Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.

: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 1 / 17

Instituţia Publică Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie

„Nicolae Testemiţanu”

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTICĂ ŞI TOXICOLOGICĂ

Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piridinei şi piperazinei

Indicaţii metodice pentru studenţii anului IV

 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 2 / 17

CHIŞINĂU 2013

INTRODUCERE
Derivaţii piridinei atât cei de origine naturală cît şi de sinteză sînt întrebuinţăte în
medicină ca remedii cu acţiune antituberculoasă, vasodilatatoare şi ca vitamine.

Scopul: A determina calitatea preparatelor medicamentoase derivaţi ai piridinei şi

piperazinei în corespundere cu structura lor chimică, care le determină metodele
de obţinere, prevederile de calitate şi condiţiile de conservare.

Scopuri determinate
1. Pe baza consultării literaturii şi documentaţiei analitice de normare (DAN) de a însuşi
analiza substanţelor medicamentoase din acestă grupă prin aprecierea compartivă a
proprietăţilor fizice, fizico-chimice şi chimice.
2. De a deprinde aprecierea calităţii substanţelor mrdicamentoase din această grupă în
corespundere cu prevederile DAN.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei se acordă 1 lucrare de laborator.

Conţinutul lucrării
 Pregătirea teoretică pentru îndeplinirea scopurilor determinare.
 Lucrul practic al studenţilor.
 Totalizare recapitulativă.

MATERIAL INFORMATIV

Piridina se referă la heterociclurile hexagonale cu un heteroatom de azot:

piridina
N

Piridina posedă proprietăţi bazice, deoarece este bază azotoasă.

Nucleul de piridină este la fel de stabil la oxidare ca şi nucleul de benzen. La oxidare
omologilor metilpiridinei se obţin acizii piridincarboxilici corespunzători:
CH3
CH3
CH3
N N N
-picolină -picolină -picolină
[O]
[O]
[O]
O
C
OH
O
O C
OH
C
N OH N N

аcidul piridin- аcidul piridin- аcidul piridin-

 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 3 / 17

carboxilic carboxilic carboxilic

(acidul picolinic) (acidul nicotinic) (acidul izonicotinic)
La reducerea catalitică are loc hidrogenizarea şi în rezultat se obţine piperidina, o
bază azotoasă mai puternică decât piridina:

piperidina
N
H

Piridina este o substanţă destul de toxică, deaceea nu se utilizează în practica medicală.

Toxicitatea piridinei scade la introducerea în molecula sa grupei carboxilice.
Derivaţii de piridină se utilizează în medicină ca remedii antituberculoase şi ca vitamine.

Clasificarea derivaţilor piridinei

O
4
C
1. Derivaţii acidului piridin-3-carboxilic (acidului nicotinic):
5 3
6 1 2 OH
N

O
C
OH
2. Derivaţii acidului piridin-4-carboxilic (acidului izonicotinic): 5
4
3
6 1 2

HO 3 4 5

3. Derivaţii oximetilpiridinei: 2 1 6

H3C N CH3

4. Derivaţii 1,4-dihidropiridinei:
5 3

6 1 2

H3C N CH3
H

5. Derivaţii piperidinei:
N
H

Tabela 1

Substanţele medicamentoase derivaţi ai acidului piridn-3-carboxilic

Denumirea latină, română şi chimică.

Descriere şi solubilitate
Formula de structură
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 4 / 17

Acidum nicotinicum Pulbere cristalină albă, fără miros cu

Acid nicotinic O gust slab.
C
OH Мr = 123,11
N

acidul piridin-3-carboxilic

Nicоtinamidum O Pulbere microcristalină albă cu miros

Nicоtinamida C slab, gust amar. Uşor solubilă în apă.
NH2 Мr = 122,13
N

amida acidului nicotinic

Nicethamidum (Diaethylamidum acidi nicotinici) Lichid uleios incolor sau gălbui cu

Nicetamida (Dietilamida acidului nicotinic) miros slab specific.
O Мr = 178,24
C C2H5
N
C2H5
N

Dietilamida acidului nicotinic

Tabela 2
Substanţele medicamentoase derivaţi ai oximetilpiridinei

Denumirea latină, română şi chimică.

