1

CAPITOL 13.
IMUNOTERAPIA CANCERULUI

Lucian Miron

Sistemul imun (SI) este o reţea anatomică şi funcţională complexă de celule şi ţesuturi care operează
sincron pentru a preveni / neutraliza agresiunile biologice asupra organismului.
Imunoterapia utilizează activarea sistemului imun pentru a lupta contra cancerului!
Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează asupra mecanismelor naturale
de apărare ale organismului împotriva tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea, proliferarea
şi activitatea celulelor imune
Sistemul imun este capabil să identifice celulele canceroase care exprimă antigene. Imunoterapia a fost
studiată de mai multe decenii ca armă terapeutică împotriva unor tumori solide, mai ales melanom şi
cancer renal. Numai foarte recent, înţelegerea mai bună a „imuno-supravegherii” şi progresele în
metodele moleculare au condus la terapii imune mai eficace şi au relansat conceptul de imunoterapie
în cancer (1).

Răspunsul imun
Sistemul imun protejează împotriva microbilor patogeni, menţinând în acelaşi timp toleranţa faţă de
„self”.
Sistemul imun poate fi caracterizat ca având două braţe majore: sistemul imun moştenit (înnăscut) şi
sistemul imun dobândit (adaptativ).
Sistemul imun înăscut (moştenit) reprezintă „prima linie” de apărare a organismului împotriva
patogenilor care răspund precoce şi nespecific la infecţii şi include: macrofagele, celulele dendritic şi
natural killer şi NK care funcţionează în parte prezentând antigenele sistemului imun adaptativ.
Sistemul imun moştenit acţionează foarte rapid împotriva patogenilor („trage mai întâi şi apoi
întreabă”), nu este „ educat” şi nu este selectiv. Celulele sistemului imun dobândit (macrofage, celule
dendritice, şi celulele natural killer (NK) exprimă receptori cu care recunsc molecule conservate
(motive nemtilate ale ADN) ale microbilor dar nu şi ale ţesuturilor umane. Stimularea acestor
receptori declanşează o cascadă de evenimente care includ producţioa de citokine, activarea
citotxicităţii celulare, creşterea sintezei de acid nitic şi activarea sistemului complement. Aceste
evenimente promovează eliminarea sau liza microbilor patogeni şi promovează recrutarea şi altor
celule imune.
Fragmentele microbiene sau celulare care rezultă din distrucţia produsă de răspunsul imun dobândit
sunt captate de celulele prezentatoare de antigen (ex. macrofage, celulele dendritice, celulele B) care
procesează aceste antigene şi le prezintă sisteului imun adptativ, în specila celulelor T şi celulelor B,
producătoare de anticorpi. Aceste celule exprimă o mare diversitate de receptori antigenici ( receptorul
celulei T (TCR) sau a celulei B (BCR) generate de rearanjarea întâmplătoare a TCR sau, respectiv a
segmentelor genei imonoglobulinelor (Ig)(2).
Sistemul imun adaptativ (dobândit) constă din mecanisme umorale şi efectorii care permit generarea
unui repertoriu foarte divers de celule T şi B, mult mai specific şi mai larag comparativ cu sistemul
imun moştenit. Sistemul imun adaptativ este mediat de limfocite şi răspunde cu specificitate înaltă la
patogeni. Celulele-cheie ale sistemului imun dobândit sunt celulele T citotoxice (CTC),celulele T
helper (care exprimă un marker cunoscut ca CD 4), limfocitele T citotoxice (CTL) care sunt
identificate prin markerul CD8 şi celulele B care produc anticorpi. Sistemul imun dobândit este un
sistem „educat” în sensul că poate învăţa, este specific şi are o acţiune selectivă şi nu generală!
Funcţiile majore ale sistemului imun adaptativ sunt: diversitatea, specificitatea şi memoria.
„Memoria” este capacitatea sistemului imun de a răspunde rapid la un patogen care a fost recunoscut
anterior, asigurând o reacţia rapidă, specifică. O caracteristică importantă a acestui sistem este
capacitatea de a recunoşte ”self-ul” de „ non self” şi a proteja ţesuturile proprii de acest atac,
capacitate care se numeşte „ self-toleranţă”.
Imunitatea adaptativă poate fi divizată în 2 elemente-cheie, ambele implicând celulele T helper
(LyTh CD4+) (3).
 2

Celulele imune
O mare varietate de celule hematologică şi nehematologică sunt implicate în imunitatea moştenită şi
dobândită. Următoarele joacă un rol important răspunsul imun antitumoral (1,2).

Celule T joacă un rol central în imunitatea adaptativă ca efectori şi ca reglatori. Activarea celulelor T include
dimerizarea receptorului celulei T (TCR), moleculele accesorii CD4 sau CD8 şi modularea semnalului de către
CD3. Celulele T sunt produse pornind de la progenitorul hematopoietic din măduvă, care suferă o diferenţiere în
timus înainte de a fi eliberat ca celulă T matură. Aproximativ 95% dintre LyT produse vor fi sechestrate şi vor
muri în timus. Acest proces strict de selecţie face ca celulele T să fie capabile să recunoască molecula MHC self
şi abrogă posibilitatea de reactivitate autoimună.
Celule T recunosc antigenul via receptorul celulei T (TCR) care este principalul mecanism de activare a celulelor
T. Celule T sunt co-reglate prin multipli receptori cu rol fie co-stimulatori fie co-inhibitori. Receptorii cu rol co-
inhibitori se numesc şi checkpoint imuni. Peptidul MHC este prezentat de către celula dendritică şi se leagă de
receptorul celulei T (TCR) în asociaţie cu antigenul constituind „semnalul 1” de activare a limfocitului T. Acesta
nu este însă suficient de puternic pentru activare celulei T şi este necesar un al doilea semnal („semnal 2”, sau
semnal „ costimulator”. Un antigen numit CD28 de pe celula T leagă fie un antigen B7-1 sau B7-2 de pe
suprafaţa APC realizând semnalul 2”. CTLA-4 este receptor costimulator de pe celulele T activate (şi pe
celulele T regalatorii) care legând liganzii costimulatorii B7-1 şi B7-2 de pe suprafaţa celulelor dendritice. Când
CTLA se leagă de antigenele B7-1 sau B7-2, celulele T sunt inhibate sugerând că CTLA-4 se comportă ca un
mecanism de protecţie a self-ului pentru a preveni autoiminuitatea. Molecula CTLA-4 a fost considerată
ca un checkpoint (3).
Celulele T citotoxice CD8+(CTL) – exprimă pe suprafaţa celulară molecule CD8 (LyTc CD8 +) produc citokine
efectorii interferoni (IFN) gama şi transformă celulele infectate sau transformate malign prin secreţia de
perforine, granzyme sau FAS-L/ FAS-mediatoare ale morţii celulare. CTL poate liza direct epitopi legaţi de
MHC clasa I şi, acesta devine cel mai important mecanism de imunitate antitumorală.
Majoritatea celulelor T poate fi activate pe parursul a faze: activare (numită şi priming), expansiune şi contracţie
Celulele T helper – exprimă pe suprafaţa celulară molecule CD4 (LyTh CD4+)
LyTh răspund la stimularea antigenică prin eliberarea de citokine variate (ex. IL-2) care sunt esenţiale pentru
activarea CTL, inducţia macrofagelor (Th1), promoţia răspunsurilor umorale (Th2) şi schimbarea subseturilor
de celule B ce susţin activarea CTL şi producţia de anticorpi. Antigenele sunt recunoscute prin intermediul
receptorului celulei T (TCR), care, spre deosebire de Ig de la suprafaţa celulelor B sau receptorul BCR, este fixat
de membrana celulară. Legarea acestuia este asociată cu transmiterea unui semnal către nucleu; răspunsul
celulei, poate fi, conform programului genetic, de activitate citotoxică sau eliberare de citokine (1,2).
Celulele T reglatorii ( Treg) naturale şi induse (nTreg şi iTreg)
Reprezintă o populaţie de LyT heterogenă, „educată” la nivelul timusului, şi înalt specializată pentru funcţia
supresivă. Prompovează activitatea imunosupresivă în condiţii inflamatorii şi previn autoimunitatea prin secreţia
de citokine ( ex. IL-10) şi a factorului transformant al fibroblastelor (TGF) beta sau prin expresia receptorilor
inhibitori precum ai ligantului pentru moartea programată-1 (PD-L1).Aceste celule fac legătura între mecanismul
central şi cel periferic ale toleranţei pentru self, în sensul selecţiei negative intratimice a celulelor T autoreactive,
pe de o parte, şi al controlului acestora în periferie pe de altă parte. Celulele LyTreg servesc ca reglatori negativi
ai imunităţii mediate celular, jucând un rol important în reglarea autoimunităţii (2,3).
Celulele T cu memorie
Sunt subpopulaţii de LyTh şi LyTc care supravieţuiesc momentului agresiunii şi îşi menţin memoria antigenică.
Deşi sunt generate consecutiv expunerii iniţiale la Ag, acestea pot rămâne dormante perioade lungi de timp; pot
fi însă rapid activate după o modificare antigenică subsecventă, şi contribuie astfel la promptitudinea RI
secundare (2,3).
Celulele B (LyB) producătoare de anticorpi sunt implicate în răspunsul tumoral adaptativ şi, de asemenea
servesc ca celule prezentatoare de antigen (APC). îşi au originea în măduvă; când sunt stimulate de antigen (fie
direct, fie indirect), LyB sunt activate specific – prin interacţiunile cu LyTh – şi se diferenţiază în plasmocite
formatoare de Ig (Ac), ce pot recunoaşte Ag native (2,3).
Anticorpii sunt compuşi dintr-o regiune variabilă, care se leagă la antigen, şi una constantă (Fc), care determină
izotipul imunoglobulinei ce se fixează de diferite tipuri de receptori (RFc) (ex. RFc „activatoare” pentru IgG –
RFcγ IIB).
Teoretic, orice substanţă administrată ca Ag determină un răspuns sub forma producţiei de Ac. Toate LyB
exprimă iniţial IgG şi IgM pe suprafaţa lor, acestea acţionând ca Ag legate de receptor. După stimularea
antigenică, primul anticorp produs este IgM. Pe modele tumorale murine s-a demonstrat că Ac reprezintă
 3

efectorii majori implicaţi în rejetul tumorilor (apoptoză), însă interacţiunile Ag-Ac pot avea şi efect contrar
(proliferarea celulară)(3).
Citotoxicitatea LyB este mediată princomplement (CMC) sau, pentru IgG, în particular prin mecanisme ADCC:
Anticorpii joacă un rol important anti-tumoral fapt demonstrat şi de eficacitatea clinică a anticorpilor
monoclonali specifici pentrumoleculele asociate tumorii (1).
Celulele dendritice (DC, celulele Langerhans) sunt celule înalt specializate şi, totodată, cele mai importante
celule prezentatoare de antigen (APC) ale sistemului imun, implicate in echilibrul delicat al celulelor T din
imunitatea tumorală. CD sunt larg distribuie în sistemul imun derivate din precursorii medulari imaturi. Una
dintre funcţiile –cheie care diferenţiază DC de alte APC „profesioniste” precum macrofagele şi celulele
B este capacitata acestora de a activa celule T naive (1,3).
Iniţial, DC sunt imature, dar după capturarea Ag migrează în ganglionii limfatici şi suferă un proces de maturare
în sensul supraexpresiei moleculelor MHC de clasa I şi II, împreună cu moleculele co-stimulatorii. Activarea
eficientă a celulei T depinde de achiziţionarea antigenelor tumorale de către APC şi de prezentarea subsecventă a
peptidelor în combinaţie cu moleculele MHC de pe suprafaţa lor pentru a fi recunoscute de celulele T.
Celulele natural killer (NK) sunt o populaţie relativ mică (<10%) de limfocite circulantedistincte de celulele T
şi B care iau parte la răspunsul imun imun înnăscut. Mecanismele citotoxice ale NK sunt similare cu ale CTL dar
nu necesită recunoaşterea moleculelor MHC ci presupune liza non-MHC restricţionată.MHC clasa I trimite un
semnal inhibitor căptre NK prin receptorii NK inhibitori.Pierderea MHC de clasă I de către celulele tumorale
determină atacul celulelor asupra celulelor maligne care au scăpat recunoaşteriii de către celulele T.Celulele NK
exprimă receptorii Fc şi astfel mediază citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi (ADCC). Când sunt activate
celulele NK produc interferon-gamma. Interferonii şi IL-2 stimulează activitatea antitumorală a NK. Spre
deosebire de CTL care pot distruge multiple celule, NK trebuie să se reactiveze prin stimulare de către IL-2
înainte de acţiona pe noi ţinte deci nu prezintă „memorie” a răspunsului imun. Macrofagele
Macrofagele care derivă din monocitele din sângele periferic sunt mediatori potenţial importanţi ai imunităţii
anti-tumorale. Odată activate, pot liza preferenţial celulele tumorale, dar nu şi pe cele normale ( in vitro). Ca şi
NK, macrofagele exprimă receptori Fcγ şi pot fi direcţionate împotriva celulelor tumorale opsonizate cu
anticorpi tip IgG, exercitând o citotoxicitate anti-tumorală (inhibiţia sintezei ARN şi declanşarea apoptozei).
Există, probabil mai multe mecanisme prin care macrofagele ucid celulele-ţintă, ce sunt esenţial aceleaşi cu cele
implicate în bolile infecţioase (ex. mecanisme de tip antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC],
eliberarea de enzime lizozomale, citokine [TNFα], radicali liberi de oxigen, oxid nitric).
Ex. TNF ucide celulele tumorale fie prin efectul citotoxic direct, fie prin cel antiangiogenic – acţionează selectiv
asupra neovascularizaţiei tumorale, determinând tromboză vasculară şi necroză ischemică (reacţie Schwartzman-
like). Unii factori angiogenici tumorali (ex. VEGF) potenţează răspunsul celulelor endoteliale la TNF.
Celulele supresoare mieloide (MDSC) au fost identificate de unii cercetători în populaţia mieloidă imatură
prezentă în tumori (micromediu) şi organele limfoide. Acestor celule li s-a atribuit un rol inhibitor a funcţiilor
celulelor T şi în imunosupresia asociată tumorilor. MDSC au fost desrise în numeroase tipuri de tumori solide
dar sunt în continuare puţin definite, fără a exprima markerii celulelor mieloide şi limfoide mature (liniaj
negativ)(3).

