Sunteți pe pagina 1din 49

HEMATOLOGIE CLINICĂ

NOTE DE CURS PENTRU STUDENŢI

1
SINDROMUL MIELOPROLIFERATIV CRONIC
(SMPC)

CONSIDERAŢII GENERALE
• SMC reprezintă un grup de afecţiuni caracterizate prin proliferarea
patologică a unor clone neoplazice derivate dintr-o celulă stem
pluripotentă, tulburare care poate să intereseze simultan sau succesiv
diverse serii celulare;
• rezultă o proliferare a ţesutului mieloid din teritoriile intra şi
extramedulare (metaplazie mieloidă cu hematopoieză extramedulară în
splină, ficat)
• SMPC sunt boli clonale care se pot transforma una în alta, în evoluţie
putând apărea mielofibroza extensivă; deşi iniţial maturaţia şi funcţiile
celulare sunt relativ normale, aceste suferinţe sunt progresive şi adesea
evoluţia se face spre o LAM sau spre o insuficienţă medulară.
• În SMC sunt incluse următoarele afecţiuni1:
o leucemia mieloidă cronică, BCR-ABL1 pozitivă
o leucemia cronică cu neutrofile
o policitemia vera
o mielofibroza primară (metaplazia mieloidă agnogenică,
metaplazia mieloidă cu mieloscleroză - MMM)
o trombocitemia esenţială
o leucemia cronică cu eozinofile, neclasificată altundeva
o mastocitoza sistemică
o boli mieloproliferative cronice, neclasificabile
o neoplazii mieloide asociate cu eozinofilie şi anomalii ale
PDGFRA, PDGFRB sau FGFR1
o mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative
 leucemia mielomonocitară cronică
 leucemia mieloidă cronică atipică, BCR-ABL1negativă
 leucemia mielomonocitară juvenilă
 mielodisplazii/neoplazii mieloproliferative neclasificabile
 entitate provizorie: anemia refractară cu sideroblaşti
inelari şi trombocitoză

1
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid
neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME 114,
NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-26ba-
434b-9f2d-14e543e78c42
2
Boala Caracteristici morfologice

LMC Crestere accentuata de mielocite in sangele periferic si maduva


osoasa
Bazofilie absoluta
Nr trombocite normal sau crescut
Crestere a megacariocitelor
Mielofibroza Anemie normocitara moderata/severa cu hematii nucleate si
idiopatica hematii ,,in picatura”
Fibroza medulara (crestere a fibrelor de reticulina si colagen)
Crestere a megacariocitelor
Mielodisplazia Crestere moderata sau scadere a granulocitelor mature
Crestere a formelor tinere ,,blastice” in sangele periferic si
maduva
Hiperplazia maduvei cu crestere a precursorilor mielomonocitari
TE Nr hematii si nr granulocite normale
Crestere accentuata a trombocitelor sanguine, a megacariocitelor
medulare

Cel mai important element în managementul pacientului cu SMPC este un


diagnostic corect şi o decizie corectă asupra momentului începerii terapiei!

LEUCEMIA MIELOIDĂ CRONICĂ – LMC


(LEUCEMIA GRANULOCITARĂ CRONICĂ)

DEFINIŢIE
• reprezintă o proliferare mieloidă clonală caracterizată printr-o creştere
autonomă foarte pronunţată a producţiei de granulocite (adesea peste
100000/mm3), prin splenomegalie tumorală nedureroasă şi o evoluţie în
două faze succesive: una cronică, în care mieloproliferarea este bine
controlată terapeutic şi alta de transformare într-o LA
PATOGENEZA
• este o afecţiune a CSP în care se produc mutaţii sub acţiunea unor factori
virali, agenţi fizici sau chimici, iradiere, dezvoltându-se o clonă
anormală de celule stem caracterizată prin: translocaţia reciprocă şi
inegală între cromozomii 9 şi 22-t (9;22) care duce la apariţia
cromozomului Philadelphia (Ph1) prezent în toate celulele mieloide
precum şi în eritroblaşti, megacriocite şi chiar limfocitele B;
• la nivel genetic se produce o genă de fuziune bcr-abl
3
• derepresia oncogenică produsă duce la sinteza unui ARNm modificat,
răspunzător de producerea unei proteine anormale (p.210) cu activitate
tirozinkinazică şi care va determina proliferarea necontrolată a seriei
granulocitare cu creşterea masei granulocitare totale, hiperleucocitoza şi
infiltrarea ţesuturilor, mai ales a splinei şi ficatului.2

CLINICA
Forme de debut:
• insidios, pe un fond de fatigabilitate, astenie, scădere ponderală sau jenă
în hipocondrul stâng
• precoce, pacientul prezintă creşterea dramatică a mielocitelor imature şi
mature, în circulaţie şi ţesuturi → splenomegalie → discomfort şi durere
abdominală
• aparent brusc, dar de fapt cu o complicaţie: infarct splenic, colică renală,
priapism, hemoragii retiniene, tulburări neurologice prin leucostază
• rar diagnosticul se pune în momentul transformării blastice
În perioada de stare apar:
• transpiraţii, manifestări hemoragice, dureri osoase
• Clinic:
o paloare
o splenomegalie voluminoasă, nedureroasă în absenţa infarctelor,
regulată, mobilă cu respiraţia, cu fenomene de compresiune
o hepatomegalie moderată care se accentuează în timp

PARACLINIC
sângele periferic3 - hemoleucograma
• hiperleucocitoză (peste 100000/mmc)
• formula deviată la stânga până la mieloblast (mieloblaşti sub 5%)
• predomină mielocite şi metamielocite, eozinofilie uneori
• bazofilie (>50/microl)
• Hb normală sau uşor scăzută
• trombocite moderat crescute
măduva hematogenă:

2
Idem 7, p.65
3
Idem 1, p.339
4
hipercelulară cu raport G/E mult crescut, în care mieloblaştii şi
promielocitele nu depăşesc 10% (raport E/G:1/4–1/10 – hiperplazie
mielocitară)

examenul citogenetic
prezenţa cromozomului Philadelphia (Ph.1) în peste 90% din cazuri în toate
seriile hematopoietice;
examen de biologie moleculară (real time PCR) – gena de fuziune bcr-abl
OBS: pentru a se putea administra tratament specific cu inhibitori de
tirozinkinaza, examenul citogenetic/cel de biologie moleculară sunt
obligatorii

alte investigaţii:
• fosfataza alcalină leucocitară FAL scăzută sau 0
• acid uric, uree, creatinină – crescute moderat
• LDH crescut
• histaminemie crescută asociată cu diferite manifestări; frecvent apare
hiperaciditatea gastrică cu semne directe de ulcer, teste de coagulare
modificate

DIAGNOSTIC POZITIV

Criterii clasice Criterii actuale


1. splenomegalie+/- hepatomegalie
Leucocitoză cu formulă tipică
2. hiperleucocitoză Bazofilie absolută
3. FL deviată până la mbl Monocitopenie
4. bazofilie crecută (5-15%) Trombocite normale sau peste
400000/mmc
5. FAL scăzută Displazii ale granulelor minime
6. prezenţa cromozomului Ph.1 Cromozom Ph.1 (90-95%)
1. MO hipercelulară şi absenţa Gena de fuziune BCR/ABL (peste
mielofibrozei 99%)
8. Vârsta 25-45 ani
DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

5
• Reacţiile leucemoide din infecţiile severe4 (TBC, abcese subfrenice,
sfera ORL) secundare unor tumori maligne, intoxicaţii; în aceste cazuri,
leucocitoza este moderată, cu scor FAL normal sau crescut, reacţia
dispărând odată cu cauza
• alte boli mieloproliferative cronice:
o MMM – splenomegalie gigantă, dură; FAL este normală; în
sângele periferic apar semne de hematopoieză extramedulară
(eritrocite în picătură, eritroblaşti etc)
o PV şi TH – leucocitoza este mai puţin pronunţată şi predomină
creşterea masei eritrocitare, respectiv plachetare
• Leucemia mielo-monocitară cronică, formă de SMD, apare cu
splenomegalie moderată, leucocitotă moderată cu predominanţa
monocitozei, cu neutropenie şi chiar trombopenie
• Leucemia acută – în care apare hiatusul leucemic; mai dificil este când
pacientul vine în puseu blastic

EVOLUŢIE
LMC evoluează progresiv în 3 faze:
1. faza cronică, în care evoluţia clinică este paralelă cu modificările
hematologice (creştere lentă, progresivă a leucocitelor, cu
accentuarea anemiei şi apariţia de blaşti în periferie; sub tratament
evoluţia este favorabilă
2. faza accelerată (nu este obligatorie) – apare o rezistenţă la tratament,
splina creşte progresiv, procentul de blaşti se menţine în jur de 30%
3. faza de metamorfoză blastică, în care LMC se poate transforma în
LA, de obicei LAM1, LAM4, sau chiar LAL
Fenomenele care anunţă acutizarea LMC:
• apariţia semnelor de insuficienţă medulară (anemie, trombocitopenie)
• creşterea procentuală a mieloblaştilor şi a promielocitelor cu
asincronism de maturare nucleocitoplasmatică (peste 30%
blaşti+promielo în MO şi/sau sângele periferic)
• apariţia de anomalii cromozomiale suplimentare (cr Ph. Dublu, deleţii,
trisomia 8)
• creşterea bazofiliei
• creşterea FAL
• accentuarea splenomegaliei

4
Idem 1, p.324
6
• apariţia de complicaţii infecţioase şi hemoragice
• instalarea rezistenţei la mijloacele de tratament specifice fazei cronice
• criterii de diagnostic ale fazei accelerate5

Simptome Semne şi modificări paraclinice


febră bazofilie periferică >20%
transpiraţii nocturne blaşti periferici >10%
scădere ponderală —
splenomegalie refractară blaşti medulari >10%
dureri osoase evoluţie citogenetică clonală
dificultatea de a controla numărul de leucocite
cu terapia antiproliferativă
fibroză medulară (reticulină/colagen)
trombocitopenie(<100,000/µl) nelegată de
terapie

