Actualităţi în tratamentul

tocolitic

PROF.UNIV.DR. MIRCEA ONOFRIESCU

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ IAŞI
NP - 70% din mortalitatea nou-născuţilor
NP - 50% din copii rămân cu afecţiuni
neurologice pe termen lung.
NP – 20% iatrogenă
 OMS 1950
prematuritate = greutate
2,500 g or less

OMS 1961
prematuritate = vârstă
gestaţională sub 37 săpt.
 TOCOLIZĂ

• Termenul de tocoliză acută se referă la

utilizarea unor medicamente care să producă
relaxarea miometrului şi să abolească
contracţiile uterine în beneficiul mamei şi a
fătului.

• Folosită să oprească contracţiile uterine în caz

de naştere prematură pentru a se putea
administra corticoizi şi pentru a se asigura
transferul in-utero într-un centru terţiar.
 OBIECTIVELE TOCOLIZEI

• Reducerea mortalităţii şi morbidităţii

neonatale
• Reducerea sechelelor pe termen lung
neurologice sau pulmonare
• Reducerea costurilor îngrijirilor medicale

Klam SL, Leduc L. Management options for preterm labour in Canada. J

Obstet Gynaecol Can 2004; 26:339–345.
32 de studii randomizate.
 Fiecare zi de întârziere a naşterii
creşte rata de supravieţuire cu 3%
80
70
Rata supravietuirii la 1an (%)

60
50
40
30
20
10
0
23 24 25 26
Saptamani complete de gestatie

Finnstrom O et al, Acta Paediatr. 1997

Repaus la pat: eficienţă discutabilă; risc de
tromboză !!!
Hidratarea şi sedarea: eficienţă discutabilă
 Terapia tocolitică
• dacă decizia de a întârzia naşterea este luată
şi pacienta nu are contraindicaţii se
recomandă tratament tocolitic.
• agenţii tocolitici au eficienţă maximă înainte
de 32 săptămâni şi în absenţa infecţiei.
• eficienţa depinde de maturarea şi dilatarea
colului. Dacă dilataţia este > 4 cm, atunci
tocoliza este mai puţin eficientă (dar poate fi
benefică dacă este necesar transportul într-o
unitate terţiară).
 Contraindicaţiile absolute
ale tocolizei sunt:
• moartea fetală

• malformaţiile fetale incompatibile cu viaţa

• infecţiile intraamniotice

• complicaţiile fetale sau materne, care

necesită terminarea de urgenţă a sarcinii.
 Contraindicaţiile relative

• ICIU
• suferinţa fetală
• preeclampsia
• sângerarea genitală
• dilatarea colului peste 4 cm
• diabetul matern şi bolile cardiace pot afecta
alegerea tocoliticului (β2-agoniştii pot
exacerba aceste boli)
• glaucom (beta mimeticele provoacă midriază
ce agravează glaucomul)
Alegerea tocoliticului
relaxin salicylate flufenamic acid
diazoxide ritodrine indomethacin
isoxsuprine fenoterol
atosiban magnesium sulphate
orciprenaline salbutamol
mesuprine naproxen
buphenine sulindac
terbutaline
nifedipine glyceryl trinitrate
 Agenţi farmacologici tocolitici
Agent tocolitic Mod acţiune
Beta-Agonişti
(ritodrina, salbutamol, Agonist β2-adrenoceptori din uter inhibând
terbutalina, hexaprenalina, contracţiile uterine
fenoterol)
Inhibă influxul de calciu prin blocarea
Blocanţi canale calciu
canalelor de la nivelul membranei
(nifedipina, nicardipina)
celulare

NSAID (indometacin) Inhibă sinteza de PGE2 si PGF2α

Inhibarea influxului de Ca prin competiţie la

Sulfat de magneziu
nivelul canalelor de calciu
Donori NO (trinitrat de
?
glicerol)
Inhibiţie competitivă a receptorilor de
Antagonişti de oxitocină oxitocină şi medierea influxului de calciu
necesar contracţiei.
Înregistrate pentru naşterea prematură?
Administrare în sarcină?
Ritodrine inregistrat ES serioase

