Universitatea de Medicină și Farmacie “Gr. T.

Popa“ Iași
Spitalul Clinic Județean de Urgențe „Sf. Spiridon" Iași

INTOXICAȚIA ACUTĂ CU
ACETAMINOFEN
Acetaminofen
 Acetaminofen
• Acetaminofenul este rapid şi aproape complet absorbit din tractul
gastrointestinal.
• Concentraţiile plasmatice ating un vârf în 30-60 minute şi
semiviaţa plasmatică este de 2 ore după doze terapeutice.
• Acetaminofenul este relativ uniform distribuit în majoritatea
fluidelor organismului.
• Legarea drogului de proteinele plasmatice este variabilă, doar 20-
50% poate fi legat la concentraţiile atinse în timpul intoxicaţiei
acute.
 Acetaminofen
• După doze terapeutice, 90-100% din medicament poate fi regăsit în
urină din prima zi, în principal după conjugarea hepatică cu acid
glucuronic (60%), sulfuric (35%) sau cisteină (3%).
• Postul şi alcoolul scad glutationul mitocondrial, N-acetilcisteina reface
depozitele de glutation.
• Enzima P450 2E1 implicată în apariţia metabolitului reactiv NAPQI e
stimulată de alcool şi inhibată de cimetidină.
• Vârsta avansată şi insuficienţa renală pot avea un rol ajutător important.
• Sindromul alcool-paracetamol este cea mai frecventă cauză de
insuficienţă hepatică acută.
 Parametri farmacocinetici ai
paracetamolului

Concentraţii terapeutice: - 5-20 mg/ml;

Legarea de proteine:
Metabolism şi
eliminare:
Timp de înjumătăţire:
Doză toxică minimă la adult:
Doză letală:
Hepatotoxicitate:
- 25-50%;
- 90 % glucuronid şi sulfat;
- 5% nemodificat;
- 5% oxidare: intermediar toxic;
- 2-3 ore;
- 5-15 g;
- 13-25 g;
- la peste 50% dintre intoxicaţi: 250 mg/kg;
- la 100% dintre intoxicaţi: 350 mg/kg.
Sedii potenţiale ale metabolizării
paracetamolului

Tractul
gastrointestinal

Ficat

Plămâni
Efectul consumului de alcool asupra
metabolismului Acetaminofenului
Mecanisme ale toxicităţii sistemice
Afectarea
gluconeogenezei

Intoxicaţie acută cu INSUFICIENŢĂ HIPOGLICEMIE

Acetaminofen HEPATICĂ

Epuizarea glicogenului
hepatic

la 25% pacienţi Hiperinsulinemie prin

se asociază catabolism redus

Generare de metaboliţi toxici

în medulara renală Necroză tubulară acută Fosfaturie

HIPOFOSFATEMIE

INSUFICIENŢĂ
RENALĂ

Fig.2. Mecanisme ale toxicităţii sistemice şi complicaţii ale intoxicaţiei acute cu acetaminofen
 Tabloul clinic al intoxicaţiei acute
cu paracetamol
Stadiu Simptomatologie
INIŢIAL  Asimptomatic;
(0-24 ore)  Anorexie;
 Greaţă; Vomă; Dureri abdominale;
 Letargie;
 Transpiraţii; Paloare.
INTERMEDIAR  Falsă bunăstare;
(24-48 ore)  Dureri la palparea ficatului +/- dureri abdominale generalizate;
 Tahicardie; Hipotensiune posibilă prin depleţie volemică;
 Ocazional icter discret;
 Cresc valorile TGO, TGP, bilirubinei, timpului de protrombină;
HEPATIC  Encefalopatie hepatică (confuzie, letargie, comă);
(3-4 zile)  Continuă vărsăturile;
 Icter;
 Sângerare;
 Creşterea valorilor TGO, TGP, bilirubinei, timpului de protrombină;
 Hipoglicemie;
 Modificări ECG sugestive pentru atingerea miocardică;
 Dureri lombare, rinichi sensibili la palpare;
 Posibil sindrom hepato-renal;
 Pancreatită;
FINAL  Exitus posibil în 4-18 zile prin insuficienţă hepatică;
(după 5 zile – 14 zile)  Sau evoluţie favorabilă cu normalizarea testelor funcţionale hepatice;
 Refacerea arhitecturii hepatice (în aproximativ 3 luni).
Nomograma Rumack-Matthew
Diagnosticul precoce este vital în
tratamentul intoxicaţiei acute cu
acetaminofen, existând metode de
determinare rapidă a concentraţiilor
drogului în plasmă.
Nomograma Rumack-Matthew
este utilă ca mijloc predictiv al toxicităţii, pe
baza concentraţiilor serice de acetaminofen
la peste 4 ore după ingestia unei doze acute.
Nu este utilă în cazul ingerării unor
prize repetate, a preparatelor cu eliberare
prelungită, la pacienţii cu ingestie cronică de
acetaminofen, sau la cei cu ingestia unor
asocieri de toxice (ex. anticolinergice,
opioide, etc.).
Investigaţiile de laborator

