare. De aici o foarte mare legătură
intre parazitoze si reacții alergice. Orice pacient care are un nr crescut de Ig E, mai întâi facem o deparazitare
digestiva; nu faceți deparazitari toxice.
IgE nu prea stau libere, ci se fixeaza pe membrane => Anticorpi citofili. Au nevoie de receptori FcEpsilonR

Mecanismele de activare a mastocitelor si bazofilelor

Mastocitele si bazofilele au pe membrane acei receptori FcEpsilonR1(receptori de mare afinitate) ce fixeaza

imediat IgE cu mare specificitate chiar si in concentratii mici.
Mastocitele si bazofilele vor fi tapetate de IgE in urma primului contact cu antigenul(sensibilizant).
Dupa un timp, dupa un numar de contacte cu acelasi antigen, antigenul se va fixa pe IgE, care la randul lor se
vor fixa pe FcEpsilonR. Acesta este contactul antigenic declansator.
Fixarea alergenelor destabilizeaza mai intai regiunea Fab de pe IgE, iar aceasta destabilizare este transmisa
in lanturile grele IgE pana cand lanturile sunt fixate pe buclele CH2, CH3 pe receptorii FcEpsilonR1.
Acestia se vor destabiliza si ei si transmit aceasta destabilizare atat la membrana mastocitara, cat si in interiorul
citosolului(intracelular), avand urmatoarele rezultate:

- Cand se transmite informatia la membrana, aceasta va activa plutele lipidice => Transfera informatia catre
citoschelet(citoscheletul e doar informat, dar DOAR atat)
- Cand semnalul ajunge in citosol si presupune activarea a 3 enzime esentiale:
 Adenilat ciclaza => Creste AMPc => Activare PKA => Fosforilari inclusiv ale proteinelor
citoscheletale(microtubuli/microfilamente) care sunt capabile de contractie
 Fosfolipaza C => Activarea cascadei IP => PIP2 => IP3 + DAG

IP3 difuzeaza mai adanc, se fixeaza pe membrana reticulului => Destabilizare receptorial/membrana reticulara =>
Deschidere canale de Ca. Acesta va intra in citosol prin gradientul de concentratie si activeaza elementele
citoscheletale.
DAG activeaza PKC, care in prezenta Ca induce cascade de fosforilari => Fosforilarea proteinelor citoscheletale.
Prin contractie, granulatiile sunt impinse la membrana mastocitelor si bazofilelor => Eliberarea continutului in
mediul extracelular(Degranulare) => Momentul in care apar primii mediatori(mediatori preexistenti = mediatori
preformati – histamina, serotonina, enzime litice de tip elastaze, hidrolaze acide)

 Fosfolipaza A2

Se activeaza si ea, ataca fosfolipidele membranare, dar pe o alta cale, anume calea arahidonatului cu aparitia
acidului arahidonic ce induce aparitia PAF(factor activator plachetar).
O parte intra pe calea LOX, iar altele pe COX:

 Pe COX => TxA2 + Prostaglandine

 Pe LOX => Leucotriene + Lipoxine

Genereaza produsi de novo = mediatori neoformati -> Apar mai tarziu, dupa o latenta mai mare(necesar timpul de
sinteza)
Cei preformati = molecule neutralizante. Cei neoformati vin cam cu aceleasi actiuni, dar cu o durata mult mai lunga.
3
Efectele mediatorilor preformati
Histamina, serotonina si enzime litice.

1. Histamina
Vasodilatatie si cresterea permeabilitatii vasculare(efect permeabilizant pe vase mici, dar mai ales pe venule).

- Se mai adauga efecte pe tractul respirator -> Bronhoconstritia, edemul mucoasei bronsice si secretia unui
mucus modificat.
- La nivelul tubului digestiv genereaza contractii la nivelul musculaturii netede cu spasme si dureri abdominale
intense si edem al mucoaselor digestive.
- La nivel cardiovascular -> Numai cand histamina e eliberata direct in circulatie si numai in concentratii mari!!
– Aritmogen(fibrilatie atriala cu ritm rapid), efect inotrop negativ ce se adauga vasodilatatiei => Hipotensiune
severa cu stare de soc si colaps vascular.

Colaps vascular = Tensiunea arteriala e sub presiunea de perfuzie glomerulara(70mmHg).

Toate acestea caracterizeaza socul anafilactic(inflamatie extrema, sistemica, foarte intensa)
Este si un foarte puternic chemoatractant pentru eozinofile!

2. Serotonina
Aceleasi efecte permeabilizante pe care le are si histamina, dar da mai mult vasoconstrictie, nu vasodilatatie.
Este un agent dolorigen, stimuland terminatiile nervoase libere cu aparitia durerii.

3. Enzimele litice

Triptaza, Chimaza, Elastaza, Hidrolaza acida -> Produc leziuni la locul in care au fost descarcate.

Mediatorii neoformati
1. PAF Este si el vasoactiv -> Vasodilatatie + cresterea permeabilitatii cu mentiunea ca atunci cand e in
concentratii mari genereaza efect opus(vasoconstrictie) si mai ales vasoconstrictia coronariana.
Alte efecte include:
- Alta actiune este efectul bradicardizant => Sansa de tulburari de ritm pe fond de bradicardie.
- Contractia fibrelor musculare netede din tractul respirator si tubul digestiv.
- Activarea trombocitelor, leucocitelor, mastocitelor tisulare.

2. Prostaglandine PGD2 + PGF2alfa -> Vasoactive si bronhoconstrictoare. PGF2alfa e bronhoconstrictor

foarte puternic.
3. TxA2 – Vasoconstrictor si stimuleaza agregarea trombocitelor.
4. Leucotriene LTC4,D4,E4,F4 – SRSA = substanta lent reactiva a anafilaxiei. Genereaza aceleasi efecte
ca si histamina.