Descriere şi solubilitate
Formula de structură
Pyridoxini hydrochloridum Pulbere microcristalină fără miros,
Clorhidrat de piridoxină cu gust amar-acru.
CH2OH Uşor solubilă în apă, greu – în
HO CH2OH solvenţi organici.
. HCl Мr = 205,64
H3C N

clorhidrat de 2-metil -3-hidroxi-4,5-di-(hidroximetil)-

piridină
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 5 / 17

Pyridoxalphosphatum Pulbere cristalină galben-pală

Piridoxalfosfat O instabilă la lumină.
C O
H Puţin solubilă în apă, practic
HO CH2 - O - P - OH
. H2O insolubilă în alcool.
H3C N
OH Мr =

5-(2-metil-3-hidroxi-4-formil-)piridinmetilfosfat,
monohidrat

Pyritinoli dihydrochloridum Pulbere cristalină albă sau cu nuanţă

Diclorhidrat de piritinol (Pyriditolum) galbenă, fără miros, cu gust acru-amar
Uşor solubilă în apă, puţin solubilă
CH2OH CH2OH
în alcool.
HO OH
CH2 - S - S - CH2 . 2 HCl Мr =
H3C N N CH3

diclorhidrat de bis-(2-metil-3-hidroxi-4-hidroximetil-
5-metilpiridil)-disulfură

Tabe
la 3
Substanţele medicamentoase derivaţi de piridin-1,4-dihidropiridină

Denumirea latină, română şi chimică.

Descriere şi solubilitate
Formula de structură
Nifedipinum Pulbere galbenă, fără miros. Foarte
Nifedipină fotosensibilă, mai ales soluţiile.
NO2 Solubilă în acetonă şi cloroform, uşor
O
solubilă în etanol şi metanol, practic
O C C
H3C - O O - CH3 insolubilă în apă.
H3C N CH3
H

diesterul metilic al acidului 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-

(2-nitrofenil)-3,5-piridindincarboxilic
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 6 / 17

Amlodipinum Pulbere cristalină albă puţin solubilă

Amlodipină SO3H în apă, treptat solubil în etanol.
Cl Мr =
.
O C C O
H3C - O O - C2H5

H3C N CH2 - O - CH2 - CH2 - NH2

H

benzensulfonatul diesterului 3-etilic,5-metilic al

acidului (±)-2-[(aminoetoxi)-metil]-4-(orto-clorfenil)-
1,4-dihidro-6-metil-3,5- piridindincarboxilic

Tabela 4
Substanţele medicamentoase derivaţi ai piperidinei

Denumirea latină, română şi chimică.

Formula de structură
Trihexyphenidilum
Trihexifenidil (Ciclodol)
OH
C - CH2 - CH2 N
Descriere şi solubilitate
Pulbere microcristalină, albă, fără
miros. T.p. t 249,50C.
Clorhidrat de trihexifenidil e puţin
solubil în apă, solubil în metanol,
. HCl
cloroform şi practic insolubil în eter.

clorhidrat de 3-piperidin-1-fenil-1-ciclohexilpropanol

Ketotifenum O Fumaratul de ketotifen este o pulbere

Ketotifen S cristalină albă ori albă cu o nuanţă
gălbuie. Fără miros, foarte
COOH higroscopică, insolubilă în apă,
.
solubilă în etanol şi metanol, foarte
COOH puţin solubilă în cloroform.
N T.p.t 184-2000C.
CH3

Fumarat de 4,9-dehidro-4-(1-metil-4-piperidiniliden)-
10H-benzo[4,5]ciclopenta[1,2b]tiofen-10-on
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 7 / 17

Tabela 5
Substanţele medicamentoase derivaţi ai piperazinei

Denumirea latină, română şi chimică.

Descriere şi solubilitate
Formula de structură
Cinnarizinum Pulbere microcristalină, albă, fără
Cinarizină (Stugeron) miros. T.p.t 249,90C. Clorhidratul de
trihexifenidil e puţin solubil în apă,
greu în etanol, solubil în cloroform şi
CH = CH - CH2 N N CH
insolubil în eter.

trans-1-cinamil-4-difenil-metil-piperazină ori N-
benzhidril-N-trans-cinamil-piperazină

Proprietăţile fizice
După aspectul exterior preparatele medicamentoase, derivaţi ai piridinei sunt pulberi
cristaline albe uneori cu nuanţă gălbuie, fără miros. Nifedipina este de culoare galbenă
pronunţată, iar dietilamida acidului nicotinic este lichid, care se amestecă în orice raport cu apa,
etanolul, eterul, cloroformul.
Majoritatea preparatelor sunt solubile în apă şi în solvenţi organici speciali. Toate
preparatele acestei grupe posedă interval de absorbţie în spectrele UV şi IR, ceea ce se aplică în
analiza chimico-farmaceutică. În acest scop pot fi aplicate şi alte metode fizico-chimice: CSS,
CGL, HPLC etc.
Identitatea soluţiei apoase a clorhidratului de piridoxină se stabileşte după fluoriscenţa
albastră în lumina ultravioletă.

