6

Capitol 1

CONCEPTE DE BAZA CANCER: FENOTIPUL MALIGN

Lucian Miron

Cancerul a devenit, treptat, cea mai importantă patologie ce atrage după sine o serie de
consecințe ce implică atât o profundă suferință umană dar și o presiune în creştere asupra sistemelor
de sănătate. Cancerul continuă să rămână şi la început de mileniu, o provocare pentru medicina
modernă, determinând circa 20% din decesele umane pe întreaga planetă (1).
Oncologia (oncos=masă, volum) sau cancerologia este ştiinţa care se ocupă cu studiul unei
largi varietăţi de tumori maligne comportând un potenţial variabil de letalitate. Celulele canceroase se
pot dezvolta în orice structură a organismului şi la orice vârstă. Caracteristica esenţială a acestora
constă în capacitatea de a se multiplica necontrolat, de a infiltra şi distruge ţesuturile din vecinătate
prin invazie directă, iar pe de altă parte de a se răspândi în organism prin intermediul vaselor
limfatice, sangvine, pe suprafaţa seroaselor, perineural etc.
Termenul de neoplazie (în latină neo  nou şi plasis  formaţiune, tumoră) este utilizat adesea
ca sinonim cu acela de tumoră (tumor  tumefacţie, umflătură) malignă (2).

Locul cancerului în patologia contemporană

Concept I:
Cancerul tinde să devină prima cauză de mortalitate umană devansând bolile cardio-vasculare.

Cancerul este un grup de boli caracterizat de creşterea necontrolată, invazia şi diseminarea celulelor de
la sediul iniţial sau sediu primar în alte părţi ale organismului. Cancerul este termenul utilizat pentru a denumi
un grup mare de boli ce exprimă caracteristici comune reprezentate de fiecare localizare de organ din care se
formează, devenind o componentă importantă a patologiei umane, a doua cauză de deces după bolile cardio-
vasculare (circa 25%); o dată cu creşterea duratei medii de viaţă, peste jumătate din populaţie ar putea fi
diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit moment al vieţii. Anual, numărul persoanelor cu tumori
maligne creşte cu 8 milioane în ţările occidentale (Europa şi America de Nord), procentul de morţi prin cancer
fiind în jur de 20% (1).
Odată cu creşterea duratei medii de viaţă se estimează că peste jumătate din populaţie ar putea fi
diagnosticată cu o formă de cancer într-un anumit moment al vieţii.
Sunt trei componente majore care explică creșterea anuală a numărului de cancere în țările mai puțin
dezvoltate economic:
• creșterea generală a populației mondiale
• procesul de îmbătrânire a populației lumii
• asocierea factorilor de risc din țările dezvoltate la cei deja existenți în țările cu resurse medii și
scăzute.
O persoană din trei de sex feminin şi una din două de sex masculin are probabilitatea de fi diagnosticată
cu cancer pe parcursul vieţii.
În anul 2013 au fost înregistrate 15 milioane de cazuri noi de cancer, 8,2 milioane de decese prin cancer
în anul 2012 şi 32,6 de milioane de persoane cu cancer în viaţă la 5 ani de la diagnostic în lumea întreagă .
Luând în considerare o creştere anuală a incidenţei şi mortalităţii de 1%, se apreciază că în anul 2030 vor fi 25.4
milioane de cazuri noi, 16.4 milioane de decese anual şi 75 milioane persoane cu cancer în viaţă.
Riscul de a dezvolta cancer înainte de 75 de ani se poate apropia de 35% (peste 1 la 3) în unele țări.
Dintre acestea, 57% (8 milioane) din cazurile de cancer noi si 65% (5,3 milioane) din decesele de cancer
au avut loc în regiunile mai puțin dezvoltate ale lumii (3).

Ce este cancerul ?
Numeroase definiţii ale cancerului au fost propuse de-a lungul timpului reflectând nivelul cunoaşterii
şi interpretarea datelor. Nici una nu este ideală, neputând poate cuprinde complexitatea fenomenelor biologice şi
diversitatea caracteristicilor clinice ale bolii canceroase.
 7

Cancerul este un termen generic care defineşte o familie complexă de boli (peste 100 de cancere au
fost caracterizate) definite prin creşterea necontrolată, invazia şi diseminarea celulelor de la nivelul
sediului de origine în alte părţi ale organismului. În fapt, cancerul serveşte ca termen „umbrelă”
pentru o familie numeroasă de boli (între 150- 200) diferite ca natură, rată de progresie, leziuni,
tratament şi rezultate, care se pot dezvolta – teoretic – din orice structură a organismului. Numeroase
definiţii ale cancerului au fost propuse de-a lungul timpului reflectând nivelul cunoaşterii şi
interpretarea datelor. Nici una dintre acestea nu este ideală, neputând poate cuprinde complexitatea
fenomenelor biologice şi diversitatea caracteristicilor clinice ale bolii canceroase.
Pentru clinician, cuvântul cancer sugerează evoluţia unei tumori ce invadează local şi poate disemina
la distanţă (metastaza) în orice sediu din corpul uman, determinând o varietate enormă de aspecte
clinice.
Pentru anatomopatolog cancerul evocă un ţesut de neoformaţie, cu caracteristici morfologice
particulare, ce infiltrează structurile normale din care ia naştere.
Pentru biolog, cancerul reprezintă un grup relativ redus de boli determinate de defecte moleculare
similare în funcţionarea celulară, rezultând defecte comune prin alterări ale genelor celulare.
Datorită acestor sensuri multiple, o definiţie ideală, comprehensivă, a cancerului este în continuare
dificil de formulat (4).