• Criterii de diagnostic ale fazei blastice6

Simptome Semne şi modificări paraclinice


Similare fazei accelerate+adenopatii Blaşti periferici>20%
Cloroame blastice extramedulare Blaşti medulari>20%
Blaşti în cuiburi la examinarea
măduvei

FACTORII DE PROGNOSTIC
La diagnostic
• Vârsta (peste 60 prognostic 7lective)
• Splenomegalia (masivă – 7lective)
• Număr trombocite (<150000 sau peste 700000- negativ )
• Număr de blaşti circulanţi sau medulari (peste 5%), număr metafaze
în măduvă
• Bazofilia sau eozinoflia peste 15% (negativ)
• Alte anomalii cromozomiale în afara cr Phi
• Tumori leucemice extramedulare
• Valori crescute ale LDH

5
Idem 3, p.
6
Idem 3, p.
7
TRATAMENTUL LMC
Obiective:
• scăderea masei granulocitare şi absenţa semnelor de boală
• menţinerea stării de remisiune
• întârzierea metamorfozei bolii
• dorinţa de curabilitate a bolii

În faza de evoluţie cronică:


• inhibitori de tirozinkinază
o cel mai modern şi eficient tratament
o tirozin-kinazele funcţionează ca oncogene în carcinogeneză.
Inhibitorii de tirozin-kinaze sunt molecule mici sintetizate în
scopul blocării căilor de semnalizare intracelulară, cu consecinţa
dereglării unor funcţii ale celulelor, cum sunt proliferarea şi
diferenţierea.
o vizează boala la nivelul molecular, inducând remisiuni
moleculare de boală. Rata de remisiuni hematologice,
citogenetice şi moleculare este de peste 90% - la 5 ani.
o răspunsul la terapie se verifică prin examen citogenetic în primul
an, apoi periodic prin examen molecular.7
o există inhibitori de tirozinkinaza de generatia I: imatinib (Glivec)
şi inhibitori de tirozinkinază de generaţia Aii-a (dasatinib,
nilotinib) etc
o sub acest tratament calitatea vieţii pacienţilor este deosebit de
bună

• alte terapii medicamentoase:


o Hidroxiuree 1500-3000 mg/zi
 este un inhibitor al sintezei ADN şi acţionează prin
blocarea diviziunii celulare şi a maturării precursorilor
medulari.
 reduce rapid numărul de leucocite
 impune monitorizarea frecventă a HLG
o alfa-interferon – utilizat în doze de 3-9 milioane ui/zi timp de 6-
12 luni, singur sau asociat cu hidroxiuree
• transplantul medular cu măduvă alogenică sau autologă

7
Idem 9, p234
8
• splenectomia de necesitate este indicată în splenomegalii gigante cu
fenomene mecanice, hipersplenism accentuat,
• tratament adjuvant:
o prevenirea efectelor hiperuricemiei (Allopurinol+alcalinizarea
urinii+hiperhidratare)
o leucafereze repetate la cazurile cu leucocitoză peste 300000/mm3
pentru prevenirea leucostazei şi în prezenţa semnelor neurologice
În faza accelerată se recurge la creşterea dozelor de inhibitori de
tirozinkinază sau schimbarea preparatului
În faza blastică se aplică tratamentul din LA. Rezultatele tratamentului sunt
minore, cu supravieţuire de 2-3 luni.

POLICITEMIA VERA

DEFINIŢIE
• PV apare în urma proliferării predominante şi necontrolate
(independentă de nivelul eritropoietinei) a eritrocitelor, având drept
urmare creşterea masei eritrocitare totale, poliglobulie, hipervâscozitate
şi hipervolemie, cu repercusiuni hemodinamice importante
• Se asociază, în grade variate, proliferarea seriilor granulocitare şi
megacariocitară (pancitoză) precum şi un proces variabil de
mieloscleroză cu metaplazie mieloidă ectopică.
INCIDENŢĂ
• Apare mai frecvent la bărbaţi, în vârstă de peste 40 de ani.

CLINICA
Debut:
• insidios: cefalee, vertij ameţeli, astenie, tulburări vizuale, prurit după
baie caldă
• brusc (mai rar): episod trombotic acut (infarct miocardic, embolie
pulmonară, tromboflebita membrelor)
• Simptome:
• neurologice (datorate hipervâscozităţii): cefalee, vertij, insomnii,
parestezii, astenie, tulburări vizuale

9
• cardiovasculare: dispnee, palpitaţii, crize de angină pectorală, dureri de
tip claudicaţie intermitentă
• hemoragice: epistaxis, gingivoragii, hemoragii digestive, priapism
• abdominale: epigastralgii cauzate de coexistenţa unui ulcer gastro-
duodenal
• altele: manifestări psiohice (depresie, confuzie, halucinaţii), artralgii
(cauzate de hiperuricemie), dureri osoase, mialgii
• Examen clinic
• cianoză roşie a tegumentelor şi mucoaselor, cu tentă variabilă în funcţie
de anotimp: roşie (vara), indigo (iarna), mai pregnantă la extremităţi,
facies pletoric, semne de grataj
• splenomegalie moderată prin hematopoieză extramedulară şi proliferarea
sistemului reticular8
• hepatomegalie moderată
• HTA secundară hipervolemiei

PARACLINIC
• creşterea volumului sanguin (până la 8-10 litri) cu valori ale Ht de peste
50%
• creşterea masei eritrocitare totale
• hemoleucograma:
o poliglobulie
o leucocitoză moderată în jur de 30 000/mmc, cu bazofilie şi
o trombocitoză până la 1 milion
• măduva hematogenă: hipercelulară cu absenţa hemosiderinei medulare
datorită necesarului de fier pentru producerea unei mase eritrocitare
crescute
• examenul molecular care poate decela mutaţia JAK2V617F pozitivă.
• alte investigaţii:
o VSH foarte scăzut, până la 1 mm/oră
o FAL crescută
o Saturaţia cu oxigen a sângelui arterial normală (peste 92%)
o Vâscozitate sanguină crescută
o Dozarea eritropoietinei din ser şi urină arată valori scăzute în PV
şi crescute în poliglobuliile secundare
o Hiperuricemie (peste 8 mg%)
8
Idem 1, p.356
10
o Nivel seric crescut al vit B12 (peste 900 pg/ml) ca urmare a
creşterii transcobalaminei I şi III9

CRITERIILE DE DIAGNOSTIC ALE PV


Criterii 200110
Criterii majore
1.Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la bărbaţi , 16.5 g/Dl la femei sau altă
dovadă de creştere a masei eritrocitare totale
2.saturaţia normală în oxigen a sângelui arterial (≥ 92%)
3.splenomegalie
4.fără altă cauză decelabilă de poliglobulie (renală, hipoxie, tumoră etc)
Criterii minore
1. trombocitoză (peste 400 000/mmc)
2.leucocitoză (peste 12 000/mmc )(în absenţa febrei sau infecţiei)
3.cariotip anormal medular
4.epo sub 4 Mu7ml
5.colonii eritroide sensibile la epo
6.FAL crescută
7.creşterea vit B12 în ser (peste 900 pg/ml) sau a capacităţii serului de
legare a vit B12 (peste 2200 pg/ml)
Diagnostic pozitiv; toate majore, parte din minore

Criterii WHO, 2007


Diagnosticul pozitiv necesită prezenţa ambelor 11lective majore şi a unuia
minor sau a unui criteriu major şi două minore11
Criterii majore
1. Hemoglobina peste 18.5 g/Dl la bărbaţi , 16.5 g/Dl la femei sau altă
dovadă de creştere a masei eritrocitare totale*
2. Prezenţa mutaţiei JAK2V617F sau a altei mutaţii funcţionale similară
JAK2 (JAK2 exon 12)
Criterii minore

9
Idem 9, p.167
10
Idem 9, p.169
11
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of
myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME
114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-
26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

11
1. biopsia osteo-medulară arată hipercelularitate cu creştere trilineară
(panmieloză) cu proliferare marcată eritroidă, granulocitară şi
megacariocitară
2. concentraţia serică a eritropoietinei scazută sub valorile normale(sub
4Mu/ml)
3. formarea de colonii eritroide endogene in vitro sensibile la epo

*Hemoglobina sau hematocritul

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
De maximă importanţă este excluderea cauzelor de poliglobulie secundară.
• Poliglobulia falsă (relativă) cu Ht crescut şi masă eritrocitară noramlă
apare în:
o pierderi excesive de: plasmă: arsuri, şoc traumatic; de apă şi
electroliţi: vărsături, diaree, acidoză diabetică
o prin distribuţie particulară a sângelui în marile vase (poliglobulia
de stress)
• Poliglobulii secundare
o Prin supraproducţie de eritropoetină apar în:
 hipoxie tisulară generalizată: hipoxia de altitudine,
cardioaptii congenitale cu şunt dreapta-stânga, şunt
arterio-venos, afecţiuni pulmonare cronice, efect
mielotoxic al unor substanţe chimice (benzen, Hg, anilină,
Pb) urmat de eritrocitoză compensatorie
 hipoxie renală localizată: rinichi polichistic, hidronefroză,
hipernefron, stenoza arterei renale
o Prin producţia autonomă de eritropoetină: feocromocitom, boala
Cushing, fibrom uterin, afecţiuni ale SNC (tumori hipofizare)
• Forme cu debut poliglobulic al celorlalte boli mieloproliferative (LLC,
MMM, TH)

Criteriul PV Policitemie Poliglobulie falsă


secundară
Splenomegalie + - -
Leucocitoză + - -
Trombocitoză + - -
Masă eritrocitară Crescut Crescut N
Saturaţie O2 Normal N/Crescut N
12
Vitamina B12 Crescut N N
FAL Crescut N N
Măduva Panmieloză Hiperplazie N
hematogenă eritroidă
Eritropoietina Crescut Crescut N

