Capitolul 10

1 Introducere
Pentru decenii, cercetători au observat prezența micro agenților patogeni în
cazul pacienților cu o gamă largă de afecțiuni inflamatorii cronice. Aceste
patho- gens includ Epstein-Barr virus (EBV), Citomegalovirus, hepatita C
virus, Chlamydia pneumoniae, Mycobacteriaceae, și Borrelia spp. Totusi
prevalenta orice unul agentului patogen într-un special cohorta variază
considerabil în funcție de metodologia din studiul, și nici un singur agent
patogen a fost fiabil detectat în toți pacienții cu un special inflamatorii
diagnostic.
Cu toate acestea, genomul pe baza de detectare microbiană metode care au
apărut în timpul deceniului trecut a arătat vasta Comunitatilor europene de
bacterii, virușilor și ciuperci acum cunoscute ca persista in aproape fiecare
organism site, denumită microbiome umane. Această descoperire a descoperit
mii de noi specii microbiene susceptibile de a contribui la boli autoimune și
procesele bolii inflamatorii. În locul unui singur agent patogen care provoacă
un singur boala, multe dintre aceste microbii în loc par a genera disfuncție de
continuu inter- hotărând cu alte specii în mediul intra-phagocytic partajate.
Încă de a persista în interiorul celulelor imunitar gazdă, microbiome trebuie
neapărat degrada lui gazdă înnăscută de apărare imunitar. Procedand astfel,
agentilor patogeni de asemenea dysregu- târziu alte aspecte ale
metabolismului uman prin direct alterarea expresia de genele umane. Acest
capitol descrie modul de efectul cumulativ al acestor schimbări la
interactome metabolome uman și poate duce la defectarea totală a
metabolismului uman atât de des observate in idiopathic boala cronica.

2 DOMENIUL METAGENOMICS este născut

După finalizarea genomului uman proiect în 2003, cercetătorii au început să
utilizați multe dintre tehnologiile bazate pe ADN care a fost dezvoltat pentru
a decoda genomului uman pentru a explora) Genomi acum microbiană fiind
găsite în corpul uman. Rezultatele au fost fara precedent. Mii de microbi ca
nu fusese niciodata identificate prin tehnicile de laborator pe bază de cultura
au fost usor de detectat în țesutului uman și sânge.
Două la dimensiuni mari, multi-center colaborări garda utilizarea genomului
tehnologii bazate pe la mai bine identificarea si caracterizarea aceste pre-
viously undiscovered microbii. Unul a fost Microbiome umane proiect
(HMP) (2008-2012), o noi pe baza de initiativa finantate de noi Insti- tutes
nationale de sanatate. 1 proiectului, care ia probe de populatiilor microbiene
de 242 sănătos adulti peste 15-18 caroserie site-uri, în cele din urmă generat
mai mult de 3,5 terabases de metagenomic secvențe. 2 a doua initiativa a fost
bazată pe europene proiect MetaHIT (2008-2012), care concentrează în
primul rând pe mai bine care caracterizează microbiome din intestin. 3 În
concert cu un numar de echipe de cercetare private de asemenea axat pe
microbiome cercetare, aceste proiecte reușit în identificarea atât de multe
romanul microbii în Homo sapiens ca astazi cel puțin 90% a celulelor în
corpul uman sunt estimate a fi bacteriilor, viral, ciupercilor, sau în caz contrar
non-de-om în origine.
Ca HMP și proiecte conexe deplasat înainte, cercetare deplasată din studiul o
duzină sau atât de bine caracterizat patogeni umane la explorarea de
nenumaratele specii microbiene ca acum au fost identificate peste aproape
toate caroserie site-uri. Metagenomic Comunitatilor europene de microbi au
fost prezentate la persista nu doar pe caroserie e mucoase suprafețele ci și în
țesuturi și sânge. Polybacterial si infectii cronice au fost detectate in
atherosclerotic tartrul. 4 Microbiene ARN a fost detectat chiar în sănătos
sange uman. 5 plămânii sunt acum a inteles sa port o microbiome precum, de
compozitia care diferă în cazul pacienților cu boli cronice condițiile
pulmonar. 6 chiar de biofilm scoase din protetice hip articulații în timpul
revizuirii arthroplasties a fost demonstrat la harbor zeci de distincte
phylotypes bacteriene. 7
Din octombrie 2013,) Genomi Online listele de date completate și publicat
2337) genomi, cu un alt 24,303 bacteriene în curs. 8 Chiar și așa, fiecare nouă
metagenomic analiza continuă pentru a permite cercetătorilor pentru a
identifica necunoscute anterior microbii. De exemplu, o analiză prin Nasidze
et al. a cavitatii bucale identificate 101 bacteriene umane genuri în gură
precum și 64 genuri necunoscute anterior la stiinta. 9

În mod similar, cunostintele noastre din cronica viruși care persista in H.