Concept II: Cancerul este un grup heterogen de boli caracterizate prin dezvoltarea unui ansamblu de
trasaturi care reprezinta fenotipul malign. Acest include proliferarea necontrolată, capacitatea de invazie
locală, angiogeneză şi metastazare.

Fenotipul malign
Ca şi condiţie patologică şi fiziopatologică, noţiunea de tumoră malignă pune problema definirii
criteriilor ce caracterizează orice proliferare anormală, indiferent de ţesutul de origine.
Peyton Rous, pionier al virusologiei tumorale afirma în anul 1911: "„Tumorile distrug omul într-un
mod unic și îngrozitor, ca o creştere a cărnii din propria carne, creştere care devine proliferantă,
violentă, devastatoare şi de necontrolat. Aceasta este cea mai concretă şi formidabilă patologie
umană care în ciuda a mai mult de 70 de ani de studii experimentale rămâne puţin înţeleasă”.
Una dintre cele mai populare definiţii ale cancerului a fost formulată în 1951 de oncologul britanic R.
A. Willis: „O masă anormală de ţesut a cărei creştere se produce în exces faţă de normal, este
necontrolată şi neconcordantă cu cea a ţesuturilor normale, şi care continuă în acelaşi mod
progresiv chiar după încetarea stimulului care a determinat-o”. Definiţia pune accentul pe una din
caracteristicile esenţiale ale fenotipului malign, autonomia (independenţa faţă de stimulii fiziologici
de creştere), deşi tumorile rămân totuşi dependente de organismul-gazdă prin nutriţie şi aport sanguin
(1,5).
Progresele explozive în domeniul biologiei celulare şi moleculare au condus la ideea că la nivel
biologic şi molecular, cancerul este un termen generic care defineşte o gamă extrem de largă de boli
caracterizate prin alterarea proceselor de creştere şi proliferare celulară.
Dezvoltarea unui cancer necesită mai multe evenimente independente. Deşi mutaţiile sunt
specifice în funcţie de tipul de cancer şi individ, consecinţele acestor mutaţii este dezvoltarea
fenotipului malign exprimat de majoritatea cancerelor. Comun tuturor cancerelor este capacitatea
acestor boli de a dezvolta fenotipul malign. Un progres semnificativ în definirea cancerului a fost
reprezentat în anul 2000, când Hanahan şi Weinberg identificat şase capacităţi (hallmarks) ale
cancerului definite ca „proprietăţi distinctive şi complementare care permit creştrea tumorii şi
diseminarea metastatică”. Aceste capacităţi includ:

1. semnalizare proliferativă susţinută

2. sustragerea (insensibilitatea) la supresorii creşterii
3. capacitatea de invazie şi metastazare
4. imortalitatea replicativă (replicare nelimitată)
5. inducţia angiogenezei ( capacitatea de a forma neovascularizaţie)
6. rezistenţa la moartea celulară (1,5).
 8

În anul 2011, în urma noilor achiziţei în domeniul biologiei tumorale, aceiaşi cercetători au mai
inclus alte două capacităţi noi:
- eludarea (scăparea) distrugerii imune
- reorganizarea metabolismului energetic
şi două condiţii favorizante (enabling characteristics) care fac posibilă ca celulele tumorale să achiziţioneze
„inima” capacităţilor ce contribuie la fenotipul malign:
- instabilitatea genomică şi mutaţiile
- inflamaţia cronică (5).
Cancerele diferite exprimă fiecare dintre aceste „capacităţi” diferit. Aceste proprietăţi pot fi
dobândite pas cu pas, devenind mai evidente în stadiile variate în cursul progresiei cancerului. Privite
separat, nici una dintre aceste trăsături singure nu este specifică cancerului. Majoritatea acestor
proprietăţi, separat pot fi de asemenea identificate în alte boli iar unele pot fi exprimate în cursul
răspunsurilor fiziologice adaptative.
În concluzie, fiecare din cele opt trăsături ale fenotipului malign contribuie distinct calitativ şi sunt
integrate în una dintre cele mai letale patologii umane!

. Relaţia dintre celulele tumorale şi celulele stromei dictează iniţierea şi progresia tumorală.
În final, cancerul poate fi privit ca o creştere anormală de celule cauzată de modificări
multiple în expresia genelor conducând la dereglarea balanţei dintre proliferarea şi moartea
celulară, evoluând în final spre o populaţie celule care invadează ţesuturile, metastazează în sedii la
distanţă cauzând o morbiditate semnificativă şi, dacă nu este tratat determină moartea gazdei (4).
Celulele care formează o tumoră au originea într-o singură celulă precursoare care se multiplică activ
şi formează o clonă. Celulele din clona neoplazică în formare acumulează o serie de modificări
genetice şi epigenetice ce conduc la modificări fenotipice, sunt supuse selecţiei şi, în final, o populaţie
a celulelor clonate acumulează suficiente modificări fenotipice pentru ca acel teritoriu să devină un
cancer.
Fiecare tumoră prezintă istoria sa naturală (numită şi progresie biologică, adică evoluţia unei
tumori de la debut şi până la decesul gazdei fără intervenţia medicală), ce depinde de sediul anatomic
al tumorii primare, căile anatomice de răspândire, de viteza cu care celulele canceroase diseminează
în organism (metastazează), mecanismele de apărare ale gazdei şi alţi factori coexistenţi.