Tabela 6
Condiţiile determinării spectrofotometrice pentru unii derivaţi ai piridinei

1%
Preparatul Solventul nm A1cm
Nicotinamida Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l 261 438
Apă 262 309,7
Acid nicotinic
Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l 260 246,9
Sol. tampon fosfat 388 201
Piridoxal fosfat
pH  7,0 330 -
Clorhidrat de piridoxină Apă 292 312,93
237
Nifedipina Etanol -
340
Benzensulfonat de Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l
360 -
amlodipină în metanol
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 8 / 17

Clorhidrat de Etanol 257

-
trihexifenidil Sol. acid clorhidric 0,01 mol/l 251
Ketotifen Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l 300 -
Sol. cinarizină 0,001 % în 229
-
etanol 253
Sol. cinarizină 0,001 % în 283
-
etanol 293
Cinarizină
Cloroform 254 -
206
Sol. acid clorhidric 0,1 mol/l 226 -
254

Proprietăţile chimice
Proprietăţile chimice ale preparatelor medicamentoase derivaţi ai piridinei se datorează
ciclului piridinic în baza căruia se efectuează reacţiile de grupă şi corespunzător grupărilor
funcţionale în bază cărora se efectuează reacţiile specifice.
Reacţia de descompunere. La încălzirea preparatului cu carbonat de sodiu se formează
piridină, care se determină după miros specific:
O
C t
OH + CO2
N N

acid nicotinic piridina

O
C t
NH2
+ CO2 + NH3
N N

nicotinamida

Reacţia de formare a aldehidei glutaconice (reacţia Ţinc). Derivaţii piridinei cu

poziţiile libere  şi  formează compuşi coloraţi în mediul bazic cu soluţie alcoolică de 2,4-
dinitroclorbenzen. În mediul bazic are loc formarea sării nestabile de piridiniu, care după
deschiderea ciclului se transformă în aldehidă glutaconică (compuşi polimetinici) - coloraţi în
culoare cafenie şi roşie (cu diferite nuanţe). Aldehida glutaconică există în două forme
tautomere. Sarea de sodiu aldehidei glutaconice (forma enolă) are culoare galbenă:

Cl + +
0 N KOH N
NO2 t - -
+ Cl OH
NaOH NO2 C2H5OH NO2
N
C2H5OH
NO2
NO2 NO2

clorură de 2,4-dinitrofenil piridiniu hidroxid de 2,4-dinitrofenilpiridiniu

O HO
H C C
HO N H N H N

NO2 NO2 NO2

NO2 NO2 NO2

 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 9 / 17

forma carbinolă derivaţi de aldehidă glutaconică de culoare galbenă, roşie-

portocalie ori cafenie
NH2
H O NO2 HO
2
+ C C C C
H O O
O H H H
NO2

2,4-dinitroanilină forma tautomeră a aldehidei glutaconice (culoare galbenă)

Aldehida glutaconică cu aminele aromatice (anilina, procaina, sulfacetamida de sodiu)

formează colorant polimetilic – bazele Şiff, colorate în galben, portocaliu ori roşu:

NH2

O + 2 R HN CH CH N R
H C C
OH H
R
bazele Şiff

Substituenţii în ciclul piridinic accelerează viteza reacţiei şi intensifică culoarea

produsului reacţiei.

Reacţiile selective
Reacţii cu caracter acido-bazic. Preparatele medicamentoase, derivaţi ai piridinei de
obicei posedă caracter amfoter (acidul nicotinic, ftivazida, clorhidratul de piridoxină etc.),
determinate de grupările funcţionale din moleculă. Proprietăţile bazice sunt determinate de
azotul terţiar al piridinei, iar proprietăţile acide – de hidrogenul labil din grupa carboxilică şi
hidroxilul fenolic. La preparatele, derivaţi de acid nicotinic şi izonicotinic predomină proprietăţi
bazice, deoarece hidrogenul din grupa carboxilă este substituit de radicali ce conţin azot.
Proprietăţile acido-bazice stau la baza identificării preparatelor din această grupă. De
exemplu: acidul nicotinic datorită proprietăţilor acide formează săruri colorate insolubile cu ionii
de metale grele. Aşa, cu ionii de cupru (II) – precipitat de culoare albastră (nicotinat de cupru):
O O
C C +
2 OH + O Cu + H2SO4
CuSO4
N N 2

Notă: Această reacţie poate fi efectuată în câteva variante:

- Se poate de interacţionat direct cu acid nicotinic, deoarece el este dizolvat în apă
fierbinte;
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 10 / 17

- Acidul nicotinic preventiv se poate de transformat în formă ionică prin dizolvare în

soluţie de alcali. E necesar de stabilit reacţia mediului după adăugarea soluţiei de
alcali. Ea trebuie să fie neutră pentru a evita formarea hidroxidului de cupru.
- Această reacţie este mai convenabil de îndeplinit interacţionând soluţia de acid
nicotinic cu acetat de cupru. Prin înlocuirea acetatului de cupru cu sulfat de cupru,
reacţia devine mai puţin sensibilă în vederea dizolvării parţiale a precipitatului în
acidul sulfuric format.