Agenii biologici imunoterapici

Una dintre capacităţile esenţiale ale celulei maligne este şi aceea de a evita (evada) controlul
sistemului imun. Tumorile maligne pot declanşa un răspuns imun prin stimularea producţiei de factori
imuni care promovează angiogeneza, invazia şi metastazarea.
Imunoterapia presupune utilizarea unor agenţi biologici care acţionează asupra mecanismelor
naturale de apărare ale organismului împotriva tumorii, şi/sau substanţe implicate în diferenţierea,
proliferarea şi activitatea celulelor imune.
Practic, terapia biologică desemnează un grup heterogen de mediatori imuni normali în organismul
mamiferelor sau care stimulează activitatea antitumorală a mecanismelor endogene de apărare ale
gazdei. Numeroase citokine, anticorpi monoclonali şi terapii celulare au fost dezvoltate pentru
tratamentul cancerului şi sunt aplicate în clinică (2,3). .

Principii de imunoterapie antitumorală

Răspunsul imun poate fi activat pentru a media destrucţia tumorii prin unul sau mai multe mecanism
Acesta include creşterea efectorilor imuni şi modificarea celulelor tumorale pentru a creşte
susceptibilitatea la efectorii imuni.
Sunt două modalităţi generale de abord ale imunoterapiei:
a) Imunoterapia „pasivă” sau adaptivă” care implică prepararea de anticorpi şi celule înafara
organismului (ex vivo) urmată de administrarea acestora la pacient.
 4

b) Imunoterapia „activă”-utilizarea de mijloace care să realizeze o stimulare (in vivo) a

răspunsului imun intrinsec fie nespecific cu citokine sau specific prin anticorpi sau vaccinuri
şi
Agenţii biologici pot fi utilizaţi de asemenea pentru a media un efect antitumoral prin mecanisme
efectorii neimune. Unii dintre aceştia sunt administraţi nu pentru a promova un răspuns tumoral
ci pentru a ameliora efectele secundare ale terapiilor anticanceroase şi ale progresiei cancerului.
Agenţii biologici includ citokine produse de celulele nonimune care nu activează direct
mecanimele imune efectorii. De exemplu, eritropoietina recombinată umană utilizată în tratamnul
anemiei. Denosumab este un anticorp monoclonal complet care vizează ligantul RANK, o proteină
care care acţionează un prim semnal în activarea osteoclastelor în procesul metastazării osoase şi
prevenirii evenimntelor scheletice negative induse de acest proces la pacienţii cu metastaze
osoase, mielom multiplu şi tumorilor osoase cu celule gigante (4).

I. Imunoterapia pasivă sau adaptativă

Agenţii biologici utilizaţi în clinică sunt variante obţinute genetic ale proteinelor naturale sau molecule
similare acestora din punct de vedere biochimic (6).
Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt un grup divers de proteine mici, solubile eliberate de
celulele imune şi neimune care sunt distribuite în organism. Citokinele sunt secretate de limfocite care
pot activa sau inactiva funcţiile, activitatea şi diviziunea celulelor aflate în aval pe lanţul de reglare.
Celulele imune pot juca un rol atât în imunitatea dobândită cât şi în cea adaptativă ca molecule
reglatorii şi efectorii. Sunt implicate într-o varietate de procese biologice. Citokinele sunt active în
concentraţii foarte mici şi pot acţiona local (autocrin şi paracrin) sau la distanţă (endocrin)(1,3).

Interferonii
Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniţial în 1957, de către Isaacs şi Lindenmann, ca produs
al celulelor infectate viral, care protejează împotriva altor infecţii virale.
Interferonii alfa şi beta (interferonii de tip I) sunt produşi de numeroase tipuri de celule şi interferonii
gama ( interferonii tip I) produs în principal de limfocite, mediază o varietate de efecte biologice.
Mecanismele de acţiune ale IFN sunt:
- efectul direct antiviral;
- creşterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) şi a antigenelor tumorale
asociate (modificator biologic al răspunsului imun);
- efectele antiangiogenice şi de stimulare a apoptozei (1).

. Două tipuri de interferoni recombinaţi au fost reţinuţi de practica medicală: interferon-alfa 2a şi

interferon-alfa 2 b. Sunt cunoscute 3 clase majore de IFN: alfa (α), beta (β) şi gamma (γ).
IFN-α este a fost indicat în tratamentul leucemiei mielocitare cronice, melanomului malign (atât în tratamentul
adjuvant, cât şi în terapia bolii metastatice), limfoamelor non-Hodgkin cu grad scăzut de malignitate, mycosis fungoides,
mielomului multiplu, leucemiei cu celule păroase, cancerului renal, sarcomului Kaposi asociat SIDA, condyloma
acuminatum (injectare intralezională). Efectele secundare ale IFN-α pot fi severe, şi includ: febră, mialgii, edeme
(sindromul pseudogripal), în relaţie cu doza administrată. Sunt patru tipuri de toxcitate: simptomele constituţionale,
neuropsihiatrice, hepatice şi hematologice. Sindromul pseudogripal ( flu-like) precuzm: febra, frisoane, astenie, mialgia.
IFN-β pare să aibă proprietăţi similare cu cele ale IFN- deoarece acţionează pe acelaşi receptor. Este utilizat însă doar
în tratamentul sclerozei multiple, şi există puţine date cu privire la activitatea sa anti-tumorală.
IFN-γ prezintă o activitate antitumorală mult mai slabă, dar o gamă mai largă de proprietăţi imunobiologice decât IFN-α
(activează monocitele şi macrofagele, reglează expresia receptorului Fc şi creşte expresia MHC şi a antigenelor asociate
tumorii). A fost utilizat în profilaxia infecţiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor.
Iniţial, datorită efectelor pleiotropice, interferonii au fost evaluaţi în majoritatea tumorilor solide.
În cea mai mare parte, utilizarea interferonilor în cancere a fost înlocuită de medicaţii mult mai active.
Indicaţia interferonului ca tratament adjuvant al melanomului malign de risc crescut a fost
abandonată! (1,9).
Produse de interferon în practica clinică sunt:
- Interferon alfa 2a (Roferon –A®)
 5

- Interferon alfa 2b (Intron-A®)

- Peginterferon alfa 2a (Pegasis®)
- Peginterferon alfa2b (PegInterferon®)
- Interferon alfa-n3 (Aferon-N®)
- Interferon beta -1a (Avonex®)
- Interferon beta1b(Btaseron®)
- Interferon alfa-1 (Infergen®)
- Interferon gamma -1b (Actmmune®)(9).
Interferonii se administrează prin injecţii subcutane ceea ce determină un clşearance plasmatic de aproximativ 24
de ore. Nu se recomandă administrările intra-venoase (datorită clearanceului rapid) şi nici calea rală (datorită
distrugerii de enzimele digestive). Dozele se caluculează pe greutate sau suprafaţă corporală), se începe cu o
doză deîncărcare după care se trece la o doză de întreţinere.
Efectele secundare acute sunt: febra frisoane,crampe musculare sindrom pseudogripal cu cefalee, mialgii, stare
de rău transaminite şi neutropenie.
Efectele cronice: astenia este simptomul cel mai frecvent (70-100% din pacienţi), anorexia (40-70%) şi
toxicitatea neurologică (somnolenţă, confuzie, letargie, convulsii, modificări des tatus cognitiv, neuropatie
periferică, tulburări extrapiramidale) iar depresia este foate frecventă!

Interleukina-2 (IL-2) este o citokină produsă de limfocitele T (LT) activate care, după ce se leagă de
un receptor specific de suprafaţă limfocitului T (factori de creştere ai celulelor T), menţine şi
activează proliferarea acestora. IL-2 este un factor de creştere pentru celulele T care se leagă de
receptorul celulei T (TCR) stimulând secreţia de IL-2 şi expresia receptoilor IL-2 (CD25).

IL-2 recombinata (Aldesleukin) a fost aprobat în tratamentul pacienţilor cu carcinom renal metastatic
şi melanomul malign pe baza administrării high dose (600000UI/Kg+ 720 000ui/Kg x3/zi).
Răspunsurile obiective apar la o minoritate de pacienţi (15%) dar 5% dintre aceştia prezintă un
răspuns complet, menţinut timp de luni şi chiar ani fără alte tratamente . Toxicitatea după high dose
este severă: şoc septic febril, hipotensiune, scăderea funcţiei renale, hiperbilirubidemie, rash şi astenie
profundă. Administrarea subcutană a unor doze mai reduse sunt mai bine tolerate dar fără un beneficiu
clinic cert. IL-2 a fost administrat şi în asociaţie cu IFN-alfa. Ratele de răspuns nu au fost mai mari
faţă de cele obţinute cu fiecare agent separat. Asocierea Aldesleukin cu un vaccin anticanceros la
pacienţii cu melanom metastatic a determinat rezultate promiţătoare. Alte studii care evaluează factorii
predictori de răspuns la IL-2 şi noi indicaţii sunt în curs. Mai recent, studiile s-au concentrat asupra
rolului IL-2 în menţinerea toleranţei imune (10).
Factorii de creştere stimulatori ai coloniilor (CSF)
CSF sunt citokine potente careafectează direct hematopieza şi prezintă numeroase implicaţii în
îngrijirea pacienţilor cu cancer.
Factorii de stimulare ai coloniilor sunt o familie de glicoproteine care intervin în diferenţierea,
proliferarea şi activarea celulelor din liniile hematopietice. G-CSF pot fi secretaţi de o varietate de
celule precum: celulele stromale ale măduvei, celulele epiteliale, macrofagele, celulele endotelile, alte
celule imune (ex. celulele NK). G-CSF acţionează la nivelul diferitelor celule mieloide în momente
diferite ale fazelor de diferenţiere şi proliferare.
Numeroase citokine afectează direct sau indirect hematopoieza. Actual, sunt utilizate în clinică
citokine ca factori de creştere hematopoietici utilizaţi pentru profilaxia neutropeniei febrile la pacienţii
trataţi cu chimioterapice itotoxice sau ca mobilizatori ai progenitorilor hematopizei pentru transplant.
Factorii de stimulare ai coloniilor numiţi şi factori de creştere mielocitari mai frevent utilizaţi actual
sunt:
- factorii de stimulare ai coloniilor granuocitare (G-CSF)
- factorii de stimulare ai coloniilot macrogfagice (GM-CSF)
- eritropoietinele (EPO)
- Interleukina 2 (IL-2)
- agoniţtii receptorului de trombopoietin (TPO)
- factorul de creştere ai keratinocitelor (1,10)
 6

Factorii de creştere ai coloniilor granulocitare (G-CSF)

Factorul de crestere stimulator al granulocitelor (G-CSF) este produus de către macrofage, limfocite,
fibroblaşti şi celule endotelilate. Ca acţiune, stimulează producţia şi eliberarea granulocitelor în
măduvă şi creşte capacitatea lor de mobilizare în periferie. G-CSF prezintă funcţii esenţiale precum
arderea oxidativă, degradarea, fagocitoza şi chemotaxia granulocitelor. Stimulează şi mecanismele
ADCC ale granulocitelor. Ca reglator al activităţii granulocitelor, G-CSF joacă un rol în răspunsul
imun înnăscut dar şi exercită efecte imunoreglatorii şi pentru sistemul imun adptativ. G-CSF exercită
efecte anti-inflamatorii, determinând diferenţierea Th2şi interacţiunile celulă prezentatoare de
antigen-limfocit T în sensul dezvoltării toleranţei imune.
Sunt patru forme de G-CSF în practica curenta:
- Filgrastim (Neupogen)
- Pegfilgrastim (Neulasta)
- Tbo-filgastrim (Granix)
- Filgastrim-sndz (Zarzio)(1,10).
Filgrastim ( G-CSF recombinant) poate fi utilizat pentru a scădea riscul de neutropenie febrilă
secundară tratamentul chimioterapic citotoxic. Prezintă un timp de înjumătăţire plasmatic de 3,5 ore şi,
uzual se administrează SC zilnic pentru timp de mai mult de 2 săptămâni până în la obţinerea nivelului
normal sau aproape normal al neutrofilelor. Deoarece, filgrastim stimulează celulele mieloide pentru a
se divide şi deoarece celulele în diviziune sunt foarte sensibile la acţiunea chimioterapicelor citotoxice.
Există şi o formă pegilată de G-CSF recombinant numită pegfilgrastim, care prezină un timp de
înjumătăţire plasmatic variabil de la 15 la 80 de ore permiţând administrarea unei singure doze per
ciclu de chimioterapie şi nu zilnic. Pegfilgrastim nu trebuie administrat cu 14 zile înaintea şi la 24 de
ore după chimioterapia citotoxică. Studiile de siguranţă au demonstrat date similare între filgrastim şi
pegfilgratim. Dintre efectele secundare mai frecvennte sunt : dureri osoase uşoare până la moderate,
( la 20% din pacienţi, controlate cu analgezice), reacţii locale cutanate la locul injecţiei. Mai rar pot
surveni: febra, diareea, edeme, dispnee, rash cutanat, spenomegalie ( cu risc de ruptură!) şi reacţii de
hipersensibilizare. Factorii de creştere recombinanţi G-CSF şi GM-CSF sunt utilizaţi ca profilaxie a
neutropeniei febrile şi în transplantul de celule stem hematopoietice. Capacitatea acestora de a
modula răspunsul imun este în studiu (1,10).

Factorii de creştere ai coloniilor macrofagice (GM-CSF)

Factorii de creştere granulocitari macrofagici (GM-CSF) stimuleză neutrofilelor şi monocitelor-
macrofagice şi promovează proliferarea dezvoltarea progenitrilor seriei eritroide, megakariocitice şi
eozinofilice. Sunt produşi de celulele stromale medulare, endoteliale şi fibroblaste, ca şi de celulele T
şi monocite-macrofage. Limfocitele T activate produc cea mai mare cantitate deGM-CSF.
Saragramostin ( GM-CSF recombinant) se poate administra intravenos (IV) dar , preferabil, subcutan
(SC). Uzual, sargramostin este iniţiat la 1-3 zile după terminarea chmioterapiei, în admnistrare zilnică
până la recuperarea post-nadir, în medie 2 săptămâni. Deşi este bine tolerat, sunt consemnate efecte
secundare precum: durere, inflamaţie la locul injecţiei, dureri osoase, mialgii, altralgii şi
subfebrilitate. Rar au fost raportate: greţuri, vărsături, edeme, dispnee, pericardită, pleurită, embolie
pulmonară, slenomegalie şi reacţii de hipersensibilizare. Administrarea saragramostin ca monoterapie
la pacienţii cu cancer de prostată sau melanom‚ malign a demonstrat activitate antitumorală prin
stimuarea DC. Administrarea adjuvantă de GM-CSF a demonstrat ameliorarea intervalului fără boală
(DFS) la pacienţii cu melanom malign cutanat cu risc crescut, complet rezecat. Capacitatea
saragramostijn de a activa ADCC este testată în studii clinice unde a fost administrat în asociaţie cu
anticorpii monoclonali (9).
Agenţii stimulatori ai eritripoiezei.
 7

Agenţii stimulatori ai eritropoiezei (ASE) acţionează direct asupra celulelor stem pluripotente
eritopoietice acţionând asupra progenitorului mieloid şi eritrocite în fazele tardive ale
eritropoiezei.
Eritropoetina (EPO) are o poziţie unică printre celelate citokine deoarece este secretată
aproape în totalitate de ficat, rinichi şi foarte puţin de măduvă. Producţia de eritropoietină este
invers corelată cu capacitatea celulelor roşii de a transporta oxigen. Astfel când capacitatea de
legare a oxigenului este crescută, secreţia de EPO scade iar creşterea secreţiei de EPO se
produce când nivelele sunt scăzute (efect de feedback negativ). Supraproducţia de EPO se
traduce prin eritrocitoză care poate fi observată la pacienţii cu tumori renale care determină
condiţii de hipoxice renală sau la tumorile care secretă în exces eritropoietină în cadrul unui
sindrom paraneoplazic.
ASE se recomandă a fi utilzaţi totuşi pentru a evita transfuziile de sânge dar la dozele cât mai
reduse posibil iar utilizarea trebuie restricţionată la pacienţii cu tratament paliativ. EPO pot fi
prescrise numai în cadrul unui protocol de monitorizare a pacienţilor cu cancer (1,10).