sapiens (virome) de asemenea a evoluat rapid. Am cunoscut de ceva timp ca
mai multe bine caracterizat virusi precum polyomaviruses infecta și rămân cu
majoritatea oamenilor pe toata durata vietii. Încă persistent viral popula
complet nouă de numeroasele unghere acum au fost descoperite. După
analizarea virome fecale de mono- zygotic gemeni și mamele lor, Reyes et al.
a descoperit că 81% din citește generate de acest virome nu au corespuns cu
cele ale oricarei virușii cunoscuți. 10 în 2011, mindria et al. au raportat că
anterior bacteriophages uncharacterized domina cavitatea bucală, și mai
multe fagilor servi ca rezervoare de patogen funcția de gene. 11

3 UMANE SUPERORGANISM
De aproximativ 20,500 gene exprimate de genomului uman sunt cu mult ei
fiind de milioane de gene exprimate de noastre inhabi microbiană- tants.
Intestinelor umane microbiome singur isi exprima cel putin 9 milioane unic
de gene. 12 rezultă că nu putem studiul bolii prin studierea genomului uman în
izolare. Milioanele de proteine și metaboliți exprimate de microbiome
continuu să interacționați cu genomului uman, alterarea modul în care genele
umane sunt ulterior exprimate. De exemplu, o analiză a demonstrat că
expresia a cel puțin 463 genele umane este schimbată în timpul unui singur
infectarea cu Mycobacterium tuberculozei. 13
Această nouă înțelegere redefinește ce inseamna sa fii om - Fiintele umane
sunt acum mai precisa a descris ca superorganisms. De metabo- lism al
omului superorganism reprezintă o combinație de microbiene și atributele
umane. De exemplu, angiotensin umane-convertirea enzime (ACE) a fost
asociat cu un infarct miocardic, boala lui Alzheimer, diabet zaharat, și
sarcoidosis. 14 încă expresia de ace de asemenea a fost demonstrat a fi
downregulated de Lactobacillus și Bifdobacteria, microbi com- monly găsite
în produse lactate. 15 capacitatea de aceste și alte transmite microbi direct
modifica gena umane expresia semnificativ vizează patogeneza inflamatorie
condiții, deși în moduri nu este încă pe deplin intelese.
Proteine și metaboliți generate de microbiome tehnică mobilă pătrund în
corp. Din molecule mici găsite în sânge uman sănătos, 36% sunt create prin
intestinelor umane microbiome. 16 nenumaratele interactiuni intre aceste
externe și de proteine gazdă în organism, in continuare interactome, afectează
o matrice a proceselor metabolice umane. De exemplu, prezența sau absența
special metabolitilor microbiană în sânge de orice cauza medicației
acetaminophen individuale pentru a fi metabolizate diferit de la persoană la
persoană. 17
Aceste interacțiuni transgenomic sunt complicate de faptul că structurile de
multe proteine microbiene sunt identice sau foarte asemănătoare cu cele
exprimate de către genomului uman. De exemplu, unele bacterii de
metabolizare acid folic și glucoza cu un metabolism similara cu cea a
gazdelor lor umane. Din cauza această suprapunere, umane superorganism
poate avea o mare dificultate proteine distinctive și metaboliți create de
microbi de cele recunoscute ca "auto".
Acest "molecularly puna" este extrem de comun. Zeci de mii de proteine-
interactiuni proteine au fost documentate între) Genomi Yersinia, Salmonella,
Escherichia coli, și genomului uman. 18 Kusalik et al. identificate 19,605
pentamers de la Hepatită C virus polyprotein cu un nivel ridicat de
similitudine cu proteome umane. 19 Acest nivel ridicat de similitudine persista
chiar cand echipa utilizate mai a cloroplastelor motivele ca sondele pentru
scanare de identitate.

4 De MICROBIOME IN SANATATE SI DE BOALA

O creștere corp de cercetare demonstrează că microbiome compozitia adesea
modificări în timp la pacientii cu o gamă de afecțiuni inflamatorii cronice.
Acest perturbări în organism populatiilor microbiene, sau dysbiosis, este
asociat cu un număr tot mai mare de condiții cronică inclusiv tipuri 1 20 și 2 21
diabet, boala lui Crohn, ulcerative colitis 22 și psoriazis. 23 De exemplu, Amar
et al. recent a demonstrat că 16S de recombinare ADN serului sanguin
concentrarile au fost semnificativ în 3280 elevată subiecte fără obezitate sau
diabet la bază dar cine mai târziu dezvoltat diabet. 24
Compozitia microbiome a putut chiar este indicat pentru deplasare în cazul
pacienților cu cancer. Kostic et al. analizate intregul sau genom secvențe de
la pacienții cu colorectal carcinomas. 25 de Bacteroidetes și Firmicutes phyla
erau consumată în tumori, intrucat Fusobacterium secvențe au fost imbogatit
in carcinomas. Pacienții cu boli cronice lyme boala si oboseala cronica
sindrom expuse modifica mult proteomes cefalo-rahidian, care de asemenea
diferă de cele ale persoanelor sănătoase. 26 Considerând că aproape toate de
proteine atipice în corpul uman sunt de origine microbiană, aceste diferente
proteomic direct reflecta deplasările în compoziția microbiome.
Aceste modificari a microbiome in sanatate si boala implica întregul
ecosistemelor microbiene. Astfel, boli cronice procese antrenată de infectie
sunt probabil din cauza unor modificări în complex comunitatilor microbiene
mai degraba decat achizitionarea de un singur agent patogen. Rezultă că Koh
e postulates, care dicteaza ca o singură infectioase trebuie să fie cauzate de un
singur agent patogen, nu mai sunt loc in actuala eră a metagenome.
Din pacate, studiile de microbiome compoziția în sanatate si boala sunt
complicate de o serie de variabile de mediu care poate cauza de asemenea
schimbări semnificative în organism populatiilor microbiene. Acestea includ
geo- locația grafic, consumului de alimente, admisie apă, precum și de
utilizare a medica numeroasele unghere și suplimente. Aceste suplimentar
factorilor de mediu care contribuie la variabilitatea microbiome semnificative
peste luni, săptămâni și chiar zile - cu atit mai mult ca nici microbiomes de
monozygotic gemeni nu sunt mai similare decât cele de frate gemeni. 27
Rezultă că în timp ce identificarea specii prezente în cazul pacienților cu o
anumita stare inflamatorie poate oferi indicii valoroase despre dis- ușurința,
nu ne putem concentra doar pe studii pe bază de populație. În schimb, ne
trebuie să examineze ce microbiana) Genomi efectiv de a persista si de a
influenta procesele metabolice a organismului.

