Complicatii neurologice ale sindroamelor mieloproliferative

Trombocitemia esențială poate provoca ischemie cerebrală, în special în prezența unui număr foarte mare de
trombocite. S-a demonstrat insa că manifestările trombotice (inclusiv cele neurologice severe) nu sunt mai puțin
frecvente la pacienții cu trombocitemie esentiala, chiar și atunci când numărul trombocitelor este relativ scăzut
și poate apărea mai frecvent decât s-a sugerat anterior. Se pare că rolul trombocitozelor este mai controversat
decât cel al eritrocitozelor în patogeneza sângerării și trombozei în tulburările mieloproliferative. Riscul
complicațiilor trombotice este corelat cu gradul de eritrocitoză în policitemia vera. Nivelurile extreme ale
numărului de trombocite nu contribuie semnificativ la vâscozitatea sângelui. Mulți pacienți cu policitemie vera
prezintă simptome neurologice nespecifice, cum ar fi dureri de cap, tulburări vizuale, amețeli și confuzii
cauzate de fluxul sanguin cerebral diminuat în funcție de hiperviscozitate. Acești pacienți prezintă risc de
episoade trombotice venoase cerebrale, dar aproape 20% din pacienții cu PV suferă de accidente cerebro-
arteriale. Tromboza arterială poate reflecta trombocitoza și anomaliile intrinseci ale agregării plachetare
observate la pacienții cu policitemie vera. Deși flebotomia poate reduce apariția sindromului de vâscozitate și,
prin urmare, riscul de accident vascular cerebral venos sau arterial, incidența accidentului vascular cerebral
rămâne cel puțin de două sau trei ori mai mare decât la subiecții normali.
Sindromul de hiperviscozitate a fost de asemenea descris într-o varietate de afecțiuni hematologice, inclusiv
paraproteinemii, în care prezența proteinelor monoclonale în patul microcirculator explică episoadele ocluzive
cerebrovasculare. În condiții normale de flux, există migrație axială a celulelor roșii care împing trombocite și
plasmă către periferia lumenului vascular, favorizând astfel contactul peretelui vaselor și a plachetelor
trombocitare. Policitemia ar trebui să permită un contact mai mare, contribuind teoretic la tendința trombotică.
În plus, celulele roșii pot contribui la activarea plachetară. O masă crescută a celulelor roșii nu poate fi singurul
factor care explică trombocitoza în policitemia vera, deoarece grade comparabile de eritrocitoză determină
complicații mult mai puțin trombotice la pacienții cu policitemie secundară. Prin urmare, anomaliile
suplimentare ale funcției trombocitelor și / sau interacțiunile peretelui vascular de trombocite contribuie
probabil la tendința trombotică la pacienții cu policitemie vera. Policitemiile secundare au fost, de asemenea,
corelate cu accidentul vascular cerebral. Medicii trebuie să fie întotdeauna conștienți de faptul că accidentul
vascular cerebral se poate dezvolta nu numai pe parcursul diferitelor condiții hematologice, dar poate fi și prima
manifestare a unei tulburări hematologice. Cele mai frecvente situsuri de tromboză arterială în trombocitemia
primară implică circulația cerebrovasculară, vasculare periferice și arteriale coronare, deși a fost de asemenea
descoperită tromboza arterială mare. Arboix și colab. au demonstrat că trombocitemia esențială a fost cea mai
frecventă afecțiune hematologică la pacienții cu boli cerebrovasculare (42,8%), în special în rândul celor cu
infarct cerebral (50%).