Anticorpii monoclonali
Terapiile cu anticorpi monoclonali (AcMo) sunt terapii ţintite care utilizează anticorpi sintetizaţi
pentru a se lega specific de factori solubili din sânge sau molecule de suprafaţă (antigene), a căror
funcţie normală o blochează, ceea ce conduce la eliminarea acestor ţinte (situate particular pe
suprafaţa celulelor maligne) prin mecanisme imune. Terapia imună adaptativă prin utilizarea
anticorpilor monoclonali a reprezentat un progres major în imunoterapia cancerului.
Deoarece majoritatea lor sunt versiuni de anticorpi umanizaţi, himerici, sau murini (de şoarece),
aceştia prezintă riscul de reacţii transfuzionale, incluzând urticarie, hipotensiune sau, rareori,
anafilaxie.
Mecanisme de acţiune
Anticorpii monoclonali care se leagă de antigenele celulare de suprafaţă pot determina distrugerea
celulelor tumorale prin:
- citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi (ADCC);
- citotoxicitatea dependentă de complement (CDC);
- alterarea semnalelor de transducţie (transmitere) în celulele tumorale;
- eliminarea antigenelor critice de pe suprafaţa celulară.
De asemenea, aceşti anticorpi pot fi utilizaţi ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu
toxicitate sistemică minimă.
În prezent sunt utilizate în practica clinică, trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugaţi,
conjugaţi şi radio-imunoconjugaţi (1,3).

A. Anticorpii monoclonali neconjugaţi care ţintesc direct tumora

Anticorpii monoclonali neconjugaţi (împotriva receptorilor sau a liganzilor acestora) afectează direct
căile de semnal prin inhibarea interacţiunilor ligand-receptor. Pot stimula indirect mecanismele de
apărare ale gazdei, precum citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi (ADCC) sau liza mediată de
complement, având astfel activitate antitumorală. Obstacolele majore ale acţiunii AcMo rămân:
- antigenicitatea tumorală heterogenă;
- fracţiunea redusă din AcMo injectaţi care se leagă de tumoră;
- incapacitatea AcMo de a penetra în masele tumorale solide voluminoase;
- legarea AcMo de antigene precirculante (legarea încrucişată a AcMo).

Rituximab (MabThera®, Rituxan®) este un anticorp himeric uman/murin direcţionat împotriva CD20 o
proteină transmembranară exprimată pe limfocitul B malign şi normal. CD20 este exprimat în 90% din cazuri
pecelulele B din limfoamele non-Hodgkin şi în grad mai redus pe leucemiile limfide cronice (LLC).
Obinutuzumab (Arzerra) este un anticorp monoclonal umanizat de tip II anti CD20 cu acţiune mai eficientă
de tip ADCC, mai puţin potent în a induce CMC. În studiile preclinice, obinututuzumab a demonstrat o
eficacitate mai crescută în a induce moartea celulaşi ADCC cu o reducere a CMC comparativ cu rituximab.
 8

Este inndicat în tratamentul leucemei limfoide cronice (LLC) în asocuiaţie cu clorambucil. Se administrează
IV în zilele 1,2,8 şi 15 (ciclul 1) Ciclurile 2 la 6 sunt administrate IV la fiecare 28 de zile.
Oftatumumab este anticorp monoclonal IgG1 împotriva proteinei CD20. Oftatumumab ţinteşte un epitop
diferit de rituximab şi de alţi anticorpi anti CD20. Oftatumumab este administrat IV săptămânal în primele 8
doze, ulterior la fiecare 4 săptămâni pentru ultimile 4 doze. Doza iniţială este redusă la 300ng pentru a evita
reacţiile adverse sevsere infuzionale, pentru ca dozele ulterioare să fie de 2000mg. Reacţiile infuzionale sunt
serioase, motiv pentru care se recomană o premedicaţie orală sau intravenoasă cu antihistaminice,
acetaminofen oral şi corticosteroizi odată cu fiecare doză. Efetul scundar cel mai serios pentru oftatumumab
este riscul de infecţie. Leucoencefalopatia multifocală este rară dar serioasă.
Alemtuzumab (MabCampath®) este un anticorp monoclonal IGg1, himeric direcţionat împotriva CD52 o
glicoproteină transmembranară exprimată pe suprafaţa a 95% din LB şi LT, NK monocite, macrofage şi pe
ţesuturile reproductive masculine. Funcţia CD52 este necunoscută. Efectul citotoxic se produce prin liză
celulară mediată de complement şi inducţia apoptozei. Este indicat în tratamentul leucemiei limfatice cronice
cu celule B în eşec la fludarabină, sau leucemia prolimfocitică cu celule T, limfoamelor T cutanate şi
limfoamelor cu celule T.
Ca efecte secundare hematologice, limfopenia apare de regulă, iar neutropenia, anemia şi trombocitopenia
sunt frecvente şi deseori severe (grad III-IV). Principala complicaţie este însă dezvoltarea infecţiilor
oportuniste (pneumonii cu Pneumocystis carinii [P. jirovecii], Herpes zoster), la 10-15% din pacienţi.
Trastuzumab-este până în prezent anticorpul cu cel mai mare efect în tratamentul tumorilor solide.
Trastuzumab este un anticorp umanizat IG1 care ţinteşte domeniul extracelular al HER2 ( cunocut şi sub
numele de ErbB2), un membru al familei receptorilor tirozinkinazici (TK).
Mecanismul exact de acţiune al trastuzumab nu este exact cunoscut, dar se pare că blocarea acestui receptor
pe suprafaţa celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de creştere HER-2-dependente şi inhibarea
potenţialului metastatic. Mecanismele imune efectoare numite ADCC şi CMC sunt considerate a juca un rol
central.
Trastuzumab este aprobat pentru tratamentul cancerelor mamare Her2 pozitiive, cancerul gastric şi de
joncţiune gastro-esofagiană. Este administrat cu doza de încărcare iniţial urmată de administrarea
săptămînală. În cancerul mamar a apărut şi administrarea subcutanată.
Receptorul HER-2/neu este supraexprimat în 20-30% dintre cancerele mamare, blocarea sa determinând rate
de răspuns de 20% la aceşti pacienţi. Trastuzumab apare eficace şi cancerele gastrice avansate care
supraexprimă HER-2 (23%), în asociaţie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER este în general
redusă: administrarea este asociată cu hipotensiune şi dispnee, iar riscul de anafilaxie creşte odată cu
repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testări prealabile.
Efecte secundare sunt reduse. Disfuncţia cardiacă poate fi însă problematică. Disfuncţia cardiacă poate
surveni la 15% din pacienţii trataţi cu trastuzumab şi paclitaxel şi la 5% din pacienţii trataţi cu trastuzumab
singur. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru funcţia ventriculară stângă.
Pertuzumab (Omnitarg®) este un anticorp anti-pan-Her-2 care inhibă direct dimerizarea receptorului Her-
2/neu, independent de nivelul de expresie a acestuia; este studiat în prezent în tratamentul cancerelor mamare
rezistente la trastuzumab şi lapatinib]. Perturtumab ţinteşte dimerizarea domeniului extracelular (subunitatea
II) a HER2 şi blochează astfel dimerizarea ligant-dependentă cu alţi membri ai familiei HER, inclusiv
receptorul EGF (EGFR), HER3 şi HER4. Pertuzumab a fost prima moleculă abrobată în tratamentul
neoadjuvant al cancerului mamar capabilă să obţină răspuns patologic complet după un tratament
neoadjuvant în tumorile mamare HER2 pozitive.
Pertuzumab se administrează IV , după o doză „ de încărcare” iniţială, apoi la fiecare 3 săptămâni (1,3,9).
Semivaiaţa Pertuzumb este de aproximativ 3 săptămâni. Cele mai frecvente efecte secundare în combinaţie
cu trastuzumab şi docetaxel sunt: diareea, neutopenia, greţuri, astenia, rash şi neuropatia periferică. Deşi
disfuncţia cardiacă poate surveni, în asociaţie cu trastuzumab şi docetaxel , frecvenţa disfuncţiei sistolice
ventriculare stângă nu este semnifcativ mai crescută. Alte reacţii dverse semnificative sunt reacţiile de
hipersensibilizare şi anafilaxie.

Panitumumab (Vectibix®) este un anticorp monoclonal (IgG2) care se legă de domeniul extracelular al
receptorului factorului de creştere epidermal (EGFR) prevenind activarea sa. Aceasta determină blocarea
cascadei de semnal biologic intracelular dependente de acest receptor; de asemenea, activează calea
complementului determinând citotoxicitatea celulară mediată de anticorpi (ADCC).
Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv, cu oncogena K-ras non-
mutantă (wild type), refractar la tratamentele cu fluoropirimidine, oxaliplatin, şi irinotecan la pacienţii. Doza
recomandată este de 6mg/kg la fiecare 14 zile. Toxicitatea severă (de grad 3-4) constă în astenie, durere
 9

abdominală, diaree, constipaţie, emeză, hipomagneziemie, efecte cutanate (rash, eritem acneiform, dermatită,
prurit, descuamaţie/exfoliere, fisuri), pronikie (9).
Cetuximab (Erbitux®) este un anticorp monoclonal himeric (uman/murin) tip IgG1 dezvoltat prin tehnologia
ADN-ului recombinant, ce are ca ţintă domeniul extracelular al EGFR. Gena K-ras codifică
guanozintrifosfatul care funcţionează ca activator a protein-kinazei mitogen-activatoare (MAPK) de semnal
în aval de EGFR; mutaţiile acesteia în multiple tipuri tumorale (ex. colon, bronho-pulmonar) sunt asociate cu
un prognostic nefavorabil. Cetuximab este indicat, în asociere cu chimioterapia, pentru tratamentul
pacienţilor cu cancer colorectal metastatic care prezintă gena K-ras de tip „sălbatic” (non-mutant, wild type)
şi care exprimă EGFR, precum şi în tratamentul pacienţilor cu cancer cu celule scuamoase al capului şi
gâtului (în asociere cu radioterapia pentru boala local avansată, sau în asociere cu chimioterapia pe bază de
platină pentru boala recurentă şi/sau metastatică). Este activ şi în în linia I de tratament a cancerelor bronho-
pulmonare non-microcelulare scuamocelulare avansate, în asociere cu chimioterapia. În toate indicaţiile, se
administrează o dată pe săptămână, doza iniţială utilizată fiind de 400 mg/m² de suprafaţă corporală, iar
fiecare dintre dozele săptămânale ulterioare de câte 250 mg/m². Toxicitatea include un posibil rash cutanat
acneic sever, în general reversibil după întreruperea tratamentului, şi poate fi marker-ul unui bun răspuns la
terapie. De asemenea, cetuximab poate determina reacţii acute de hipersensibilizare la momentul perfuziei
(febră, frison, urticarie, prurit, rash, hipotensiune, bronhospasm, dispnee, wheezing, angioedem şi chiar stop
cardiac); din acest motiv, pretratamentul cu antihistaminice (difenhidramina) este standard; alte efecte
secundare (mai rare) pot fi fotosensibilizarea, hipomagneziemia şi (foarte rar) toxicitate tardivă pulmonară şi
cardiacă (1,9).
Blinatumomab (Blincyto) este un anticorp umanizat bispecific direcţionat contra receptorii CD19 de pe
celulele B şi CD3 de pe celulele T, stimulând recunoaţerea celulelor B de cătrecelulele T aligne. Acest
mecanism conduce la creşterea producţei de de citokine care determină liza celulelor B. Este aprobat la
pacienţii cu LLA Ph negativi refrctare sau LLA cu celule precursoare B şi boală reziduală minimă,
determină rate de răspuns de 80% cu o durată a răspunsului de 6,7 luni (1,9).
Epratuzumab este un anticorp monoclonal umanizat care leagă glicoproteina CD22 exprimată pe suprafaţa
celulelor B din limfoamele non-hodgkiniene foliculare. În asociaţie cu rituximab determină la pacienţii cu
limfoame foliculare netraatate determină rate de răspuns de 88%. A fost studiat şi la pacienţii cu lupus şi
LLA.
Elotuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizatcare ţinteşte o proteină limfocitară activatoare
(SLAM7) care se găseşte primar pe celulele NK şi de mielom dar nu pe alte celulele normale. Este utilizat în
tratamentul mielomului multiplu rezistent la prima linie de tratament, în asociaţie cu cu lenalidomida şi
dexametazonă. Ascual este studiat şi în linia I-a de tratament (smoldering mieloma), dar şi mielomul
recidivat sau refractar (1,3).