5 VITAMINA D RECEPTORUL NUCLEAR DYSREGULATION

 Cele agentilor patogeni cele mai de succes la care cauzează boala tind să
persiste în interiorul celulelor din sistemul imunitar. M. tuberculozei și de
EBV sunt două exemple. Capacitatea de a acestor intracelulare agentilor
patogeni de a persista in celulele nucleated le permite să direct interfera cu
transcrierea, traducere, și ADN procese de reparare. Dacă acumularea de
erori care rezultă din această interferență depășește capacitatea de celulare
mecanismele de reparare, interactome poate devenit semnificativ
dysregulated. De exemplu, Helicobacter pylori infectie generează instabilitate
genetice semnificative în gastrice celulele epiteliale prin perturba
mecanismele de reparare ADN lor. 28
Unele intracelulare agentilor patogeni (de ex. M. tuberculozei si EBV)
supravietui prin dysregulating expresia de gene de vitamina D receptorul
nucleare (VDR). Doar un deceniu în urmă, VDR a fost studiat aproape
exclusiv în contextul metabolismul de calciu. Astazi, totusi, acest receptor a
fost demonstrat de a exprima cel puțin 1000 gene, cu mult mai multe
presupusei gene candidati din conducte. 29 VDR promoteri sunt omniprezente
pe tot parcursul genomului uman, si gene asociat deja cu VDR regulament
sunt direct ansamblurile bielă- nected la boli autoimune și procesele
inflamatorii. 29 receptorul de asemenea exprimă gene legate de cancer,
inclusiv metastaze condensatorul antiparazitare proteine 1 (MTSS1), care
joacă un rol cheie în promovarea apoptosis și avea o celulă ciclu în celulele
canceroase. 29
Pe lângă rol cheie în transcrierea regulament, VDR se află de asemenea în
inima omului răspunsul imun innascuta. Acesta isi exprima TLR2, care
permite sistemul imunitar să recunoască polizaharidele bacteriene. În supli
indignare., ea reglează exprimarea cathelicidin și b-antimicrobiană peptide
(amperi), care joaca roluri vitale în țintind intracelulare agentilor patogeni.
Astfel, orice microb capabil de activitate ar signif dysregulating VDR- icantly
dezactiva răspunsul imun innascuta, facilitarea sale de persistenta. Intr-
adevar, mai multe a agentilor patogeni cel mai adesea legate de Boală
inflamatorie au evoluat pentru a supravietui exact în acest mod. Persistent M.
tubercu- losis a evoluat pentru a încetini activitatea VDR. Atunci când liniile
celulare lymphoblastoid sunt infectate cu EBV, activitatea VDR
downregulated este la fel de mult ca de 15 ori. 30 Mycobacterium leprae, 31
citomegalovirus, 32 și Borrelia burgdorferi 33 de asemenea inhiba activitatea
VDR in grade diferite. De ciuperci Aspergillus fumigatus, comună în chistice
fibroza, secretes un gliotoxin ca downregulates semnificativ expresia VDR. 34
În plus, specii bacteriene în biofilm adesea secrete de sulphonolipid capnine,
35
pe care am demonstrat poate inhiba VDR activare. 36 într-adevăr,
dezactivarea înnăscută răspunsul imun prin calea VDR este un astfel de
mecanism de supravietuire ca multi mai logic agentului patogen specii
capabile să persiste în același sau similar fi probabil identificate in anii
urmatori.