EVOLUŢIE
PV are o evoluţie lentă (15-20 de ani), cu mai multe faze succesive:
 Faza de eritrocitoză (5-20 ani): predomină creşterea producţiei de
eritrocite şi a masei eritrocitare
 Faza de epuizare compensată: valorile eritrocitare se stabilizează în
limiote normale (luni-ani de zile)
 Faza de epuizare: apare MMM, cu pancitopenie şi tablou de
hematopieză extramedulară
 Faza de metamorfozare blastică: instalarea unei LA terminale (10-15%
din cazuri)

COMPLICAŢII
• Vasculare:
o manifestări hemoragice: epistaxis, hemoragii conjunctivale,
gastrointestinale, uro-genitale, cerebrale
o fenomene trombotice: accidente vasculare cerebrale, infarct
miocardic, tromboză mezenterică
• ulcer gastric sau duodenal
• hiperuricemia: artrită gutoasă, litiază renală, nefropatie urică
• anemia hipocromă feriprivă – prin epuizare rezerve de fier
• aplazia medulară iatrogenă

TRATAMENT
În faza de eritrocitoză: are ca scop scăderea masei eritrocitare totale şi
inhibiţia proliferării medulare.
• flebotomia: 300-500 ml sânge la interval de 2-3 zile, până la scăderea Ht
sub 45%, ritmul sângerărilor de întreţinere fiind dictat de ritmul de
refacere al poliglobuliei. La bolnavii în vârstă şi la cei cu suferinţe
cardiace se scot cel mult 200 ml şi se recurge la flebotomia
izovolumetrică (administrarea concomitentă de Dextran sau Ser
fiziologic)

13
• Flebotomia şi agenţi antiplachetari: aspirina, 300mg de 3x/ zi,
Dipiridamol de 75 mg 3x/ zi; obiectivul este menţinerea Ht în valorile
normale (0.42-0.46 la bărbaţi , 0.39-0.42 la femei)
• chimioterapia: Hidroxiuree (15-20 mg/kg; 2-3 capsule a 500 mg/zi);
• interferon alfa
• anagrelide – agent folosit în controlul trombocitozei refractare la HYU
sau la interferon in SMPC
• splenectomia este folosită doar ca măsură paleativă în fazele avansate
ale bolii
• tratamentul simptomatic al pruritului (antihistaminice, doxepin etc), al
eritromelelgiei, al artritei gutoase12
• există terapii în studiu, care inhibă JAK213
În faza de MMM sau de metamorfozare în LA se recurge la:
• tratament substitutiv (masă eritrocitară etc)
• androgeni, corticoterapie
• tratamentul LA

TROMBOCITEMIA HEMORAGICĂ
(TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ)
TH

DEFINIŢIE
• TH este o boală mieloproliferativă în care măduva are tendinţa de a
produce şi elibera un număr anormal de trombocite; este o boală
clonală, stimulul acţionând pe CSP cu orientare spre seria
megacariocitară: anomalie a celulei stem pluripotente caracterizată
prin proliferarea predominantă a liniei megacariocitar-trombocitare
• Pe plan clinic predomină sindromul hemoragic.
• Este un diagnostic de excludere (anemia feriprivă, boli inflamatorii,
infecţii cronice, neoplazii, alte entităţi ale SMPC)

CLINICA
Dacă trombocitele sunt mult crescute atunci apar:

12
Idem 9, p.173
13
Idem 7, p.56
14
• Sângerări ( disfuncţie plachetară) – hemoragii spontane cutanate şi
mucoase
• Stări de hipercoagulabilitate – tromboze arteriale şi venoase, ischemie
microvasculară, manifestate prin atacuri ischemice cerebrale tranzitorii,
AVC, infarct miocardic, tromboze distale, embolii pulmonare, sindrom
Budd- Chiari, infarct splenic etc
• Simptome vasomotorii : cefalee, ameteli, sincope, tulburari de vedere,
parestezii, acrocianoza, eritromelelgia (raspund la terapia cu
antiagreganti plachetari)
splenomegalie (niciodată ca în LMC sau MMM)

PARACLINIC
• hemoleucograma
o trombocitoză importantă peste 1 milion /mmc
o anemie moderată
o leucocitoză moderată în fazele iniţiale
• MO: măduva hipercelulară cu prezenţă de număr crescut de
megacariocite hiperploide, agregate de trombocite în frotiul medular
• Teste de coagulare modificate în sensul creşterii hipocoagulării datorită
trombocitelor nefuncţionale
• Alte investigaţii:
o Hiperuricemie
o Studiul fierului (pentru excluderea unui deficit fier sau a unei
infecţii 15lectiv)
o Analiza cromozomială pentru excluderea LMC sau SMD
o BOM pentru exluderea MMM
o Excluderea trombofiliei (teste 15lective de coagulare)

DIAGNOSTIC POZITIV
Splenomegalie +sindrom hemoragic sau trombotic+trombocitoză importantă
+EXCLUDEREA CAUZELOR DE TROMBOCITOZA SECUNDARA

Criterii de diagnostic pozitiv:14


Diagnosticul cere îndeplinirea tuturor celor 4 criterii
1.număr crescut susţinut de trombocite peste 450000/microl
14
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classi fication of
myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME
114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-
26ba-434b-9f2d-14e543e78c42
15
2. biopsie osteomedulară cu proliferare a liniei megacariocitare cu
megacariocite mari, mature, în număr crescut. Nu se observă creşteri
semnificative ale seriei granulocitare (nici deviere la stânga) sau a liniei
eritroide
3. nu sunt îndeplinite criteriile WHO pentru PV, MMM, LMC sau SMD sau
altă neoplazie mieloproliferativă
4. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal, sau în absenţa JAK2,
fără evidenţă de trombocitoză reactivă

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• Cu celelalte boli ale SMC: PV, LMC, MMM
• trombocitoze reactive, frecvent posthemoragice, care nu depăşesc 1
milion/mmc15
• leucemii acute – în care apare frecvent trombocitopenia

COMPLICAŢII
• hemoragii:
o mucoase: epistaxis, gingivoragii, metroragii, hematurie, HDS
o cutanate: purpură, peteşii, echimoze, sufuziuni hemoragice
• trombotice: infarct miocardic, embolie pulmonară, accidente trombotice
cerebrale, tromboflebite
• posibilă evoluţie spre MMM sau LA

EVOLUŢIA
• TH are o evoluţie cronică, legată de complicaţiile trombotice sau
hemoragice care pot fi fatale
• Prognostic favorabil, aproape ca la un individ normal
• Risc crescut la cei cu istoric de tromboze, trombocite peste
1500000/microl
• Transformarea în LA este rară

TRATAMENT
Când se începe terapia?
 Vârsta >60 ani
 Istoric de cel putin 1 eveniment trombotic
 Trombocite > 1-1,5 mil/microl

15
Idem 1, p.310
16
Care sunt mijloacele terapeutice?
• simptomatic: agenţi antiplachetari (Aspirină, Ticlid)
• patogenic: cu agenţi alkilanţi gen Clorambucil sau Hidroxiuree în cure
prelungite care pot întârzia proliferarea trombocitelor dar în acelaşi timp
pot determina transformarea leucemică a bolii
• Interferon alfa: 3-5MUI de 3-5 ori pe săptămână.
• Anagrelidele – interferă cu diferenţerea terminală a megacariocitelor,
afectând producţia plachetară

METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOSCLEROZĂ


(METAPLAZIA MIELOIDĂ AGNOGENICĂ)
(MMM)

DEFINIŢIE
• MMM este o boală mieloproliferativă cronică, caracterizată prin
coexistenţa a două procese: proliferare clonală crescută a celulelor
hematopoetice provenite din CSP şi proliferarea elementelor stromale
(fibroblaşti, osteoblaşti) neparţinând clonei maligne, sub acţiunea unor
factori stimulatori eliberaţi de megacariocitele anormale, cu constituirea
fibrozei medulare
• Mieloproliferarea (răspunzătoare de apariţia panmielozei) se desfăşoară
paralel cu metaplazia mieloidă (în splină, ficat, ganglioni), CSP
cantonându-se de la început în splină (apar splenomegalie şi
hematopoieză extramedulară caracteristice bolii)
• Fibroza medulară (cauzatoare a insuficienţei medulare, cu pancitopenie
în stadiile avansate de boală) apare preponderent în MO încă de la
debutul afecţiunii şi este datorată unei displazii megacariocitare; este
semnul distinctiv al bolii
• Este o boală de novo sau este o manifestare secundară a LMC sau PV

CLINICA
 debut insidios: oboseală, inapetenţă, pierdere ponderală, disconfort
abdominal, ocazional dureri osoase
 perioada de stare:
o semne de anemie sau pancitopenie (anemie, leucopenie,
trombocitopenie)

17
o splenomegalie moderată sau gigantă (uneori cu aspect tumoral,
până la creasta iliacă), dură, netedă, nedureroasă16
 poate apare infarctul spenic (durere, frecătură splenică)
o hepatomegalie
o paloare muco-tegumentară ca expresie a anemiei produse prin
dislocarea hematopoiezei, hematopoieză splenică insuficientă şi
ineficientă, hemoragie şi deficit de folaţi

PARACLINIC
• hemoleucograma:
o anemie de grade variate, mai severă în stadii avansate
o număr de leucocite crescut prin granulocitoză absolută, dar
niciodată peste 50 000/mmc; în fazele avansate limfocitele pot fi
chiar scăzute
o trombocitele pot fi crescute iniţial, pentru ca în fazele terminale
să evolueze cu trombopenie
o frotiul de sânge periferic este caracteristic prin prezenţa
hematopoiezei extramedulare, care biologic se manifestă prin:
poikilocitoză marcată, hematii „în lacrimă” sau „în picătură”,
eritroblaşti; forme tinere din seria granulocitară;
macrotrombocite, fragmente de megacariocite
• MO: puncţie medulară „albă” sau cu aspirat medular foarte redus; de
aceea este obligatorie PBO; aceasta arată creşterea ţesutului fibros
(fibroza medulară), benzi scleroase între care sunt prezente insule de
hematopieză activă; se folosesc coloraţii speciale, respectiv impregnarea
argentică pentru fibrele de reticulina şi coloraţia tricromă pentru fibrele
de colagen
• prezenţa Jak2 pozitiv în examenul molecular (PCR)17
• Alte investigaţii
o Hiperuricemie
o FAL crescută

