Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Farmacologie Generala Prof. Maria Cotae Competenta 3 PDF
Farmacologie Generala Prof. Maria Cotae Competenta 3 PDF
FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA
119
La acestea se adauga dependenta , care poate fi considerate un caz particular de
reactie toxica.
Reactiile adverse de tip toxic sunt dependente de doza, deci sunt atat mai frecvente
si mai grave cu cat dozele sunt mai mari.
Gravitatea lor variaza de la simple tulburari functionale, la leziuni ale unor aparate si
sisteme si in cazurile cele mai severe pot determina moartea individului.
Parametrul care masoara toxicitatea acuta a unei substante este doza letala 50
(DL50) care reprezinta doza ce omoara jumatate din animalele de laborator.
Un alt parametru important, care masoara eficacitatea unui medicament , este doza
eficace 50 (DE50), iar raportul dintre DL50 si DE50 se numeste indice terapeutic (IT).
Aceasta este foarte important pentru aprecierea toxicitatii si implicit a sigurantei in
utilizare a unei anumite substante.
Conform normelor internationale, IT trebuie sa fie de minim 10, adica doza letala
trebuie sa fie de cel putin 10 ori mai mare decat doza eficace.
In practica clinica se folosesc totusi medicamente cu IT mai mic decat 10 (digitalicele,
anticanceroasele) deoarece beneficiul realizat de acestea in unele boli grave depasesc
riscul asumat.
In principiu, o substanta este cu atit mai sigura cu cit indicele sau terapeutic este mai
mare, deci cu cit doza toxica este mai indepartata de doza terapeutica, in sensul ca mici
cresteri ale acesteia din urma nu provoaca efecte toxice.
Uneori reactii toxice pot aparea la doze uzuale, apropiate de cele terapeutice.
Acestea sunt influentate de factori dependenti de bolnav:
- reactivitate biologica particulara, cu o sensibilitate crescuta la medicamentul
respectiv,
- insuficienta organelor de epurare- ficat, rinichi- care afecteaza procesul de
inactivare metabolica si/sau de eliminare a medicamentelor sau
- anumite stari patologice de organ sau afectiuni metabolice ale bolnavului
respectiv).
120
Ø schemele de administrare inadecvate, care pot favoriza cresterea nivelului
plasmatic al medicamentului, cu risc potential de acumulare (digitalicele,
amiodarona);
Ø interactiunile medicamentoase semnificative clinic.
Unele tipuri particulare de reactii adverse de tip toxic sunt efectele adverse
dismorfogene si teratogene, precum si efectele mutagene si cancerigene.
121
Ø Efecte mutagene constau in producerea de catre medicament a unor mutatii
genetice cu afectarea fenotipului chiar dupa mai multe generatii.
Dintre medicamentele cu efect mutagen cert sunt de mentionat citostaticele
anticanceroase si imunodepresivele.
Reglementarile actuale nu permit introducerea in terapeutica umana a
medicamentelor cu risc mutagen, cu exceptia celor indispensabile (ex.
citostaticele la bolnavii neoplazici).
> Efecte adverse cancerigene constau in producerea unor cancere
sub efectul medicamentelor respective.
In mod normal, medicamentele dovedite cancerigene in studiile pe animale de
laborator nu sunt permise in terapia umana.
Exceptie de la aceasta regula fac substantele anticanceroase, care pe linga
avantajul de a trata neoplazia aflata in curs, pot include un nou cancer bolnavului
respectiv.
Ø Reactii adverse alergice sunt efecte nocive ale medicamentelor care apar prin
mecanism imun.
Sunt dependente de doza, deoarece pot aparea chiar la doze foarte mici de
medicament.
Conditia este ca persoana sa fie in prealabil sensibilizata de medicamentul
respectiv, adica sa fi intrat in contact cu acesta in urma cu minim 7 zile.
Aceste reactii implica de cele mai multe ori formarea unor complexe antigen-
anticorp.
Medicamentul ca atare, sau un metabolit al acestuia, functioneaza de obicei ca o
haptena care se fixeaza de proteinele organismului, carora le modifica structura si
ele nu mai sunt recunoscute de sistemul imun, devenind antigene.