6 FLOW-PRIVIND EFECTELE DYSREGULATION VDR

VDR dysregulation generează un număr de dezechilibre ca alte compro- mise
homeostasis și imunitate. A activat VDR este responsabil pentru exprimarea
CYP24A1, un enzime în principal responsabil de dezactivare a activ vitamina
D metabolit 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-D). 37 În plus, inflamarea
asociate cu persistente intracelulare microbii provoacă excesul de productie
ale enzimei CYP27B1. Acest lucru duce la creșterea conversie a 25-
hydroxyvitamin D (25-D) în 1,25-D. Ambele procese cauza 1,25-D
concentratii pentru a mări. Intr-adevar, concentratii ridicate de 1,25-D scurse
în sistemul sangvin au fost demonstrat în mai multe condiții inflamatorie,
inclusiv tuberculozei si poliartrita reumatoida. 38 nostru de analiza a
descoperit că 85 de 100 pacienții cu boli autoimune și condițiile inflamma-
nu avea concentratii ridicate de 1,25-D, variind de la 110 pmol/l la o înaltă de
350 pmol/L. 39
Sistemul nostru de date indica faptul ca, deoarece concentrația acestuia
crește, 1,25-D pot de asemenea dysregulate expresia de gene prin intermediul
receptorilor nucleare altele decât VDR. 40 Acestea includ androgen
receptorului, glucocorticoid receptor, și de a- și b-tiroidă receptori. 41 Fiecare
dintre aceste receptorilor nucleare controlează, de asemenea mai multe familii
de amperi (20, 17, și 15 familii, respectiv, din 22 analizat de Brahmachary et
al. 42 ). Astfel, cum 1,25-D se acumulează în cadrul celulelor infectate, acesta
poate dezactiva activitatea de aceste Amperi precum, leav- ing gazda
immunocompromised din ce în ce mai mult.
7 INFECȚIE SUCCESIVE
Cum dobândite agentilor patogeni lent activitatea VDR și legate receptorilor,
un individ e microbiome deplasări treptat spre un stat care promovează
descoperite bolii. În timpul acestui proces de "infecție succesive", gazda
microbiome deplasări treptat departe de un stat homeostatice. Agentii
patogeni oportunist sunt progresiv încorporate în microbiome, unde se
modifica expresia a genomului uman. Ca rezultat, interactome devine tot mai
dysregulated. Celulele umane infectate nu reușesc să corect express
metabolitilor umane în prezența proteine, enzime, și metaboliți generate de
acumularea patogene) genomi.
În plus, orice agent patogen care reduce receptorul nuclear AMP expres- sion
încetinește înnăscută răspunsul imun astfel încât host mai ușor dobandeste
chiar mai microbii, din care unele pot bine symbiotically suprima AMP.
Aceasta creează un efect de bulgăre, în care el devine progresiv mai ușor
pentru gazda pentru a dobândi agentilor patogeni ca puterea de răspunsul
imun wanes.
Ca un număr în creștere de agenti patogeni devin încorporate în microbiome,
un pacient poate în cele din urmă începe să prezent cu scop clinic evident
simptome caracteristica unei inflamatorii diagnostic. Fiecare unic de
simptome variază în funcție de locație, specia, si virulenta a traseului- ogens
au acumulat în microbiome lor. Simptomele variază între indivizi din cauza
semi-număr infinit de moduri în care proteinele microbiene si metabolitilor
pot interfera cu cele ale gazdă.
În timp ce infectia succesive conduce la dobândirea de mai multe agentii
patogeni în timp, diversitatea microbii într-un special niche poate nu neapărat
crește. Microbii sunt extrem de competitiv, in sensul ca anumite agentii
patogeni adesea cu succes outcompete mai mari populatii de alte specii mai
puțin agresivă. Niveluri mai ridicate de disfuncție poate rezulta dacă speciile
trapezoidală sunt pierdute. Intr-adevar, unele studii arată că diversitatea
microbiome este diminuată în cazul pacienților care sunt deja bolnav. De
exemplu, coborâți diversitatea microbiană a fost raportat în curajul de a
sugarilor cu eczeme atopic. 43 În alte cazuri, succes- sive infectie poate
conduce la o mai mare diversitate de specii. În femei care suferă de vaginosis
bacteriene, de exemplu, microbiome vaginale compozitia adesea în treapta a
devenit mai multe categorii taxonomice-bogat decât cea a subiecților
sănătoasă. 44