Magnesium Fără înregistrare ES serioase

Nifedipine Fără înregistrare ES serioase

Rel. Contraindicatie
Nicardipine Fără înregistrare ES serioase
Rel. Contraindicatie
Indomethacin Fără înregistrare ES serioase
Rel. Contraindicatie
Atosiban inregistrat ES similare
placebo
 Beta-2 agonişti
Terbutalina 1cp = 2,5 mg sau 5 mg
Doze oral: 2,5 - 5 mg la 4-6 ore (dacă frecvenţa
cardiacă maternă este mai mare de 120 b/minut, se
schimbă tocoliticul). Dozele orale se iau în timpul
mesei sau după mese.
Subcutanat: 0,25 mg iniţial, se repetă o oră mai
târziu; doză de întreţinere 5 mg la 6 ore, maxim 15 mg/zi.
Hexaprenalina - Protocol de administrare:
În 500 cc NaCl 0,9% introducem 75 micrograme,
adică 3 ampule de 5 ml Gynipral.
Diminuăm progresiv doza din oră în oră, în
funcţie de contracţiile uterine dureroase, până la
40cc/oră.
 Beta-2 agonişti
(Ritodrine, Terbutalina, Fenoterol,
Hexaprenalină, Salbutamol)

Dezavantaje
Precauţii
 efecte adverse cardiace precum şi
hipocalcemie în administrare îndelungată
 trebuie administrat cu prudenţă în
hipertiroidism, diabet, afecţiuni cardiace
(insuficienţă coronariană, aritmii,
insuficienţă cardiacă, hipertensiune)
 Beta-2 agonişti
Dezavantaje
Monitorizare
• Pulsul şi TA la 15 minute
• Ascultaţia pulmonară la fiecare 4 ore
• Aportul şi eliminările hidrice atent masurate
şi notate
• Ureea, electroliţii şi hematocritul la fiecare 24
de ore
• Glicemia maternă trebuie determinată la
fiecare 4 ore
RCOG Guidelines
Doză  Efect tocolitic  Efecte adverse

Redusă Redus Puţine

Terapeutică Bun Frecvente

Tahicardie
 Anotayanonth S, Subhedar NV, Garner P et al.
Betamimetics for inhibiting preterm labour (Review).
Cochrane Database Syst Rev 2004

– 11 studii randomizate - 1332 gravide (beta-

agonişti vs. placebo).
– scădere semnificativă a naşterilor premature
peste 48 de ore
– dar nu o reducere a naşterilor peste 37 de
săpt. şi nici o scădere a NP peste 7 zile
– Creşterea numărului de efecte adverse:
întreruperea trat., dureri toracice, dispnee,
tahicardie, palpitaţii, tremurături, cefalee,
hipopotasemie, hipoglicemie,
greaţă/vărsături.
 MgSO4
Crowther et. al. (2002) a analizat 23
trialuri cu > 2000 femei dar doar 9 au fost
considerate de calitate.

TOATE TRIALURILE AU ARĂTAT LIPSA

DE EFECT ASUPRA NP < 48 h după
administrarea de MgSO4 vs.placebo sau lipsa
terapiei sau faţă de alte tocolitice

Nu s-au constatat ameliorării ale

morbidităţii şi mortalităţii neonatale.
 MgSO4

Giles W, Bisits A. Preterm labour

. The present and future of tocolysis. Best
Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007 Oct;
21(5): 857-68. Epub 2007 Apr 25. Review.
 Nifedipina
– blocant de canale de calciu; inhibă intrarea ionilor
de calciu în celule producând relaxarea fibrelor
musculare netede
Doze şi administrare
oral: 10 mg doză de încărcare, repetat la 20 minute
dacă mai persistă contracţiile; administrare apoi 10
- 20 mg la fiecare 4 - 6 ore

 se administrează cu prudenţă în afectările hepatice

 Scade perfuzia utero-placentară – efecte adverse

fetale necunoscute

 În asociere cu MgSO4 îi creşte toxicitatea !!!

