Inhibitorii DPP-4

A Brief History of Incretins

1932 – First 1966 – First 1986 – Incretin effect 1995 – DPP-4

definition of description of shown to be reduced identified as an
incretins3 DPP-46 in patients with type 2 enzyme that
diabetes7 inactivates GIP and
GLP-19,10

1902 – First 1964 – Demonstration 1973 – GIP identified 1987 – GLP-1

observation of of the incretin effect1,4,5 as a human incretin1 identified as a
intestinal effect on human incretin8
pancreatic
secretion1,2

DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1.

1. Creutzfeldt W. Regul Pept. 2005;128:87–91. 2. Bayliss WM et al. J Physiol. 1902;28:325–353. 3. La Barre J. Bull Acad R Med Belg. 1932;120:620–634. 4. McIntyre N et al. Lancet.
1964;284:20-21..5. Elrick H et al. J Clin Endocr. 1964;24:1076–1082. 6. Hopsu-Havu VK et al. Histochemie. 1966;7(3):197–201. 7. Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:46–52. 8. Kreymann
B et al. Lancet. 1987;330:1300-1304..9. Kieffer TJ et al. Endocrinology. 1995;136;3585–3596. 10. Deacon CF et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957.
 4

Hormonii incretinici dețin roluri cheie în

homeostazia glucozei
GLP-1 GIP
 Este eliberat din celulele L în ileon și colon1,2  Este eliberat din celulele K în duoden,2

 Stimulează răspunsul la insulină din celulele  Stimulează răspuns la insulină din celulele
beta într-o manieră dependentă de glucoză1 beta într-o manieră dependentă de glucoză1

 Inhibă secreția de glucagon din celulele alfa

într-o manieră dependentă de glucoză1

 Inhibă golirea gastricăa,1,2  Nu afectează golirea gastrică2

 Reduce aportul alimentar si greutatea  Nu are efecte semnificative asupra sațietății

corporalăa,2 sau greutății corporale2

GIP=peptida insulinotropică dependentă de glucoză; GLP-1= peptida-1 asemănătoare glucagonului.

aEfectele apar numai cu niveluri farmacologice de GLP-1.

1. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. 2. Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587–606.
 5

Inhibarea DPP-4 crește

concentrațiile de hormoni incretinici activi1–3

X
Eliberarea de hormoni incretinici activi de către intestina
Enzima GLP-1 si GIP
GLP-1 GIP
DPP-4 inactivi

Inhibitor
DPP-4
Dependent de glucoză Dependent de glucoză
 Glucagon din celulele alfa  Insulină din celulele beta
Prin creșterea și prelungirea
valorilor hormonilor incretinici
 Producţie de glucoză  Asimilarea periferică de activi, inhibitorii DPP-4 cresc
hepatică glucoză eliberarea de insulină și reduc
nivelul de glucagon din circulație
într-un mod dependent de
 Glucoza din sânge a jeun și postprandial glucoză.

DPP-4=dipeptidil peptidaza-4; GIP= peptida insulinotropică dependentă de glucoză; GLP-1= peptida-1 asemănătoare glucagonului.
aHormonii incretinici GLP-1 si GIP sunt eliberați din intestin pe tot parcursul zilei, și nivelul lor crește ca răspuns la o masă.

1. Kieffer TJ et al. Endocr Rev. 1999;20(6):876–913. 2. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929–2940. 3. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430–441.
 7
Inhibitorii DPP-4 diferă din punct de vedere al structurilor
moleculare și proprietăților farmacologicea
Clasă
β-fenetilamină1 Cianopirolidină Aminopiperidină8 Xantină
chimică
Denumire
Sitagliptin2 Vildagliptin3–5 Saxagliptin3,6,7 Alogliptin9,10 Linagliptin11,12
generică

Structură
moleculară
O
F FNH2O H O CN N
H NH2 N N
N N N N H3C N N N
F H N N
N N O N N
NC O HO NC O N NH2
CF3 O
HO
NH2
Activitate
inhibitorie 18 nM 5,3 nM 3,4 nM 6,9 nM ~1 nM
DPP-4 (IC50)