DIAGNOSTIC POZITIV
• splenomegalie gigantă, discordantă faţă de leucocitoza moderată
• tablou de hematopoieză extramedulară
• fibroză medulară la biopsia MO
16
Idem 9, p.235
17
Idem 1, p.340
18
• scor FAL normal sau crescut

Criterii de diagnostic pozitiv18


Diagnosticul cere îndeplinirea a toate cele 3 criterii majore şi 2 criterii
minore
Criterii majore
1. prezenţa de proliferare megacariocitară şi atipii, de obicei cu fibroză
(reticulină sau selective) sau în absenţa fibrozei reticulinice importante,
modificările megacariocitare trebuie să fie însoţite de o creştere a
celularităţii medulare caracterizată prin proliferare granulocitică şi deseori
eritropoieză scăzută (faza prefibroză)
2. nu sunt întrunite criteriile WHO pentru PV, LMC, SMD sau alte
mieloproliferări 19lectiv
3. demonstrarea JAK2V617F sau alt marker clonal (ex MPLW515K/L), sau
în absenţa acestor 19lecti clonali, trebuie să nu existe dovadă că fibroza
medulară este secundară infecţiei, bolilor autoimmune sau altei boli
inflamatorii cornice, HCL sau altui neoplasm limfoid, metastaze maligne
sau mielopatii toxice
Criterii minore
1. leucoeritroblastoză
2. LHD crescut
3. Anemie
4. Splenomegalie

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• mielofibroza ca etapă finală în evoluţia altei boli mieloproliferative
cronice (LMC, PV, TH)
• mielofibroza secundară:
o neoplazii (carcinom de prostată, sân, plămân, stomac)
o mielom multiplu, boala Hodgkin, limfoame maligne
nehodgkiniene, leucemia cu celule „hairy”
o infecţii: tbc, lues
o agenţi chimici şi fizici: benzen, arsenic, estrogeni, iradiere
o alte boli: Gaucher, osteopetroză
În mielofibrozele secundare există hidroxiprlinurie crescută.
18
James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of
myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009, VOLUME
114, NUMBER 5, http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+html?sid=70b441a4-
26ba-434b-9f2d-14e543e78c42
19
EVOLUŢIE, COMPLICAŢII
• forma cronică, cea mai frecventă, evoluează lent (5-15 ani); se ajunge la
insuficienţă medulară sau la transformarea într-o LA mieloblastică (15-
20% din cazuri)
• forma acută, rară poate avea o evoluţie de câteva luni
• Complicaţiile sunt relativ frecvente şi întunecă prognosticul:
o complicaţiile legate de splenomegalie:
 compresii de vecinătate
 infarcte splenice
 HT portală
 Anemie prin sechestrare eritrocitară
o complicaţii legate de insuficienţa medulară: anemie severă,
infecţii repetate, hemoragii
o complicaţii legate de apariţia focarelor de metaplazie
 retroperitoneal
 mezenteric
 ileocecal
o complicaţii legate de tulburări de metabolism: hiperuricemie,
artrită gutoasă, litiază renală, IRA

TRATAMENT
• Este în general simptomatic şi adaptat fazei evolutive a bolii. Până la ora
actuală, terapia medicamentoasă nu şi-a dovedit curabilitatea sau ca ar
prelungi supravieţuirea în MMM
faza de mieloproliferare
• Watchful Waiting
• Optiunile terapeutice sunt:
• factori de creştere eritrocitari – eritropoietina (Epo),
• Preparate de androgeni, corticosteroizi, danazol
• Talidomida şi lenalidomida
• Medicamentul de elecţie pentru splenomegalia simptomatică rămâne
hidroxiureea
• Interferon alfa, 5 MUI, 3-5 ori/săptămînă
• Tratament simptomatic:

• corectarea anemiei severe, a trombocitopeniei severe (transfuzii)

20
• splenectomie (splenomegalii dureroase şi/sau hipersplenism,
trombocitopenii severe, hipertensiune portală, splenomegalie gigantă
refractara la terapie, dureroasa sau asociata cu casexie severa, transfuzii
frecvente
• radioterapie splenică în doze mici (1Gy) în scop antalgic.
Faza de insuficienţă medulară
• transfuzii
• androgeni de sinteză (pentru stimularea focarelor de hematopoieză)
• corticosteroizi în prezenţa hemolizei sau a manifestărilor hemoragice.
La pacienţii cu pronostic rezervat se impune transplant precoce –
transplantul allogenic sau autotransplant de celule stem

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London Limited,
ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-9626-0,
2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill Lange,
Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. James W. Vardiman et all, The 2008 revision of the World Health
Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute
leukemia: rationale and important changes, BLOOD, 30 JULY 2009,
VOLUME 114, NUMBER 5,
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/114/5/937.full.pdf+ht
ml?sid=70b441a4-26ba-434b-9f2d-14e543e78c42

21
MIELOMUL MULTIPLU

DEFINIŢIE
• Mielomul multiplu (MM) face perte din gamapatiile monoclonale, grup
de afecţiuni caracterizate prin proliferarea necontrolată a unei singure
clone celulare ce sintetizează o singură clasă de Ig detectabilă în ser
şi/sau urină.
• Este o afecţiune malignă, caracterizată printr-o proliferare monoclonală
de plasmocite mielomatoase: celule tinere, cu diametrul de 15-30
microni, rotunde sau ovale, cu nucleu excentric cu structură fină; pot fi
evidenţiaţi unul sau mai mulţi nucleoili, anormali, hipertrofiaţi;
citoplasma este intens bazofilă (albastră) sau roşie-violacee (aspect de
„celulă în flacără”) şi poate conţine vacuole cu material hialin (corpi
Russel), uneori numeroase, cu aspect de mură (celule Mott) sau cristale
azurofile.
• Ig sintetizată este identică (imunochimic) în toate celulele mielomatoase
şi este formată dintr-un singur tip de lanţ greu (H) şi un singur tip de lanţ
uşor (L), kappa sau lambda, ca o substanţă omogenă formată din
molecule identice (monoclonală).

ETIOPATOGENEZĂ
• Proliferarea monoclonală de plasmocite mielomatoase (produsă de
regulă în MO, mai rar extramedular) va avea consecinţe locale şi
consecinţe la distanţă care explică manifestările clinice ale bolii
• În producerea MM sunt incriminate stimulări antigenice cronice pe
fondul unei predispoziţii genetice; ca factori declanşatori ai bolii sunt
incriminaţi; virusurile, iradierea, expunerea la azbest, benzen sau alte
substanţe chimice toxice.
• În apariţia clonei maligne din MM au un rol important:
o interleukinele (IL-1, IL-6): IL-6 ca factor de creştere pentru celulele
mielomatoase, iar IL-1 ca factor activator osteoclastic şi de creştere a
exprimării moleculelor adezive; IL-1 este responsabilă de prrogresia
GMSN în MM.
o oncogenele: c-myc (stimulează sinteza Ig monoclonale), bcl-2
(inhibă apoptosisul), ras (stimulează proliferarea plasmoblastică),
genele supresoare p-53 şi RB

22
o precursorii plasmocitari

CLASIFICAREA GAMAPATIILOR
• Gamapatii policlonale19
• Gamapatia monoclonală cu semnificaţie neprecizată
– Benignă (IgG, IgA, IgD, IgM, şi mai rar lanţuri uşoare)
– Asociată cu neoplasme ale căror tipuri celulare nu sunt
cunoscute că produc proteine M
– Gamapatia biclonală
– Proteinuria Bence Jones idiopatică
• Gamapatii monoclonale maligne
– Mielomul multiplu (IgG, IgA, IgD, IgE, si lanţuri uşoare
kappa sau lambda)
 MM classic Overt multiple myeloma
 MM smoldering
 Leucemia cu plasmocite
 MM nesecretor
 MM IgD
 POEMS: polineuropatie, organomegalie,
endocrinopatie, proteină monoclonală, modificări
cutanate (skin)
– Plasmocitomul
 plasmocitomul solitar al osului
 plasmocitomul extramedular
– boala lanţurilor grele
– Amiloidoza
 Primară
 Cu MM (secundară, localizată, şi cea familială fără
proteină M)
– bolile limfoproliferative:
 macroglobulinemia Waldenström
 limfoamele
 LLC

DIAGNOSTIC CLINIC
Modalităţi de debut:

19
Idem 3, p.
23
• dureri osoase sau fracturi spontane (bolnavi trataţi pentru „manifestări
reumatismale”)
• febră, scădere ponderală, infecţii recurente
• simptomatologie neurologică: dureri de tip nevralgic sau nevritic,
parapareză sau manifestări ale sindromului de hipervâscozitate
• depistarea întâmplătoare prin descoperirea unei VSH accelerate, prin
efectuarea unei electroforeze, prin evidenţierea unei proteinurii
neexplicabile sau a unei insuficienţe renale neînsoţite de HTA
Simptomatologia cuprinde ca principale manifestări:
• durerile osoase cu caracter surd, uneori reumatoid, cu exacerbări şi
remisiuni spontane, accentuate de mişcare, localizate mai frecvent la
coloana vertebrală, bazin, centura scapulară, coaste; pot fi prezente
tumefacţii, deformări osoase, uneori fracturi spontane; sunt consecinţa
osteolizei şi osteoporozei pronunţate.
• manifestările neurologice sunt consecinţa:
o prăbuşirii vertebrelor lezate (sciatalgii, pareze, paraplegii)
o infiltraţiei „amiloidice” a rădăcinilor nervilor periferici (radiculite,
nevralgii intercostale)
o infiltrării nervilor cranieni (modificări de vedere, diplopie)
o hipervâscozităţii (somnolenţă, obnubilare, dezorientare temporo-
spaţială, cefalee, ameţeli, vertij, hipoacuzie, nistagmus, tulburări de
vedere)
• manifestări renale: colici nefretice, litiază renală, insuficienţă renală
(produsă sub acţiunea mai multor factori: proteinuria Bence-Jones,
hipervâscozitatea, hiperuricemia, hipercalcemia, infecţia urinară,
amiloidoza, deshidratarea, utilizarea de substanţe de contrast)
• amiloidoza (complicând 10-15% din cazuri) este responsabilă de
apariţia neuropatiilor periferice senzitivo-motorii, a sindromului de canal
carpian, a modificărilor articulare inflamatorii simulând o poliartrită
reumatoidă
• manifestări generale:
o astenie, alterarea stării de nutriţie, fatigabilitate
o manifestările sindromului anemic, manifestări hemoragipare
(echimoze, peteşii, epistaxis, gingivoragii) prin trombocitopenie,
afectarea funcţiilor plachetare şi interferarea Ig anormale cu factori ai
coagulării20; infecţii recurente (prin leucopenie, diminuarea