Concept IV: Cancerul este o boală a mutaţiilor la nivel celular. Progresia de la un ţesut normal
spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 de ani şi este influenţată de factori genetici ereditari precum
şi de modificările genetice somatice.

Cancerul reprezintă o patologie cu mecanisme genetice si epigenetice. Progresia de la un ţesut

normal la cancer invaziv are loc în circa 5 până la 20 de ani şi este influenţată de factori genetici
ereditari ca şi de modificări genetice somatice. Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial
caracterizat de acumularea unui număr de mutaţii genetice, proces numit oncogeneză. Alterările
genetice pot lua forma mutaţiilor (modificarea secvenţei codului ADN), deleţii (pierederea une
secvenţe de ADN), amplificări (copii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi modificări
epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, rezultâd în activarea sau supresia unor gene în
regiune).
Etapele carcinogenezei sunt: iniţirea ( o mutaţie rămâne nereparată este ireversibilă şi este transmisă
celulelor –fice), promoţia ( reprezintă proliferarea clonală a celullor deja iniţiate) şi progresia
tumorală unde celula malignă achiziţionează tot setul de capacităţi maligne.
Evenimentul-cheie pentru celulele care proliferează este acela de a efectua copii extrem de fidele ale
celor 3 milioane de baze ale ADN ( faza S) a le împărţi în cromozomii perechi egal în celulele fiice.
Dereglarea controlului ciclului celular reprezintă una din „emblemele cancerului”.
-Pierderea mecanismelor normale de control a ciclului celular reprezintă paradigma esenţială a
transformării maligne şi dintre acestea pierderea a cel puţin unuia din mecanismele esenţiale de
reglare a cicluiui celular şi unor căi reglare în vasta majoritate a cancerelor umane.
 9

-Progresia cancerului este derivată din acumularea unor modificari genetice şi epigenetice. Astfel,
unele modificări oncogenice contribuie la instalarea creşterii necontrolate şi pierderea senescenţei.
Alte modificări genetice determină creşterea necontrolată prin activarea semnalelor stimulatorii de
creştere şi a căilor de transducţie. Unele oncogene determină creşterea necontrolată prin alterarea
punctelor de control a ciclului celular.
- Proliferarea necontrolată poate fi determinată prin dereglarea nivelelor factorilor de transcripţie
ADN. Alte modificări genetice (în afara celor ce determină creşterea necontrolată) sunt necesare
pentru instaurarea fenotipului malign. Procesele de invazie şi metastazare includ cascade multifazice
ce implică căi de reglare pozitive şi negative. Invazia cancerului şi angiogeneza sunt procese
fiziologice necontrolate. Instabilitatea genică predispune la diseminarea malignă. Instabilitatea poate
avea loc atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi la nivel microsomal (secvenţa ADN,
copiere, fidelitatea reparării).
Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controlează şi reglează diviziunea celulară,
determinând apariţia unor generaţii de celule cu modificări fenotipice progresive, care se multiplică
continuu şi anarhic. Ca urmare, una dintre problemele esenţiale ale oncologiei este elucidarea
mecanismelor prin care celula normală este transformată în celulă malignă, scăpată de sub controlul
proliferării normale şi a limitării teritoriale.
Dezvoltarea cancerelor necesită numeroase evenimente,
Studiile epidemiologice au demonstrat că apariţia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor agenţi
carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociaţi în măsură mai mare sau mai mică cu
acţiunea factorilor endogeni asupra genelor codificate de ADN.
Modificări în secvenţa ADN pot avea consecinţe severe pentru celulă şi progenitorii săi.
Cancerul este o boală care implică alterări (mutaţii) ale structurii şi expresiei genelor la nivel celular
Majoritatea agenților care determină cancerul (carcinogenii) sunt agenţi care determină alterări ale secvenţei
ADN numite mutații (mutageni). Astfel, cancerul, similar cu toate bolile genetice rezultă din cumularea
alterărilor ADN celular. Celulele tumorale conţin un număr mare de alterări genetice variind de la mutaţii
subtile ( modificări ale unei sigure perechi de baze) spre alterări mai consistente precum deleţiile ţi translocaţii
cromozomiale. Datele actuale sugerează că cancerul este o boală a genomului la nivel celular.
Dovezile actuale indică că un anumit tip de cancer provine dintr-o singură celulă care suferă mutaţii ce
conduc la fenotipul malign. Fenotipul malign conferă un avantaj de creştere şi supravieţuire faţă de celulele
normale.
1. Mutaţiile somatice rezultă din leziunile genetice care nu sunt reparate şi permit modificarea funcţiilor
celulare. Aceste leziuni somatice sunt nefamiliale şi datorate factorilor de mediu.
2. Mutaţiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului, sunt moştenite şi manifestă tendinţă familială.
ADN-ul celular deţine informaţia genetică codificată pentru realizarea caracterelor specifice
unui organism. Unitatea fundamentală de informaţie ereditară este gena. Gena este un segment de
ADN care determină un caracter (o genă → o proteină → un caracter). Modificarea structurii unei
gene normale, numită mutaţie, produce o variantă genică („alelă”), normală sau modificată
(anormală).
Cancerul se dezvoltă ca urmare a mutaţiilor la nivelul genelor care controlează proliferarea şi
moartea celulară (pentru ca o celulă normală să se transforme într-una canceroasă sunt necesare în
medie şase mutaţii). Aceste gene pot fi separate în două categorii majore: oncogenele şi genele
supresoare ale creşterii tumorale.
I. Oncogenele sunt gene a căror acţiune este de a stimula proliferarea celulară normală; sunt gene
necesare pentru a menţine masa corporală. Versiunile normale, nemutante se numesc protooncogene,
iar variantele lor activate - oncogene celulare (c-onc). Activarea acestor gene este rezultatul unor
mutaţii cu câştig de funcţie. În tumorile maligne, oncogenele sunt prezintă mutaţii cu câştig de
funcţie. Pentru a iniţia cancerogeneza, multe oncogene necesită un eveniment suplimentar de obicei o
altă mutaţie. Aceste gene stimulează continuu şi exagerat celula, conducând la creşterea ei
necontrolată şi la transformarea malignă. Oncogenele au efect dominant la nivel celular, ca atare o
singură alelă mutantă (activată) este suficientă pentru modificarea fenotipului celular. În prezent, sunt
cunoscute peste 100 de oncogene (ex. K-ras, myc, fos, jun). Transformarea celulei normale într-una
malignă necesită o serie de mutaţii ale oncogenelor care contribuie la neoplazie când funcţia acestora
este alterată. Oncogenele promovează creşterea autonomă a celulelor canceroase, iar corespondentul
 10