Dacă reacţia cu sulfatul de cupru (II) se efectuează în prezenţa tiocianurii de amoniu, se

obţine un compus complex colorat în verde:
O O
C C
4 OH + O Cu SO4 + 2 NH4NCS
CuSO4
N N 4

O
C
O Cu (NCS)2 + (NH4)2SO4
N 4

Hidroxilul fenolic al clorhidratului de piridoxină determină reacţia de formare a

complexului cu FeCl3 (III) de culoare roşie, care dispare la adăugarea acidului clorhidric diluat.
Reacţiile descompunerii hidrolitice a preparatelor sunt caracteristice pentru derivaţii
acidului nicotinic, ce conţin gruparea amidă, la încălzirea în soluţiile hidroxizilor alcalini. De
exemplu, nicotinamida se descompune prin formarea amoniacului, care poate fi determinat după
miros ori după înălbăstrirea hârtiei roşii umede de turnesol:
O O
C NaOH C NH3
NH2 OH +

N N

Dietilamida acidului nicotinic în aceste condiţii se descompune prin formarea

dietilaminei, care are miros specific:

O O
C C2H5 NaOH C C2H5
N ONa
+ HN
C2H5 C2H5
N N

Reacţiile de substituţie electrofilă sunt caracteristice pentru clorhidratul de piridoxină ;i

piritinol ca compuşi ce au OH-fenolic şi fiind libere poziţiile para- şi orto-.
La aceste reacţii se referă formarea azocolorantului şi colorantului indofenolic:
CH2OH CH2OH
Cl
HO CH2OH HO CH2OH Cl
+ Cl - N O
H3C HCl H C
N 3 N N O
Cl
Cl
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 11 / 17

Reacţia cu 2,6-diclorchinonclorimidă este specifică pentru piridoxină şi derivaţii săi care

au poziţia para- liberă faţă de hidroxil fenolic.
După adăugarea amoniacului coloraţia galben-cafenie a produsului de condensare a
piridoxinei cu 2,6-diclorchinonclorimidă virează în culoare albastră, datorită formării fenolatului
de amoniu instabil.
În prezenţa acidului boric nu are loc formarea colorantului indofenolic deoarece
piridoxina formează complexul borat:
CH2O OH2C
B
HO - H2C O O CH2 - OH

N CH3 H3C N

Caracterul negativ al reacţiei argumentează identitatea clorhidratului de piridoxină.

Spre deosebire de piridoxină, în reacţia cu piridoxalfosfat, stratul alcoolului butilic se
colorează în verde, care repede trece în cafeniu.

Metodele de dozare
Dozarea preparatelor medicamentoase derivaţi ai piridinei se efectuează atât prin metode
fizico-chimice cât şi chimice.
Cele mai des aplicate sunt metodele fotometrice: spectrofotometria în UV bazată pe
absorbţia în solvenţi corespunzători (tabela 7); metodele fotocolorimetrice bazate pe formarea
produselor colorate cu reactivi corespunzători; metodele cromatografice şi alte metode.
Din metodele chimice de dozare sunt utilizate: metoda de neutralizare (alcalimetria,
acidimetria, titrarea în mediul anhidru), iodometria, argentometria etc.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare:

1. Caracteristica generală a derivaţilor piridinei. Proprietăţile fizico-chimice.

2. Clasificarea substanţelor medicamentoase, derivaţi ai piridinei. Metodele comune de
analiză.
3. Corelaţia dintre structură şi acţiunea farmacologică a substanţelor medicamentoase,
derivaţi ai piridinei.
4. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piridinmetanolului: clorhidrat de piridoxină,
piridoxalfosfat, piritinol. Metodele de obţinere şi analiză.
5. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai acidului piridin-3-carboxilic: acidul nicotinic,
nicotinamida, nicetamida (cordiamin). Metode de obţinere şi analiză.
6. Substanţe medicamentoase, derivaţi ai 1,4-dihidropiridinei: nifedipina, amlodipina.
Metode de analiză.
7. Substanţele medicamentoase derivaţi ai piperidinei: trihexifenidil (ciclodol). Ketotifen.
8. Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piperazinei: cinarizina.