 transaminaze – crescute (> 1000 UI/l în formele severe);

 bilirubină – crescută;
 glicemie – scăzută;
 creatinină – crescută;
 pH < 7,3;
 proteinurie şi hematurie la cei cu necroză tubulară acută;
 fosfatemie – scăzută;
 amilaze – crescute;
 timp de protrombină – alungit;
 factorii de coagulare II, V, VII – scăzuţi.
 trombocite – scăzute;
 Explorările imagistice
 CT cerebral – evidenţiază edemul cerebral la pacienţii care se
prezintă tardiv în evoluţia intoxicaţiei, cu encefalopatie;

 Ecografia hepatică – evidenţiază hepatomegalia moderată în

stadiul tardiv (hepatic) al intoxicaţiei.
 Histologie
Afectare hepatică caracteristică acetaminofenului (similară celei descrise experimental), cu
necroză celulară centrolobulară confluentă.

Arii confluente de necroză pericentrovenulară, cu păstrarea hepatocitelor periportale –

animal intoxicat cu Panadol®, la 7 zile de la administrarea toxicului.
HE x 10 (studiu experimental).
 Diagnosticul diferenţial
• gastrita şi ulcerul peptic;

• gastroenteritele (în stadiul iniţial sau intermediar al intoxicaţiei);

• hepatita;

• pancreatita;

• intoxicaţii cu alte toxice hepatice (amatoxine din ciuperci

necomestibile, solvenţi, etc.);

• sindromul hepatorenal sau insuficienţa hepatică, de alte cauze (în

stadiul intermediar şi hepatic al intoxicaţiei acute).
 DD între hepatita alcoolică şi
toxicitatea acetaminofenului
Toxicitate Supradoză în scop Hepatită alcoolică
Acetaminofen de suicid
Activitate AST Mult crescută Iniţial normală, apoi Uzual < 300 UI/l.
marcat crescută
Activitate ALT Crescută, dar mai Iniţial normală, apoi Normală sau uşor
puţin ca AST marcat crescută crescută

Raport >2 <2 >2

AST/ALT
Timp de Uşor crescut Iniţial normal, apoi Crescut, dar de regulă
protrombină mult crescut normal
Acetaminofen Normal sau uşor Crescut Nivel normal.
sanguin crescut
AST: aspartat aminotransferază; ALT: alanin aminotranferază.
 Complicaţiile

• sângerări digestive
• pancreatită
• necroză miocardică
• aritmii consecutive
• insuficienţă renală
 Tratament
sub 8 ore de la ingestie
 Recoltare de sânge pentru determinarea nivelului de acetaminofen;
 Administrarea de cărbune activat 50 g şi lavaj gastric – în cazul
prezentării sub 1 oră de la ingestia toxicului;
 Administrare de antidot – N-acetilcisteină (NAC) dacă nivelul
plasmatic de paracetamol este peste cel terapeutic sau dacă au fost
ingerate cantităţi > 150 mg/kg (în absenţa determinărilor plasmatice
de paracetamol);
 Determinarea timpului de protrombină (TP), INR, transaminazelor
şi creatininei;
 Întreruperea NAC dacă concentraţiile plasmatice de paracetamol
sunt sub limita terapeutică;
 Dacă pacientul este asimptomatic şi investigaţiile sunt normale,
nefiind risc de complicaţii, se poate externa.
 Tratament
la 8-15 ore de la ingestie
• Recoltarea de probe biologice pentru determinarea concentraţiei
plasmatice de paracetamol, TP, INR, TGO, TGP, creatinină,
bilirubină, RA, lactat, pH, hemoleucogramă;