lor celular normal este reprezentat de protooncogene. Oncogenele sunt gene dominante la nivel
celular, iar mutaţia (cu câştig de funcţie) a unei singure alele poate avea o contribuţie semnificativă la
tumorigeneză, o singură alelă mutantă (activată) este suficientă pentru modificarea fenotipului celular.
Actual sunt mai multe sute de oncogene umane implicate ca proto-oncogene care au potenţialul de a
fi convertite în oncogene. Oncogenele reprezintă „motorul” cancerului! Cancerul este rezultatul supra
activării oncogenelor!
Activarea oncogenelor în celulele somatice se poate realiza prin mai multe mecanisme:
- mutaţii punctiforme cu câştig de funcţie (15% din cancere, ex. genele RAS,RAF, BRAF)
- translocaţii cromozomiale
- amplificare genică- producerea mai multor copii ale genelor (ex. MYC, ERB)
- inserţia virală în genomul –gazdă a unor oncogene fără correspondent uman ( ex.
Antigenelevirale HPV tip 16, E6 şi E7)

Clasificarea oncogenelor
Protoonogenele funcţionează normal într-o mare varietate de procese biologice. În funcţie de
nivelul celular la care acţionează proteinele codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate în
mai multe categorii:
- oncogene care codifică factorii de creştere celulari (ex. PDGFᵦ-platelet derivated growth
factor, FGF 4-fibroblatic growth factor type 4))
- oncogene care codifică receptorii factorilor de creştere (ex. EGFR, PDGFR, VEGFR)
- oncogene care codifică proteine de semnalizare intra-celulară: tirozin-kinaze (ex. SRC, ABL)
serin-treonin-kinaze (AKT1, RAF1, MOS, P1M1) sau GTP-aze (RAS);
- oncogene care codifică factori de transcripţie, codificaţi de genele MYC, FOS , JUN;
- oncogene care codifică proteine de remodelare a cromatinei (ex. MLLT1);
- oncogene care codifică reglatori ai ciclului celular (ex. ciclina D)
- oncogene care codifică inhibitori ai apoptozei (ex. gena BCL2 care codifică o proteină
mitocondrială).
Fiind gene dominante, majoritatea mutaţiilor responsabile de activitatea oncogenelor survin la
nivelul celulelor somatice, mutaţiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezvoltarea
embrionară.
II. Genele supresoare de tumoral (GST) sunt gene care acţionează în sens opus oncogenelor
deoarece inhibă proliferarea (prin oprirea ciclului celular) sau promovează apoptoza celulelor
normale. - gene ale căror funcţii sunt pierdute în cursul carcinogenezei.
GST determină inhibarea proliferării celulare. GST sunt gene recesive la nivel celular deoarece
ambele alele trebuie să fie inactivate (mutaţii cu pierderea funcţiei) pentru a se produce transformarea
malignă. Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierdută. Ambele copii alele
trebuie să fie inactivate înainte ca funcţia genei supresoare de tumori să fie pierdută, rezultând absenţa
unei proteine normale. Aceasta înseamnă că două evenimente sau mutaţii trebuie să se producă în
prima şi apoi în a doua alelă. Mutaţiile cu pierderea funcţiei acestor gene conduc la proliferarea şi
creşterea celulară necontrolată şi la apoptoza ineficientă (4). Studiile citogenetice au permis
identificarea mai multor mecanisme de inactivare a celei de-a doua copii a unei gene supresoare în
cancerele ereditare:
- deleţii

- recombinări somatice – prima dovadă a existenţei acestui fenomen la nivelul celulelor somatice;

- pierderea unui cromozom asociată cu duplicarea cromozomului restant.