Lucrul practic
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 12 / 17

Problema 1. De apreciat calitatea substanţelor medicamentoase după indicii

„Descriere” şi „Solubilitate”.
Datele de oformat în formă de tabel şi de făcut concluzia despre calitate după indici
indicaţi mai sus.
Adnotare: Solvenţii se întrebuinţează conform prevederilor DAN.

Sarcina 2. De efectuat identificarea substanţelor medicamentoase.

Sarcina 3. De efectuat determinarea cantitativă a preparatelor.

1. Clorhidrat de piridoxină
1.1. Identificare:
1.1.А. 0,01 g preparat se dizolvă în 10 ml apă. La 0,1 ml soluţie obţinută se adaugă 1 ml
apă, 2 ml soluţie tampon amoniacală, 1 ml soluţie 2,6-diclorchinonclorimidă, 2 ml alcool butilic
şi se agită timp de 1 minut; stratul de alcool butilic se colorează în albastru.
1.1.В. La 1 ml de aceeaşi soluţie se adaugă 2 picături clorură de fer (III); apare coloraţie
roşie, care dispare la adăugarea acidului sulfuric diluat.
1.2. Dozare:
1.2.А. Titrarea în mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat (masă exactă) se dizolvă în 20 ml
acid acetic anhidru la o încălzire uşoară. Soluţia se răceşte, se adaugă 5 ml soluţie acetat de
mercur şi se titrează cu soluţie 0,1 mol/l acid percloric până la apariţia coloraţiei verde de
smarald (indicator – cristal violet).
Paralel se efectuează proba de control.
1 ml soluţie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,02056 g C8H11NO3•HCl, care la
recalculare în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin 99,0%.
1.2.В. Alcalimetria. Circa 0,1 g preparat (masă exactă) se dizolvă în apă în balonul cotat cu
capacitatea 50 ml se aduce volumul soluţiei cu apă până la cotă. La 20 ml soluţie obţinută se
adaugă 2-3 picături soluţie albastru de bromtimol şi se titrează cu microbiureta cu soluţie 0,1
mol/l hidroxid de sodiu până la apariţia coloraţiei albastre.
1 ml soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,003545 g Cl, care la recalculare
în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin 17,1% şi cel mult 17,35%.

2. Diclorhidratul de piritinol
2.1. Identificare:
2.1.А. Spectrul IR a preparatului trebuie să corespundă spectrului de piritinol (substanţă
de referinţă) prin dispersie în bromură de potasiu.
2.1.В. Spectrul UV al soluţiei de 0,001% în soluţie НСl 0,02 mol/l are maximul de
absorbţie la lunjimea de undă 297 nm.
2.1.С. 0,25 g preparat se dizolvă în 10 ml apă. La 1 ml soluţie obţinută se adaugă 1 ml
soluţie hidroxid de sodiu, 1 ml apă şi se încălzeşte până la fierbere timp de 1 minut. După răcire
se adaugă, prin ajitare 2 ml acid sulfuric şi 1 ml soluţie 0,005 mol/l iod; soluţia se decolorează.
2.1.D. 0,1 g preparat se dizolvă în 2 ml apă, se acidulează cu acid azotic diluat şi se
adaugă 0,15 ml nitrat de argint; se formează un precipitat alb cazeos.
2.2. Dozare:
2.2.А. Iodometria. 0,2 g preparat se dizolvă în 50 ml apă şi se adaugă 2 ml soluţie 17%
acid sulfuric. Soluţia se trece în coloana de sticlă cu lungimea 10 cm şi diametrul 1-1,5 cm, care
se umple cu cadmiu activat redus (activarea se face prin trecerea prin coloana de sticlă, împlută
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 13 / 17

cu granule, 25 ml soluţie 17% acid sulfuric, apoi coloana se spală cu apă până la reacţie neutră).
Viteza de trecere soluţiei de diclorhidrat de piritinol trebuie să fie 1,5 ml/min; apoi coloana de
sticlă se spală cu amestec, care constă din 75 ml apă şi 2 ml soluţie 17% acid sulfuric. Eluatul se
titrează cu soluţie iod 0,05 mol/l; la sfîrşitul titrării se adaugă 5 ml soluţie de amidon şi se
continuă titrarea până la apariţia coloraţiei albastre.
1 ml soluţie 0,05 mol/l iod corespunde la 0,02207 g C16Н20N2O4S2 •2HCl.
Clor. 0,5 g preparat se dizolvă, la încălzire circa până la 400С, în 30 ml metanol, se
adaugă 5 ml acid acetic, 0,25 ml eozină şi se titrează cu soluţie 0,1 mol/l nitrat de argint până la
coloraţie violetă.