• Administrarea de NAC imediat dacă doza ingerată a fost > 150

mg/kg;

• Întreruperea NAC dacă concentraţiile plasmatice de paracetamol

determinate sunt sub limita terapeutică;

• În paralel cu tratamentul antidot, repetarea investigaţiilor biologice;

• Dacă pacientul este asimptomatic şi investigaţiile sunt normale,

nefiind risc de complicaţii, se poate externa.
 Tratament
la 15-24 ore de la ingestie
• Administrarea de NAC imediat dacă doza ingerată a fost
>150 mg/kg;

• Recoltarea de probe biologice pentru determinarea concentraţiei

plasmatice de paracetamol, TP, INR, TGO, TGP, creatinină,
bilirubină, fosfatemie, RA, lactat, pH, hemoleucogramă;

• Repetarea acestor investigaţii la sfârşitul tratamentului cu NAC;

• Dacă acestea sunt anormale sau dacă pacientul este simptomatic, se

va continua tratamentul cu NAC 100 mg/kg în 1000 ml glucoză 5%
timp de 16 ore, repetat până la remisia fenomenelor.

• Monitorizarea investigaţiilor biologice.

 Tratament
la >24 ore de la ingestie
• Recoltarea de probe biologice pentru determinarea concentraţiei
plasmatice de paracetamol, TP, INR, TGO, TGP, creatinină,
bilirubină, fosfatemie, RA, lactat, pH, hemoleucogramă;

• Administrarea imediat de NAC dacă doza ingerată a fost > 150

mg/kg sau pacientul este simptomatic sau are analize anormale;

• Repetarea acestor investigaţii la sfârşitul tratamentului cu NAC şi

continuarea eventual a tratamentului cu NAC 10 mg/kg în 1000 ml
glucoză 5%, în 16 ore, până la remisia simptomelor, dacă pacientul
are risc de a dezvolta insuficienţă hepatică fulminantă.
 Tratamentul antidot
Antidotul este N-acetilcisteina (NAC), care acţionează prin
mai multe mecanisme protective.
Precoce în evoluţia intoxicaţiei, NAC previne formarea şi
acumularea metabolitului toxic NAPQI.
NAC măreşte depozitele de glicogen, se combină direct cu
NAPQI şi măreşte conjugarea cu sulfat.
NAC funcţionează şi ca un anti-inflamator şi antioxidant,
având efecte inotrope şi vasodilatatoare, care îmbunătăţesc fluxul
microcirculaţiei şi cedarea oxigenului la ţesuturi.
Efectele protectoare ale NAC sunt mai mari când acesta este
administrat în primele 8 ore de la ingestie.
Oricum, indiferent de ora ingestiei, preparatul trebuie
administrat, deoarece a scăzut mortalitatea la pacienţii care se prezintă
tardiv, când este instalată insuficienţa hepatică fulminantă (în absenţa
acetaminofenului în ser).
 Tratamentul intoxicaţiei cu
acetaminofen
1. Măsuri  evaluarea funcţiilor vitale;
imediate:  determinarea circumstanţelor de producere a intoxicaţiei;
 recoltarea de produse biologice pentru determinări toxicologice;
2. Epurare a  cărbune activat 1 g/kg, p.o. sau de 10 ori doza de toxic ingerată;
toxicului până la  decontaminarea digestivă (emeză sau lavaj gastric) – doar în cazul ingestiei
absorbţie în concomitente de alte toxice;
primele 1-2 ore:  purgative osmotice (sulfat de sodiu sau manitol 20% - 200 ml);
3. Epurare a  hemodializă;
toxicului după  hemoperfuzie;
absorbţie:  plasmafereză;
 toate scad T1/2 al acetaminofenului, fiind utile în formele grave.
4. Antidot:  N-acetilcisteină 140 mg/kgc iniţial, 70 mg/kgc la 4 ore, 3-4 zile;
 sau Metionină 2,5 g p.o., apoi încă 3 doze de 2,5 g la 4 ore (10 g în 12 ore);
 Reechilibrare hidroelectrolitică, acido-bazică, metabolică, calorică;
5. Tratament de  Antiemetice: Metoclopramid 10-20 mg i.v. (până la 1 mg/kg sau 3 mg/kg/zi, în
susţinere: doze divizate); Ondansetron (Zofran) 0,15 mg/kg sau 8 mg i.v. la fiecare 8 ore (3
doze în total);
 Administrare de Vitamină K1, plasmă proaspătă, pentru tulburările de coagulare;
 Terapia edemului cerebral în contextul encefalopatiei (manitol i.v., corticoizi,
diuretice);
 Susţinerea funcţiilor vitale.
 Tratamentul insuficienţei hepatice
fulminante
1. tratament antidot – NAC (dacă nu a fost încă început) şi/sau se continuă
tratamentul început cu 100 mg/kg în 1000 ml glucoză 5% timp de 16 ore până
la revenire;
2. glucoză 10% i.v. pentru prevenirea hipoglicemiei, cu monitorizarea glicemiei;
3. antagonişti ai receptorilor H2 (ranitidină, nizatidină) i.v. pentru a reduce
riscul de hemoragii gastrointestinale;
4. menţinerea echilibrului hidroelectrolitic şi administrare de fosfat de potasiu
i.v. dacă e prezentă hipofosfatemia severă;
5. corectarea acidozei severe (pH < 7,2) şi monitorizarea echilibrului acidobazic;
6. plasmă proaspătă dacă survin sângerări active (vit.K este mai puţin eficientă);
7. nu se vor folosi sedative, fiind de preferat ventilaţia mecanică de la început;
8. manitol i.v. dacă apare encefalopatia; ar fi utilă monitorizarea presiunii
intracraniene;
9. tratamentul infecţiilor (obişnuit sunt cu stafilococi sau cu germeni din tractul
gastrointestinal);
10. dializă sau hemofiltrare în caz de insuficienţă renală;
11. transplant hepatic.
 Transplantul hepatic