20
Idem 1, p.443
24
capacităţii de migrare şi fagocitoză a granulocitelor, afectarea
răspunsului imun).

Mieloamele localizate (plasmocitom solitar) sunt oligosimptomatice; ele pot


avea localizare osoasă sau extramedulară (căi respiratorii superioare,
bronhii, plămân, piele, ganglion, splină, ţesut subcutanat, tract gastro-
intestinal, tiroidă, testicul).
Mieloamele indolente sunt asimptomatice, fiind prezente doar modificările
paraclinice.
Mielomul nesecretor prezintă modificările osoase
În leucemia cu plasmocite (extrem de rară, fie ca variantă a MM cu
plasmocite mielomatoase în circulaţie, fie ca stadiu terminal al MM),
simptomatologia este mai zgomotoasă, cu manifestări generale pronunţate.

PARACLINIC
Perturbarea metabolismului proteic
• accelerarea VSH
• hiperproteinemia (8-13 g/dl), hipergamaglobulinemie cu
hipoalbuminemie şi aspect de peak monoclonal (electroforeza
proteinelor serice)
• imunofixare (sau imunelectroforeza) în care migrează electroforetic
monoclonal una dintre Ig şi un tip de lanţuri uşoare
• gradient M cu creşterea monoclonală a unei Ig (cel mai frecvent IgG,
mai rar IgA, foarte rar IgD sau IgE) – prin imunograma
• proteinurie Bence-Jones (PBJ) prin eliminarea unui singur tip de lanţ
kappa sau lambda identic cu cel al Ig mielomatoase; se evidenţiază prin
precipitarea la încălzirea urinii la 50-600 C şi redizolvare la temperaturi
mai joase sau mai înalte; poate fi evidenţiată (şi dozată) electroforetic
• în mielomul micromolecular există numai modificări urinare, în sânge
constatându-se hipoproteinemie, hipoglobulinemie şi VSH normal
• în mielomul nesecretor testele sanguine şi urinare sunt negative; numai
imunofluorescenţa poate demonstra prezenţa Ig monoclonale în
plasmocitele medulare.

Hemoleucograma
• anemie (cu tendinţa erirocitelor de dispunere în „fişicuri de bani”),
granulocitopenia, trombocitopenie. Pe lângă infiltrarea MO, în

25
producerea anemiei intervine supresia eritropoiezei prin medierea
citokinelor.

Medulograma: proliferarea tumorală (peste 30% din celulele medulare) de


plasmocite atipice, cu dislocarea în timp a celorlalte serii celulare.

Examinări radiologice osoase:


• se fac obligatoriu radiografie de calotă, de grilaj costal, de coloană, de
bazin
• ce se poate decela?
o focare osteolitice de diferite mărimi, rotunde sau ovalare, cu margini
bine delimitate, fără semne de condensare în jur; apar pe calotă,
grilajul sterno-costal, vertebre, bazin, oasele lungi
o osteoporoză difuză (demineralizare scheletică)
o modificări de formă ale vertebrelor (tasări, fracturi, prăbuşiri) sau ale
coastelor (fusiforme, fracturi patologice)
o uneori pot apare tumori osoase care erodând periostul să invadeze
ţesuturile moi.

Alte examinări:
• hiperuricemie şi hiperuricurie; hipercalcemie
• azotemie, creşterea creatininei serice
• cilindri în sedimentul urinar
• alterări ale testelor de coagulare
• valori peste 3 mg/l ale beta-2-microglobulinei serice
• Proteina C reactivă crescută
• uneori prezenţa crioglobulinelor

DIAGNOSTIC POZITIV
• electroforeza cu peak monoclonal, imunoelectroforeza cu migrare
monoclonală,
• fracţiune de imunoglobuline crescută la imunogramă,
• aspirat medular sau biopsie osteomedulară cu plasmocite patologice
peste valorile normale.

Criteriile de diagnostic ale MM21


Majore:
21
Idem 9, p.322
26
• Plasmocitoză în biopsia tisulară
• Plasmocitoză în frotiul de MO peste 10%
• Prezenţa de Ig monoclonală: IgG peste 3,5g%; IgA peste 2 g%.
Excreţie de lanţuri uşoare peste 1g/zi la electroforeza urinii în
absenţa amiloidozei.
Minore:
• plasmocitoză pe frotiurile de MO (sub 10%) dar cu expresie de Ig
monoclonală
• prezenţa Ig monoclonale IgG sub 3,5 g%, IgA sub 2 g%
• leziuni litice osoase
• scăderea Ig normale: IgM sub 50 mg%,IgA sub 100 mg%, IgG sub
600 mg%
• anemia fără altă explicaţie
• beta 2 microglobulina peste 3,5mg/l
• disfuncţie renală neexplicată
• hipercalcemie neexplicată
Confirmarea diagnosticului: 1 major+1 minor; 3 minore (inclusiv primele 2)

CLASIFICAREA STADIALĂ A MM – Durie Salmon22


Stadiul I: toate criteriile de mai jos:
1. Hb peste 10 g/dl
2. calcemie sub 12 mg/dl sau normală
3. leziuni osoase absente sau leziune unică
4. producţie mică de component M: IgG sub 5 g/dl; IgA sub 3 g/dl; PBJ
sub 4 g/24 h
Stadiul II: valori între I şi III
Stadiul III:
1. Hb sub 8,5 g/dl
2. calcemie peste 12 mg/dl
3. leziuni osoase multiple, avansate
4. producţie ridicată de component M: IgG peste 7 g/dl; IgA peste 5 g/dl;
PBJ peste 12g/24 ore
Substadii: A=creatininemie sub 2 mg/dl; B=creatininemie peste 2 mg/dl

22
Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass
with presenting clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36; 842-54, 1975
27
În plus faţă de această clasificare, Clasificarea Internaţională a adăugat şi
valorile beta 2 microglobulinei şi ale albuminemiei, astfel:23
Stadiul I: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie >=3,5g/dl
Stadiul II: beta 2 microglobulina < 3,5mg/l şi albuminemie < 3,5g/dl
sau beta 2 microglobulina între 3,5 şi 5,5 mg/l, indiferent de valoarea
albuminemiei
Stadiul III: beta 2 microglobulina > 5,5mg/l

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• Afecţiuni evoluând cu leziuni osoase:
o osteoporoza senilă: lipsesc plasmocitoza medulară şi modificările
proteice în sânge şi urină
o metastazele osoase carcinomatoase (prostată, tiroidă); (în
metastaze focarele de osteoliză sunt înconjurate de condensăare
osoasă)
• Afecţiuni însoţite de disproteinemie:
o boala Waldenstrom:
 adenopatii periferice şi splenomegalie
 IgM monoclonală
 proliferare limfoplasmocitară în MO şi organele limfoide
 sd. hemoragipar frecvent
 precipitare intravasculară de crioglobuline (acrocianoză,
fenomene Raynaud, accidente vasculare)
o gamapatia monoclonală cu semnificaţie nedeterminată:
 plasmocitoză medulară disretă
 lipsa leziunilor osoase şi a PBJ
 titrul componentului M rămâne constant pe perioade lungi
de timp
 15-20% din cazuri evoluează spre MM, BW sau un
o Boala lanţurilor grele (gama, alfa, miu)
 proliferări plasmocitare cu sinteză incompletă de lanţuri H
şi lipsa de sinteză a lanţurilor L
 evoluează cu adenopatii, febră, edem uveal (gama);
malnutriţie, caşexie şi dezvoltarea unui limfom abdominal
(alfa); leucocitoza şi limfocitoză (similar LLC) cu
limfocite şi plasmocite vacuolizate (miu)

23
Greipp PR et all, International staging system for multiple myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005
28
o gamapatiile policlonale din infecţii cronice (TBC, osteomielită,
hepatopatii cronice, colagenoze):
 aspectul policlonal al gamapatiei
 manifestări ale bolii de bază
• Afecţiuni cu prezenţa plasmocitozei medulare reactive: cancere, boli ale
ţesutului conjunctiv, infecţii, stări de hipersensibilitate:
o absenţa anomaliilor morfologice pklasmocitare
o grupare perivasculară (şi nu nodulară ca în MM) a plasmocitelor
o caracterul policlonal al plasmocitelor (la examinarea prin
imunofluorescenţă).