Timp de 2.5 h (mamă) t1/2 efectiv ~12 h

12,4 h ~2–3 h 12,4–21,4 h
înjumătăţire 3.1 h (metabolit) t1/2 terminal >100 h

DPP-4=dipeptidil peptidaza-4.
aAu fost efectuate studii farmacodinamice în diferite sisteme de testare și nu trebuie comparate.
1. Kim D et al. J Med Chem. 2005;48:141–151. 2. Data on file, MSD. 3. Matsuyama-Yokono A et al. Biochem Pharmacol. 2008;76:98–107. 4. Villhauer EB et al. J Med Chem. 2003;46:2774–
2789. 5. EUSPC pentru Galvus. 6. Augeri DJ et al. J Med Chem. 2005;48:5025–5037. 7. EUSPC pentru Onglyza. 8. Feng J et al. J Med Chem. 2007;50:2297–2300.
9. Lee B et al. Eur J Pharmacol. 2008;589:306–14. 10. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30:513–527. 11. Thomas L et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325:175–182. 12. EUSPC pentru
Trajenta.
 10

Proprietățile farmacocinetice ale inhibitorilor

DPP-4a Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Linagliptin
(Merck)1 (Novartis)2 (BMS/AZ)3 (Takeda)5 (BI)6,7
Absorbţie tmax 2 h (4 h pentru
1–4 h 1,7 h 1–2 h 1.5 h
(medie) metabolitul activ)
Biodisponibilitate ~87% 85% >75 %4 N/A ~30%
Timp de
înjumătăţire (t1/2) la 2,5 h (mama) 12,4–21,4 h t1/2 efectiv ~12 h
12,4 h ~2–3 h
doza clinică 3,1 h (metabolit) (25–800 mg) t1/2 terminal>100 h
relevantă

Legare de proteină
dependentă de
Legare slabă de concentrație
Distribuire 38% legat de proteine 9,3% legat de proteine N/A
proteine
1 nM: 99% (DPP-4)
≥30 nM: 75%–89%

69% metabolizat în Hepatic

Metabolism ~16% metabolizat principal renal (metabolit activ) <8% metabolizat ~13% metabolizat
(metabolit inactiv) CYP3A4/5

Renal 75% Renal Fecale 80%

Renal 87% Renal 85%
Eliminare (24% ca mama; 36% ca (60%–71% (90% neschimbat)
(79% neschimbat) (23% neschimbat)
metabolit activ) neschimbat) Renal 5%

DPP-4=dipeptidil peptidaza-4.
aAu fost efectuate studii de farmacocinetică in diferite sisteme de testare și nu trebuie comparate.
1. Date nepublicate, MSD. 2. EUSPC pentru Galvus. 3. EUSPC pentru Onglyza. 4. EPAR pentru Onglyza. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Public_assessment_report/human/001039/WC500044319.pdf. Accesat 4 mai 2011. 5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30:513–527. 6. EUSPC pentru Trajenta. 7. Blech S et al. Drug
Metab Dispos.2010;38:667–678.
 12

Justificarea administrării sitagliptinului o

dată pe zi pe baza inhibării DPP-41
Studiu cu doză unică la subiecți sănătoși (n=6)
100

80
Inhibare DPP-4, %a

60

40

20 Sitagliptin 100 mg qd

0
0 1 2 4 6 8 12 16 24
Ore postdoză
DPP-4=dipeptidil peptidaza-4; qd=o dată pe zi.
aInhibarea DPP-4 corectată pentru diluare de probă.

1. Alba M et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):2507–2514, © 2009 Informa Healthcare. Adaptare cu permisiunea Informa Healthcare.
 13

Justificarea administrării vidagliptinului de

două ori pe zi pe baza inhibării DPP-41
100 Studiu cu doză unică orală la pacienți cu
diabet de tip 2

80
Inhibare DPP-4, %

Placebo
60
Vildagliptin 50 mg (n=16)
40 Vildagliptin 100 mg (n=15)

20

0
0 4 8 12 16 20 24
DPP-4=dipeptidil peptidaza-4. Ziua 1
1. He YL et al. J Clin Pharmacol. 2007;47: 633–641. Ore postdoză, h
 14

Justificarea administrării saxagliptinului o

dată pe zi pe baza inhibării DPP-41
100 Saxagliptin 2.5 mg (n=6)
Saxagliptin 5 mg (n=5 or 6)