- pierderea unei copii funcţionale a unei gene supresoare a creşterii tumorale a fost denumită
pierderea heterozigozităţii (loss of heterozygosity, LOH). Pierderea heterozigozităţii este
mecanismul cel mai frecvent de inactivare a celei de-a doua alelele produse prin moştenirea unei
gene supresoare a creşterii tumorale mutante.
 11

III. Genele supresoare ale creşterii tumorale (GST) codifică proteine cu funcţii extrem de diverse:
receptori membranari (ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1) sau proteine nucleare
( p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc).

III. Genele de reparare ale ADN-ului (genele de stabilitate ale ADN)

Repararea ADN este o importantă linie de apărare împotriva mutaţiilor determinate de carcinogeni şi
mecanisme endogene. Dacă mutaţiile ADN nu sunt reparate înaintea replicării celulare, acestea pot
contribui la carcinogeneză. Repararea diferitelor tipuri de mutaţii ale ADN este efectuată prin cinci
mecanisme diferite:
- repararea într-un singur timp (one step repair) implicate în repararea direct
- repararea prin excizia nucleotidelor (nucleotide excision repair –NER)
- reparare prin excizia bazelor (BER)
- repararea defectelor de împerechere (mismatch repair) ce include şi sistemul poly (ADN –ribose)
polimeraza (PARP)
- repararea prin recombinare (recombinatioal repair)

Genele de stabiltate ale ADN („gene îngrijitor”-caretaker)codifică proteine implicate în menţinerea

stabilităţii genomului, reprarea ADN şi prevenirea acumulării mutaţiilor. Alterarea acestor gene
conduce indirect la transformarea malignă prin instabilitate genomică (fie prin creşterea frecveţei
mutaţiilor genomice fie prin apariţia instabilutăţii cromozomiale).
Genomul celular este vulnerabil la influenţele unei mari categorii de factori exogeni şi endogeni.
Actual, sunt recunoscute mai mult de 100 de forme distincte de leziuni ADN, de la modificarea
bazelor la rupturile intra-catenare. Mutaţiile şi alterările celulare identificate în celulele canceroase
reprezintă numai o fracţie din cele care survin în cursul vieţii umane, deoarece marea majoritate sunt
înlăturate de unul din multiplele mecanisme de reparare.
Repararea leziunilor ADN reprezintă o barieră importantă împotriva mutaţiilor determinate de
carcinogeni şi de anomaliile endogene. Dacă leziunile ADN nu sunt reparate înaintea procesului de
diviziune (replicare) celulară, aceasta poate contribui la carcinogeneză. Studiile structurale ale
reparării ADN au identificat cinci căi majore de reparare a ADN în celulele normale şi maligne:
- repararea prin excizia nucleotidelor (NER) – corectează leziunile nucleotidelor induse de
radiaţiile UV

- repararea prin excizia bazelor (BER)

- repararea erorilor de împerechere (MMR)- corectează erorile care apar în cursul replicării
ADN, erorile de împerechere ale bazelor, inserţiile scurte sau delleţiile. Sistemul MMR
elimină mutaţiile unice la nivelul bazelor purinice şi pirimidinice şi leziunile prin inserţii
deleţii care pot surveni la nivelul ADN în cursul replicării ADN. Genele MMR precum
MSH2, MLH1 sunt mutate în sindromul Lynch

- recombinarea secvenţelor terminale omoloage (HR) sau neomologe (NHR) în cazul

rupturilor dublu catenare (DSB); DSB apar după radioterapie, chimioterapie. Genele
BRCA1 şi NBS1 sunt implicate în acest tip de reparare.

- sinteza ADN translezională.

Instabilitatea genomului la nivel ADN se realizează prin mutaţii somatice (mai rar) şi modificări
epigenetice mai frecvent ale genelor de reparare a ADN, conducând la deficienţa proceselor de reglate
de aceste gene şi creşterea leziunilor ADN nereparate şi, după replicare la creşterea frecvenţei
mutaţiilor somatice.
 12

Celule mamiferelor utilizează primele cinci căi de reparare pentru a menţine integritatea genomică.
Aceste căi de reparare nu sunt constitutiv activate în celule dar sunt controlate foarte precis. Când una
din căi este întreruptă, o alta parţial poate compensa funcţia, mai ales dacă este supractivată. Defectele
în majoritatea acestor căi determină predispoziţia la cancer (5). Căile de reparare al ADN-ului conţin
numeroase gene supresoare care sunt mutate atât în cancerele familiale cât şi ȋn cele sporadice.
Mutaţiile care afectează diferite căi de reparare sunt asociate cu sindroame de cancere familiale
specifice (ex. sindromul Lynch 2, sindromul ataxie-teleangiectazie, etc).