EVOLUŢIE, PROGNOSTIC, COMPLICAŢII


Evoluţie subclinică prelungită:
• faza cronică evoluează cu perioade de recrudescenţă şi remisiuni, cu
laterarea progresivă a stării generale şi apariţia în timp a complicaţiilor
(infecţioase, renale, neurologice, hemoragice, fracturi osoase, caşexie)
• faza acută, terminală: infiltraţia plasmocitară masivă a MO duce la o
pancitopenie severă, refractară la orice tratament.
Factori de prognostic nefavorabil:
• statusul de performanţă
• vârsta
• modificări genetice
• insuficienţa renală
• anemia
• hipercalcemia
• PBJ (îndeosebi ca lanţuri lambda)
• Titrul Ig serice
• Hipervâscozitatea
• Volumul masei tumorale, celule plasmocitare circulante
• Morfologie plasmablastică24
• Extinderea leziunilor osoase
• Creatinemia peste 2 mg/dl
• Valori peste 5 mg/l ale beta-2-microglobulinemiei
• LDH crescut

24
Idem 7, p.327
29
MONITORIZAREA
Se face prin:
• mielograma
• imunelectroforeza
• proteina C reactivă (creşte în boala evolutivă)
• beta 2 microglobulina (creşte în boala evolutivă)
• radiografii osoase

TRATAMENT
• Cel mai modern tratament este cu inhibitori de proteozomi, cu
bortezomibum (Velcade). Acest medicament se asociază cu citostaticele
standard, adică cu cura tip MP (formând cura VMP), cu doxorubicina
liposomală, cu dexametazona25 etc.
Cum acţionează bortezomibul?
 Bortezomibul este un inhibitor proteazomal. Este special conceput să
inhibe activitatea asemănătoare chemotripsinei a proteazomului 26S în
celulele de mamifer. Inhibarea proteazomului 26S împiedică această
proteoliză ţintită şi afectează multiplele cascade de semnale din interiorul
celulei, având ca rezultat final moartea celulei canceroase.
 Inhibarea proteazomală mediată prin bortezomib afectează celulele
canceroase în câteva feluri, incluzând, dar fără a se limita la, alterarea
proteinelor de reglare, care controlează progresia ciclului celular şi
activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB). Inhibarea proteazomului
are ca rezultat oprirea ciclului celular şi apoptoza. NF-kB este un factor
de transcripţie a cărui activare este necesară pentru multe aspecte ale
genezei tumorale, inclusiv creşterea şi supravieţuirea celulară,
angiogeneza, interacţiunile celulă-celulă şi metastazarea.
 În mielom, bortezomibul afectează capacitarea celulelor mielomatoase
de a interacţiona cu micromediul din măduva osoasă.

• Chimioterapia:
o Melphalan+PDN - Melphalan 10 mg/mp/zi 4 zile la fiecare 4-6
săptămâni, PDN 40-60 mg/zi 4 zile
o Doxorubicina, doxorubicina pegilată
o Talidomida, lenalidomida
o cura VAD

25
Idem 7, p.328
30
o alte scheme de chimioterapie combinată (VBMCP,
VMCP/VBAP, ABCM)
exemplu : schema VAD, la 28 zile
Vincristin 0,4 mg/mp/zi iv continuu 1-4
Adriamicină 9 mg/mp/zi iv continuu 1-4
Dexametazonă 40 mg/zi po 1-4, 9-12, 17-20
• Glucocorticoizi: prednison, dexametazonă
• Transplant de MO alogenică sau de MO autologă sau de celule stem din
sângele periferic: administrarea de GM-CSF şi G-CSF poate mări
numărul de celule stem din sângele periferic;
• pentru a reduce recăderile, ulterior se poate recurge la administrarea de
inteferon alfa, ca tratament de întreţinere
• terapie adjuvantă:
• terapie cu inhibitori de osteoclaste (pentru pacienţii cu leziuni litice
osoase), ex de preparat: acidul zolendronic
• terapia sindromului de hipervâscozitate: plasmafereză
• terapia insuficienşei relale acute: hemodializă, diuretice etc
• terapia infecţiilor
• terapia anemiei: factori de creştere eritrocitari – eritropoietina alfa, beta,
darbepoetina

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ
1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London
Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba
and Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-
4051-9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011
5. Durie BG et all, A clinical staging system for multiple myeloma.
Correlation of measured myeloma cell mass with presenting
clinical features, response to treatment and survival; Cancer 36;
842-54, 1975
6. Greipp PR et all, International staging system for multiple
myeloma; J Clin Oncol; 23; 3412-20, 2005

31
HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ ŞI PATOLOGICĂ

1. FIZIOLOGIA ŞI BIOCHIMIA HEMOSTAZEI

Coagularea sângelui este procesul care menţine integritatea


structurală şi funcţională a sistemului circulator.
Sistemul hemostatic cuprinde proteine plasmatice, trombocite şi
celule endoteliale ce iniţiază reacţii complexe ce duc la formarea unei
reţele tridimensionale de polimeri de fibrină.
La realizarea hemostazei contribuie 2 sisteme enzimatice: sistemul
coagulant şi cel fibrinolitic cu acţiune antagonistă, aflate în echilibru
dinamic.

SISTEMUL COAGULANT
• Teoretic şi fiziopatologic hemostaza decurge în 2 faze consecutive:
o primară;
o secundară.

Hemostaza primară
• contribuie la formarea dopului plachetar.
• Survine în decurs de secunde de la momentul agresiunii şi stopează
pierderea de sânge din vasele mici (capilare, arteriole, venule).
Hemostaza secundară
conduce la consolidarea dopului primar prin formarea cheagului de fibrină,
prevenind recurenţa sângerării în zilele consecutive lezării vasculare.

Sângerările prin:
• tulburările hemostazei primare au tabloul clinic dominat de leziuni
cutaneo-mucoase (purpură, peteşii, echimoze etc), iar cauza cea mai

32
frecventă este afectarea cantitativă şi calitativă a trombocitelor, mai rar
cea vasculară
• tulburările hemostazei secundare, tabloul clinic cuprinde hemoragii
profunde (hematoame, sufuziuni, hemartroze) prin deficite ale cascadei
coagulării.
Principalele deosebiri ale defectelor în hemostaza primară şi
secundară pot fi sistematizate astfel:

Hemostaza primară Hemostaza secundară


(defect vascular, (defect al proteinelor
trombocitar) plasmatice)
Debutul sângerării imediat întârziat (ore, zile)
după traumatism
Sediul sângerării superficial: piele, profund: muşchi,
mucoase articulaţii,
(tract respirator, retroperitoneu
digestiv, urinar)
Semne fizice purpură, peteşii, hematoame,
echimoze hemartroze
Răspuns la terapie imediat: măsuri locale necesită terapie
eficiente sistemică susţinută

HEMOSTAZA PRIMARĂ
• Rolul peretelui vascular
o Intervenţia peretelui vascular se traduce prin vasoconstricţie
locală, controlată de sistemul nervos simpatic şi amine vasoactive
o Reducerea calibrului vascular
 facilitează contactul trombocitelor cu structurile
subendoteliale,
 permite acumularea factorilor de coagulare activaţi la
locul injuriei vasculare şi
 reduce rata de inactivare hepatică a acestora
o Peretele vascular participă la hemostază prin eliberare de
tromboplastină tisulară ce activează calea extrinsecă a coagulării,
ADP care mediază agregarea plachetară şi bradikinină
o Celulele endoteliale sintetizează factorul von Willebrand,
activatori ai plasminogenului, prostaciclina, trombomodulina.

33
• Rolul trombocitelor
Care este structura şi funcţia fiziologică a trombocitului?
• Trombocitul are normal aspectul unui disc cu diametru de 3-4 µm,
volum mediu de 8 µm3, iar numărul mediu de elemente care asigură o
hemostază normală este de 150.000 – 400.000/µl.
• Principalele componente structurale ale trombocitului sunt membrana
celulară, sistemul microtubular, sistemul tubular dens, granule variate şi
un sistem canalicular deschis de comunicare cu mediul exterior
o Membrana celulară conţine numeroase glicoproteine ce
functionează ca receptori de suprafaţă
 Glicoproteina Ib (GPIb) se leagă de factorul von
Willebrand (vWF) şi mediază aderarea la structurile
subendoteliale ale vasului lezat. Glicoproteina IIb(GP IIb-
IIIa) leagă fibrinogenul şi mediază interacţiunea
trombocit-trombocit
 Factorul Va membranar leagă factorul Xa. Receptorii
trombinici şi ADP-azici prezintă importanţă pentru
stimularea de către ADP şi asigură legătura cu calea
acidului arahidonic (AA) cu eliberarea de tromboxan A2
(TXA2) care stimulează ulterior agregarea plachetară
o Microtubulii şi microfilamentele
 Microtubulii sunt compuşi din tubulină, participă la
formarea citoscheletului în asociere cu microfilamentele
ce conţin actină şi contribuie la formarea pseudopodelor
plachetare
o Sistemul tubular dens leagă selectiv cationi divalenţi şi serveşte
ca rezervor plachetar de calciu. Reprezintă şi sediul
ciclooxigenazei trombocitare şi sintezei prostaglandinelor
o Granulele depozitează diverse substanţe ce se secretă în timpul
agregării plachetare
 Granulele electron – dense conţin concentraţii mari de
ADP, calciu, serotonină ce potenţează agregarea
 alfa granulele depozitează proteine secretate de
trombocitele stimulate, inclusiv factor 4 plachetar, beta
tromboglobulina, factorul de creştere derivat din
trombocite, fibrinogen, factor V, factor von Willebrand şi
glicoproteine cu rol în adeziune: trombospondina şi
fibronectina

34
o Canaliculii formează o reţea de invaginaţii cu aspect
pseudovacuolar ce cresc suprafaţa internă a trombocitului.
Conţinutul granulelor este expulzat prin intermediul acestui
sistem
• Funcţiile trombocitelor în hemostaza primară
o Aderarea trombocitului la fibrele din subendoteliul vascular se
face prin intermediul unui receptor specific pentru colagen
reprezentat de GP Ia şi IIa, reprezentând prima intervenţie a
celulei în procesul coagulării.
 interacţiunea trombocit – perete este stabilizată de
factorul von Willebrand ce realizează legătura între un
receptor plachetar situat pe GP I b şi fibrele de colagen
subendotelial.
 în urma eliberării conţinutului granulelor se modifică
suprafaţa plachetei astfel încât fibrinogenul să se poată
ataşa la un complex format din GP II b şi III a
membranare
o Agregarea plachetară este reglată prin modificarea nivelului
nucleotidelor ciclice, influxului de Ca, hidrolizei fosfolipidelor
membranare şi fosforilării proteinelor intracelulare
 Legarea epinefrinei, colagenului sau trombinei de
receptorii de suprafaţă activează fosfolipaza A şi C care
catalizează eliberarea acidului arahidonic din
fosfatidilinozitol şi fosfatidilcolină. O parte din acidul
arahidonic este convertită în tromboxan A2 (TXA2) care
activează la rândul sau fosfolipaza C. Formarea TXA2
este catalizată de enzima ciclooxigenază
 Din precursorii endoperoxidici se sintetizează şi
prostaciclina (PGI2) ce inhibă fosfolipaza C prin creşterea
AMPc intracelular (PGI2)

Generarea TXA2 în trombocit şi postaciclinei în celulele endoteliale are loc


astfel:
ACID ARAHIDONIC

Ciclooxigenaza

ENDOPEROXIZI (PGG2 , PGH2)


35
Tromboxansintetaza Prostaciclin sintetaza

TXA2 PGI2

TXB2 6KETO-PGF1alfa
(trombocit) (celule endoteliale)

• Procesul de agregare este iniţial reversibil, dar pe măsură


ce au loc modificări structurale şi funcţionale ale
trombocitelor, procesul devine ireversibil. O mică parte
din trombocitele agregate rămân nedistruse şi au rol în
orientarea filamentelor de fibrină pentru care reprezintă
puncte de ancorare, determinând retracţia cheagului.