80
Inhibare DPP-4 plasmatica, %

60

40

20

0
0 4 8 12 16 20 24
Ziua 1
DPP-4=dipeptidil peptidaza-4.
1. Tahrani AA et al. Adv Ther. 2009;26(3):249–262. Ore postdoză, h
 15

Justificarea administrării linagliptinului o

dată pe zi pe baza inhibării DPP-41
Ziua 1 a unui studiu de 12 zile la pacienţi cu diabet zaharat tip 2

100
5 mg (n=8)
80 Placebo (n=12)
10 mg (n=9)
Inhibare DPP-4, %

2,5 mg (n=9)
60
1 mg (n=9)

40

20

0
0 4 8 12 16 20 24
Interval de timp, h
DPP-4 = dipeptidil peptidaza-4.
1. Heise T et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of multiple oral doses of linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in male type 2 diabetes patients, Diabetes
Obes Metab. 2009;11:786–794, © 2009 Blackwell Publishing Ltd. Reprinted with permission from John Wiley and Sons.
 17

Potential Complications and Effects of

Severe Hypoglycemia
Plasma glucose level

110
6

100

5 90

80

4
70 Arrythmia1 Neuroglycopenia2
60  Abnormal prolonged  Cognitive impairment
3
50
cardiac repolarization —  Unusual behavior
↑ QTc and QT dispersion
40  Seizure
2
 Sudden death
30  Coma
1 20
mmol/L
 Brain death
10
mg/dL

1. Landstedt-Hallin L et al. J Intern Med. 1999;246:299–307.

2. Cryer PE. J Clin Invest. 2007;117:868–870.
 18

ADVANCE: Severe Hypoglycemia Was Associated

With Adverse Clinical End Points and Death1

HR (95% CI):
3.27 (2.29–4.65)a
HR (95% CI):
3.53 (2.41–5.17)a
HR (95% CI):
HR (95% CI): HR (95% CI):
2.19 (1.40–3.45)a
3.79 (2.36–6.08)a 2.80 (1.64–4.79)a

b b

ADVANCE=Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN-MR Controlled Evaluation; CI=confidence interval; CV=cardiovascular; HR=hazard ratio.
aAdjusted for multiple baseline covariates. bPrimary end points. Major macrovascular event=CV death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke; major microvascular event=new or

worsening nephropathy or retinopathy.

1. Zoungas S et al. N Engl J Med. 2010;363:1410–1418.
 21

Hypoglycemia Was Associated With

Decreased Health-Related Quality of Life1
RECAP-DM: observational, cross-sectional, multicenter study conducted in 7 European countries;
1,709 patients with T2DM who added a sulfonylurea or a TZD to ongoing metformin therapy

P<0.0001a
P<0.0001b

With With With

Without Symptoms With Symptoms
Mild Symptoms Moderate Symptoms Severe Symptoms
EQ-5D=EuroQoL-5D, a standardized measure of health-related QoL; QoL=quality of life; RECAP-DM=Real-Life Effectiveness and Care Patterns of Diabetes Management ;T2DM=type 2
diabetes; TZD=thiazolidinedione; VAS=visual analog scale.
aBased on the t test of the null of no differences in the mean quality of life scores between patients with and without hypoglycemic symptoms. bBased on the F test of the joint hypothesis of no

differences in the mean quality of life scores across hypoglycemic symptom severity groups, including patients reporting no symptoms of hypoglycemia.
1. Álvarez Guisasola F et al. Health Qual Life Outcomes. 2010;8:86–93.
 23

Sweden: Health Care–Related Costs

and Hypoglycemia1
 Based on 300,000 patients with type 2 diabetes in Sweden, health care costs per year attributed
to hypoglycemic events in patients with type 2 diabetes are €4.25 million or €14.1/person using
cost-of-illness methodology.
Expected Yearly Cost of Hypoglycemic Events
Oral Oral All
Treatment Treatment Type 2
Insulin Users Insulin Users Users Users Diabetes
Cost ≤65 Years >65 Years ≤65 Years >65 Years Patients
Mild events, M€ 0.35 0.26 0.09 0.03 0.73