 Donorii de oxid nitric
• Duckitt şi Thornton 2002 au analizat cinci trialuri
(466 women).
• REDUCE riscul de NP sub 37 săpt. (RR 0.69, 95% CI
0.530.88) dar nu are efect pentru NP sub 32 sau 34
săpt., nu reduce morbiditatea neonatală comparativ
cu placebo, lipsa tratamentului sau alte tocolitice

• Numărul efectelor secundare este mic

• Lipsesc încă studii randomizate care să dovedească

eficienţa
 Indometacin
• antiinflamator nesteroidian, inhibă sinteza
prostaglandinelor prin inhibiţia ciclo-oxigenazei

Doze şi cale de administrare

- 100 mg iniţial, 25 mg apoi la fiecare 6 ore, maxim 200
mg pe zi
Precauţii
- afectare hepatică moderată, afectarea renală
Risc/Beneficii
Riscul de oligurie fetală prin închiderea prematură a
ductului arterial, de enterocolită necrotică este mare, la
utilizarea peste 48 ore. Retenţia lichidiană maternă
este mare atunci când se mai folosesc şi alte tocolitice
Contraindicaţii
- hipersensibilitate la indometacin
 Atosiban - primul
antagonist al
receptorilor de oxitocină
 ATOSIBAN
• primul antagonist de ocitocină cu
specificitate uterină înaltă

• reduce contracţiile uterine şi amână

naşterea

Administrat în iminenţa de naştere

prematură, este sigur atât pentru mamă
cât şi pentru făt.
 Mecanism – inhibiţie competitivă

Mesager secund intracelular = inozitoltrifosfat

 ATOSIBAN - farmacodinamică
• Inhibarea contracţiilor uterine la femei
sănătoase, negravide şi la cele cu dismenoree

• Inhibarea contracţiilor uterine premature

• Fără efect asupra metabolismelor lipidic şi

glucidic

• NU dă tahifilaxie
 ATOSIBAN - farmacocinetică
• T1/2 plasmatic = 12-13 min

• Transfer materno/fetal scăzut, fără

acumulare în circulaţia fetală

• Toate dozele bine tolerate

• Profil farmacocinetic similar la gravidă

şi negravidă
Forme de prezentare
Tractocile® 7,5 mg/ml
soluţie injectabilă, 0,9
ml/flacon conţinând 6,75 mg
atosiban (pachet albastru)

Tractocile® 7,5 mg/ml

concentrat pentru soluţie
perfuzabilă, 5 ml/flacon
conţinând 37,5 mg atosiban
(pachet violet)
 Schemă de administrare
1. Bolus i.v. - Tractocile® 7,5 mg/ml soluţie injectabilă,
0,9 ml/flacon conţinând 6,75 mg atosiban (pachet
albastru)
2. Perfuzia de încărcare durată 3 ore.
2 flacoane x 5 ml concentrat, diluat în 100 ml. (7,5
mg atosiban/ml) (pachet violet)
rată de perfuzie de 24 ml/oră = 300 μg atosiban/min
3. Perfuzia de întreţinere până la 48 ore
2 flacoane x 5 ml concentrat, diluat în 100 ml. (7,5
mg atosiban/ml)
rată de perfuzie de 8 ml/oră = 100 μg atosiban/min
(pachet violet)
Eficacitate şi siguranţă
clinică
 Concluzii studii Atosiban vs.
placebo

• Profil de tolerabilitate maternă şi fetală similar

placebo.

• Dezvoltarea sugarului şi a copilului până la 2

ani similară cu lotul placebo.

Romero et al, Am J Obstet Gynecol 2000;182:1173–1183 ;Valenzuela et al, Am J Obstet

Gynecol 2000;182:1184–1190;Goodwin et al. COGI 2003
 Siguranţa ATOSIBAN

Tractocile® nu este asociat cu efecte

adverse materne serioase, în special
cardiovasculare (tahicardie), frecvent asociate ß-
agoniştilor.

Tractocile® nu este asociat cu creşterea

incidenţei complicaţiilor postnatale (atonie sau
hemoragie uterină).
 Tolerabilitatea Tractocile®
Tractocile® este în general bine tolerat.

Cele mai frecvente efecte adverse materne

sunt: greaţa (13.9%); cefalee (9.3%); ameţeli
(2.6%).

Incidenţa acestor efecte adverse a fost

similară cu lotul placebo.