8 COMORBIDITY
Pacienții cu una inflamatorie diagnostic sunt cel mai mare risc pentru
dezvoltarea unui al doilea. De exemplu, Prospectiv studiu epidemiologic de
un infarct miocardic (prim-) studiul a constatat ca linie de bază simptomele
depresive au fost asociate cu un risc crescut de boală de inimă coronare pe
termen scurt și cursă pe termen lung în caz contrar sănătos, European, de
varsta mijlocie barbati. 45 suprapunerea simptomelor și boala prezentarea
associ- ated cu condițiile comorbid direct reflectă variabilitatea inerente
procesului de infecție succesive. Nu există două persoane expuse la patogeni
în timp vreodată să dobândească exact același se amestecă de specii in
microbiome lor. Nu există- înainte, nu există doi indivizi va mai dezvolta o
boala identice prezentare, și simptomele de pacienți cu diagnosticele similare
pot fi așteptat la peste- poala si fluctua cu timpul. Figura 1 arată măsura în
care pacienții cu o boală inflamatorie suferă adeseori din alte condiții
comorbid.
Acest sugerează că diferitele inflamatorie diagnostichează sunt cel mai bine
studiat împreună. Pragma curent adesea dictează că una inflamatorie starea
este direct legatura cauzala unui al doilea, desi mecanismele în spatele
acestor assump numeroasele unghere rămân neclare. De exemplu, obezitatea
este în general crezut de a provoca diabet. Totuși, creșterea dovezile arată că
intestin microbiome este signif- icantly modificate în cazul pacienților cu
ambele condiții. 46 poate fi mai probabil, apoi, că ambele obezitate și diabet
apar treptat împreună din cauza infecții succesive sau un comune care stau la
baza patogenezei.
In aceeasi vena, pacienții care suferă de afecțiuni inflamatorii fizice condiții
sunt cel mai mare risc pentru dezvoltarea disfunctiei neurologice și viceversa.
Acest sugerează că neurologice si boli autoimune diagnostichează, care sunt
în prezent separat în diferite specialități medicale intr-adevar, poate proveni
de la similare care stau la baza proceselor infectioase. Intr-adevar, dysbiosis a
microbiome a fost documentată în cazul pacienților cu o gamă de condiții
neurologice inclusiv scleroza multipla, 47 autismului și obsesiv-autocritică
dezordine. 48

9 FAMILIAL AGREGARE
Agregare familial trebuie să fie reexaminate în lumina comorbid dispunerii.
O gazda de studiile arată că rudele pacienții cu boli inflamatorii sunt mai
susceptibile de a fi bolnav singuri. De exemplu, un 2006 studiu de Anaya et
al. al familiilor care au un membru cu sindromul lui ̈gren Sjo primară a aratat
ca 38% avut cel putin unul de gradul relativ cu o boala autoimuna versus
22% din familiile de control. 49
În timp ce această gruparea grupurile de afecțiuni inflamatorii in familii ar
putea fi explicată prin partajarea de genele comune, orice astfel de gene
confera cunoaște niciun avantaj de supraviețuire și ar trebui ulterior au fost
weeded de la populatie. În schimb, agregare familial probabil rezultate de la
partajarea comune de microbi. De exemplu, infectate mame, tatii, și frații
sunt toate sursele principale pentru H. pylori dobandirea printre copiilor;
mama infectate servește ca sursa principala pentru copilarie achizitia de
microbi. 50 anumite agentii patogeni au fost prezentate pentru a traversa
placental bari- rier și chiar persista în fluid amniotic, spermã și oul. 51 Aceste
microbii pot fi astfel trecut cu ușurință de la generatie la generatie.
Agentii patogeni trecute din linia matern nu par a avea un efect deosebit de
puternic pe microbiome din generatiile urmatoare. Fondator populatiilor
microbiene de un infant emis de nasterea vaginale îndeaproape oglinda cele
ale vaginului mamei sale. În plus, după Cesarean livrare, diferențele de
sugari" fondatori populatiilor microbiene persista luni. 52 laptele matern este
acum intelegea pentru a oferi o microbiome care variază între femei și
depinde de o multitudine de factori. Cabrera-Rubio et al. a constatat ca com-
poziția laptele matern microbiome schimbat semnificativ în decursul a cel
puțin primele 6 luni de lactație. 53 de greutatea mama mai departe vizează
compoziția laptelui matern microbiome ei. Laptele de la mamele obeze tindea
să conțină un diferite și mai puțin diverse comunitatii bacteriene decât cele
obținute de la subiecții sănătoasă. În plus, cele Maici care a suferit/Cesarean
livrare afișate diferite commu bacteriene- nities in mostre de lapte lor apoi
aceste teme care a dat naștere de livrare vaginale.

10 IMMUNOSUPPRESSIVE TERAPII POT PALLIATE SIMPTOME

DAR CREȘTE BOLII PE TERMEN LUNG
Standardul de îngrijire pentru majoritatea boli autoimune și condițiile
inflamatorie este imunosupresie. Tratamentele includ corticosteroids
immunosuppressive utilizate frecvent, metotrexat, și factor de necroza
tumorii-o antago- nists. În timp ce aceste opțiuni terapeutice adesea pe
termen scurt simptom palliation, au saraci asociatiile pe termen lung cu
stabilitate și relapse. Intr-adevar, nu studii definitive au identificat
corticosteroids capabil de a intensifica prognoza pe termen lung sau reducerii
de rate de mortalitate. De exemplu, Gottlieb et al. au raportat că în
sarcoidosis, steroizi utilizare conduce la relapse și contribuie la prelungirea
maladii prin intarzierea rezoluția. 54 La data au existat aproape 150 studiile
clinice testarea agenti potentiali create pentru blocarea inflamarea la pacientii
cu sepsis, și toate au eșuat. 55
Majoritatea immunosuppressive medicamente au fost dezvoltate pentru a
încetini ce este din punct de vedere istoric credea a fi o overactive răspunsul
imun. Totusi, deoarece inflamarea și autoanticorpi asociate cu aceste conditii
devin din ce în ce mai legat de infectie, eficacitatea acestor medicamente
trebuie să fie reexaminate. Prin încetinirea de răspunsul imun,
immunosuppressive medicamente provoca o scădere inflamarea și cytokine
eliberați. În timp ce această reducere a inflamarea poate permite unui pacient
pentru a simti mai bine pe termen scurt, sistemul imunitar ar putea deveni
compromisă până la un punct unde nu mai poate corect menține microbiome
homeostasis. Acest exacer- bates bolii subiacente membru și frunze pacienții
mai vulnerabil la dobândirea de noi agenti patogeni.