Moderate events, M€ 0.85 1.28 0.21 0.31 2.65

Severe events, M€ 0.31 0.39 0.08 0.10 0.87

Total, M€ 1.52 1.91 0.38 0.45 4.25

Per type 2 patient, € 45.7 33.7 8.0 5.6 14.1

Mild, moderate, and severe episodes of hypoglycemia were considered in this analysis.
1. Reproduced with permission of John Wiley and Sons. Jonsson L et al. Value Health. 2006;9:193–198. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.
 25

Studiu de non-inferioritate de tip ―head-to-

head‖ saxagliptin vs sitagliptin: Design1
Doză stabilă de metformin ≥1.500 mg/zi

• Pacienţi cu diabet de tip 2 Sitagliptin 100 mg qd (n=398)

(N=801)
• Cu vârsta ≥18 ani
• Care au primit metformin in
R
monoterapie
• HbA1c 6,5%–10% Saxagliptin 5 mg qd (n=403)

Perioadă de screening Perioadă de tratament dublu-orb

Vizita de screening Săptămâna 0 Săptămâna 18

Randomizare
• Obiectivul principal de eficacitate: de a evalua dacă modificarea HbA1c de la momentul inițial până la 18 săptămâni
obținută cu saxagliptin 5 mg / zi adăugat la metformin este noninferioară sitagliptin 100 mg / zi adăugat la tratamentul cu metformin
la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au control glicemic inadecvat cu ≥ 1500 mg de metformin în monoterapie
qd=o dată pe zi.
1. Scheen AJ et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(7):540–549.
 26

Saxagliptinul a fost non-inferior sitagliptinului

în reducerea HbA1c la 18 săptămâni1
Obiectiv primar (populație per protocol; pe fondul terapiei cu metformin)
Valoarea iniţială medie HbA1c,%7,69 7,68 Sitagliptin 100 mg + metformin
Modificare fata de valoarea iniţială în medie

0.00 n=343 n=334 Saxagliptin 5 mg + metformin

–0.15
ajustată HbA1c (SE), %

–0.30

–0.45

–0.60 –0,52
(95% CI: –0,60, –0,45)
–0,62
–0.75
(95% CI: –0,69, –0,54)

0,09 (95% CI: –0,01, 0,20)a

(Marja de non-inferioritate prespecificată=0,30%)

CI=interval de încredere; FAS=set complet de analizat; eroare standard (ES).

aDiferența în modificare ajustată față de valoarea inițială vs sitagliptin + metformin.

1. Scheen AJ et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(7):540–549.

 28

Reduceri ale FPG cu sitagliptin vs saxagliptin

la 18 săptămâni1
Endpoint secundar (populaţie FAS; pe fondul terapiei cu metformin)
Valoarea iniţială medie a FPG, mmol/L 8,89 8,86
0
(±SE) fata de valoarea iniţială,
n=392 n=397
Modificare medie LS a FPG

–0.3
mmol/L

–0.6
–0,60 Sitagliptin 100 mg
+ metformin
–0.9 Saxagliptin 5 mg
–0,90 + metformin
0,30 (95% CI: 0.08, 0.53)a
–1.2
CI=interval de încredere; FAS=set complet de analiză; FPG=glicemia a jeun; LS=cele mai mici pătrate; SE= eroare standard.
aDiferenţa între grupuri vs sitagliptin + metformin.

1. Scheen AJ et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26(7):540–549.

 Incidenţa EA a fost comparabilă între sitagliptin vs
saxagliptin adăugate la metformin timp de 18 săptămâni1
Saxagliptin + metformin Sitagliptin + metformin
Incidenţă, n (%) n (%), (n=403) n (%), (n=398)

Orice eveniment advers (EA) 190 (47.1) 188 (47.2)

legat de tratament 21 (5.2) 30 (7.5)

Orice eveniment advers grav 7 (1.7) 5 (1.3)

legat de tratament 1 (0.2) 2 (0.5)

Decese 0 0
Întreruperi datorate EA 9 (2.2) 9 (2.3)
Cele mai frecvente EA (≥2%)
Gripa 23 (5.7) 23 (5.8)
Infecții ale tractului urinar 23 (5.7) 21 (5.3)
Rinofaringita 16 (4.0) 16 (4.0)
Durere de cap 11 (2.7) 9 (2.3)
Diaree 10 (2.5) 10 (2.5)
Infecții ale tractului respirator superior 9 (2.2) 4 (1.0)
Durere de spate 7 (1.7) 10 (2.5)
Greaţă 4 (1.0) 9 (2.3)
Artralgii 2 (0.5) 10 (2.5)