3. Acid nicotinic
3.1. Identificare:
3.1.А. 0,1 g preparat se încălzeşte cu 0,1 g carbonat de sodiu anhidru. Apare miros de
piridină.
3.1.В. La 3 ml soluţie caldă de preparat (1:100) se toarnă 1ml soluţie sulfat de cupru. Se
formează un precipitat albastru.
3.1.С. La 10 ml de aceeaşi soluţie se adaugă 0,5 ml soluţie sulfat de cupru şi 2 ml soluţie
rodanură de amoniu. Apare coloraţie verde.
3.2. Dozare:
3.2.А. Alcalimetria. Circa 0,3 g preparat (masă exactă) se ia în balonul conic cu
capacitatea 100 ml, se dizolvă în 25 ml apă fierbinte, proaspăt fiartă şi se titrează la răcire cu
soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu, până la coloraţie roză care nu dispare timp de 1-2 min.
(indicator –fenolftaleina).
1 ml soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,01231 g C6H5NO2, care la
recalculare în substanţa uscată trebuie să fie cel puţin 99,5%.

4. Nicotinamida
4.1. Identificare:
4.1.А. 0,1 g preparat se încălzeşte cu 0,1 g carbonat de sodiu; apare miros de piridină.
4.1.В. 0,1 g preparat se încălzeşte cu 2 ml soluţie 0,1 mol/l hidroxid de sodiu; apare miros
de amoniac.
4.2. Dozare:
4.2.А. Titrare în mediu anhidru. Circa 0,15 g preparat, prealabil uscat (masă exactă) se
dizolvă în 20 ml acid acetic anhidru şi se titrează cu soluţie 0,1 mol/l acid percloric până la
apariţia coloraţiei verde de smarald (indicator – cristal violet).
Paralel se efectuează proba de control.
1 ml soluţie 0,1 mol/l acid percloric corespunde la 0,01221 g C6H6N2O, care în preparatul
uscat trebuie să fie cel puţin 99,0%.

5. Dietilamida acidului nicotinic (Nicetamida)

5.1. Identificare:
5.1.А. La fierberea 2-3 picături preparat cu 3 ml soluţie hidroxid de sodiu se degajă
dietilamida, care se determină după mirosul caracteristic.
5.1.В. La 5 ml soluţie 10% preparat se adaugă 5 ml soluţie sulfat de cupru: apare coloraţie
albastră; după adăugarea 3 ml soluţie rodanură de amoniu se formează un precipitat verde aprins.
5.1.С. 2-3 picături preparat şi 0,05 g 2,4-dinitroclorbenzen se dizolvă în 3 ml alcool 95% şi
se fierbe timp de 1 minut; soluţia se colorează în galben. După răcire şi adăugarea unei picături
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 14 / 17

de soluţie hidroxid de sodiu apare coloraţie violetă, care la adăugarea de mai departe a câtorva
picături soluţie hidroxid de sodiu trece treptat în roşu-brun.
5.2. Dozare:
5.2.А. Determinarea azotului în compuşi organici. Circa 0,3 g preparat (masă exactă) se
ia în balonul cu gât lung din sticlă termostabilă, se adaugă 10 ml amestec de volume egale de
acid sulfuric concentrat şi apă şi se fierbe cu refregerent reflux timp de 2 ore. Apoi conţinutul
balonului se răceşte, se diluează cu apa şi balonul se uneşte la aparatul de separare a
amoniacului. Se adaugă 50 ml soluţie 20% hidroxid de sodiu şi apoi se efectuează cum este
indicat în monografia «Determinarea azotului din combinaţiile organice», se colectează 200 ml
distilat.
1 ml soluţie 0,1 mol/l acid clorhidric corespunde la 0,01782 g C10H14N2O, care în preparat
trebuie să fie cel puţin 98,0%.