Anticorpii conjugaţi
Agenţii conjugaţi rezultă prin legarea unui anticorp sau proteine de o toxină sau un radioizotop.
Această clasă de agenţi conferă specificitate prin localizarea citotoxicităţii direct pe ţinta celulară de
interes.
Ingineria genetică a făcut posibilă obţinerea de „gene de fuziune” ce asociază porţiunea citotoxică a
genelor bacteriene (ex. toxina difterică sau exotoxina speciilor de Pseudomonas) sau antibiotice
antitumorale cu liganzi-ţintă (ex. citokinele IL-2, TGF-α), aceste proteine himerice localizându-se
specific la nivelul celulelor care exprimă receptori de înaltă afinitate.
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg®) este un anticorp anti-CD33 conjugat cu un antibiotic antitumoral (calicheamicin)
direcţionat către linia mieloidă. După internalizarea complexului antigen-anticorp, calicheamicin este eliberat în celule
unde determină rupturi ADN dublu-catenare şi moartea celulei. Este utilizat în leucemia mieloidă acută (LAM)
recidivată.
Brentuximab vedotin anticorp conjugat cu un drog care constă dintr-un anticorp monoclonal himeric bentuximab care
ţinteşte proteina membranară CD30 legată de o porţiune dintr-un agent antimitotic numit monometil auristatin E
( (MMAE desemnat sub numele de „vedotin”) care este responsabilă de activitatea antitumorală. Anticorpul
monoclonal se ataşează de CD30 de pe suprafaţa celulelor maligne, eliberând MMAE, care esteresponsabilă de
activitateantitumorală. Brentuximab vedoin este aprobat în tratamentul limfoamelor maligne non-hodgkin cu celule
mari şi boala Hodgkin. Tratamentul cu brentuximab vedotin este bine tolerat cu efecte secundare tratabile nclusiv
neuropatia sensitivă.
TDM-1 (Ado-trastuzumab emtasin, Kadzyla) este o combinaţie între anticorpul monoclonal trastuzumab legat de un
agent citotoxic antitubulină, emtansine. Acesta combinatie a demonstrat activitate la pacienţii cu cancer mamar
metastaic Her2 pozitiv care sunt în progresie dupăntratmentul iniţial cu trastuzumab. Printre efectele secundare
semnificativ sunt: trombocitopenia a fost raportată ca şi insuficienţa hepatică, toxicitate cardiacă.
 10

Inotuzumab ozogamicin este un anticorp monoclonal umanizat direcţionat contra CD22 , conjugat cu ozogamicin, un
agent citotoxic din clasa calasa calicheamicin. Deoarece CD22 este exprimat în 90% din cazuri din limfoproliferările B,
inotuzumab a fost studiat la pacienţii cu LAL cu rezultate promiţătoare. Reacţiile advese observate sunt: creşterea
bilirubinei, febră, hipotensiune şi boala venoocluzivă (17% din cazuri) la pacienţii transplantaţi cu celule stem (1,3).

Anticorpii radioimunoconjugaţi şi imunotoxinele (imunoconjugatele, toxinele himerice)

Agenţii biologici au fost utilizaţi pentru a administra toxine sau radiaţii împotriva celulelor maligne în
opoziţie cu mecanismele de activare imună
Exemple de anticorpii radioimunoconjugaţi:
90
Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) este un anticorp murin marcat cu ytriu radioactiv, utilizat la pacienţii cu limfom
malign non-Hodgkin (LMNH) folicular CD20+, rezistent la terapia cu rituximab (9).

Imunotoxinele
Denileukin diftitox (Ontak®) este un exemplu de proteină de fuziune „IL-2/toxină difterică” recombinată, foarte activă în
neoplaziile solide ale căror celule exprimă receptorul IL-2 şi limfoamele maligne T cutanate (în special mycosis
fungoides), unde induce apoptoza. Denileukin diftitox este o imunotoxină recombinantă contând din fusiunea dintre IL-
2 şi domeniul activ al toxinei difterice. Toxina difterică este activată şi blochează sinteza proteică ceea e conduce la
apoptoză. Este indicat în tratamentulpacienţilor cu limfoame T cutanate, CD25 pozitive persistente sau recidivate.
Sindromul de eliberare de citokine poate fi responsbil de apariţia sindromului capillary leak. Pot apare şi tulburări
vizuale (9).

Anticorpii imuni inhibitori checkpoint (blocada checkpoint)

Organismul utilizează molecule numite inhibitori checkpoint pentru a controla intensitatea şi durata
răspunsurilor imune, minimalizând distrugerile provocate ţesuturilor sănătoase. Unele tumori produc unele dintre
aceste molecule şi, astfel inhibă răspunsutrile imune împotriva tumorii.
Imunoterapia a fost relansată ca armă terapeutică eficace contra cancerului în anul 2013, când au fost
identificaţi receptorii de tip checkpoint care au determinat rezultate fără precedent. Studiul relaţiei dintre celula
prezentatoare de antigen (APC)dendritică şi limfocitul T au condus la identificarea unor noi categorii de receptor
care manipulaţi ar putea conduce la un răspuns terapeutic util. Astfel, micromediul tumoral poate exprima liganzi
pentru receptorii inhibitori exprimaţi pe celulele T efectorii numiţi „checkpoints” imuni. Activarea eficientă a
celulei T depinde de achiziţionarea de antigene de către APC şi de prezentarea subsecventă a
peptidelor în combinaţie cu moleculele MHC de pe suprafaţa lor pentru a fi recunoscute de celulele T.
O celulă T trebuie să primească două seturi de semnale de la APC pentru activare: un semnal antigen-
specific pentru recunoaşterea complexului antigen-MHC de pe suprafaţa APC către TCR şi un al
doilea (semnal 2) mediat de interacţinea dintre CD28 de pe celula T cu CD80 (B7.1) sau CD86 (B7.2)
de pe suprafaţa APC (8).
CTLA-4 a fost primul receptor de tip exprimat exclusivpe celulele T reglează amplitudinea activării precoce a
celulei T.CTL-4 reglează negativ activarea celulelor T, în faza precoce a răspunsului imun legând competitiv fie
CG28 cu CD80 sau CD86. Rezultatul este scăderea activării celulelor T native şi cu memorie în ţesuturile
limfoide având ca rezultat scăderea funcţiei efectorii a celulelor T (8).
Ipilimumab (Yervoy®) este un anticorp uman globulinic (IgG1) citolitic direcţionat împotriva antigenului
limfocitic 4 ( CTLA-4). Ipilimumab a fost primul checkpoint care blochează CTLA-4 de pe celulele T
determinând activarea celulelor T ’care a determinat creşterea supravieţuirii melanoamele maligne metastatice.
Toxicitatea principală (dermatită, colită etc.) este mediată prin mecanism autoimun, şi poate fi letală în unele
cazuri.
Efecte secundare includ: rash, colită, diaree, hepatită, pancreatită şi hipofizită (10).

Terapia anti-receptor de moarte programată (PD-1) şi ligantul său (PD-L1)

O altă ţintă terapeutică promiţătoare este reprezentată calea checkpoint PD-1/PD-L1. Receptorul de
moarte programată (PD-1) este un alt modulator tip checkpoint, o proteină de pe suprafaţa celulelor T
activate care serveşte ca un reglator negativ al celulelor T. PD-1 are doi liganzi PD-1 şi PD-2 , ambii
membri ai familiei de proteine transmembranare B7 prezintă expresie diferită. PD-L1 este exprimat pe
numeroase celule incluzând celulele T, celulele B, monocite şi APC uri şi celule epiteliale şi este
stimulat ca răspuns la citokinele proinflamatorii precum IFNϪ şi IL4. PD-L2 este exprimat numai pe
APC şi pe celulele normale, necanceoase. Ligantul pentru PD-1 este PD-L1 sau PD-L2 care când sunt
cuplate determină inactivarea celulelor T. Dacă CTLA-4 este implicat în fazele precoce ale activării
 11

celulelor T, PD-1 acţionează în fazele tardive ale răspunsului imun funcţionând pentru a preveni
efectele distructive ale celulelor T în periferie. Intracţiunea PD-1 cu liganzii săi corespondenţi, PD-L1
(B7-H1) şi PD-L2 (B7-H2) conduce la inhibarea acţiunii celulelor T efectorii (1,3).

PD-1 este un receptor imun inhibitor de tip checkpoint exprimat pe celulele T activate, celulele B, NK şi alte limfocite care
rămân active în stari inflamatorii precum cancerul. PD-L1 este un ligant pentru pentru PD-1 si actioneaza ca supresor al
activitatii imune prin legarea PD-1. Legarea PD-1 cu PD-1 inhiba proliferarea celulelor T, productia de citokine, si activitatea
citolitica care conduce in final la inactivarea functionala a limfocitelor T. Prin supraexpresia PD-L1 si altor mecanisme de
rezistenta imuna adaptaiva, tumorile devin capabile sa blocheze raspunsul imun anti-tuoral (1,3).
Tabel 1. Imunoterapia cu checkpoint inhibitori (1).
Molecula Tinta Indicaţii
_______________________________________________________________________________
1. Nivolumab PD 1 Melanom, cancere pulmonare non-microcelulare.
Cancer renal metastatic, Cancere uroteliale

2. Pembrolizumab PD1
Cancere bronho-pulmonare. Cancerele capului si
gatului, melanom, cancere MSI pozitive
3 Atezolizumab PD-L1 Canceele bronho-pulmonare non microcelualare
Canceele uroteliale
4. Avelumab PD-L1 Cancerel uroteliale, cancere cu celule Merkel
5. Durvalumab PD-L1 Carcinoamele uroteliale avansate chimio-refractare
__________________________________________________________________________________

(A se vedea tabelul din Anexa VII. Imunoterapia).

Expresia PD-L1 este crescută în multe tipuri de celule canceroase şi este frecvent corelată cu un
pronostic nefavorabil şi un răspuns predictiv la anticorpii monoclonali PD-1/PD-L1. Cu toate acestea,
tumorile cu expresie redusă de PD-1 de pe suprafaţa celulelor pot, de asemenea răspunde la anticorpii
anti PD-1 sugerând că valoarea predictivă a expresei PD-L1 nu poate fi uniform aplicabilă tuturor
tipurilor de cancer.
După modelul inhibiţiei checkpoint-ului CTLA4, blocarea PD-1/PDL-1 şi PD-1/PD-L2 a devenit o
modalitate foarte promiţător de imunoterapie. Terapia axului PD-1/PD-L1 poate fi efectuată blocând
fie receptorul PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab), fie ligantul PD-L1 (atezolizumab,
avelumab)(tabel 1).

Nivolumab este un anticorp monoclonal uman IgG4, anti PD/1 care acţionează ca un imunomodulator
care blochează selectiv interacţiunea dintre receptorul PD-1 cu cei doi liganzi ai săi de moarte
programată, PD-1 şi PD-L2, întrerupând semnalul negativ care reglează activarea şi proliferarea
celulelor T . Nivolumab a fost aprobat în tratamentul melanomuluimalign metastatic în asociere cu
ipilimumab. Nivolumab determină rate de răspuns de 40% ca primă linie de tratament în melanoamele
maligne cutanate metastazate care nu prezintă mutaţia B-RAF. Ratele de răspuns obiectiv şi timpul
până la progresie a bolii a fost mai crescut la pacienţii cu melanom malign avansat netrataţi prealabil
aufost mai crescute cu nivolulmab şi ipilimumab decât cu ipilimumab singur (61% versus 11%).
Nivolumab este aprobat şi în tratamentul carcinoamelor epidermoide bronho-pulmonare care au
progresat după prima linie detratament pe bază de platină (1,3).
Nivolumab se administrează I.V. în 60 de minute la fiecare 2 săptămâni până la progresua bolii sau până la apariţia unei
toxicităi neacceptabile. Spetrul de toxicitate este comparabil cu pembrolizumab (a se vedea mai jos).

Pembrolizumab este un anticorp monolclonal IG4 izotip kappa împotriva PD-1. Anticorpul leagă
foarte seleviv PD-1 blocând axul PD-1-PD-L1/PD-L2. Pembrolizimab determină rate de răsspuns de
24% şi , rate de supravieţuire la un an de 68% şi 74% (în funcţie de doza) la pacienţii cu melanom
malign metastaic care au progresat după ipilimumab sau după un alt inhibitor BRAF dacă pacienţii
prezintă mutaţii BRAF.Expresia PD-1 la nivelul tumorii este un marker predictiv pentru răspusul la
tratamentul cu Pembrolizumab, absenţa expresiei PD-1 nu exclude prezenţa unor răspunsuri.
Pembrolizumab este aprobat în tratamentul cancrelor bronho-pulmonare nonmicrocelulare.Se
administrează I.V. în timp de peste 30 minute pânbă la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii
severe.Cele mai frecvente efecte adverse sunt: astenia, pruritul, rash, diaree şi artralgia. Circa 10%
 12

din pacienţi exprimă toxicitate degrad 3 sau 4. Efecte secundare precum: hiptiroidita, hepatita şi
pneumonita sunt mai rare decât în cazul tratamentului cu ipilimumab (1,10).

Atezolizumab este un anticorp monoclonal, inhibitor checkpoint care ţinteşte PD-L1. Tratamentul
de primălinie c atezolizumab determină răspunsuri durabile la pacienţii cu cancereuroteliale
metastatice care nu au fost eligibili pentru tratamentul cu cisplatin (rate de răspuns de 24% din care
7% răspunsuri compete; răspunsurile au fost rapide, survenite la un interval median de aproximativ 2
luni şi acestea au fost durabile.
Pe lângă melanomul malign şi cancerele bronho-pulmonare non mirocelulare, blocanţii checkpoint au
demonstrat eficacitate şi în tumori precum: cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( 15% rată de
răspunsuri (RR) obiective), carcinomul renal (25% RR), cancer urotelial (25% RR), cancerele caplui şi
gâtului (12%-25% RR) cancerul gastric (20% RR), carcinomul hepatocelular (20% RR), cancerul
ovarian (15% RR), cancerul mamar triplu negativ (20% RR), cancerul colo-rectal deficient în
microsateliţi (60% RR) şi boala Hodgkin (65%-85% RR) (1,3).

Efectele secundare ale inhibitorilor checkpoint anti PD-1 şi PDL-1

Utilizarea anticorpilor monoclonali care blochează moleculele co-inhibitorii checkpoint, oarecum
anti-CTLA-4 şi PD-1 pot servi pentru a stimula un răspuns imun bazal de celule T specifice care
comută sistemul inun spre atacul antitumoral. Totuşi, un dezechilibru în funcţionarea moleculelor
checkpoint poate conduce la un dezechilibru al toleranţei imune şi un răspuns imun necontrolat.
Rezultatul este apariţia unor efecte secundare manifeste clinic de tip autoimun-like/ inflamator care
determină efecte secundare colateral la nivelul organelor, sistemelor şi ţesuturilor, incluzând:
tegumentele, gastro-intestinal, hepatic, pulmonar, mucoaselor şi sistemul endocrin. Aceste efecte
adverse sunt cunoscute sub numele de „evenimente adverse imuno asociate”.
În general, toxicitatea anticorpilor anti-PD-1/PDL-1 sunt mai puţin severe comparativ cu anticorpii
anti-CTLA-4 în termenii efectelor adversede grad 4-4 ( 7%-12% la pacienţii trataţi cu monoterapie cu
anti-PD-1/PDL-1 comparativ cu 10%-18% cu agenţi anti CTLA-4)(1,3).
Între efectele toxice particulare ale moleculelor checkpoint sunt:
a) Efecte generale: astenia, pirexia, frisoane.
b) Efecte dermatologice: rash cutanat (maculopapular, papulopustular, sindrom Sweet, dermatită
foliculară sau foliculară), rash, prurit, vitiligo ( la 34% din pacienţii trataţi cu nivolumab, şi
39% cu pembrolizumab)
c) Efecte digestive: diareea, colita (după anti-CTLA-4 la 6-8 săptămâni de la debutul
tratamentului)
d) Toxicitate endocrină: hipofizita, hipotiroidism, hipertiroidism, tiroidita şi insuficienţă cortico-
suprarenală.( desctisă în special după anticorpii anti CTLA-4.
e) Toxicitatea hepatică- se manifestă cel mai frecvent prin creşterea asimptomatică a valorilor
transaminazelor AST şi ALT ( la anti CTLA-4 în 10% din cazuri şi anti-PD-1/PDL-1 la 5%
din pacienţi); hepatita (cu aspecte radiologice de hepatomegalie, edem periportal şi
limfadenopatie periporetală) apare după terapiile anti-CTLA-4 (la 8-12 săptămâni de la
tratament) dar nu şi după terapiile anti-PD-1/PDL-1.
f) Toxicitate pulmonară- pneumonita, definită ca inflamaţia parenchimului pulmonar ( clinic
dispnee,tuse, febră şi dureri toracice) survine la <10% din pacienţii care au primit tratament
anti-PD-1/PDL-1 singură sau în combinaţii la pacienţii cu cancere bronho-pulmonare.
Toxicităţi mai rare sunt:
g) Simptome neurologice: mielite transverse, neuropatie enterică, meningită aseptică) mai ales
după ipilimumab.
h) Toxicitate oculară: uveita (după combinaţii de anti-PD-1 şi anti-CTLA4, ca şi la ipilimumab
singur).
i) Toxicitate renală: nefrită interstiţială (monoterapie cu anti PD-1 şi combinaţie de nivolumab
şi ipilimumab), insuficienţa renală acută ( după asociaţia de nivolumab şi cisplatin).
j) Toxicitatea pancreatică- creşterea valorilor lipazei după anti-CTLA4 şi anti PD-1/PDL-1.
Tratamentul efectelor secundare se bazează, în principal, pe doze mari de coricosterizi (8).