1. Scheen AJ et al. Diabetes Metab Res Rev. 2010;26:540-549. 29

 33
Sitagliptin şi Linagliptin la pacienții cu diabet zaharat
de tip 2: Modificarea glicemiei medii ponderate în ziua 28 față
de nivelul de bază
0.2

0 0.01
de valoarea iniţială (± SE) în ziua 28, mmol/L
Modificarea glicemiei medii ponderate faţă

-0.2 n=39 n=38 n=40

-0.4

-0.6 Linagliptin 5 mg
Placebo
-0.8
Sitagliptin 100 mg
-1

-1.2

-1.4
–1.1
-1.6
Linagliptin vs Placebo:
diferenţa între grupuri = –1,11
(P<0,0001) –1,45
SE=eroarea standard; WMG=glicemia medie ponderata.
1. ClinicalTrials.gov Website. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00716092?term=linagliptin+sitagliptin&rank=1&sect=X0125. Accesat la 4 august 2011.
 Sitagliptin vs glipizid la pacienții cu diabet zaharat de tip 2
și insuficiență renală cronică moderată până la severă:
Modificarea eGFR1 față de valoarea iniţială
APaT, cu excepţia datelor de după iniţierea terapiei glicemice de urgenţă
Modificarea medie MDRD eGFR (± SE) faţă de

0
valoarea iniţială, mL/min/1.73m2

–1

–2 –3,3 mL/min/1,73 m2

–3 –3,9 mL/min/1,73 m2

–4

–5
0 6 12 18 30 42 54
Săptămâna
Sitagliptina Glipizidăa,b

eGFR=rata estimata de filtrare glomerulara; APaT=toți pacienții tratați; SE=eroare standard; MDRD=modificarea dietei in boala renala.
aSitagliptin (n=143), glipizidă (n=148) în săptămâna 54.
bDoza medie de glipizidă a fost de 7,7 mg pe zi.

1. Adaptare cu permisiunea Arjona Ferreira JC et al. Diabetes Care. 17 decembrie 2012 17. [Publicare online înainte de tipărire].
 Vildagliptin vs Sitagliptin:
Reducerea variabilităţii glicemice
Are relevanță clinică?
 Date contradictorii privind efectele sitagliptinului și vildagliptinului
asupra variabilității glicemice
Studii prospective, randomizate, deschise; criterii finale de evaluare în regim orb

Sitagliptin și vildagliptin diferă în Studiul OPTIMA

privința efectelor lor asupra MAGE Modificări ale variabilității glicemice
similare la sitagliptin si vildagliptin
ns p<0,01
100 100
(mg/dl de glucoză)

p=0,83
75 75

mg/dl
50 50
p=0,61

25 25

0 0
MAGE MAGE SD glicemie medie 24 ore

• Sitagliptinul și vildagliptinul par a avea efecte

Sitagliptin Vildagliptin
similare
100 mg qd asupra
50 mg bid HbA1c, glicemiei a jeun, glicemiei postprandiale
• Date contradictorii privind efecteleBaseline
asupra variabilității glicemice (s-ar putea ca MAGE să nu fie cel mai bun indice)
• MAGE are o importanță clinică neclară Week (rolul
12 variabilității glicemice în dezvoltarea complicațiilor vasculare în
n=45 n=45 (Rizzo)
diabetul zaharat tip 2 este neclar) n=16 n=14 (Guerci)
Rizzo et al; Diabetes Care 2012 Guerci et al; Diabetes Metabol 2012
Inhibarea dipeptidil peptidazei-4 la
pacienții cu diabet zaharat tip 2 tratați cu
Saxagliptin, Sitagliptin sau Vildagliptin
Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431–442.
 40

Inhibarea DPP-4 la pacienții cu diabet de tip 2:

Design-ul studiului1 Studiu deschis, randomizat, controlat cu placebo,
cu doze multiple, transversal, cu o durată de 5 zile