11 VITAMINA D SUPLIMENTE SUNT IMMUNOSUPPRESSIVE:

25-D PALLIATES SIMPTOME DAR NU VINDECAREA bolii
inflamatorii
Una dintre cele mai comune suplimente utilizate pentru palliate inflamatorie
eventuale oboseli- toms este cholecalciferol, ca precursor pentru secosteroid
25-D. În timp ce vitamina D a fost mult timp văzută doar ca un element
nutritiv, vitamina D metaboliti sunt actu- aliat potent secosteroids. În 2008
am descrise unele dintre complexitatea inher- ent in actiunile acestor
metaboliti. 37 în timp ce metabolismul o vitamina este caracterizată de un
prim ordin mass-acțiune model, metabolismul vitamina D secosteroids este în
loc reglementat de straturi de feedback și dc-înainte transcriptional caile care
sunt strâns reglementată în H. sapiens. Acest apeluri în întrebarea dacă
cuvântul vitamina cu precizie comunică orice primar de activitati de acest
supliment.
În timp ce buna functionare a VDR este vitală pentru o multitudine de
activitatile necesare pentru o utilizare optimă a sănătății umane, un număr în
creștere de studiile arată că suplimentarea artificiala de vitamina D metaboliti
nu duce la activitatea VDR optimă. În condiții de sănătate, VDR este activată
cu 1,25-D. Încă, ca descrise anterior, dacă 1,25-D concentratiile crește în
cazul pacienților pe măsură ce acestea devin bolnav, metabolit elevată pot
interfera cu capacitatea cheie receptorilor nucleare la corect express de
amperi sub controlul lor. 40
Concentratiile ridicate de 25-D în sânge provoca suplimentar imuno-
suprimării prin o serie de mecanisme. Dickie et al. a descoperit că 25-D
încetinește activitatea de mai multe toll-ca receptori inclusiv TLR2, TLR4, și
TLR9. 56 Un studiu de scleroza multipla a demonstrat ca supliment eficient
încetinit activitatea imunitar de sânge periferic mononuclear celule. 57 într-
adevăr, Arnson et al. a susținut că vitamina D are mai multe imuno-
suppressant proprietăți și ca, pe ansamblu, vitamina D confera un efect
immu- nosuppressive. 58
In ultimii zece ani am realizat mai multe în experimente de
fesimnferosilicomangan din care sugerează că sânge-suportate 25-D este
capabil de a direct bind în VDR buzunarul obligatorii pentru a încetini
activitatea receptorului. 37 de mult cu ligands microbiană ca lentă imunitate
înnăscută de a interfera cu activitatea VDR, acest antagonism ar duce la o
scădere semnificativă în expresia de AMP și TLR2. Acest efect
immunosuppressive crește progresiv pe măsură ce mai mare de doze de
vitamina D sunt administrate, rezultând în J- sau curbe în formă de U evident
în atât de multe din testele clinice. 59 , 60 de reducere în înnăscută activitatea
imunitar îmbunătățește agentului patogen supravietuirea, și homeostasis a
microbiome este mai usor de perturbat.
Am argumentat ulterior, cu creșterea urgenta, ca orice subjec- derivate sau
obiectiv imbunatatiri asociate cu vitamina D suplimentarea pe termen scurt
rezulta din capacitatea sa de a reduce imunopatologie asociat cu un eficient
înnăscută raspunsul imun la elemente ale unui pacient microbiome. 61 Sange-
suportate 25-D probabil oferă refulare simptomatice acționând într-un mod
similar cu medicamente immunosuppressive descrise mai devreme, a caror
utilizare a fost asociată cu rate mari de relapse și instabilitate în timp.
Astfel, în timp ce noi suntem obisnuiti cu astfel de ipoteza ca nivelurile
ridicate de vita- min D suplimentarea sunt necesare pentru a reduce curentul
epidemie de boli cronice, opusul poate fi adevarat. Vitamina D se adaugă la o
creștere varietate de produse alimentare și este mai frecvent utilizate în
clinică, dar incidenta aproape fiecare cronica are, de fapt, mărită. Pentru a
minimiza unor eventuale daune, credem ca sange-suportate 25-D trebuie să
fie păstrată sub nivelul de consens immunosuppressive de aprox- imately 50-
60 nmol/L pentru a optimiza înnăscută funcția imunitar și sănătatea generală.
12 rau de VITAMINA D este din ce în ce mai sustinuta de studii de