Tabel 16. Toxicităţi mai frecvente ale blocanţilor checkpoint

 13

________________________________________________________________________________

Toxicităţi mai frecvente (>10%):

Ipilimumab ( anti CTLA4): diaree, rash, prurit, astenie, greţuri, vomismente. Scăderea apetitului şi dureri abdominale
Nivolumab ( anti-PD1): astenie, rash cutanat, prurit, diaree şi greţuri.
Pembolizumab ( anti-PD1): diaree, greţuri, prurit, rash, artralgie şi astenie

Toxicităţi rar (<10%) care ameninţă viaţa:

Colită şi riscul d perforaţie gastro-intestinală
Pneumonită incluzând pneumonita acută interstiţială cu sindrom acut respirator
Reacţie anafilactică cu şoc
Diabet zaharat tip 1 cu comă ceto-acidozică
Reacţii cutanate severe cu sindrom Stevens Johnson
Anemie hemolitică sau trombocitopenie imună şi risc hemoragic
Neutropenie cu risc de sepsis
Encefalopatie şi sechele neurologice
Sindrom Guillain Barre şi risc respirator
Mielită şi sechele motorii
Miocardită şi insuficienţă cardiacă
Insuficienţă corticosuparenală şi şoc ipovolemic
Pleurezie şi pericardită
Nefrită
_________________________________________________________________________________
După Champiat S, et al Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper.
Ann Oncol 2016, 27: 559-574 (8).

Rolul asistentei medicale în administrarea imuoterapiei este acelaşi ca în cazul administrării terapiilor
biologice ( a se vedea capitolul 11).

II.Imunoterapia adaptativă
Imunoterapia adaptativă este modalitatea terapeutică prin care celule cu reactivitate antitumorală sunt
administrate la un organism purtător de tumoră, şi mediază direct sau indirect regresia tumorii
respective. Sfera sa de aplicare în oncologie apare actual din ce în ce mai limitată, datorită succeselor
înregistrate de terapia moleculară ţintită (tabel 1).

Tabel 1. Principalele modalităţi de imunoterapie a cancerului

1. Stimularea reacţiilor imune nespecifice
a) Stimularea celulelor imune efectorii
Interleukina 2 (IL-2), melanom, cancere renale
b) Blocarea factorilor reglatori
-antiCTLA-4 (melanom)
-anti-PD-1 ( melanom, cancer pulmonar)
2. Imunizarea activă pentru a creşte reacţiile antitumorale (vaccinuri anticanceroase)
3. Transferul pasiv de celule imune activate cu activitate antitumorală (imunoterapie adaptativă)
________________________________________________________________
după Rosenberg SA, in DeVita- Cancer principles and practice of oncology. ed 10 th, 2015 p161 (9).

Imunoterapia activă- vaccinoterapia

În terapia cancerului, scopul imunoterapiei active (vaccinarea) este reprezentat de generarea sau
amplificarea răspunsului imun împotriva celulelor tumorale. Majoritatea tumorilor exprimă antigene
specifice tumorale care pot deveni ţinte specifice pentru sistemul imun. Acestea sunt reprezentate de
proteine exprimate doar într-un anumit stadiu al diferenţierii celulare (ex. AFP, CEA), sau exprimate în
cantităţi reduse în celulele normale, dar la un nivel superior în cele tumorale, cum sunt factorii de
creştere, receptorii lor şi proteinele codate de oncogene.

Tabel 17.1. Mecanisme de acţiune ale vaccinoterapiei (3).

Vaccin Avantaje Dezavantaje
 14

Celule tumorale Pot fi procesate pentru a amplifica
integrale prezentarea antigenelor
Toate antigenele specifice tumorale
semnificative sunt, virtual, exprimate
Nu este necesară definirea antigenelor
Celule tumorale Aceleași avantaje
modificate genetic Pot fi modificate în vederea co-expresiei
moleculelor imunostimulatorii
Peptide Sunt posibile amplificări ale epitopilor
Sunt ușor de produs și sunt stabile
Diferite peptide pot fi combinate între ele
sau cu molecule imunostimulatorii
Celule dendritice Sunt celule prezentatoare de antigen
puternice
Producția pe scară largă este fezabilă
Pot fi combinate cu antigene specifice
tumorale sub multiple forme
Sunt necesare linii celulare
tumorale autologe sau
alogenice pentru a identifica
antigenele specifice tumorale
Aceleași dezavantaje
Sunt necesare culturi celulare
tumorale ex vivo
Sunt scumpe, cronofage
Sunt necesare cunoștințe
despre epitopi
Restricții HLA
Sunt necesare culturi celulare
ex vivo
Sunt scumpe și cronofage
Nu există o tehnică optimă
pentru încărcarea antigenelor

Nu todeauna exista un răspuns imun spontan împotriva antigenelor specifice tumorale sau, dacă
există, acesta nu poate inhiba proliferarea celulelor tumorale, deoarece acestea au dobândit multiple
mecanisme de eludare a sistemului imun. Pentru a fi eficient, răspunsul imun trebuie să fie dirijat
împotriva antigenelor specifice tumorale („self”), tranziţia de la toleranţa imună la imunogenicitate
fiind esenţială.
Atingerea scopului unui vaccin antitumoral (generarea unui răspuns imun eficient antitumoral şi unei
memorii imunologice de lungă durată) necesită deci îndeplinirea următoarelor condiţii:
direcţionarea componentei celulare a sistemului imun către antigenele specifice tumorale;
alterarea toleranţei faţă de „self”;
combaterea mecanismelor tumorale de eludare a sistemului imun.
A. Vaccinarea terapeutică (vaccinurile anti-tumorale)
Utilizarea vaccinurilor în cancere a fost experimentată de mai mult de un secol. Teoria supravegherii
imune şi rezultatele reinjectării extractelor tumorale, bine demonstrate pe modele animale, au motivat
strategiile de vaccinare umană. În ultimii 10 ani, au fost caracterizate numeroase antigene tumorale
umane (antigene asociate tumorilor, TAA), precum şi răspunsul imun umoral şi celular la acestea.
Iniţial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, în speranţa că unele TAA vor
determina un răspuns imun eficace.
Alte opţiuni sunt stimularea expresiei antigenului-ţintă (în asociere cu antigenele de tip MHC) de către celula
tumorală, pe baza transfecţiei de material genetic utilizând virusuri recombinate, sau transferul unor gene care codifică
TAA, pentru a scădea toleranţa imună.
O altă modalitate de abord este administrarea de celule efectorii activate sau a unor celule prezentatoare “încărcate”
cu antigen specific. Eficacitatea acestora poate fi crescută dacă sunt manipulate genetic să exprime antigene, citokine sau
molecule co-stimulatorii (terapia genică ex vivo). Astfel, pentru activarea eficientă a celulelor efectorii pot fi utilizate
celulele dendritice autologe, care exprimă molecule co-stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I şi II).
Rezultatele vaccinoterapiei sunt, până în prezent, dezamăgitoare la pacienţii cu cancer. Mai multe
vaccinuri antineoplazice, potenţial eficace, sunt însă evaluate actual în studii de fază III.
 Vaccinarea profilactică (vaccinurile de prevenţie a cancerului)
Pentru cancerele iniţiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat din aceste virusuri
inactivate sau preparat din antigene virale să prevină debutul bolii maligne. Au fost întreprinse eforturi
considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni infecţiile cu agenţi oncogenici specifici.
Printre primele vaccinuri testate au fost şi cele anti-virus Epstein-Barr (EBV).
Recenta introducere a vaccinării anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de col uterin asociate
acestei infecţii, reprezintă prima aplicare de succes a unui vaccin în profilaxia cancerelor. În prezent, numeroase ţări
(între care şi România) desfăşoară campanii de vaccinare anti-HPV la fetele şi femeile tinere. Totuşi, în ciuda prezenţei
epitopilor HPV înalt imunogeni în cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace în tratamentul pacientelor cu boală
deja existentă.
Virusul HVB (implicat în etiologia hepatocarcinomului) şi virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a adultului)
ar putea fi de asemenea ţinta unor vaccinări.
Până în prezent, evoluţia vaccinării preventive antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului
imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse [1].
 15

Celule T cu receptor antigen himeric (CAR)

În ultimii ani au fost făcute progrese în dezvoltarea terapiei cu celule T care exprimă un receptor
antigen himeric (CAR) .
Utilizarea celulelor T CAR implică următorii paşi:
- pacienţii sunt supuşi la leukafereză şi celulele lor T sunt expansionate şi activate ex vivo şi tratate
genetic prin transducerea unei gene care exprimă CAR.
-celulele T sunt expansionate şi, ulterior după limfodepleţie, pacienţii primesc o perfuzie de celule T
modificate
- celulele T modificate care exprimă CAR se leagă de CD 19 careeste pe suprafaţa celulelor B normale
şi maligne. Celulele T modificate CAR vor ucide acele celule care exprimă CD19.
Cel mai important dezavantaj al celulelor T care exprimă CAR este aceea că poate crea o condiţie
pontenţial fatală numită” sindromul de eliberare de citokine”şi neurotoxicitate (CRS).
Celulele T redirecţionate CAR prezintă afinitate pentru antigenul CD19 de diferenţiere de pe
supreafaţa celulelor B astfel, acestea demonstrează activitate în tratamentul hemopatiilor maligne de
tip B.
Terapia cu celule T CAR a determinat rezultate promiţătoare în leucemia limfoidă acută în recidivă
după remisiunea obţinută după tratament. Celulele T redirecţionate CAR către antigene exprimate pe
suprafaţa celulelor T (1).
Sipuleucel-T
Sipuleucel T este un vaccin din celule imune autologe desemnate să stimuleze sistemul imun la
pacienţii cu cancer de prostată avansat rezistent la terapia hormonală. Sipuleucel-T este preparat din
celule mononocleare periferice (PBMC) izolate din leucafereza practicată în sătămânile 0, 2 şi 4.
PBMC sunt cultivate ex vivo cu PA2024, o proteină de fusiune componentă a fosfatazei acide
prostatice (PAP) şi GM-CSF timp de 2 zile şi apoi reinfuzată pacientului. Produsul final include o
varietate de limfocite inclusiv celule B şi T (1,3).

Rolul asistentei medicale in monitorizarea efectelor secundare ale imunoterapiei

În cadrul evaluării iniţiale asistenta medicală trebuie să urmeze următorii paşi:

I. Anamneza care va consemna:

Statusul bolii: localizarea neoplasmului şi stadiul bolii;

A. Obiectivele tratamentului: linia de tratament;

1. Biomarkerii care indică sensibilitatea la terapia ţintită: imunohistochimia pentru a
determina receptorii existenţi, hibridizarea fluorescentă in situ ( test FISH) pentru a
determina numărul de copii ale genelor, alte teste de diagnostic care măsoară nivelul
de proteine, gene sau mutaţii specifice (exemplu: testul mutaţiei cobas 4800 BRAF
V600E pentru a ajuta în selectarea pacienţilor cu melanom ale căror tumori prezintă
mutaţia V600E pentru tratamentul cu vemurafenib);
2. Medicaţia personală – în special aceea care este contraindicată în asociere cu
terapiile moleculare: medicaţiile care sunt metabolizate pe citocromul CYP 450 -
warfarina, aspirina, steroizii, antiinflamatorii non steroidiene (AINS), medicamentele
 16

care alterează procesul de gândire, coagularea, imunosupresoarele, tratamentele

antihipertensive, preparatele din plante (,,naturiste”);
3. Bolile cronice asociate care pot fi exacerbate de efectele adverse ale terapiilor
moleculare ca: bolile cardiovasculare, diabetul zaharat, bolile neurologice, psihiatrice,
bolile pulmonare, psoriazisul;
4. Istoricul de terapii antineoplazice şi răspunsul la acestea;
5. Alergii (11).

Aspecte generale ale toxicitații imunoterapiei

 Efectele adverse ale imunoterapiei apar de obicei în câteva săptămâni până la 3 luni de la
inițierea terapiei cu inhibitorii checkpoint ai sistemului imun.
 Rolul biopsiei tisulare în diagnosticul toxicității nu este stabilit, dar poate fi utilă în cazul
toxicității de grad înalt (3-4) unde există incertitudinea diagnosticului si manangementul poate
fi modificat de rezultatul biopsiei (8).