122
Acestea declanseaza sinteza de anticorpi specifici- asa numita sensibilizare- care
se dezvolta dupa o latenta de 7-14zile.
Dintre caile de administrare ale unui medicament, cea mai sensibilizanta este
cea locala (cutaneo-mucoasa), desi reactiile alergice cele mai grave apar dupa
administrarea injectabila, in special intravenoasa sau intramusculara.
Alergia se mentine pe perioade lungi de timp, uneori chiar toata viata individului.
Alergia este incrucisata pe grupe chimice de medicamente, deoarece o persoana
care este alergica la o anumita substanta medicamentoasa este de obicei alergica
si la alti compusi inruditi structural (ex.clasa penicilinelor sau a sulfamidelor).
Exista 4 tipuri de reactii alergice (clasificarea Coombs si Gell, 1964) care difera
prin mecanismele imunologice de producere si prin manifestarile lor clinice.
1. Reactii alergice de tip I- anafilactice- sunt reactii rapide care apar dupa
cuplarea antigenului (medicamentul) cu anticorpii (inumoglobulinele E-
reaginele) de pe suprafata mastocitelor si a bazofilelor.
Consecutiv , se elibereaza autacoizi cum ar fi histamine, leucotriene,
prostaglandine, care determina vasodilatatie cu hipotensiune arteriala,
permeabilizare capilara, edeme, bronhospasm, crize de bronhospasm, rinite,
pana la reactia cea mai severa reprezentata de socul anafilactic.
Aceasta este foarte grav datorita potentialului sau letal prin edemul glotic
(bronhospasm) si prin colaps, cu prabusirea tensiunii arteriale.
123
Acestea determina manifestari clinice de tip vasculite diverse,
glomerulonefrite, boala serului, urticariile, edemul Quincke, eritemul
polimorf, sindromul Stevens-Johnson sau sindromul Lyell.
Medicamentele incriminate sunt penicilinele, sulfamidele, fenitoina,
barbituricele.
4. Reactii alergice de tip IV- de tip intarziat, mediate celular- apar dupa
sensibilizarea limfocitelor de tip T, care elibereaza limfokine.
Se produc manifestarile cutanate de tip dermatita de contact..
Contactul cutanat direct al unui organism sensibilizat anterior cu o substanta
chimica duce la formarea, dupa 24-48 ore , la locul de contact,a unui eritem ,
cu edem sau veziculatie.
Substanta chimica este de obicei o molecula mica, ce se comporta ca o
haptena prin combinarea cu proteine din piele.
Se formeaza astfel un antigen ce va fi preluat de celulele purtatoare de antigen
(celulele Langerhans din piele), cu declansarea raspunsului imun de catre
limfocitele T.
Diagnosticul reactiei de hipersensibilitate intarziata se face prin 2 tipuri de
metode :
• testele epicutane (prin aplicarea pe tegument de rondele de hartie de filtru
imbibate cu substanta chimica de cercetat si citirea dupa 48 ore) si
• testele de transformare limfoblastica (TTL) care constau in punerea in contact in
cultura, a limfocitelor bolnavului cu alergenul incriminat si calcularea numarului
de blasti dupa 72 ore.
124
Cu toate ca se pot obtine rezultate bune in urma desensibilizarii, aceasta metoda
ramane de exceptie, cu risc ridicat pentru pacient, atat pe parcursul efectuarii
desensibilizarii cit si ca rezultate ulterioare.
Daca rezultatul anamnezei este incert, adica nu se poate afirma cu siguranta existenta
unei alergii la un anumit medicament, este bine ca administrarea acestuia sa se faca
dupa prealabila testare cutanata a sensibilitatii si sub supravegherea stricta , cu
interventie specifica la nevoie.
125
Toleranta poate fi atat de natura:
• farmacocinetica (fenomene de autoinductie enzimatica, cu stimularea procesului
de metabolizare) cat si
• farmacodinamica (scaderea reactivitatii receptorilor sau dezvoltarea unor
procese adaptative de sens contrar efectului medicamentului respectiv);
Tratamentul dependentei este dificil si urmareste in paralel atat aspectul medical cit
si cel psihosocial.
126