HEMOSTAZA SECUNDARĂ (sistemul plasmatic al coagularii)


Factorii plasmatici ai coagulării (în general enzime de tip serin – protează)
circulă în plasmă sub formă inactivă (de zimogen). In urma activării, aceştia
sunt transformaţi prin proteoliză limitată în cursul procesului de coagulare.
Ei pot fi grupaţi în 3 tipuri:
a) factori ai fazei de contact (XI, XII);
b) factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X);
c) factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII).

Factorii plasmatici ai coagulării

Factor Denumire Cale T 1/2


(ore)

I Fibrinogen C
90-120
II* Protrombina C
48-120

36
III Factor tisular I
-
V Proaccelerina C
12-24
VII* Proconvertina E
2-6
VIII Factorul antihemofilic A I
10-12
IX* Factor Christmas I
18-20
X* Factor Stuart-Prower I,E,C
24-60
XI Plasma tromboplastin-antecedent I
45-80
XII Factor Hageman I
40-70
XIII Factor stabilizator al fibrinei I
72-200
KMM Factor Fitzgerald I
150
Prekalicreina Factor Fletcher I
48-52

C = calea comună, I=calea intrinsecă, E = calea extrinsecă, *=


factori dependenţi de vitamina K, KMM = kininogen cu masă moleculară
mare.

După formarea agregatului trombocitar, proteinele plasmatice ale coagulării


sunt activate şi iniţiază hemostaza secundară.
Procesul de coagulare poate fi subîmpărţit teoretic în 3 faze:
• generarea protrombinazei (Xa, V, Ca2+, fosfolipide) pe cale intrinsecă
• generarea protrombinazei pe cale extrinsecă
• transformarea fibrinogenului în fibrină.

Figura 2 sintetizează succesiunea reacţiilor de coagulare.

37
Calea intrinsecă
Calea
extrinsecă
KMM
VII
XII XIIa
Kalicreina

XI XIa

IX IXa + VIII Factor tisular


2+
Ca

Ca2+ Ca2+
FL

X Xa + V

Ca2+
FL

Protrombina Trombina

Fibrinogen
Fibrina

XIII XIIIa
Cheag
Ca2
insolubil

de fibrină
CONTROLUL COAGULĂRII
Necesitatea autocontrolului reacţiilor de coagulare este dictată de faptul că
formarea cheagului este un proces limitat în spaţiu şi timp în condiţiile în
care factorii de coagulare sunt ubicuitar prezenţi în organism.
• Acceleratori fiziologici ai coagulării
38
o formarea trombinei accelerează agregarea trombocitelor,
activează factorii V şi VIII şi autocatalizează transformarea
protrombinei în trombină
o eliberarea de fosfolipide trombocitare creşte concentraţia locală a
reactanţilor din sistem;
o inhibitorii heparinei şi antiplasminelor aflaţi în trombocit.
• Inhibitori fiziologici ai coagulării
o Antitrombina III (cofactorul heparinic 1) formează complexe cu
toate serin –proteazele factorilor coagularii cu excepţia F VII.
Rata formării complexelor e accelerată de heparină şi de
molecule heparin-like pe suprafaţa celulelor endoteliale. Această
proprietate a heparinei de a accelera activitatea antitrombinei stă
la baza acţiunii anticoagulante a heparinei
o Cofactorul II al heparinei e o proteină plasmatică ce inhibă
numai trombina în prezenţa heparinei
• Proteinele C şi S
o Proteina C este vitamina K-dependentă, se activează sub
acţiunea trombinei ce o transformă în serin-protează. Activarea
proteinei C este accelerată prin legarea de o proteină prezentă pe
celulele endoteliale-trombomodulina. Funcţia inhibitorie a
proteinei C necesită prezenţa proteinei S, fosfolipidelor
trombocitare şi calciului. Proteina C activată are acţiune
proteolitică selectivă asupra F V şi F VIII
o Scăderea nivelului de antitrombină sau proteină C şi S (sau
existenţa unor forme moleculare disfuncţionale) este responsabilă
de aşa-numitele stări pretrombotice sau de hipercoagulare.

SISTEMUL FIBRINOLITIC
• Sistemul fibrinolitic cuprinde în primul rând enzima cu acţiune
proteolitică asupra fibrinei insolubile: plasmina care se formează prin
modificarea structurală a unei proenzime inactive – plasminogenul. Alţi
constituienţi ai sistemului fibrinolitic sunt activatorii fiziologici ai
plasminogenului care iniţiază fibrinoliza prin transformarea
plasminogenului în plasmină şi inhibitorii naturali ai fibrinolizei cu rol
de autocontrol al acestui proces.
o Plasminogenul este o glicoproteină cu structură monocatenară, cu
concentraţie serică în jur de 10-12 mg%.

39
o Plasmina este o endopeptidază cu acţiune hidrolitică la nivelul
legăturii peptidice arginină-lizină. In condiţii normale degradează
numai fibrina. Prin pierderea patologică a specificităţii de acţiune
poate degrada şi alte proteine plasmatice (F V, F VIII,
fibrinogen).
Activarea plasminogenului
• Activatori tisulari
o In numeroase ţesuturi există o proteină ce poate induce
transformarea plasminogenului în plasmină, denumită activator
tisular al plasminogenului (t-PA).
o Plămânul, uterul şi prostata au conţinut crescut de t-PA explicând
hemoragiile masive după intervenţiile pe aceste organe ca urmare
a declanşării fibrinolizei.
o t-PA este prezent în cantitate mare şi la nivelul celulelor
endoteliale de unde este eliberat.
• Activatori plasmatici
o Factorul XIIa activează F XI şi prekalicreina cu formarea F XIa
şi kalicreinei care au capacitatea de a activa direct plasminogenul,
putând fi consideraţi activatori intrinseci.
o Urokinaza activează numai plasminogenul liber circulant şi nu şi
pe cel legat de reţeaua de fibrină
o Streptokinaza e o proteină izolată din culturi de streptococi beta
hemolitici

Inhibitorii plasminei
• Prezenţi în sânge şi urină, sunt proteine ce scad activitatea sistemului
fibrinolitic in vivo.
• Mai importante sunt alfa-2-antiplasmina cu acţiune rapidă şi alfa-2-
macroglobulina care acţionează lent după ce întreaga cantitate de alfa-2-
antiplasmină este cuplată cu plasmina
• Alfa-2-antiplasmina (alfa 2-PI) inhibă rapid plasmina, intervine în
formarea fibrinei stabile în prezenţa XIIIa şi în procesul de absorbţie a
plasminogenului pe reţeaua de fibrină
• Alfa-2-macroglobulina (alfa 2 M) are acţiune nespecifică inhibând în
afara plasminei şi trombina sau kalicreina.

Succesiunea reacţiilor de fibrinoliză cuprinde cele 3 etape consecutive:


• activarea plasminogenului;
40
• degradarea fibrinei;
• inactivarea plasminei

1.Activarea plasminogenului.
• Obişnuit acest proces are loc aproape exclusiv sub acţiunea
activatorului tisular (t-PA) eliberat în condiţii de stază venoasă din
endoteliul vascular
• t-PA se fixează pe cheagul de fibrină în paralel cu fixarea
plasminogenului, ambele suferind modificări ce duc la formarea
plasminei active
• După degradarea fibrinei, plasmina se desprinde de pe fragmentele
proteice rezultate din proteoliză şi este inactivată de inhibitorii
plasmatici
• Sistemul intrinsec de activare este iniţiat de activarea factorului XII
prin contact cu suprafeţe străine.

F XII
Suprafeţe străine

PLASMINOGEN
F XIIa
PREKALICREINĂ KALICREINĂ

PLASMINĂ

2.Degradarea fibrinei
• Sub acţiunea proteolitică a plasminei asupra fibrinei sau fibrinogenului,
se scindează iniţial unele polipeptide din lanţurile alfa şi beta rezultând
fragmentul X. Acesta este degradat în fragmentul Y şi în continuare în
produşi finali D şi E cu masă moleculară mică:

FIBRINOGEN sau FIBRINĂ

FRAGMENT X + PEPTIDE

FRAGMENT Y + FRAGMENT D

FRAGMENT E + FRAGMENT D
41
3.Inactivarea plasminei
• Limitarea procesului de fibrinoliză este realizată prin intervenţia alfa-2-
antiplasminei şi alfa-2-macroglobulinei.
• Antiplasmina inactivează aproape instantaneu plasmina desprinsă de pe
fibrină (circulantă), intervine în cuplarea plasminogen-fibrină şi în
reacţia de transformare a fibrinei solubile în fibrină insolubilă.
• Cuplarea plasminei cu antiplasmina este inhibată de acidul aminocaproic
şi acidul tranexamic
• După ce toată antiplasmina circulantă se cuplează cu plasmina intervine
alfa-2-macroglobulina care inhibă lent enzima.