Mutaţiile ADN în celulele mamiferelor sunt frecvente şi poate fi cauzate de factori multipli. Pentru a
menţine integritatea genomică, celulele utilizează sistemele de reparare ale ADN şi punctele de
control (cell-cycle checkpoints) care asigură ca rupturile lanţurilor de ADN să fie reparate înainta ca
celula să progreseze în ciclul celular.
Genele de reparare ale ADN-ului afectează proliferarea sau supravieţuirea indirect prin influenţarea
capacităţii organismului de a repara leziuni neletale în alte gene incluzând protooncogenele, genele
supresoare tumoral şi genele care reglează apoptoza.

Sunt necesare mutaţii succesive ale genelor celulare pentru a da naştere unui cancer. Aceste mutaţii nu necesită
apariţia într-o anumită ordine dar trebuie să afecteze tipuri specifice de gene pentru ca malignitatea să apară.
Deoarece sunt necesare mutaţii multiple pentru ca un cancer să se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere creşte
pe măsură ce o persoană devine tot mai vârstnică. Mutaţiile genetice pot fi moştenite, dar mai frecvent survin
după expunerea la variaţi agenţi cancerigeni. Mutaţiile care contribuie direct la cancerogeneză se numesc mutaţii
driver (conducătoare) iar mutaţiile rezultate ca urmare a instabilităţii genice induse de cancer se numesc mutaţii
întâmplătoare.
ADN-ul celular deţine informaţia genetică codificată pentru realizarea caracterelor specifice unui
organism. Unitatea fundamentală de informaţie ereditară este gena. Gena este un segment de ADN care
determină un caracter (o genă → o proteină → un caracter). Modificarea structurii unei gene normale, numită
mutaţie, produce o variantă genică („alelă”), normală sau modificată (anormală)(2,3).

Modificările epigenetice se referă la modificarea ereditară a funcţiei genelor care nu implică o

modificare a secvenţei ADN. Modificările epigenetice precum: metilarea ADN, acetilarea histonelor sau
imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la creşterea necontrolată (5).
.
Carcinogeneza este definită ca procesul multistadial prin care o celulă normală dobândeşte
proprietăţi ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al interacţiunilor multiple între factori
exogeni şi endogeni (genetici, hormonali, imunologici, metabolici). Carcinogeneza este cascada de
evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale, adesea clonogenă (stem), în malignă.
Carcinogenul poate fi definit ca un agent a cărui administrare la animalele de experienţă determină o
incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, faţă de
animalele neexpuse (1,3).
Carcinogeneza este datorată mutaţiilor genetice şi epigenetice (modificarea expresei genelor)
Mutaţiile genice apar prin deleţii, duplicări, invesii, inserţii.
Cancerul este o boală a genomului celular care se manifestă prin alterări ale cantităţii sau expresiei
temporale sau localizării produselor oncogenelor şi genelor supresoare de tumori.
-Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de mutaţii
genetice, proces numit oncogeneză. Alterările genetice pot lua forma mutaţiilor (modificarea
secvenţei codului ADN), deleţii (pierederea une secvenţe de ADN), amplificări (copii multiple ale
aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi modificări epigenetice ( modificări în statusul de metilare a ADN,
rezultând în activarea sau supresia unor gene în regiune).
Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controlează şi reglează diviziunea celulară,
determinând apariţia unor generaţii de celule cu modificări fenotipice progresive, care se multiplică
continuu şi anarhic. Ca urmare, una dintre problemele esenţiale ale oncologiei este elucidarea
mecanismelor prin care celula normală este transformată în celulă malignă, scăpată de sub controlul
proliferării normale şi a limitării teritoriale.
Dezvoltarea cancerelor necesită numeroase evenimente,
 13

Studiile epidemiologice au demonstrat că apariţia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor agenţi
carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociaţi în măsură mai mare sau mai mică cu
acţiunea factorilor endogeni asupra genelor codificate de ADN.
Modificări în secvenţa ADN pot avea consecinţe severe pentru celulă şi progenitorii săi. Cancerul este
o boală care implică alterări (mutaţii) ale structurii şi expresiei genelor la nivel celular (2,6).

Concept V. Metastazarea reprezintă unul din fenomenele biologice definitorii ale cancerului,
fiind responsabilă pentru majoritatea eşecurilor terapeutice şi a deceselor prin cancer. Metastazarea
transformă cancere dintr-o boală sistemică care necesită tratamente sistemice.