1. Tromboza arteriala
Trombozele arteriale se întâlnesc mult mai des decât tromboembolismul venos. Rezultatele
studiului Collaboration European privind doza mică de aspirină în studiul Polycythemia Vera
(ECLAP) au arătat că moartea de cauze cardiovasculare reprezintă 45% din totalul mortalității, în
timp ce transformarea hematologică a reprezentat 13% din totalul deceselor. Accidentul vascular
cerebral ischemic rămâne cel mai frecvent eveniment trombotic la pacienții cu PV și ET. Într-un
recent studiu retrospectiv efectuat de GIMEMA-MPD (Gruppo Italiano Malattie Ematologiche)
în grupul de pacienți, au apărut mai frecvent incidente cerebrovasculare, cu un procent relativ de
38,6%, iar sindromul coronarian acut a fost observat la 21,4% dintre acești pacienți. Boala arterială
periferică a fost observată mai rar (5,3%), iar tromboza arterială splahnică și tromboza arterei retinei
au fost mai rar întâlnite (2,4% și, respectiv, 0,8%). Nu s-au evidențiat diferențe în procentul sau
tipul de tromboză arterială în rândul pacienților PV sau ET din acest studiu.
 2. Tromboza venoasa
Similar cu populația generală, tromboza venoasă profundă la nivelul extremităților inferioare și embolismul
pulmonar cuprind cele mai frecvente evenimente venoase la pacienții BCR-ABL negativi din sindroamele
mieloproliferative. Tromboza venoasă superficială a fost observată la 16,7% din totalul evenimentelor VTE din
acest studiu. De remarcat este procentul crescut de tromboză venoasă spinală (SVT) caracterizat în mod
considerabil la pacienții BCR-ABL negativi din sindroamele mieloproliferative. Studiile mari au arătat o
prevalență a trombozei venoase superficiale în SMP cuprinsă între 5,5 și 10% pentru PV și de la 9,2 la 13 %
pentru TE. O analiză retrospectivă a 93 de pacienți cu TVS a constatat o prezență crescută a mutației JAK-2
V617F în 34,4 % dintre pacienții cu sindrom Budd Chiari sau tromboza venoasă extrahepatică. În unele cazuri,
criteriile tradiționale de diagnostic sugerate de Polycythemia Vera Study Group și Organizația Mondială a
Sănătății nu a fost îndeplinită, implicând existența SMP latentă la acești pacienți și demonstrând în continuare
valoarea diagnostică a investigației mutației JAK-2 V617F în aceste cazuri.

3. Tulburari microvasculare
Tulburările microcirculației sunt exprimate prin procese trombotice care caracterizează pacienții
cu trombocitemie esentiala (TE) și policitemie vera (PV) și pot fi responsabile pentru o varietate de
simptome care provin din formarea și depunerea trombinei plachetare în microcirculația arterială a
vaselor periferice, cutanate, cerebrale, coronare și abdominale. Microvascular, tulburările sunt mai
frecvent observate la TE decât la pacienții PV. Acestea se manifestă clinic ca tulburări vizuale și
auditive tranzitorii, cefalee, instabilitate tranzitorie și, mai frecvent, fenomen Raynaud și
eritromelalgie. Aceasta din urmă poate fi localizată în extremități, care imită tromboflebita
superficială sau se poate asemăna, dacă este localizată în prima parte a picioarelor, cu o criză de
guta. O criză eritromelalgică poate începe cu acroparestezii, evoluând în roșeață caracteristică,
acuzand dureri și congestie la nivelul extremităților distal și uneori poate progresa spre acrocianoză,
ducând la modificări pregangrenare sau chiar la gangrena. Administrarea de aspirină sau AINS
conduce de obicei la ameliorarea simptomelor deși, în unele cazuri, este necesară o citoreducție.
Eritromelalgia, deși nu este limitată la sindrom mieloproliferativ (SMP), ridică o suspiciune pentru
SMP, deoarece nu a fost niciodată observată în trombocitoza secundară, sugerând că rolul patogen
major al fenomenului este asociat cu anomalii calitative ale plachetelor.
4. Manifestari hemoragice
Sângerarea în SMP este mai puțin frecventă și gravă clinic decât tromboza. Aceasta implică de obicei pielea
și mucoasa și este exprimată ca echimoză, epistaxis, menoragie și hemoragie gingivală. Modelul tendinței de
sângerare sugerează un defect al hemostazei primare. Mai puțin frecventă, dar mai severă, este sângerarea
gastrointestinală care poate duce la spitalizare și transfuzii de produse din sânge și este asociata frecvent cu
administrarea de aspirină. Complicațiile legate de sângerare pot fi corelate cu complicațiile trombotice
concomitente. În cazurile de tromboză venoasă post-abdominală se poate produce sângerare din varicele
gastroesofagiene. Mai frecventă și mai greu de gestionat este sângerarea la pacienții cu SMP care primesc
medicamente anticoagulante sau antiagregante. Într-un studiu recent efectuat la 494 pacienți cu SMP cu privire
la complicațiile hemostatice, aproximativ 5,5% din pacienții au suferit de sângerări majore. Tipurile de
hemoragii observate au inclus cele gastro-intestinale (17 pacienți), accident vascular cerebral hemoragic (6
pacienți), hematomul muscular (2 pacienți), epistaxis și hematurie (1 pacient). 60% dintre pacienți au suferit
hemoragie în timpul tratamentului antiplachetar, 14,8% au fost tratați cu antagoniști ai vitaminei K, 11,1% au
primit o combinație a celor două medicamente și 11,1% (1 fatalitate din accident vascular cerebral la un pacient
cu TE) fără medicamente antitrombotice.
 Tratament