Selecția paciențiilor și evaluarea inițială

 Înainte de începerea tratamenului trebuie evaluată susceptibilitatea pacienților de a dezvolta
efecte adverse.
 Evaluarea trebuie să includă istoricul pacientului şi antecedentele familiale, examenul clinic
obiectiv, prezența afecțiunilor autoimune, analizele sangvine uzuale și examinarea imagistică.
 Dozarea hormonului tiroidian (triiodotironinei-T3) este necesară doar în cazul suspiciunii unei
funcții tiroidiene anormale cu valoarea tiroxinei (T4) normală.
 Hemoleucograma, analizele hepatice, funcția renală, electroliții, glucoza, lactat dehidrogenaza
(LDH), viteza de sedimentare a hematiilor (VSH), testele pancreatice, funcția tiroidiană ,
funcțiile glandei suprarenale, hormonul gonadotrop sunt recomandate să fie evaluate înainte
de începerea imunoterapiei.
 Imagistic sunt recomandate: scanarea CT (torace, abdomen și pelvis) și IRM cerebral; pentru
monitorizarea răspunsului la tratament; CT-ul trebuie repetat la fiecare 12 săptămâni, iar
IRM-ul cerebral trebuie repetat doar dacă sunt prezente modificări.
 Pacienții cu antecedente de boală autoimună sau care sunt tratați în prezent pentru o afecțiune
autoimună prezintă riscul de agravare a efectelor adverse (EA) în timpul tratamenului cu
inhibitorii checkpoint ai sistemului imun.
 Pacienții care au dezvoltat efecte adverse după tratamenul cu ipilimumab prezintă riscul de a
dezvolta efecte adverse după tratamentul cu anti-PD1, și invers.
 Pacinții trebuie informați înainte de inițierea tratamenului asupra potențialelor efecte adverse
ale imunoterapiei și sfătuiți să înștiințeze medicul curant în cazul apariției.
 17

 Odată apărute efectele adverse, trebuie adoptată o atitudine promptă pentru suprimarea
acestora.
 La pacienții care urmează tratament pe termen lung (> 6 săptămâni) cu medicamente
imunosupresive sau cu infliximab trebuie luată în considerare profilaxia pentru Pneumocystis
carinii.
 Rezultatul clinic al pacienților tratați cu inhibitorii punctului de control al sistemului imun nu
este afectat de utilizarea agenților imunosupresivi pentru gestionarea toxicității imunoterapiei
(8,11).

Toxicitatea cutanată
Asistenta medicala va constata prezenta toxicității cutanate.
 Efectele adverse cutanate apar cel mai frecvent la pacienții tratați cu inhibitori ai CTLA4
(ipilimumab) și anti PD-1 (nivolumab) și PDL-1 (pembrolizumab, atezolizumab) se dezvoltă
de obicei la începutul tratamenului.
 Cele mai frecvente afectări cutanate includ: erupțiile cutanate, pruritul și vitiligo.
 Vitiligo apare mai frecvent la pacienții tratați pentru melanomul malign.
 Efecte adverse mai rare: alopecia areata, stomatita, xeroza cutanată, fotosensibilitatea,
exacerbarea psoriazisului, reacții cutanate psoriziforme sau lichenioide.
 Din punct de vedere histologic reacțiile cutanate pot fi clasificate în:
(a) Tulburări cutanate inflamatorii
(b) Leziuni buloase (flictene)
(c) Modificarea keratinocitelor
(d) Modificarea melanocitelor (12).

Se vor excluse exclude alte afecțiuni ale pielii cum ar fi: infecția, efectele altor medicamente
sau atingerea cutanată în cadrul unei boli sistemice.
 Severitatea afectării cutanate și starea generală a pacientului trebuie evaluate atent prin
examenul fizic al tegumentelor și mucoaselor.
 Pentru excluderea urgențelor dermatologice cum ar fi: erupția cutanată cu eozinofile,
simptome sistemice (DRESS), dermatoza neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet),
sindromul Stevens-Johnson sau necroliza epidermică toxică (TEN) este nevoie de investigații
biologice ce includ hemoleucograma, probele hepatice și probele renale.
 Pentru stabilirea severității erupției macropapulare este utilizată sistemul Criteriilor de
Terminologie Comună pentru Evenimentele Adverse (CTCAE) versiunea 4.0
 Gradul 1: macule sau papule care acoperă < 10% din suprafața corporală,
asociată cu sau fără prurit, arsură, senzație de constricție;
 18

 Gradul 2: macule sau papule care acoperă 10 – 30 % din suprafața corporală

cu sau fără simptome;
 Gradul 3 : macule sau papule care acoperă > 30% din suprafața corporală;
 Gradul 4 : macule sau papule care acoperă > 30% din suprafața corporală
însoțite de eritem, purpură și dermatită exfoliativă (13);
Conduita în cazul erupției (rash) cutanate
Rash-ul cutanat este unul dintre cele mai frecente simptome. Acesta poate fi clasificat în 4 grade:
 Gradul 1 – tratamenul cu inhibitorii checkpoint ai sistemului imun poate fi continuat; se
recomandă tratament simptomatic cu emoliente topice cutanate, antihistaminice orale și/sau
corticosteroizi topici cu acțiune moderată;
 Gradul 2 – tratamenul poate fi continuat dar dacă nu se observă o ameliorare după o
săptămână, tratamenul trebuie întrerupt până când afectarea cutanată revine la gradul 1 și va fi
aplicat tratament local cu emoliente, antihistaminice orale, corticosteroizi topici cu acțiune
puternică;
 Gradul 3 – necesită întreruperea imediată a tratamenului până când afectarea cutanată revine
la gradul 1 cand va fi aplicat tratament local cu emoliente, antihistaminice orale,
corticosteroizi topici cu acțiune puternică, cu luarea în considerare de administrare a
corticosteroizilor sistemici (0.5 – 1 mg/kg);
 Gradul 4 – tratamentul trebuie întrerupt permanent iar pacientul trebuie internat de urgență și
consultat de către un medic dermatolog. Se va administra metilprednisolon I.V. (1-2 mg/kg),
doza reducandu-se treptat pe măsură ce simptomele se ameliorează;
Reacțiile adverse la nivelul pielii sunt printre cele mai frecvente AE observate de pacienții tratați cu
anticorpi monolonali (MoAb) care inhibă CTLA4 (ipilimumab la 43% -45% dintre pacienți) sau PD-1
(nivolumab și pembrolizumab în aproximativ 34%) și de obicei se dezvoltă la începutul (în primele
câteva săptămâni de la inițiere).
Reacțiile adverse severe ale pielii sunt rare și, de obicei, nu necesită reducerea dozei sau întreruperea
tratamentului (13).
Tratament
Tramentul va fi prescris de medic. Pentru efectele adverse (EA) cutanate de grad 1-2, tratamentul se
poate continua poate continua. Se a încep cu emolienții topici, antihistaminice în cazul pruritului și /
sau al cremelor topice (ușoare) ale corticosteroizilor. Imunoterapia se va întrerupe în cazul
persistenței EA.
Pentru EA cutanate de grad 3, se va întrerupe imunoterapia și se va începe tratamentul imediat cu
emolienți topici, antihistaminice și creme de corticosteroid de înaltă rezistență, adică Clobetisol /
temovat.
În cazul EA cutanate de grad 4 se renunța la imunoterapie se va începe corticoterapia.
(metilprednisolon1-2 mg / kg (metilprednisolon i.v.)(8,13).
 19

Endocrinopatii induse de imunoterapie

Asistenta medicala va avea în vedere și afectarea endorină în cursul imunoterapiei:
a. Afectarea glandei tiroide
 Incidența disfuncției glandei tiroidiene variază între 1-5% la pacienții tratați cu ipilimumab (3
mg/kg) la 5-10% la cei tratați cu agenți anti PD-1 sau PD-L1, ajungând la 20% în cazul
imunoterapiei combinate (ipilimumab 3 mg/kg plus nivolumab 1mg/kg).
 Disfuncția glandei tiroide poate fi identificată prin dozarea TSH și a FT4, dozare ce trebuie
repetată înaintea fiecărei administrări sau cel puțin o dată pe luna (în cazul administrărilor la 2
săptămâni);
 Substituția cu hormoni tiroidieni poate fi recomandată in cazul hipotiroidismului subclinic,
pacienților ce prezintă fatigabilitate sau alte acuze sugestive pentru hipotiroidism;
 În cazul pacienților simptomatici, tratamenul cu inhibitorii punctului de control al sistemului
imun trebuie întrerupt și inițiat tratamenul cu beta-blocante (propanolol sau atenolol) până la
remiterea simptomelor;
 Rar, poate fi nevoie de carbimazol sau steroizi împreună cu întreruperea tratamenului cu
checkpoint ai sistemului imun;
 Terapia hormonală de substituție este de lungă durată.

Atât hiper- cât și hipotiroidismul au fost raportate, deși tulburările hipotiroidiene sunt mai frecvente
decât hipertiroidismul. Acesta din urmă sunt adesea tranzitorii și pot preceda hipotiroidismul (8,13).
b. Hipofizita
 Inflamația lobului anterior al glandei pituitare;
 Incidența hipofizitei este de 1% pentru ipilimumab 3mg/kg, 16% pentru ipilimumab 10mg/kg
și de 8% în cazul combinației dintre ipilimumab și nivolumab, fiind foarte rară la cei tratați cu
anti-PD1 și anti-PD-L1
 Cefaleea și afectarea vederii necesită evaluare imediată și diagnostic diferențial cu
metastazele cerebrale, boala leptomeningeală, boala cerebrovasculară și hipofizita;
 O glandă pituitară mărită de volum la IRM, asociată cu nivele sangvine scăzute ale TSH,
ACTH și/sau FSH/LH indică hipofizita ca fiind cel mai probabil diagnostic;
 Pacienții pot prezenta hipotiroidism și/sau hipocorticism și nivele scăzute ale testosteronului;
 Tratamentul cu inhibitorii punctului de control al sistemului imun trebuie întrerupt dacă apare
toxicitate de grad 2 sau mai mare și trebuie inițiat tratament de substituție hormonală;
 În caz de cefalee sau alte probleme neurologice se recomandă o doză crescută de
corticosteroizi;
 20

 În majoritatea cazurilor, tratamentul cu inhibitorii punctului de control al sistemului imun

poate fi continuat fiind necesară substituția hormonală pe termen lung.
Înainte de introducerea terapiei anti-CTLA4, hipofizita, o inflamație a lobului anterior al glandei
pituitare, a fost extrem de rară. Incidența hipofizitei este mai mare la asociațiile de imunoterapice:
pentru asociația ipilimumab și nivolumab de 16% .
Hipofizita este foarte rară la pacienții tratați cu anti-PD-1 și anti-PD-L1 (12,13).
c.Diabetul zaharat de tip 1- reprezintă un efect advers posibil după imunoterapie.
 Se vor monitoriza valorile glicemiei la pacienții tratați cu imunoterapie pentru a decela
apariția unui diabet zaharat de novo; pacienții cu diabet zaharat tip 2 prezintă risc de
cetoacidoză!
 Rolul corticosteroizilor în doză mare folosiți pentru prevenirea distrugerii celulelor beta
pancreatice este neclar și nu este recomandat!
 Tratamenul cu inhibiori checkpoint ai sistemului imun poate fi reluat după ce pacientul a fost
stabilizat prin tratamentul cu insulină (12,13).
c.Hepatotoxicitatea
 Hepatita apare la 5-10% dintre pacienții care primesc monoterapie (ipilimumab, nivolumab
sau pembrolizumab) și la 25-30% dintre cei tratați cu ipilimumab 3mg/kg și nivolumab
1mg/kg;
 La toți pacienții trebuie evaluate semnele și simptomele pentru hepatită prin măsurarea
transaminazelor serice și nivelul bilirubinei înainte de fiecare ciclu de tratament;
 Afecțiunile concomitente, medicamentele administrate (incusiv alcoolul) și cauzele infecțioase
trebuie excluse dar inițierea tratamenului nu trebuie amânată în așteptarea rezultatelor
serologice dacă nu este identificată o altă cauză evidentă;
 Biopsia hepatică poate ajuta în diagnosticul diferențial în cazurile severe de afectare hepatică;
Hepatita apare la 5% -10% (dintre care 1% -2% este gradul 3) de pacienți în timpul
tratamentului cu ipilimumab, nivolumab și pembrolizumab la dozele aprobate ca agenți unici
și în ~ 25% -30% (din care ~ 15 % este gradul 3) dintre cei tratați cu asocierea ipilimumab, în
doză de 3 mg / kg și nivolumab 1 mg / kg.
Conduită
 În forma moderată ( gradul 2), cu transaminaze şi bilirubina totală moderat crescute – terapia
cu inhibitorii checkpoint ai sistemului imun trebuie temporizată și măsurarea transaminazelor
și a bilirubinei de 2 ori pe săptămână;
 Pentru gradul 2 persistent mai mult de 1-2 săptămâni impune tratament cu metilprednisolon în
doza 1 mg/kg/zi, dacă starea se îmbunătățeste tratamenul cu inhibitorii punctului de control al
sistemului imun poate fi reluat după reducerea treptată a dozelor de corticosteroizi;
 21

 Dacă starea generală se înrăutățesțe sau dacă simptomele nu se ameliorează se recomandă

creșterea dozelor de metilprednisolon la 2 mg/kg/zi și întreruperea definitivă a imunoterapiei;
 Gradul 3 sau 4 – tratament cu metilprednisolon la 1-2 mg/kg/zi și întreruperea definitivă a
imunoterapiei;
 Dacă nu există răspuns la corticosteroizi în primele 2-3 zile se recomandă adăugarea
micofenolatului de mofetil (1000 mg, de 2 ori pe zi);
 Linia a 3-a de tratament este reprezentată de globuline anti-timocite (GAT) și tacrolimus;
(12,13).

d.Toxicitatea gastrointestinală
Toxicitatea gastrointestinală la anticorpii anti-CTLA-4 (ipilimumab).
 Cele mai frecvente manifestări ale toxicității sunt: diareea, durerile abdominale,
hematochezia, slăbirea poderală, febra, vărsăturile, ulcerațiile orale, leziuni anale și
manifestările extradigestive.
 Toxicitatea digestivă reprezintă cel mai frecvent efect advers al terapiei cu agenți anti-CTLA4.
O treime din pacienți prezintă diaree și între 8% și 22% prezintă colită;
 Anomaliile biologice cele mai frecvente sunt: anemia, creșterea nivelului seric al proteinei C-
reactive și niveluri scăzute ale albuminelor serice
 Coprocultura pentru identificarea de bacterii patogene și pentru toxina de Clostridium dificile
și metastazele gastrointestinale trebuie eliminate la fiecare pacient cu diaree semnificativă;
 Diagnosticul de enterocolită poate fi confirmat prin sigmoidoscopie flexibilă;
 Leziunile endoscopice ale colitei induse de imunoterapie sunt eritemul, pierderea desenului
vascular, eroziunile și ulcerațiile;
 Au fost raportate simptome la nivelul tractului gastrointestinal superior (disfagie și
epigastralgii) și leziuni vizibile endoscopic (ulcerații esofagiene, gastrită, duodenită);
 Diareea severă se referă la diareea de gradul 3 sau 4, dar și la pacienții cu diaree de gradul 1
sau 2 care asociază deshidratare, febră, tahicardie sau hematochezie.
 La pacienții cu diaree severă sau diaree de gradul 2 persistentă se recomandă sigmoidoscopie
flexibilă sau colonoscopie (12).