Metastazarea este procesul de răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară
în alte compartimente (organe, ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un
organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acesta nu este în contact anatomic.
Metastazarea reprezintă unul din fenomenele biologice definitorii ale cancerului, fiind responsabilă
pentru majoritatea eşecurilor terapeutice şi a deceselor prin cancer. Metastazarea este procesul de
răspândire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primară în alte compartimente (organe,
ţesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a
acestuia) la un alt organ sau ţesut cu care acesta nu este în contact anatomic. Metastazarea reprezintă
unul din fenomenele biologice definitorii ale cancerului, fiind responsabilă pentru majoritatea
eşecurilor terapeutice şi a deceselor prin cancer. În organismul normal, celulele normale îşi menţin
locaţia în organism şi nu migrează. Migrarea celulelor în alte părţi ale organismului prin fenomenul
de metastazare reprezintă principala cauză de deces în cancer. Procesul metastazării este complex şi
implică multiple etape cunoscute sub numele de „cascada metastatică”. În cursul acestui proces,
celulele se detaşează de la nivelul tumorii primare devenind înalt mobile şi migrează către vasele de
sânge şi limfatice pe care le intravazează şi circulă. Celulele neoplazice parcurg secvenţele sau etape
precum: detaşarea din tumora primară, invazia ţesuturilor de vecinătate, supravieţuirea şi transportul
prin vasele sancvine (citemia malignă), formarea coloniilor secundare în ţesuturi şi organe la distanţă
de tumora primară. Parcurgerea acestor etape este posibilă datorită dereglărilor biologie (ex.
activitatea şi nivele enzimelor implicate în invazie, sau aderarea intercelulară) care permit invazia
locală, intravazarea în vasele sancvine şi limfatice, citemia malignă şi extravazarea din lumene
vasculare în parenchimul ţesurilor la distanţă, formarea de colonii secundare sau creşterea de leziuni
micrometastatice în tumori macroscopice (7).

O tumoră poate metastaza prin mai multe mecanisme:

1. Extensia locală: celulele îşi pierd legăturile cu celulele similare şi migrează către structuri şi ţesuturi de
vecinătate a tumorii. De exemplu, cancerul ovarian este cunoscut ca invadând organele locale precum trompele
uterine, vezica urinară şi intestinul şi însămânţează întreg peritoneul de la cupolele diafragmatice la fundul de
sac Douglas.
2. Diseminarea limfatică: dacă celulele tumorale infiltrează vasele locale limfatice, pot călători ocolind
ganglionii limfatici sau colonizându-i şi pot crea sedii metastatice. Carcinoamele tind să disemineze limfatic
(cancere limfofile – ex.: cancerul mamar care colonizează precoce ganglionii axilari, mediastinali şi la distanţă
sau boala Hodgkin).
3. Diseminarea hematogenă: dacă tumora invadează local vasele de sânge, celulele tumorale pot călători la
distanţă pe calea vaselor în corp spre organe la distanţă. Cancerul bronho-pulmonar metastazează predominant
hematogen. Diseminarea limfatică şi hematogenă are loc frecvent simultan. Cancerele ţesuturilor conjunctive
numite sarcoame metastazează mai frecvent pe cale hematogenă, determinând metastaze pulmonare.
1. Căile majore de metastazare sunt spre: os, pulmon, ficat, creier, ganglioni limfatici etc.
2. Incidenţa metastazelor înregistrate variază intravitam şi postmortem; metastaze nedecelabile în
cursul vieţii sunt descoperite la autopsie, ceea ce sugerează necesitatea utilizării de teste de diagnostic mai
eficiente.
3. Metastazele dovedesc o tendinţă de afinitate tisulară şi de organ:
- localizare rară pe: miocard, splină, musculatura scheletică, în ciuda vascularizaţiei;
- frecvenţa localizării bilaterale în organe perechi: glanda suprarenală, în cancerul mamar şi
bronşic;
 14

- frecventa localizare într-un anumit organ: hipofiză, în cancerul mamar;

- frecventa localizare de predilecţie într-un sistem:
 metastazele osoase sunt obişnuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal, prostatic,
reprezentând 55% din total.
 metastazele pulmonare în cancerele de sân, tiroidă, rinichi, totalizează mai mult de
50%, urmate de melanom, osteosarcom, corioepiteliom.
 metastazele hepatice sunt diseminări ale cancerului gastric, colo-rectal, pancreatic, dar
şi ale cancerului mamar şi pulmonar.
 metastazele cerebrale sunt mai des solitare şi reflectă existenţa unui neoplasm pulmonar
(70%), mamar sau melanom malign.
 metastazele cu punct de plecare necunoscut – sediile primare cele mai frecvente rămân:
pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi (8).

Din punct de vedere biologic, metastazarea este un proces puţin ineficient, fapt demonstrat de
observaţiile clinice şi experimentale. Studiul celulelor tumorale murine cu anticorpi marcaţi a arătat că mai puţin
de 0,001% (1 din 10 000) din totalitatea celulelor maligne intrate în circulaţie supravieţuiesc şi devin capabile să
formeze tumori secundare metastatice. De asemenea, studiile efectuate au indicat că, deşi metastazele au o
origine clonală (provin dintr-o singură celulă), nu toate celulele sunt capabile să parcurgă toate etapele necesare
pentru a da naştere tumorilor metastatice. Etapa considerată a fi cea mai importantă pentru eficacitatea
metastazării este supravieţuirea celulelor tumorale în circulaţia limfatică sau sangvină. Relativ puţine celule
ajung la organul-ţintă după ce au supravieţuit sechestrării iniţiale şi distrucţiei circulatorii precum şi altor
interacţiuni potenţial letale puse în acţiune de organismul gazdă.
Înţelegerea bazelor moleculare ale metastazării reprezintă un moment crucial pentru dezvoltarea şi
utilizarea clinică a unor noi mijloace terapeutice destinate prevenirii metastazelor şi, implicit, vindecării
pacienţilor (3).