înaltă calitate
Descrierea vitamina D ca "soare vitamina" a condus multe pentru a se
presupune că secosteroid nu este susceptibil de a provoca orice daune
serioase (in ciuda faptului ca expunerea la soare poate cauza cancer de piele).
Totusi vitamina D suplimentarea este din ce în ce mai fiind asociate cu o
gazda de sănătate rezultate negative inclusiv leziuni cerebrale, 62 litiazei
renale, 63 crescut os spărturile 64 și creșterea incidenței alergie și atopy. 65
In ciuda acestor rapoarte, multi cercetatori inca mai cred ca vitamina D este
un panaceu. Majoritatea studiilor referențiată pentru a susține aceste ipoteze,
totusi, se bazează în mare parte pe surogat de rezultate și speculații. Cele mai
multe asemenea fail pentru a furniza o baza în biologie moleculară umane
pentru aparenta beneficiile observate in analizele lor. Unii cercetători
presupune că omul străvechi obtinute concentrații ridicate de vitamina D de
la soare pe campiile din Africa și concluzia ca oamenii ar trebui sa faca
acelasi lucru moderne. Cu toate acestea, antropologi nu au date definitive pe
soarele expunerea devreme H. sapiens. Alte studii discuta exemple în care
oamenii care locuiesc la soare- nier latitudini afișează o incidenta inferior de
unele afecțiuni inflamatorii. Totuși, nenumărate alte variabile ruĺźine
analizele lor, și chiar o căutare rapidă de literatura de specialitate relevă
numeroase, dar mai putin frecvent citate, counterexamples. Altii au
argumentat pentru crescut vitamina D supplemen- se enervat pe baza ca
ecrane solare cilindrilor productia de vitamina D în piele, dar chiar la ipoteza
ca vitamina D este în primul rând produsă de iradiere a pielii este acum fiind
interogat 66 și, în orice caz, sunscreen nu pare a cilindrilor vitamina D
productie. 67
În 2009, SUA și Canada guvernele mandatat de smocuri de practică bazată pe
dovezi Center pentru a compila un raport privind vitamina D pentru Institutul
de Medicina (OIM). 68 În efortul de a adresa de discrepantele observate în
vitamina D literatura, acest raport evalueaza toate studiile legate de sănătate
rezultate și vitamina D și/sau de calciu a aerului. După o dovadă- bazat
analize, Smocuri de cercetatori au fost capabile să susțină o asociere pozitivă
numai între vitamina D a aerului și os sanatatii. In cazul tuturor celorlalte
cronice sau inflamatorie a conditiilor analizate, au gasit nici o dovada in
sprijinul unei asocieri între vitamina D a aerului și îmbunătățirea sănătății.
Comitetul de OIM decis deci nu pentru a crește zilnic neizolați. o admisie de
vitamina D și alte remarcat faptul că admisia secosteroid este asociat cu
rezultate adverse asupra sănătății.
Dat fiind faptul că IOM raport a fost eliberată, rezultatele randomizat bielă-
trolled experimentelor evaluarea utilizarea de vitamina D într-o varietate de
condiții inflamatorie continua sa demonstreze pic beneficia, și chiar rau, din
vita- min D suplimentarea bugetului. Bine conceput studii recent determinată
ca aditivi suplimentari pentru lichidul de vitamina D nu se îmbunătăți
semnificativ dis- ușurința factorii de risc cardiovascular, 69 izolate sistolice
hipertensiune, 70 tuberculozei 71 și infecții respiratorii superioare. 72 Mai
Multe studii au numit in discutie una pozitivă asocieri între vitamina D a
aerului și os sanatate ca IOM comitetului a fost posibilitatea de a sprijini în
2010. În 2013, McAlindon et al. publicate rezultatele unui studiu randomizat
placebo-studiu controlat care arata ca vitamina D3 suplimentarea bugetului
pentru o perioada de 2 ani nu reduce genunchi durere sau pierdere de cartilaj
volumul în cazul pacienților cu genunchiul simptomatice osteoarthritis. 73 Un
alt astfel de studiu găsit risc crescut de incovoiere printre femeile în vârstă
luând vitamina D. 64 O a doua revizuire sistematica a constatat ca vitamina D
suplu- mentation eșuat pentru a îmbunătăți sănătatea os de femei cu cancer de
sân. 74