Conduită
 Pacienții cu diaree non-severă trebuie tratați cu antidiareice (de exemplu loperamid),
suplimentare de fluide și reechilibrare hidro-electrolitică, dacă este necesară. Terapia anti-
CTLA4 poate fi continuată1;
 22

 Pacienții cu diaree persistentă (gradul 2) sau diaree severă (diaree de gradul 3-4 sau diaree de
gradul 1-2 cu simptome alarmante) trebuie să întrerupă terapia anti-CTLA4 și să primească
corticosteroizi sistemici (1-2 mg/kg pe zi, iv)
 La pacienții care răspund la corticosteroizi i.v. în decurs de 3-5 zile, se poate face trecerea pe
terapia orală și apoi redusă doza treptat în 8-12 săptămâni. . Pacienții care nu răspund la
corticosteroizi în decurs de 3-5 zile trebuie să primească tratament cu infliximab, dacă acesta
nu este contraindicat;
 O singură doză de infliximab (5mg/kg) este, în general, suficientă. Unii pacienți pot avea
nevoie de a doua doză de infliximab la 2 săptămâni după prima administrare;
 Pentru pacienții care dezvoltă o perforație a colonului, cu sau fără abces intra-abominal, se
recomandă efectuarea unei colectomii de urgență, colectomia subtotală cu ileostomie și
sigmoidostomie
 Nu a fost identificat un biomarker predictiv pentru colita indusă de ipilimumab.
Pentru hepatita de gradul 2, se vor monitoriza valorile AST / ALT (de 1-2 ori pe săptămână). Când nu
există o îmbunătățire de peste o săptămână, pornește (metil) prednisonul (0,5-1 mg / kg). Taper în
decurs de câteva săptămâni, sub supravegherea atentă a AST / ALT și a bilirubinei.
• Pentru hepatita de gradul 3, se va întrrupe imunoterapia și se va începe imediat cortico terapia (cu
metilprednisolon 1-2 mg / kg. Când nu există o ameliorare la 2-3 zile, se va adăuga micofenolat de
mofetil (MMF) (1000 mg 3 x zilnic). Imunosupresie imediată timp de 4-6 săptămâni, sub
supravegherea atentă a AST / ALT și a bilirubinei.
• Pentru hepatita de gradul 4, ee vaîntrrupe definitiv imunoterapia, pacientul va fi sppitalizat și va
iniția tratamentul cu (metilcu prednisonul 2 mg / kg i.v. Adăugați MMF dacă nu se observă nici o
îmbunătățire în 2-3 zile. Consultați medicul hepatolog dacă nu aveți nicio îmbunătățire sub dublu
imunosupresie. Alte medicamente imunosupresoare care trebuie luate în considerare sunt ATG și
tacrolimus. Se va continua urmîri pacientul în decurs de 6 săptămâni, sub supravegherea strictă a
testelor hepatice (13).
Diareea apare la 27% -54% dintre pacienții cu cancer tratați cu ipilimumab.
În cele mai multe serii, aproximativ o treime dintre pacienți prezintă diaree, în timp ce frecvența
colitei variază de la 8% la 22%.
Toxicitatea la gastro/intestinală este una dintre cele mai frecvente și este cea mai severă (gradul 3 sau
mai mare) după tratamentul cu anti-CTLA4. Diareea este, de obicei, primul efect secundar care
conduce la întreruperea tratamentului cu anti-CTLA4. Perforația intestinală poate apare la 1% -1,5%
dintre pacienții cu melanom cărora li sa administrat ipilimumab; acesta poate ajunge la 6,6% dintre
pacienții cu carcinom cu celule renale, iar 1,1% dintre pacienți mor de complicații legate de
enterocolita indusă de ipilimumab (13).

Toxicitatea gastrointestinală și anticorpii anti-PD1 (nivolumab,pembrolizumab)

 23

 Cele mai frecvente simptome sunt diareea, greața/vărsăturile și durerile abdominale cu o

mediană a intervalului de timp de la inițierea tratamentului până la apariția simptomelor de 3
luni;
 Rezultatele endoscopice au arătat mucoasă normală sau inflamație ce a variază de la eritem
ușor până la inflamație severă și rezultatele histologice includ expansiunea laminei propria,
aplatizarea vililor, neutrofile intraepitelială și apoptoză crescută la nivelul glandelor criptice;
 Au fost descrise patru modele diferite de efecte adverse gastrointestinale induse de anticorpii
anti-PD-1: colită acută similară cu cea indusă de anticorpii anti-CTLA4, colită microscopică,
implicarea tractului gastrointestinal superior și pseudo-obstrucție;
Toxicitatea gastrointestinală a combinației de anticorpi anti-CTLA4 și anti-PD-1
 Diareea și colita debutează mai devreme și sunt mai frecvente în folosirea asocierii agenților
anti-CTLA4 și anti-PD1 decât cu ipilimumab;
 În cazul terapiei combinate pot fi observate pancreatita și enterita la examinarea CT, ce
necesită întreruperea imunoterapiei și inițierea tratamenului imunosupresor.
La pacienții cu diaree mai puţin severă (gradul 1), imunoterapia va putea f continuată.. Se va prescrie
tratamentul cu medicamente antidiareice (de exemplu, loperamidă)(8).

În cazul diareei de gradul 2, ICPi trebuie întrerupt și pacientul trebuie să înceapă cu corticosteroizi în
funcție de gravitatea și de alte simptome (fie budesonidă, fie corticosteroizi orali 1 mg / kg).

Gradul 3,4 (>7 scaune/zi) se va spitaliza pacientul.

• Întrerupeți definitiv inhibitorul de punct de control. Durata și magnitudinea sunt importante pentru a
determina necesitatea spitalizării. Tratament: steroizi în doză mare: 120 mg metilprednisolonă IV pe zi
Predominantă a prednisonului, de peste 1 lună. În caz de persistenţă a diareii (de exemplu 72 ore) se va
utiliza tratamentul cu infliximab 5 mg / kg (13).

e. Pneumonia indusă de terapia imună

 Apariția unui simptom respirator nou ar trebui să determine efectuarea unei evaluări pentru a
exclude toxicitatea pulmonară. Toți pacienții care prezintă simptome pulmonare trebuie
evaluați prin tomografie computerizată (CT);
 Pneumonita tinde să apară mai târziu decât celelalte efecte adverse ale imunoterapiei, la câteva
luni după inițierea tratamentului;
 Modificările radiologice ale pneumonitei includ: opacități cu aspect de sticlă mată, organizare
criptogenică cu aspect de pneumonie și aspect de pneumonie interstițială, precum și
caracteristicile pneumonitei de hipersensibilitate;
 24

 În general, nu este necesară biopsia pulmonară pentru conduita ulterioară a pacientului,

aceasta fiind utilă în cazul în care există dubii radiologice sau clinice cu privire la etiologia
infiltratelor pulmonare;
 Bronhoscopia cu lavaj bronhoalveolar este utilă pentru identificarea infecțiilor și este
recomandată în orice pneumonie simptomatică;
 Incidența pneumonitei este mai mare, posibil de 1,5-2 ori mai frecventă, la pacienții cărora li
se administrează terapie anti-PD-1 în comparație cu monoterapia cu ipilimumab, raportată în
mai multe studii cu melanom.
 Timpul până la apariția pneumonitei a variat de la 9 zile la 19,2 luni, cu un timp median până
la debut de 2,8 luni și a avut tendința să apară mai devreme la pacienții care au primit terapie
combinată (2,7 versus 4,6 luni).
 Incidența pneumonitei a fost mai mare la imunoterapia combinată față de monoterapie (10%
față de 3%)(8).
Conduită:
 În cazul pneumonitei imune documentate sau suspectate, tratament imunosupresor trebuie
inițiat imediat;
 Dacă infecția nu poate fi exclusă, se recomandă administrarea antibioticelor cu spectru larg
per os sau i.v. în paralel cu tratamentul imunosupresor în cazul pneumonitei de grad ≥3;
 În pneumonita de gradul 1 - 2, tratamentul constă în corticosteroizi cu administrare orală -
prednison 1 mg/kg zilnic sau echivalent. Pacienții trebuie evaluați clinic inițial la fiecare 2-3
zile, evaluare radiologică în cazul pneumonitei de gradul 2 și întreruperea tratamenului cu
inhibitorii punctului de control al sistemului imun;
 După recuperare, doza de corticosteroizi trebuie redusă treptat în 4-6 săptămâni, iar
reintroducerea inhibitorului punctului de control imun trebuie amânată până când doza zilnică
de corticosteroizi este ≤ cu 10 mg prednison administrat per os;
 În cazurile de pneumonită moderată până la severă (gradul 3 – 4), pacientul trebuie internat în
spital și tratamentul trebuie să includă doze mari de corticosteroizi i.v. (metil) prednisolon 2-4
mg/kg/zi, iar terapia imună trebuie întreruptă definitiv;
 În cazul în care starea pacientului nu se ameliorează sau nu există ameliorări imagistice după
2 zile, este recomandată adăugarea infliximabului, micofenolatului de mofetil sau a
ciclofosfamidei;
 Doza de corticosteroizi trebuie să fie redusă lent și treptat, în interval de 6 săptămâni sau mai
mult pentru prevenirea recurențelor.
Pneumonita interstițială acută / sindromul leziunii alveolare difuze (DADS) este cel mai acut, care
pune viața în pericol.
 25

Organizarea pneumoniei inflamatorii, precum și o granulomatoză pulmonară asemănătoare sarcoidoză

au fost descrise și pot determina dificultăți în diagnosticarea diferențiată cu evoluția bolii.
Rar, pneumonita se agravează în ciuda imunosupresiei și poate fi fatală din cauza infecției sau a bolii
progresive.
În cazul pneumonitei de gradul 1 și 2 se va întrerupe tratamentul, se va exclude infecția și se va
administra prednison de 1-2 mg / kg pe cale orală, timp de 4-6 saptamani.
În cazul pneumonitei de gradul 3 și 4, se va întrupe tratamentul, pacientul va fi spitalizat se va initia
rapid corticoterapia în douza mare (metil prednison de 2-4 mg / kg i.v.)(13).
f. Toxicități rare induse de terapia imună

Toxicitatea neurologică
 Incidența toxicității neurologice este de 3,8% la pacienții cărora li s-au administrat inhibitori
tip checkpoint ant- CTLA4 și de 12% la pacienții cărora li s-au administrat asocierea dintre
anticorpii anti-CTLA4 cu anticorpii anti-PD1;
 O serie de evenimente neurologice au fost descrise cu debut ce variază de la 6 la 13
săptămâni;
 Manifestările neurologice includ: polineuropatia, paralizia nervului facial, demielinizarea,
miastenia gravis, sindromul Guillain- Barre, leucoencefalopatia posterioară reversibilă, mielita
transversă, neuropatia enterală, encefalita și meningita aseptică;
 Când apar simptome neurologice este recomandat consult neurologic cât mai precoce;
 Pentru simptome neurologice ușoare (de grad 1), terapia imunologică trebuie întreruptă până
când este descoperită cauza efectelor adverse;
 Pentru simptome neurologice moderate este recomandată administrarea de prednisolon 0.5-1
mg/kg;
 În cazul unei toxicități neurologice semnificative este recomandată administrarea unor doze
mai de corticosteroizi – prednisolon oral (1-2mg/kg) sau echivalentul i.v;
 Plasmafereza sau administrarea de imunoglobuline i.v. pot fi necesare în tratamenul
miasteniei gravis sau a sindromului Guillain Barre;
Incidența AE asociate cu neuro este raportată ca 1%. Timpul la debut a variat de la 6 la 13 săptămâni
(8,13).
O serie de evenimente neurologice au fost descrise, incluzând polineuropatia, paralizia nervului facial,
demiyelinizarea, miastenia gravis, sindromul Guillain Barré, leukoencefalopatia reversibilă
posterioară, mielita transversală, neuropatia enterică, encefalita și meningita aseptică.
g.Toxicitatea cardiacă
 26

 Efecte adverse cardiace au fost raportate după tratamentul cu ipilimumab, pembrolizumab și

nivolumab. Incidența toxicității cardiace este mai mare în combinația ipilimumab-nivolumab
comparativ cu nivolumab în monoterapie;
 Odată apărute efectele adverse cardiace este recomandat consult cardiologic;
 Pentru tratarea efectelor adverse cardiace se instituie rapid terapie cu corticosteroizi în doză
mare (1-2 mg/kg);
 Dacă nu se observă o ameliorarea a simptomatologiei sub tratamentul cu corticosteroizi se
indică terapiei imunosupresoare cu infliximab, micofenolat de mofetil și globulină anti-
timocite;
Incidența efectelor adverse (AE) cardiace este <1%, incluzand: miocardită, pericardită, aritmii,
cardiomiopatie și afectarea funcției ventriculare după tratamentul cu ipilimumab, pembrolizumab și
nivolumab.
  Toxicitatea cardiacă este mai mare la combinația dintre ipilimumab și nivolumab (0,27%) comparativ
cu nivolumab în monoterapie (0,06%). Doza mare de corticosteroizi a fost utilizată cu succes pentru a
trata efectele secundare cardiace și ar trebui instituită rapid dacă se suspectează AE cardiace induse de
imunoterapia cu checpoint inhibitori.
h.Toxicitatea reumatologică
 Mialgiile sau artralgiile ușoare sau moderate apar la 2%- 12% dintre pacienți și apar mai des
în urma tratamentului cu agenți anti-PD1;
 Au mai fost descrise: vasculita, polimiozita, miozita și arterita temporală;
 Pentru simptome ușoare sau moderate, este recomandată analgezia cu paracetamol sau și/sau
AINS;
 Simptomele moderate răspund la prednisolon în doză de 10-20 mg/zi;
 Pentru simptome severe, este recomandată consultarea unui medic reumatolog, utilizarea
corticosteroizilor în doză mare.
 Afecțiunile mialgice ușoare sau moderate și artralgiile apar la 2% -12% dintre pacienți și sunt
mai frecvente la agenții imunoterapici anti-PD-1. Vasculita, polimiozita, miozita și arterita
temporală au fost, de asemenea, descrise. Pentru simptome ușoare sau moderate, se recomandă
analgezia cu paracetamol și / sau AINS. În plus, simptomele moderate pot răspunde la
prednisolon la o doză de 10-20 mg / zi sau echivalent. Simptomele severe ar trebui să
determine consultarea unui reumatolog și luarea în considerare a utilizării unor doze mari de
corticosteroizi și agenți de blocare a factorului de necroză tumorală (TNFa) (12).
i.Toxicitatea renală
 Incidența toxicității renale este de < 1% în cazul monoterapiei cu ipilimumab sau cu agenți
anti-PD1, de 4,9% în asocierea ipilimumabului cu nivolumab și de 5,1% în cazul terapiei
secvențiale ipilimumab/nivolumab;
 27