6. Nifedipină
6.1. Identificare:
6.1.А. Spectrul – UV a soluţiei 0,0025% preparat în metanol are maximum la lungimea de
undă de 235 nm şi platou la 350 şi 355 nm.
6.1.В. 50 mg preparat se diluează în 10 ml amestec, care constă din 5 ml metanol şi 5 ml
acid clorhidric, se adaugă 0,5 g zinc granulat, se lasă pentru 5 minute şi apoi se filtrează. La
filtrat se adaugă 5 ml soluţie nitrit de sodiu şi peste 2 minute, 2 ml sulfamat de amoniu şi se agită
intens. Se adaugă 2 ml diclorhidrat N-(1-naftil)-etilendiamină, apare coloraţie roşu-intensă.
6.2. Dozare:
6.2.А. Spectrofotometria. 0,125 g preparat se dizolvă în 50 ml metanol şi se aduce cu
acelaşi solvent până la 100 ml în balonul cotat. 1 ml soluţie se dizolvă cu metanol până la 50 ml
în balonul cotat şi se determină densitatea optica la 350 nm.
А1%1см la 350 nm = 140.

7. Piridoxalfosfat
7.1. Identificare:
7.1.А. 0,01 g preparat se dizolvă în 10 ml apă. La 1 ml soluţie obţinută se adaugă 1 ml apă,
2 ml soluţie tampon amoniacală, 1ml soluţie 2,6-diclorchinonclorimidă, 2 ml alcool butilic şi se
agită timp de un minut. Stratul de alcool butilic se colorează în verde, care virează repede în
cafeniu (deosebire de clorhidrat de piridoxină).

Notă. Rezultatele obţinute la efectuarea sarcinilor 1-3 de prezentat în tabel:

Denumirea Identificarea substanţelor Determinarea cantitativă:

substanţelor medicamentoase- tehnica de lucru medoda de lucru, chimismul
medicamentoase în (condiţii, efectul analitic); chimismul reacţiilor pentru metode
limba latină,română; reacţiilor (pentru substanţe analizate) chimice de analiză sau
denumirea raţională; postulate pentru metode
formula de structură; fizico-chimice; formula de
descriere (pentru calcul pentru determinarea
substanţe analizate) conţinutului substanţei active;
concluzia despre calitatea
substanţei analizate în baza
rezultatelor obţinute.
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 15 / 17

Controlul de recapitulare

1. Controlul cunoştinţelor teoretice după întrebările pentru pregătirea de sine stătătoare.

2. Controlul dărilor de seamă despre efectuarea lucrării practice.

Probleme de evaluare
1. Scrieţi formule de structură, denumirea latină, română şi chimică a preparatelor
medicamentoase, derivaţi ai piridinei.
2. Argumentaţi corelaţia dintre structura chimică şi solubilitatea în apă a acidului nicotinic.
3. Scrieţi chimismul reacţiilor de descompunere a acidului nicotinic şi nicotinamidei. Arătaţi
condiţiile de efectuare a reacţiilor şi determinarea produselor de descompunere.
4. Descrieţi schema de transformare a piridoxinei şi derivaţilor săi.
5. Descrieţi schema de obţinere a preparatelor medicamentoase, derivaţi ai piridinei.
6. Scrieţi reacţiile de identificare a preparatelor medicamentoase, derivaţi ai piridinei. Scrieţi
chimismul reacţiilor.
7. Scrieţi chimismul reacţiilor de identificare a clorhidratului de piridoxină.
8. Scrieţi chimismul reacţiilor de identificare a piridoxalfosfatului după grupa aldehidă.
9. Determinaţi impurităţile esterului metilic a piridoxinei în clorhidratul de piridoxină.
10. Care este esenţa metodelor de dozare a preparatelor medicamentoase, derivaţi ai piridinei.
Scrieţi formulele de calcul posibile pentru conţinutul cantitativ.
11. Scrieţi chimismul reacţiilor de dozare a nicotinamidei (Mr=122,1) prin metoda titrării acido-
bazice în mediul anhidru.
12. Vor fi egale volumele soluţiilor standarde în cazul dozării clorhidratului de piridoxina prin
metoda argentometrică şi neutralizării, dacă pentru analiză se vor lua volume egale de soluţie
de analizat?
13. Calculaţi conţinutul nifedipinei în preparat dacă pentru analiză s-a luat masa 0,1288 g,
absorbanţa soluţiei metanolice este de 0,418 (la lungimea de undă 350 nm, iar absorbanţa
specifică este de 140,0; diluţia 5000).
Faceţi concluzie despre calitatea preparatului, dacă conţinutul nifedipinei în preparat trebuie
să nu fie mai puţin de 99,5 %.
14. Scrieţi chimismul reacţiilor metodei de dozare a acidului nicotinic (Mr=123,11) prin metoda
de neutralizare.
Numiţi indicatorul adecvat pentru punctul de echivalenţă. Argumentaţi de ce pentru
solubilizarea preparatului se foloseşte apă fierbinte proaspăt fiartă. Corespunde oare
conţinutul acidului nicotinic cerinţelor DAN, dacă la titrarea probei cu masa de 0,2879 g s-a
cheltuit 24,1 ml 0,1 mol/l soluţie standard de hidroxid de sodiu (K=1,00). Pierderea în masă la
uscare este de 0,24%. Conţinutul acidului nicotinic în preparat trebuie să fie nu mai puţin de
99,5% în recalcul pentru masa substanţelor active.
15. Scrieţi chimismul reacţiilor metodei de dozare a clorhidratului de piritinol (M.m.= 441,70
g/mol) prin metoda iodometrică. Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul soluţiei
standard. Masa probei luată pentru analiză dacă volumul cheltuit pentru titrare este de 10 ml
(fecv I2=½) a soluţiei de iod 0,1 mol/l (K=1,00).
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 16 / 17