Toti acesti factori deruleaza si actiuni chemoatractante:

Este orientata mai ales pentru eozinofile si neutrofile(principalele atrase in tesuturile cu sensibilitate).

- Pentru eozinofile histamina e un chemoatractant foarte important si I se mai adauga grupul de citochine
ECFA(Factor chemoatractant al eozinofilelor pentrur anafilaxie).
- Pentru neutrofile, LTB4(actioneaza si pe monocite, dar mult mai slab) si grupul NCFA(factor chemoatractant
pentru neutrofile din anafilaxie).

4
Astmul bronsic alergic(extrinsec)
E un sindrom clinic(unul din putinele sindroame clinice) caracterizat prin crize de dispnee paroxistica cu
caracter expirator declansate de contactul mucoasei bronsice cu un alergen.
Criza de astm bronsic dpdv clinic se caracterizeaza prin(triada magica!):

- Bronhoconstrictie generalizata
- Edemul mucoasei bronsice
- Hipersecretie de mucus vascos

Astmul bronsic alergic este foarte rar de intalnit(la fel ca si astmul infectios). Este o boala cronica caruia I se
descriu 3 faze:

 In faza initiala apar crizele de dispnee paroxistica, dar intre crize pacientul este strict asimptomatic
 In faza intermediara apar crizele de dispnee, dar intre crize, chiar daca nu sunt simptome se
pozitiveaza semnele paraclinice(apare hipersensibilitatea bronsica manifestata prin teste pozitive)
 In faza tardiva, crizele sunt din ce in ce mai frecvente si mai indelungate, fiind situatii in care se
ajunge la starea de “rau astmatic“.

Apar si manifestari clinice de disfunctie respiratorie, cat si testele spirometrice sunt pozitivate toate.

Mecanism
Alergenul se fixeaza pe IgE, aflati pe receptori FcEpsilonR1, care sunt pe mastocitele/bazofilele din mucoasa
bronsica. Se produce degranularea, apar si mediatorii neoformati si dpdv functional vom avea:

 Mediatori bronhospastici

In conditii normale, tonusul musculaturii bronsice este controlat de echilibrul dintre AMPc(bronhodilatator)
si GMPc(bronhoconstrictor).
Toti mediatorii bronhospastici se vor fixa pe receptori din suprafamilia receptori cuplati cu proteina
G(GPCR). Se afla pe membrane. Prin activarea proteinelor G induc subsidiar si activarea guanilatciclazei => Creste
GMPc => Activari kinazice ulterioare da triada(bronhospasm, edem, mucus vascos).
S-a observat ca intr-o criza de astm bronsic, bronhospasmul e fazic(are 2 etape):

1. Bronhospasm initial ce debuteaza la 2h de contactul cu antigenul si dispare la cca 4h.

2. Al doilea bronhospasm debuteaza la 10h de la contact si dispare cel mai devreme pe la 16h.

Al doilea bronhospasm e si mult mai intens decat primul.

Evolutia e explicata de cele 2 grupe de mediatori. Primul bronhospasm – mediatori preformati, respectiv al
doilea cu mediatori neoformati.
Mediatorul principal este histamina. In aproximativ 2h tesuturile neutralizeaza histamina(prin histaminaza si
N-Metil-Transferaza).
Al doilea bronhospasm e dat mai ales de prostaglandine si SRSA ce sunt greu de neutralizat.

 Mediatori chemoatractanti

Chemoatractia pentru eozinofile -> Histamina si ECFA. Eozinofilele intra in peretele bronsic si se activeaza
acolo unde deja este un focar inflamator generat de manifestarile precedente.
Prin activare, eozinofilele dau 2 tipuri de manifestari(pozitive si negative pentru individ).

- Favorabile
 Eozinofilele produc mari cantitati de histaminaze!
 Produc PGE1 si PGE2 care blocheaza histamina si descarcarile de histamina, dar in acelasi timp au chiar ele
efecte histamin-like!!
 Pot fagocita granulatii proaspat pe cale de a se sparge.

5
 - Nefavorabile
 Descarca o proteina citotoxica – Proteina majora bazica ce are efect citotoxic asupra tuturor celulelor pe
care le intalneste(pe celule epiteliale bronsice => distrugeri pe suprafete variabile ale mucoasei).

Chemoatractia pentru neutrofile -> LTB4 si NCFA. Intra, gasesc inflamatie si se activeaza si ele. Prin activare
descarca enzime litice, specii reactive de N si O. Au scopul de a distruge antigenul, dar rezultatul este
amestecat(existenta distructiilor locale).
Chemoatractia pentru trombocite -> PAF. Aceste trombocite au si ele efecte pozitive si negative. Dintre efecte,
se enumera mai jos:

 Trombocitele sunt CD23+(FcEpsilonR II). Acesta va fixa IgE, dar nu le fixeaza oricum, ci fixeaza IgE care
ocitele mai descarca prin activare HRF(Histamin-releasing-factor) => Reluarea procesului inflamator.
 Pot sa produca in concentratii mici ROS(specii reactive de oxigen).
 Trombocitele adera si se agrega pe zonele de leziune unde e colagen, aparand microtrombi in vasele
bronsice. Daca obstrueaza complet vasul => Micronecroze in epiteliul bronsic. Un alt mecanism princare sunt
distruse celule.

Acumularea progresiva a tuturor acestor celule amplifica procesul inflamator si in timp procesul inflamator
devine din acut -> Cronic => Insuficienta respiratorie manifesta, hipoxemie si hipercapnie.