42
2. HEMOFILIA

DEFINIŢIE
 Hemofiliile (A şi B) sunt două boli hemoragice constituţionale având
la bază un defect de coagulare plasmatică asemănător, respectiv
deficienţa severă sau funcţionarea defectuoasă a fracţiunii coagulante
a unei globuline antihemofilice (factorul VIII C în hemofilia A
respectiv factorul IX în hemofilia B).
 Aspectul eredităţii a fost îndelung studiat. Transmiterea bolii este
ereditară demonstrată, recesivă legată de sex (X linkată).
Transmiterea genetică a hemofiliei este nu numai tipologică (A sau
B) ci şi cantitativă (gradul de inhibiţie al genei se corelează cu gradul
de severitate).
CLINICA
 În cadrul aceleiaşi familii exprimarea clinică este variabilă datorită
variaţiei individuale (factori care ţin de rezistenţa vasculară, numărul
de trombocite, nivelul celorlalţi factori de coagulare).
 simptomatologia clinică este asemănătoare, în funcţie de gradul de
severitate şi cu o tendinţă hemoragică care se manifestă pe tot
parcursul vieţii.
 Episoadele hemoragice pot fi declanşate de un traumatism minor,
sângerările pot îmbrăca diferite aspecte clinice şi pot avea diferite
localizări.

Nivel de Clinica Hemofilia A-Hemofilia B-


factor VIII Incidenţa (%) Incidenţa (%)
sau IX (U/dl)
<1 Sângerare severă, 70 50
spontană

43
1-5 Sângerare moderată la 15 30
traumatism minim sau în
intervenţii chirurgicale

6-40 Sângerare uşoară la 15 20


traumatisme mari sau în
intervenţii chirurgicale

PARACLINIC
În cazul unui pacient care prezintă semnele şi simptomele descrise
anterior, mai ales în contextul unui istoric familial pozitiv, următoarele teste
screening se pot efectua:
• hemoleucograma cu numărarea trombocitelor
• timpul de sângerare
• timpul de protrombină
• APTT-ul (timp de tromboplastină parţial activată)
• Factorii de coagulare (factor VIII sau IX) se determină şi se măsoară în
următoarele cazuri:
o Test diagnostic pentru stabilirea tipului de hemofilie şi gradului de
severitate
o Identificarea pacientelor purtătoare
o Monitorizarea tratamentului

Alte investigaţii: teste imagistice de tip tomografie computerizată sau


rezonanţă magnetică pentru aprecierea extinderii unei sângerări
Radiografii osoase pentru afectarea articulară

Diagnosticul prenatal
• în cazul unei paciente purtătoare sau al unui pacient hemofilic care
doresc să aibă copii, planningul familial este foarte important. Pentru a
afla dacă un copil va fi afectat sau nu de boală, în cazul unui istoric
familial pozitiv, în timpul sarcinii se pot efectua o serie de teste (biopsie
din corionul vitelin şi amniocenteza) prin care se analizează ADN-ul
copilului, aflând astfel sexul şi dacă prezintă gena afecţiunii sau nu.

TRATAMENT
În tratarea şi urmărirea acestor bolnavi se ţine cont de:

44
• Profilaxia / precocitatea introducerii tratamentului
• Măsuri suportive / antalgice, antiinflamatoare nesteroidiene
• Consult ortopedic periodic
• Radiografii periodice
• Biologic – hemoleucograma, testele de coagulare, transaminazele,
antigenul Hbs, anticorpi anti VHC (pentru decelarea unei infecţii cu
virus VHB sau VHC, în urma terapiei), determinarea inhibitorilor anti
factor VIII sau IX.

• Tratamentul de bază constă în administrarea de concentrat de factor


VIII şi IX.
• Terapia profilactică
o Foarte importantă pentru prevenirea epidoadelor de sângerare şi
astfel şi a leziunilor articulare
• Terapia în epidoadele de sângerare
o ajustarea dozei (hemoragii minore, severe)
o Doza poate fi crescută în situaţiile acute / grave până la 100 de
ori, după vindecare aceasta trebuie menţinută la 20-40% din
concentraţie.
• transfuzii de sange, de plasma, de crioprecipitat (conţin factori de
coagulare)

COMPLICAŢIILE BOLII ŞI ALE TRATAMENTULUI


• Dintre complicaţiile hemoragice, cele mai invalidante sunt cele
intraarticulare, care duc la artropatii invalidante (prin hemartroze
repetate)
• Datorită produşilor de sânge care se administrează, pacienţii prezintă
risc crescut pentru infecţia cu virus VHC, VHB, HIV.
• Una dintre complicaţiile care îngreunează tratamentul acestor pacienţi
este apariţia în serul acestora de anticorpi anti factor VIII sau anti
factor IX (se numesc inhibitori)26
• infectarea hematoamelor etc
• Toate aceste complicatii scad simţitor calitatea vieţii acestor pacienţi

26
Idem 9, p.405
45
3. TROMBOCITOPENIA IMUNĂ

DEFINIŢIE
• trombocitopenia imună este cea mai frecventă din maladiile
hematologice nonmaligne şi se caracterizează prin:
• manifestări hemoragice cutaneo-mucoase şi viscerale
• trombocitopenie (frecvent secundară unei hiperdistrucţii periferice cu
scurtarea duratei de viaţă trombocitare şi depăşirea capacităţii de
trombocitoză compensatorie normală)
• măduvă hematogenă cu număr normal sau crescut de megacariocite.

Se prezintă sub 2 forme:


o forma clinică asimptomatică ( deşi trombocitele sunt sub
30000/mm3)
o forma severă (cu sindrom hemoragic important, trombocitopenie
severă);

PATOGENEZĂ
I. ANTICORPI: 2 mecanisme imunologice principale sunt responsabile de
producerea trombocitopeniei imune27
1. Mecanisme prin autoanticorpi (autoAc)
• Este mecanismul cel mai bine documentat astăzi.
• Imunoglobulinele de tip autoAc, în momentul fixării lor pe membrane,
induc opsonizarea plachetelor şi distrugerea lor de către fagocitele
mononucleate, în special splenice.
• Mult mai rar, aceşti autoanticorpi activează sistemul complement
antrenând o liză plachetară intravasculară.

27
Idem 9, p.368
46
• Ţinta antigenică este un epitop aparţinând clasei de glicoproteine
membranare
• Ipoteza cea mai probabilă pentru explicarea apariţiei de auto-anticorpi
implică disregularea reţelei idiotipice.

2. Mecanisme prin complexe imune


• Imunoglobulinele implicate se leagă de un antigen sau altă
imunoglobulină, formând astfel complexe imune. Acestea se fixează pe
membrana plachetară de manieră nospecifică prin intermediul
fragmentului Fc al anticorpilor.

CLINICA
• Debutul bolii
• este acut, manifestat prin sângerări cutaneo-mucoase, apărute fie
spontan, fie după traumatisme minime.
• Un istoric corect al debutului bolii poate releva o infecţie virală prezentă
cu câteva săptămani înaintea apariţiei semnelor clinice tipice.
• Leziunile cutanate pot fi minore (peteşii, echimoze) pană la sufuziuni
hemoragice de diferite mărimi. Distribuţia leziunilor este ubicvitară, dar
mai frecvent apar la nivelul punctelor de presiune (cum ar fi în zona
decolteului, a feţei, a zonelor de presiune a pantalonilor, elastic etc.).
• Sângerările mucoase sunt relativ frecvente şi pot produce scăderea
hemoglobinei prin repetitivitate; sângerările viscerale pot fi grave
(hemoragiile intracraniene, retiniene etc). Hemoragia intracraniană apare
în 0,5% cazuri şi poate constitui cauză de deces sau de sechele
neurologice în această boală. Această complicaţie poate apare in orice
moment al bolii şi se asociază de obicei cu o trombocitopenie sub 10.000
/ mm3.
• Examenul fizic este normal cu excepţia semnelor de hemoragie

PARACLINIC
• Hemoleucograma:
o trombocitopenie, frecvent sub 50.000/mm3. În general,
sângerările importante se pot instala la valori de sub 20.000
/mm3
o rareori poate apărea anemie şi leucocitoză, în cazul când
sângerarea a fost importantă

47
o Frotiul periferic cu morfologia normală a acestora, doar prezenţa
unei populaţii de plachete mai mari decat normalul.
• anticorpi antitrombocitari în sânge
• MO

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL
• Trombocitopenia imună este un diagnostic de excludere
• Trebuie astfel investigate boli imunologice sistemice, neoplazii
(limfoame, leucemie etc), medicamente, alte boli autoimune (tiroidita
etc), boli infecţioase etc28

EVOLUŢIE
• evoluţia bolii este peste 6 luni de la diagnosticul iniţial, cu perioade de
remisiune temporară obţinute cu sau fără tratament.
• Mortalitatea poate atinge 5 % din cazuri.

TRATAMENT
• Corticoterapie: prednison 1mg/kg corp, dexametazonă 40mg/zi, 4-5
zile; metilprednisolon etc
• Imunosupresoare (ciclofosfamidă, ciclosporină)
• splenectomie
• romiplostin, eltrombopag, la pacienţii postsplenectomie cu recădere
de boală, stimulează trombopoieza29
• Imunoglobuline iv
• Transfuzii masă trombocitară

BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Beck Normal, Diagnostic hematology, Springer-Verlag London


Limited, ISBN 978-1-84800-282-1, 2009
2. Wintrobe's Clinical Hematology, by John P. Greer (Editor), John
Foerster (Editor), John N. Lukens (Editor), Publisher: Lippincott
Williams & Wilkins Publishers; 11th edition, December 2003

28
Idem 9, p.371
29
Idem 9, p.380
48
3. Advances in Malignant Hematology, Edited by Hussain I. Saba and
Ghulam J. Mufti, Wiley Blackwell, first Ed, ISBN 978-1-4051-
9626-0, 2011
4. Hillman R. Et all, Hematology in clinical practice, McGrawHill
Lange, Fifth Ed, ISBN 978-0-07-162699-6, 2011

49