13 conceptul de VITAMINA D DEFICIENTA ESTE TRUNCHIATE:

mică sange concentratii de 25-D CARE AR PUTEA REZULTA DIN
PROCESUL DE BOALĂ INFLAMATORIE
In ciuda datelor analizate mai sus, vitamina D suplimentarea este de rutină
acu- tified bazate pe o multitudine de studii ca raport concentratii reduse de
25-D în sânge de pacienți cu o largă varietate de condiții inflamatorie. Astfel
departe, de consensul pe aceste constatari a fost pentru a se presupune că
joasă concentra numeroasele unghere ale 25-D sunt rulaj sau care contribuie
la patogeneza acestor boli.
Totusi, concentratii reduse de 25-D adesea detectată în cazul pacienților cu
afecțiuni inflamatorii conditii pot fi un rezultat al procesului de Boală
inflamatorie mai degrabă decât cauza inflamarea. Intr-adevar, datele noastre
sugerează că în condiții de microbiome și interactome dysregulation,
organismul utilizează mai multe mecanisme pentru a natural downregulate
intracelulare productia de 25-D. 37
Expresia enzimei CYP24A1 normal controlează excesul de concentra
numeroasele unghere ale 1,25-D. Cu toate acestea, dacă activitatea VDR este
încetinită de intra-phagocytic microbiome, de enzime nu poate fi exprimata in
robustly. În plus, când 1,25-D crește, downregulates cantitatea de previtamin
D convertit în 25-D. Unul dintre aceste mecanisme este antagonism din PXR
recep nucleare- Pierdem pentru si exprimarea enzimei CYP27A1. Rezultatul
este că sângele concen- trations din 25-D, Metabolitul cel mai des măsurată
în clinică, scădea.
Conceptul de vitamina D - deficienta" a fost mai complicată de arbitrare de a
intervalelor folosite pentru a defini insuficienta si deficienta. Vitamina D
suplimentarea a devenit atât de răspândită ca indivizi care nu doresc să
înghițiți extra sumele din secosteroid poate fi considerat insuficient pur și
simplu pentru că mănâncă a fost suplimentat alimente. 75 într-adevăr, este
dificil de a găsi onu- completate populatii pentru a studia. Cu toate acestea,
studiile de individ sanatos- uals in populatii care nu greoi supliment hranei
lor alimentează cu vitamina D au demonstrat ca subiecte" 25-D concentratiile
sunt în mod natural găsit să fie în intervalul ne astăzi au etichetat ca
"nepotrivite".
Arabia Saudita nu încă adăugați vitamina D pentru a hranei lor de alimentare.
Nu este de mirare, deci, că un studiu a constatat ca 100% din Arabia medical
studentii care primesc sume standard a soarelui și a manca o dieta normale au
fost vitamina D insuficientă sau deficitară în funcție de standardele
convenționale. 75 În mod similar, un studiu al sănătos Bangladeshi femei nu
de completare cu vitamina D a constatat ca aproximativ 80% aveau 25-D
concentratii mai mică de 16 ng/mL. 76 un studiu separat de premenopausal
Bangladeshi femei a ajuns la o concluzie similara. 77 Un studiu de tineri
sănătos adulti de la vest de India, de asemenea nu consumă aditivi
suplimentari pentru lichidul de vitamina D, găsi ser medie concentratia de 25-
D pentru a fi 17.4 ng/mL. 78 în 1992, înainte de vitamina D sup- plementation
a devenit mai comune în China, un Studiul a constatat că sănătos la termen
sugarilor avut ser chinezi concentratiile de 25-D variind de la o medie de 5 la
14 ng/mL, un nivel care ar fi considerate ca "extrem de deficitare" de dogma
curentă. 79
Este tentant să susțin că indivizii în aceste studii nu primesc o expunere
adecvată la lumina soarelui. (Indiferent dacă oamenii necesită o anumită
cantitate de lumina soarelui rămâne de asemenea o chestiune de dezbatere.)
Încă în fiecare exemplu autorii clar constata ca subiectele lor sunt sănătoasă
și foarte functional. În loc de presupunând că aceste subiecte sănătoasă ar
trebui dată extra vitamina D, ca standard curente de ingrijire indică, poate fi
prudent să analizeze dacă gamele am creat pentru vitamina D deficienta si
insuficienta au o baza in stiinta moleculare umane.

14 discuții
În doar un deceniu, descoperirea microbiome umane a descoperit prezența a
mii de microbi susceptibile de a contribui la procesele infec cronică- tious.
Intr-adevar, dysbiosis a microbiome a fost legat de un număr în creștere de
Boală inflamatorie membre. În locul unui singur agent patogen care provoacă
o singură cronice infectioase, microbiome ca întreg grad- ually se mută într-o
parte de la un membru de homeostasis ca oamenii devin bolnav. Cele
agentilor patogeni capabil să persiste în interiorul nucleated celulele sunt
capabili să extensiv dysregulate metabolismul uman prin direct interferează
cu expresia de gene. Un număr de agenți patogeni cheie asociate cu boli
autoimune persista inhibând VDR și ulterior, înnăscută răspunsul imun.
Aceasta le permite să mai ușor se acumulează în microbiome în timp.
Antiinflamator tratamente ca încetini răspunsul imun poate pro- vide pe
termen scurt de îmbunătățire simptomatice, dar ei fac acest lucru pe
cheltuiala microbiome stabilitate pe termen lung. Acest lucru duce la relapse
și crește ca- lihood de comorbid condițiile în timp. De secosteroid numim
vitamina D este immunosuppressive. În cazul pacienților cu afecțiuni
inflamatorii boli cronice, concentratii reduse de 25-D în sistemul circulator
sunt probabil rezultat al bolii proces, mai degrabă decât o provoca. Pentru a
permite sistemului imunitar pentru a menține controlul microbiome,
concentrațiile de sange-suportate 25-D trebuie să fie păstrate sub pragul de
50-60 nmol immunosuppressive/L.