16. Scrieţi chimismul reacţiilor metodei de dozare a acidului nicotinic (Mr=123,11) prin metoda
„Determinării azotului în compuşii organici”, indicatorul şi intervalul de pH corespunzător în
punctul de echivalenţă. Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, volumul soluţiei HCl
0,1 mol/l (K=0,98), care s-a consumat la titrarea probei cu masa de 0,3012 g.
Bibliografia
1. Conspectul lecţiei.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
4. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010 “Tipografia
centrală”,. – 1296 p.
5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
6. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
7. ГФ ССС Х изд. М.: Медицина. 1986-1079 с.
8. Машковский М.Д. Лекарственные средста. – 15-е изд., – М.: ООО «Издательство Новая
Волна», 2005. – 1200 с.
9. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.
Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.
10. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. –
640 с.

Aparataj şi reactivii folosiţi la tema

“Substanţele medicamentoase, derivaţi ai piridinei şi piperazinei”

Substanţele medicamentoase:
1. Acid nicotinic 6. Diclorhidrat de piritinol
2. Nicоtinamid (Pyriditolum)
3. Nicetamida (Dietilamida 7. Nifedipină
acidului nicotinic) 8. Аmlodipină
4. Clorhidrat de piridoxină 9. Trihexiphenidil (Cyclodol)
5. Piridoxalfosfat 10. Ketotifen
11. Сinarizină (Stugeron)

Reactivii:
1. Soluţie tampon amoniacală 11. Soluţie iod 0,05 mol/l
2. Soluţie 2,6- 12. Soluţie azotat de argint
diclorchinonclorimidă 13. Soluţie hidroxid de sodiu
3. Soluţie de clorură de fer (III) 14. Soluţie azotat de argint 0,1 mol/l
4. Soluţie acid sulfuric 15. Soluţie 0,1 mol/l hidroxid de
5. Soluţie acid sulfuric 17% sodiu
6. Acid clorhidric concentrat 16. Soluţie hidroxid de sodiu 20%
7. Soluţie de nitrit de sodiu 17. Soluţie acid percloric 0,1 mol/l
8. Acid sulfuric concentrat 18. Soluţie cristalin violet
9. Acid azotic 19. Soluţie acid clorhidric 0,02 mol/l
10. Soluţie iod 0,005 mol/l 20. Soluţie fenolftaleină
 Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică RED.: 01

09.3.1-12
06.07.2009
DATA:
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimie farmaceutică - II) Pag. 17 / 17

21. Soluţie diclorhidratului N-(1- 30. Alcool butilic

naftil)-etilendiaminei 31. Soluţie tiocianat de amoniu
22. Soluţie cloramină B 32. Soluţie sulfat de cupru (II)
23. Soluţie culfamat de amoniu 33. Hidrogencarbonat de sodiu crist.
24. 2,4-dinitroclorbenzen crist. 34. Carbonat de sodiu crist.
25. Soluţie amidon 35. Soluţie eozionat de sodiu
26. Soluţie albastru de bromtimol 36. Metanol
27. Soluţie amoniacală de azotat de 37. Alcool
argint 38. Zinc granulat
28. Acid acetic glacial 39. Cloroform
29. Soluţie acetat de mercur (II)

Veselă, aparatura:

1. Spectrofotometru 11. Balon cotat 100 ml

2. Baie de apă 12. Coloană ionitică
3. Baie de gheaţă 13. Balon conic 100 ml.
4. Creioane pe sticlă 14. Balon conic 500 ml.
5. Eprubete 15. Balon Kjeldahl
6. Hîrtie de filtru 16. Etuvâ de uscare
7. Balanţă analitică 17. Refrigerent cu reflux
8. Pâlnii de filtrare
9. Microbiurete
10. Balon cotat 50 ml