 Înainte de fiecare perfuzie cu inhibitorii checkpoint ai sistemului imun trebuie determinate

nivelurile serice ale sodiului, potasiului, creatininei si ureei;
 Conduita inițială este reprezentată de oprirea medicamenului nefrotoxic, excluderea infecției,
a obstrucției tractului urinar și corectarea hipovolemiei;
 În caz de disfuncție renală semnificativă, imunoterapia trebuie oprită și administrarea
sistemică de corticosteroizi ((metil)prednisolon 0.5- 2 mg);
 În cazul disfuncției renale severe trebuie consult nefrologic;
 Biopsia renală poate fi utilizată pentru clarificarea unui diagnostic diferențial dificil;
Disfuncția renală este rară cu duă tratamentul cu ipilimumab și terapii anti PD-1 care apar la <1%
dintre pacienții tratați (13).
În cazul nefritei, excludeți mai întâi alte cauze ale insuficienței renale. Întrerupeți sau întrerupeți
definitiv ttx în funcție de gravitatea insuficienței renale. Opriți alte medicamente nefrotoxice. Pornește
(metil) prednisonul 1-2 mg / kg. Luați în considerare biopsia renală pentru a confirma diagnosticul.
Incidența este mult mai mare cu combinația de ipilimumab plus nivolumab, ajungând la 4,9%, cu
1,7% din toxicitatea de gradul 3 până la 4.
În mod similar, terapia secvențială cu ipilimumab urmată de nivolumab este asociată cu o incidență
ridicată de 5,1%, din care 2,2% dintre cazuri au dezvoltat nefrită de gradul 3 până la 4 (8).
j.Toxicitatea oculară
 Toxicitatea oculară apare la <1% dintre pacienți tratați cu imunoterapie și se manifestă prin:
inflamație oculară (keratita ulcerativă periferică, uveita și sindromul Vogt-Koyanagi-Harada),
inflamație orbitală (oftalopatia asociată afecțiunilor tiroidei), inflamația orbitală idiopatică
(sclerită, miozită, neurită, dacriadenită) și afectarea retinei și coroidei (neovascularizația
coroidală și retinopatia asociată melanomului);
 În caz de episclerită și uveită anterioară se recomandă tratament topic cu corticosteroizi, iar în
cazul inflamației oculare severe și a inflamației orbitale administrare de corticosteroizi
sistemici; în caz de neovascularizație coroidală este indicat factorul de creștere endotelial anti-
vascular (VEGF) intravitreal (13).
k.Toxicitatea hematologică
 Toxicitatea hematologică se manifestă prin: anemie aplastică letală, anemia hemolitică
autoimună și purpura trombocitopenică imună;
 Tratamenul optimal al efectelor adverse hematologice este necunoscut. Administrarea
tratamenului cu corticosteroizi în doze mari și a altor medicamente imunosupresoare trebuie
efectuată în strânsă colaborare cu un medic hematolog (8,13).

Reacții adverse infuzionale induse de anticorpii monoclonali și de terapia imună

 Alemtuzumab
 28

- Anticorp umanizat anti-CD52.

- Reacții severe în 3% dintre cazuri.
- Semne și simptome de debut: cefalee, erupție cutanată, pirexie, greață , urticarie, prurit,
insomnie, frisoane, fatigabilitate, dispnee, disgeuzie, disconfort toracic, tahicardie, vertij,
durere.
- Profilaxie: corticosteroizi (metilprednisolon 1g) în primele 3 zile. Antihistaminice și
antipiretice.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Grad 3/4: se oprește perfuzia și se administrează tratament
simptomatic agresiv. Tratamentul poate fi reluat cu un ritm de administrare mai lent, cu
excepția cazului în care reacția este severă (8,13).

 Atezolizumab
- Anticorp umanizat anti-PD-L1.
- Reacții severe în 1%-2% dintre cazuri.
- Semne și simptome de debut: frisoane, prurit, eritem, dispnee, edeme, vertij, febră, durere.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Grad 3/4: se oprește perfuzia și se administrează tratament
simptomatic agresiv. Se oprește definitiv tratamentul (12).

 Bevacizumab
- Anticorp umanizat anti-VEGF.
- Semne și simptome de debut: dispnee, eritem, urticarie, modificări ale tensiunii arteriale,
durere toracică, greață, vărsături.
- Profilaxie: prima administrare a perfuziei în 90 de minute. Următoarele administrări în 30-60
de minute.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Grad 3/4: se oprește perfuzia și se administrează tratament
simptomatic agresiv. Tratamentul poate fi reluat cu un ritm de administrare mai lent, cu
excepția cazului în care reacția este severă (13).

 Blinatumomab
- Anticorp care se leagă de celulele T anti CD19/CD3
- Sindrom de eliberare de citokine în 44%-67%
- Semne și simptome de debut:pirexie, astenie, cefalee, hipotensiune arterială, greață,
coagulare intravasculară diseminată.
- Profilaxie: cu o oră înaintea perfuziei – dexametazonă 20 mg i.v. Antipiretice în primele 48
de ore ale administrării.
 29

- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;

tratament simptomatic. Grad 3: se oprește perfuzia și se administrează tratament simptomatic
agresiv. Tratamentul poate fi reluat cu 9 µg/zi. Se poate crește la 28 µg/zi după 7 zile. Gradul
4: se oprește definitive (12).

 Brentuximab
- Anticorp himeric anti-CD30.
- Reacții adverse apar la 11%-15% dintre pacienți.
- Semne și simptome de debut:cefalee, erupție cutanată, durere de spate, vărsături, frisoane,
greață, dispnee, pruriy, tuse.
- Profilaxie: Premedicație în caz de reacții adverse anterioare: paracetamol, un antihistaminic și
corticosteroid.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Grad 3: se oprește perfuzia și se administrează tratament simptomatic
agresiv. Tratamentul poate fi reluat cu ritm de administrare mai lent. Gradul 4: se oprește
definitive (13).

 Cetuximab
- Anticorp himeric anti-EGFR.
- Reacții adverse apar la 90% dintre pacienți de la prima perfuzie. Grave 2%-5%.
- Semne și simptome de debut: eritem facial, erupție cutanată, febră, urticarie, frisoane,
bronhospasm, dispnee, greață, vărsături, modificări tensionale, angină, infarct miocardic.
- Profilaxie: Prima doză se administrează într-un ritm lent. Premedicație cu corticosteroizi +
antihistaminice.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Grad 3/4: se oprește perfuzia și se administrează tratament
simptomatic agresiv. Tratamentul poate fi reluat cu un ritm de administrare mai lent, cu
excepția cazului în care reacția este severă (12,13).

 Daratumumab
- Anticorp umanizat anti-CD38.
- Reacții adverse la 40%-50% dintre pacienți, majoritatea de intensitate ușoară-moderată. 82%-
95% apar de la prima pefuzie.
- Semne și simptome de debut: congestie nazală, frisoane, tuse, rinită alergică, iritație la
nivelul gâtului, dispnee, greață. Mai puțin frecvente: bronhospasm, hipertensiune arteriala și
hipoxie.
 30

- Profilaxie: Cu 1 oră înainte de fiecare perfuzie: corticosteroizi ( (metil) prednisolon i.v 100
mg sau echivalent) + antipiretice orale (paracetamol 650-1000 mg) + antihistaminice cu
administrare orală sau i.v (difenhidramină 25-50 mg). După a doua perfuzie, se poate reduce
doza de corticosteroizi i.v ((metil)prednisolon 60 mg). Post-perfuzie: corticosteroizi oral 20
mg (metil)prednisolon, 2 zile după perfuzie.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Perfuzia poate fi reluată cu un ritm de administrare de 50% Grad 3: se
oprește perfuzia și se administrează tratament simptomatic agresiv. Dacă reacția adversă se
ameliorează la gradul 2, tratamentul poate fi reluat cu un ritm de administrare de 50%. Reacție
adversă de gradul ≥3 la următoarea perfuzie, se întrerupe definitiv. Gradul 4: se oprește
definitive (12,13).

 Ipilimumab
- Anticorp umanizat anti-CTLA-4.
- Reacții adverse la 2%-5% dintre pacienți, mai frecvent după prima administrare.
- Semne și simptome de debut: prurit, erupție maculopapulară, tuse, dispnee, frisoane, eritem
facial, dureri abdominale, toracice sau de spate.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Perfuzia se reia cu monitorizarea atentă. Grad 3/4: se oprește perfuzia
și se administrează tratament simptomatic agresiv. Se întrerupe definitiv administrarea (8,13).

 Nivolumab
- Anticorp umanizat anti-PD1.
- Reacții adverse apar la 5% dintre pacienți.
- Semne și simptome de debut:eritem facial, urticarie, angioedem.
- Profilaxie: antipiretice și antihistaminice.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Grad 3/4: tratament simptomatic agresiv. Se întrerupe definitiv
administrarea (8,13).

 Ofatumumab
- Anticorp umanizat anti-CD20
- Reacții adverse apar la 61% dintre pacienți. Apar mai frecvent la prima perfuzie.
- Semne și simptome de debut: Bronhospasm, afectare cardiacă, frisoane, tuse, diaree,
dispnee, fatigabilitate, eritem facial, hipertensiune, hipotensiune arterială, greață, durere, edem
pulmonar, prurit, pirexie, erupție cutanată.
 31

- Profilaxie: Cu 30 de minute până la 2 ore înainte de adminstrarea perfuziei: paracetamol 1 g

oral, antihistaminice oral sau i.v (difenhidramină 50 mg sau cetirizină 10 mg), corticosteroizi
i.v (prednisolon).
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Perfuzia se reia cu cu administrare de 50%. Gradul 3: se oprește
perfuzia și se administrează tratament simptomatic agresiv.Se reia perfuzia cu 12 ml/h. Gradul
4: Se întrerupe definitiv administrarea (13).
-
 Panitumumab
- Anticorpi umanizați anti-EGFR.
- Reacțiile adverse apar la 4% dintre pacienți.
- Semne și simptome de debut:frisoane, dispnee, eritem facial, modificări ale tensiunii
arteriale, pirexie, tahicardie, vărsături, anafilaxie, angioedem, bronhospasm.
- Profilaxie: Prima perfuzie se va administra în 60-90 de minute. Urmatoarele administrări în
30 de minute.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Perfuzia se reia cu cu administrare de 50%. Grad 3/4: Se întrerupe
definitiv administrarea (13).

 Pembrolizumab
- Anticorpi umanizați anti-PD1.
- Reacțiile adverse apar la 3 % dintre pacienți.
- Semne și simptome de debut: pirexie, frisoane.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Perfuzia se reia cu cu administrare de 50%. Grad 3/4: Se întrerupe
definitiv administrarea (13).

 Rituximab
- Anticorp himeric anti-CD20.
- Reacții adverse apar la 77% dintre pacienți de la prima perfuzie. 10% sunt reacții severe.
- Semne și simptome de debut: febră, frisoane, erupții cutanate, dispnee, hipotensiune
arterială, greață, rinită, urticarie, prurit, astenie, angioedem, bronhospasm.
- Profilaxie: ritm de administrare lent al perfuziei. Premedicație: Paracetamol și
difenhidramină.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Grad 3/4: se oprește perfuzia și se administrează tratament
 32

simptomatic agresiv. Tratamentul poate fi reluat cu un ritm de administrare mai lent, cu

excepția cazului în care reacția este severă (12,13).

 Trastuzumb
- Anticorp umanizat anti-HER2.
- Reacții adverse 20%-40% la prima perfuzie.
- Semne și simptome de debut: frisoane, febră, modificări ale tensiunii arteriale, bronhospasm,
prurit, dispnee, wheezing, aritmie, angioedem.
- Profilaxie: Doza de încărcare administrată în 90 de minute. Administrările ulterioare în 30 de
minute.
- Conduită: Grad 1/2: se întrerupe sau se încetinește ritmul de administrare al perfuziei;
tratament simptomatic. Grad 3/4: se oprește perfuzia și se administrează tratament
simptomatic agresiv. Tratamentul poate fi reluat cu un ritm mai lent de administrare, cu
excepția cazului în care reacția este severă (13).

Bibliografie

1. Triozzi PL. Principles of biologic therapy. ASCO-SEP-Medical Oncology Self-evaluation program. 5th
Edition. 2016 American Society of Clinical Oncology Inc.2016, pg 71-91.
2. Hopner S, Reither C Ochsenbein.- Principles of tumour immunology and immunotherapy. Avoiding immune
destruction- Immunotherapy. in ESMO Handbook of translational research, 2nd edition, ESMO Press 2015;
28-43.
3. Miron L, Funinghina IG. Imunologia şi imunoterapia cancerelor. In Miron L.(ed) Oncologie generală. ediţia
III-a, Editura „Gr. T. Popa” Iasi: 370-398.
4. Pecorino L. Molecular Biology of cancer. Mechanisms, targets, and therapeutics. 3td edition, Oxford 2015:
1- 19.
5. Hormicsko K, Speiser DE, Micheilin O. Avoiding immune destruction-Immunotherapy .in ESMO Handbook
of translational research, 2nd edition, ESMO Press 2015; 92-102.
6. Thannock J, Hill R, Bristow, Harrington L (eds) The basic science of oncology. 5th edition Mc Graw Hill
Education Medical 2013: 501- 528.
7. Chen J, Jiang CC, Jin L, Zhang D. Regulation of PD-1: a novel role of pro-survival signaling in cancer. Ann
Oncol 2016, 27: 409-416.
8. Champiat S, Lambotte O, Barreau E, Belkhir R, et al Management of immune checkpoint blockade
dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol 2016, 27: 559-574.
9. Borghael H, Robinson MK, Adams GP, Weiner LM. Monoclonal antibodies In DeVita Jr. Lawrence TS,
Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer Principles and Practice of Oncology. 10th
edition. Wolters Kluwer 2015: 300-307.
10. Rahma OE, Kunk PR, Khleif SN. Biologic basis of molecular targeted therapiy. In Khleif SN, Rixe O, Skeel
RT (eds) Skeel’s Handbook of Cancer Therapy.9th edition, Wolters Kluwer 2016: 17-62.
11. Roselo S, Basco L, Garcia Fabregat, Cerevantes A.et al. Management of infusion reactions to systemic
anticancer therapy:ESMO Clinical practice. Ann Oncol.Vol 28, Suppl 4; 2017.
12. Naldo J, Page DB, Li BT, Connel LC, Schndler K, Laculure ME. Toxicities of the anti-PD-1 and anti PD-L1
immune checkpoint antibodies. Ann Oncol 2015; 26: 2375-2391.
13. Haanen JBAG, Carbonnel F, Robert C, Kerr KM. et al. Management of toxicities from immunotherapy:
ESMO Guidelines Comitee. Ann Oncol 2017; 28, Suppl 4: iv119-vi142.
33