Tractocile® este asociat cu incidenţă

semnificativ mai mică a tahicardiei fetale -
0.9% vs. 26.3% la -agonişti.
Tractocile®: CAP Study - The largest multinational trial
comparative study ever undertaken which compared the
efficacy and safety of Tractocile® and -agonists.
 Worldwide Atosiban vs. Beta-
agonists Study Group (CAP Study)
• Cel mai larg studiu clinic privind terapia
tocolitică
• Criterii includere/excludere stricte
• Comparativ Tractocile vs. beta-agonişti
Ritodrina
Salbutamol
Terbutalina
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol
2001; 108: 133–142.
 Worldwide Atosiban vs. Beta-
agonists Study Group (CAP Study)
Criterii de includere
- Contracţii uterine regulate cu durată
≥ 30 sec şi frecvenţa ≥ 4 / 30 min,
confirmate tocografic
- Scurtarea colului uterin ≥ 50%
- ≥ 18 ani
- Vârsta sarcinii 23-33 săptămâni

742 paciente
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133–142.
 Regim de administrare
Atosiban Beta-agonisti
• 6,75 mg în 0,9 ml • placebo 0,9 ml bolus
bolus. • ritodrină 100-350
• 300 µg/min, 3 ore µg/min, max. 18 ore
• 100 µg/min, până la • terbutalină 5-20
terminarea perfuziei µg/min, max. 18 ore
beta-agonistului. • salbutamol 2,5-45
µg/min, max. 48 ore
 Tocoliza alternativă
• Reevaluare la 6/12 h de la iniţierea trat.

• Progresia travaliului
 Frecvenţa contracţiilor ≥ 4/h
 Creşterea dilataţiei cervicale ≥ 1 cm
 Creşterea aplatizării colului ≥ 25%
• Efecte adverse

• Alt tocolitic (decizia investigatorului) dar nu

Tractocile
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133–142.
 Eficacitate
• Eficacitate = nr. gravide care nu au născut la
48 h şi 7 zile.
• Include pacientele care au primit terapie
tocolitică alternativă

Eficacitate şi Tolerabilitate
• Parametru combinat eficacitate &
tolerabilitate = nr. gravide care nu au nascut
si nu au necesitat terapie tocolitică
alternativă, la 48 h şi 7 zile.
• Compara valoarea atosiban şi a -agoniştilor
ca tratament de prima linie.
 Eficacitate similară cu a
beta-agoniştilor
GRAVIDE CARE NU AU NĂSCUT (+ TERAPIE TOCOLITICĂ
ALTERNATIVĂ) (%)

Tractocile (n=361)
100
-agonisti (n=372)

80 88,1%
88,9%
79,7% 77,6%
60

40

20

0
la 48 de ore la 7 zile
Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133–142
 Performanţa superioară la 7 zile

GRAVIDE CARE NU AU NĂSCUT ŞI NU AU NECESITAT TERAPIE

TOCOLITICĂ ALTERNATIVĂ (%)
P = 0.08 Tractocile (n=361)
80
-agonisti (n=372)
P = 0.0003
74.4%
60 70.1%
59.7%

40 47.4%

20

0
la 48 de ore la 7 zile

Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133–142
Siguranţă maternă superioară
EFECTE ADVERSE CARDIOVASCULARE (%)

75,5 Tractocile (n=361)

80
-agonisti (n=372)

74.4%
60
59.7%

40 47.4%

20
15,6
7,3 4,8
5,5 5,7 0,5
0,3 0,5 0 0,3 0,3 1,1 2,2 3,3 0,6

0
Edem Ischemie Tahicardie Dispnee Durere Palpitatii Hipotensiune Sincopa
pulmonar cardiaca toracica

Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133–142
 Siguranţă maternă superioară
EFECTE ADVERSE CONSTITUŢIONALE (%)
18,6 Tractocile (n=361)
80
-agonisti (n=372)

74.4%
60
59.7%

40 47.4%

20
12,4
3 15,9
9,7 6,4 6,5
11,9 15,9 6,9 21,8 1,1 1,4 0,8

0
Greata Varsaturi Cefalee Anxietate Tremor Hiperglicemie Hipokaliemie

Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133–142
 Siguranţă fetală superioară
EFECTE ADVERSE FETALE (%)
Tractocile (n=361)
80
-agonisti (n=372)

74.4%
60
59.7%

40 27,7 47.4%

20
6,4
3,8
3,3 0,3 1,3
0,3 0,5

0
Tahicardie Bradicardie Asfixie Moarte fetala

Worldwide atosiban versus beta-agonists study group. Br J Obstet Gynaecol 2001; 108: 133–142
 Incidenţa evenimentelor
cardiovasculare materne similară
cu placebo
Efecte adverse Placebo ATOSIBAN
materne (n=251) (n=261)