Evaluarea riscului vascular este considerat a fi determinantul principal al abordării terapeutice la

pacienții cu TE și PV. Utilizarea aspirinei in monoterapie sau în combinație cu citoreductoare (hidroxiuree,
anagrelidă și interferon) este luată în considerare după estimarea riscului trombotic și hemoragic la acești
pacienți. Eficacitatea antitrombotică a aspirinei cu doze mici (100 mg) în PV împreună cu rolul tromboxanului
în TE conduce la utilitatea stabilită a aspirinei la pacienții cu SMP. Înainte de administrarea aspirinei, trebuie
efectuată o evaluare atentă a riscului de sângerare. Posibilitatea tratamentului antiplachetar combinat la
pacienții cu SMP cu risc crescut de tromboză pare plauzibilă. Evaluarea riscului la pacienții cu SMP se bazează
pe o combinație de factori de risc trombotic (vârstă, antecedente trombotice anterioare), cu factori de risc
metabolic cardiovascular. Deși impactul factorilor de risc cardiovascular nu este definit cu precizie la pacienții
cu PV și TE, este perceput în mod experimental că aceștia au cel puțin aceeași importanta ca și în populația
generală. Pentru evaluarea riscului hemoragic, alături de factorii de risc clasici majori (numărul de trombocite,
istoricul sângerării), factorii de risc suplimentari pot fi extrapolați din studiul observațional ECLAP. Sângerările
minore anterioare sau longevitatea bolii pot avea un impact asupra riscului major hemoragie. Trebuie acordată o
atenție specială pacienților cu antecedente de sângerări minore care primesc tratament antiplachetar.

Terapia antitrombotică
Terapia cu aspirină este stabilită ca profilaxie antitrombotică primară la toți pacienții cu PV, fără
contraindicație. Chiar și la pacienții PV cu antecedente de boală gastro-intestinală, pot fi luate în considerare
administrarea concomitentă a aspirinei cu inhibitori ai pompei de protoni. Pentru pacienții PV cu risc scăzut de
tromboză, flebotomiile și aspirina constituie managementul optim, în timp ce pentru pacienții cu risc crescut de
tromboză se recomandă administrarea hidroxiureei împreună cu aspirina. La pacientii cu TE, raportul beneficiu
/ risc al aspirinei, în special la pacienții tineri cu risc scăzut de tromboză, nu este încă definit, în timp ce
combinația dintre doza mică de aspirină și anagrelidă ar putea mări riscul de sângerare. Având în vedere
citoreductia la pacienții cu risc crescut de tromboză, hidroxiurea și-a dovedit eficacitatea la pacienții cu TE și
combinația sa cu aspirina a fost mai eficace și mai sigură decât cea a anagrelidei cu aspirină la pacienții cu risc
crescut. Pentru toate categoriile de risc ale pacienților PV și TE, ar trebui pusă în aplicare o abordare agresivă a
gestionării factorilor de risc cardiovascular. Tratamentul trombozelor arteriale și venoase la pacienții PV și TE
nu trebuie să difere de cel recomandat pentru populația generală. Durata optimă a tratamentului pentru un
eveniment trombotic la pacienții cu sindrom mieloproliferativ rămâne nedefinită. Sunt necesare studii
epidemiologice mari pentru acest subiect. De Stefano et al. au demonstrat că vârsta de 60 ani și trombofilia la
pacienții mai tineri sunt factori de risc semnificativi pentru recidivele evenimentelor trombotice. Deoarece SMP
este un factor de risc dobândit pentru TEV și este o boală incurabilă, anticoagulantele trebuie luate în
considerare pentru o perioadă nelimitată după un episod trombotic.