Pacienţi cu Saxagliptin 5 mg o dată pe zi

T2DM tratat Sitagliptin 100 o dată pe zi
Încrucișare la grupurile
sau netratat, de tratament rămase
cu vârsta R Vildagliptin 50 mg o dată pe zi separate de≥10 zile, cu
cuprinsă pacienţii care au primit
între 18 ţi 65 Vildagliptin 50 mg de două ori pe zi
toate cele 5 tratamente
de ani, cu
HbA1C ≥6,5%
Placebo o dată pe zi în ordine aleatorie
ţi ≤10,0%

Screening si eliminare (≥6 săptămâni

pentru antihiperglicemice orale; 12
săptămâni pentru agoniști PPAR-g,
insulină, inhibitori DPP-4 sau analogi Ziua 1 Ziua 5
GLP-1)

DPP-4 = dipeptidil peptidaza-4; HbA1C = hemoglobina A1C; GLP-1 = peptida 1 similara glucagonului; PK = pharmacocinetica; PPAR-g = receptor–g activat
pentru proliferarea peroxizomilor; R = randomizare; T2DM = diabet zaharat de tip 2.
1. Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431–442.
 44

Inhibarea DPP-4 la pacienții cu diabet de tip 2:

Nivelurile inhibării DPP-4 după doza finală de dimineață1
% Inhibare DPP-4 (medie ±SE)

a
12 ore 24 ore 36 ore 48 ore 96 ore
Postdoză Postdoză Postdoză Postdoză Postdoză

Linia orizontală punctată indică o inhibare de 94%, nivelul maxim de inhibare a DPP-4 cuantificabil în condițiile de testare utilizate în acest studiu.
aEndpoint primar.

DPP-4 = dipeptidil peptidaza-4; SE = eroare standard (ES).

1. Tatosian DA et al. Diabetes Ther. 2013;4:431–442. Reproducere cu permisiunea Springer Science+Business Media B.V.
 46

Studii pentru evaluarea efectelor cardiovasculare

ale inhibitorilor DPP-4
Studii încheiate
Alogliptin Evaluarea Efectelor Cardiovasculare: Alogliptin vs Terapia standard la pacienți cu Diabet Zaharat tip 2 si Sindrom Coronarian Acut
EXAMINE1 (N=5,380)
Obiectiv Primar: Obiectiv compozit compus din decese de cauza CV, infarct miocardic acut non-fatal sau accident vascular cerebral non-
fatal.
Rezultate: Alogliptin a demonstrat non-inferioritate fața de placebo
Saxagliptin Evaluarea Saxagliptin în ceea ce priveşte efectele vasculare înregistrate la pacienţii cu diabet zaharat tip 2. N=16,492
SAVOR2 Obiectiv Primar: Obiectiv compozit compus din decese de cauza CV, infarct miocardic acut non-fatal sau accident vascular cerebral non-
fatal
Rezultate: Saxagliptin a demonstrat non-inferioritate fața de placebo
Studii in derulare
Sitagliptin Start: Dec 2008 Evaluarea Efectelor cardiovasculare cu Sitagliptin
TECOS3,4 Încheiere estimată: Obiectiv Primar: Timpul până la apariția primului eveniment CV confirmat, compus din deces de cauze CV,
2015 IM non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal, sau angina pectorala instabila ce necesită spitalizare.
N=14,724
Linagliptin Start: Oct 2010 Evaluarea efectelor CV Linagliptin vs Glimepirid la Pacienți cu DZ tip 2
CAROLINA5 Încheiere estimată: Obiectiv Primar: Timpul până la apariția primului eveniment CV confirmat, compus din deces de cauze CV,
2018 IM non-fatal, accident vascular cerebral non-fatal, sau angina pectorala instabila ce necesită spitalizare.
N=6,000
Vildagliptin Vildagliptin nu are studii in derulare pentru evaluarea efectelor cardiovasculare

CV=cardiovascular; DPP-4=dipeptidil peptidaza-4; IM=infarct miocardic.

1. White W et al. New Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 2. Scirica BM et al. New Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 3. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7. 4. Bethel
MA et al. Poster presented at the International Diabetes Foundation World Congress of Diabetes. Melbourne, Australia December 2–6, 2013. Abstract PD-0700. 5. NCT 01243424.