Durere toracică <1% <1%

Tahicardie <1% <1%

Valenzuela et al, Am J Obstet Gynecol 2000;182:1184–1190

 Incidenţa efectelor adverse
fetale similară cu placebo

Placebo ATOSIBAN

Studiul 1 (n=512)
<1% <1%

Studiul 2
(n=501) 3% 4%

Valenzuela et al, Am J Obstet Gynecol 2000;182:1184–1190

Romero et al, Am J Obstet Gynecol 2000;182:1173–1183
 Follow-up până la 2 ani
Dezvoltarea sugarului şi a copilului mic
comparabilă cu lotul care a primit placebo

• Evaluare mentală şi motorie

• Examinare neurologică

• Circumferinţa capului, lungime şi greutate

• Îmbolnăviri şi accidente
Goodwin et al. COGI 2003
 ATOSIBAN
 Mod specific de acţiune

 A dovedit eficacitate şi tolerabilitate

 Profil de siguranţă foarte bun

 Absenţa tahifilaxiei

 Intră rapid în acţiune

 Protocol de administrare stabilit

 Indicaţii
Tractocile® este indicat în iminenţa de naştere
prematură cu:

o Vârsta sarcinii 24-33 săptămâni complete

o Contracţii uterine regulate cu durată de > 30 sec şi
frecvenţă  4 în 30 minute
o Dilataţie cervicală de 1–3 cm (0–3 cm la nulipare) şi
ştergerea colului uterin  50%
o Frecvenţa cardiacă fetală normală
o Vârsta mamei  18 ani
 Indicaţii

Tractocile® este indicaţie de elecţie în iminenţa

de naştere prematură în cazul sarcinii gemelare.

RISCUL COMPLICAŢIILOR ŞI EFECTELOR

SECUNDARE ESTE DEOSEBIT DE CRESCUT ÎN
CAZUL UTILIZĂRII ALTOR TOCOLITICE

Menthonnex E, Menthonnex P. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris).

2003 Apr;32(2):157-68.
 INDICAŢIILE TOCOLIZEI ACUTE ÎN
PERIOADA ANTENATALĂ SAU POSTPARTUM

1. Efectuarea versiunii externe.

2. Chirurgie fetală intrauterină.
3. Cerclajul colului uterin.
4. Sarcina multiplă.
5. Retenţia de placentă.
6. Inversiunea uterină.
 Cost of neonatal care by birthweight

£ UK 1998 prices
Population No. of Mean 95% CI
studies cost per Low High
case
< 1000 g 21 39,483 30,466 48,500
1000–1500 g 15 22,541 14,780 30,302
> 1500 g 4 9,207 4,295 14,119

Stavros Petrou
 The cost of prematurity
: quantification by gestational age and birth weight. Gilbert
WM, Nesbitt TS, Danielsen B.
Obstet Gynecol. 2003 Sep;102(3):488-92.

CONCLUSION: Prematurity, whether examined by

gestational age or birth weight, is associated with
significant neonatal hospital costs, all of which
decrease exponentially with advancing gestational
age. Because total costs for each gestational age
group from 25 to 36 weeks were roughly the same
($38,000,000), opportunity for intervention to prevent
preterm delivery and decrease costs is potentially
available at all preterm gestational ages. (Obstet
Gynecol 2003;102:488 –92. © 2003 by The American
College of Obstetricians and Gynecologists.)
 The cost of prematurity
: quantification by gestational age and birth weight. Gilbert
WM, Nesbitt TS, Danielsen B.
Obstet Gynecol. 2003 Sep;102(3):488-92.
 The cost of prematurity
: quantification by gestational age and birth weight. Gilbert
WM, Nesbitt TS, Danielsen B.
Obstet Gynecol. 2003 Sep;102(3):488-92.
VISAN - sex masculin, G=1000g
Apgar 4 la 1’, nascut la 28 săpt.,
oper. cezariana (prez. transversă,
placentă previa marginală). Doză
completă dexametazonă la mamă,
1 f surfactant la naştere.
FLOREA - sex feminin, la 10
luni de viaţă, născut natural la
28 săpt. MRS, prezentaţie
pelvină, G=1000g, Apgar 8 la
1’. Doză completă
dexametazonă la mamă, 1 f
surfactant la naştere.
VĂ MULŢUMESC