• este de luat în considerare la pacienţii cu insuficienţă

hepatică fulminantă care nu răspund la terapia de
susţinere
• nu va fi de luat în considerare devreme (în prima
săptămână), deoarece mulţi pacienţi reuşesc să se refacă,
în ciuda citolizei importante din etapele iniţiale ale
intoxicaţiei.
 Transplantul hepatic indicaţii:

• Hipoglicemia recurentă;
• Acidoza lactică (pH <7,3 la 2 zile după ingestia toxicului şi
reechilibrare hidrică);
• Timpul de protrombină ce continuă să crescă peste 100 secunde şi
la 4 zile după debutul intoxicaţiei;
• Creatinina serică >3,4 mg/dl;
• Encefalopatia de grad înalt (3 sau 4)
• Raport >30 al factorilor de coagulare VIII/V.
 Evoluţie, prognostic
• Formele clinice uşoare şi medii evoluează în general
favorabil, mai ales dacă prezentarea la medic şi
tratamentul antidot s-a început rapid.
• Formele clinice grave evoluează spre comă hepatică
prin insuficienţă hepatică fulminantă, cu prognostic
rezervat în absenţa transplantului hepatic.
• Creatinina > 3,4 mg/dl, pH < 7,3 care nu se
corectează prin administrarea de fluide, reprezintă
factori de prognostic rezervat.
• Mortalitatea este de 2-20% în formele severe de
intoxicaţie.
 Concluzii
 Intoxicaţia cu acetaminofen poate avea ca rezultat necroza
hepatică potenţial fatală.
 La etilicii cronici, doze terapuetice de acetaminofen sunt
responsabile de apariţia insuficienţei hepatice acute.
 Decontaminarea digestivă (emeză sau lavaj gastric) se
practică doar în cazul ingestiei concomitente de alte toxice.
 NAC trebuie administrată în primele 8 ore de la ingestie, chiar
înainte de a obţine rezultatul dozării acetaminofenului, dacă
doza ingerată a fost >150 mg/kg sau pacientul este
simptomatic.
 NAC poate fi administrată şi tardiv în evoluţia intoxicaţiei (la
pacienţii cu insuficienţă hepatică fulminantă a scăzut
mortalitatea).