Clasificarea tumorilor maligne

Au fost elaborate mai multe clasificări ale tumorilor maligne: etiologice, embriogenetice, topografice,
clinice. Clasificarea tumorilor pe baze etiologice şi patogenetice nu este aplicabilă în stadiul actual al
cunoştinţelor. Prin clasificarea internaţională a bolilor (ICD-O) fiecare localizare a cancerului are un număr de
cod care trebuie precizat în dreptul diagnosticului, pentru o mai bună urmărire epidemiologică.
În prezent, criteriile de clasificare ale tumorilor sunt:
 aspectul macroscopic;
 extensia tumorală;
 evoluţia biologică (benignă, malignă);
 histogeneza;
 histopatologia;
 sediul anatomic (localizarea);
 gradul de diferenţiere.
Multe din aceste criterii conduc la clasificări limitate, fără caractere practice.
În clinică, cele mai utilizate clasificări sunt:

Clasificarea macroscopică  are în vedere că:

- tumorile situate la nivelul învelişurilor ecto- sau endodermice pot prezenta forme vegetante, ulcerate,
infiltrative, mixte (ulcero-vegetantă sau ulcero-infiltrativă).
- tumorile viscerelor şi ale organelor parenchimatoase pot fi la rândul lor de aspect nodular; chistic,
cavitar, schiros, encefaloid, masiv compact.

Clasificarea în funcţie de extensie

a. extensia microscopică:
- tumori neinvazive (intraepiteliale) – carcinoamele în situ fără invazia membranei bazale (ex. clasic
este cel al colului uterin);
- tumori microinvazive cu invazie incipientă dincolo de membrana bazală – se aplică carcinoamelor cu
invazie limitată a corionului;
- tumori franc invazive sunt cancerele comune cu invazie dincolo de membrana bazală.
b. extensia macroscopică clinică este adaptată fiecărui organ. Se utilizează clasificarea pe stadii sau,
când este posibil, clasificarea TNM.-UICC (1,9).
 15

Clasificarea biologică
În funcţie de evoluţie, tumorile se pot grupa în cele două mari categorii expuse: benigne şi maligne.
Distincţia este de interes major, practic şi teoretic. Tumorile benigne sunt bine diferenţiate, cu creştere lentă,
neinvazive, încapsulate, rar recidivante, fără să determine metastaze. Tumorile maligne sunt puţin diferenţiate,
cu creştere rapidă, invazive, neîncapsulate, recidivante şi metastazează fiind responsabile de tulburări din ce în
ce mai importante ce culminează cu decesul gazdei (10).
În realitate, această distincţie practică este artificială, nici unul din caracterele enunţate nefiind absolute
şi suficiente pentru a caracteriza o tumoră benignă sau malignă. Caracterul specific de malignitate al unei tumori
este fără îndoială capacitatea de a forma metastaze. Uneori, trebuie să se admită că nu se poate întotdeauna
separa cu certitudine o tumoră benignă de una malignă câtă vreme există şi forme ce nu se pot încadra strict într-
una din cele două categorii. Acestea sunt considerate ca tumori cu malignitate „de graniţă” sau cu potenţial
scăzut de malignitate („borderline”). De asemenea, există forme ale tumorilor maligne de prognostic favorabil
datorită diagnosticului la momentul debutului evoluţiei acestora precum cancerele in situ sau pre-invazive (intra-
epiteliale). Aceste anomalii, frecvente la nivelul colului uterin sau vezicii urinare, de exemplu, posedă
caracteristicile citologice de malignitate dar sunt lipsite de elementul major de agresivitate: invazia. Evoluţia
naturală ulterioară se face către apariţia unei invazii profunde, în absenţa unui tratament anterior (11).

Clasificarea histogenetică
Este criteriul fundamental în clasificarea tumorilor şi reprezintă elementul de bază pentru majoritatea
clasificărilor actuale. Histogeneza neoplaziilor este stabilită în funcţie de caracterele lor histopatologice,
tumorile fiind grupate în raport cu originea lor tisulară (ţesutul normal de origine) care le conferă forma
histopatologică. În general, se admit 2 mari categorii de tumori maligne: tumorile solide şi hemopatiile maligne.
Tumorile sunt clasificate şi denumite în funcţie de ţesutul din care se formează (localizare), comportament,
histologie şi grad de stimulare a celulelor normale (diferenţiere), tipurile principale fiind:
- carcinoame (derivate din epiteliile de înveliş), cele mai frecvente (85-90%); aproximativ 855 din cancere au
originea în celulele epiteliale şi sunt clasificate drept carcinoame. De exemplu, cancerele cu originea în ţesutul
glandular (mamar, colo-rectal, prostată etc.) sunt denumite adenocarcinoame.
- sarcoame (derivate din ţesuturile conjunctive, muşchi, oase)
- limfoame şi leucemii (derivate din ţesuturile hematopoietice)
- astrocitoame/glioblastoame (derivate din celulele ţesutului nervos)
- tumori germinale
Teoretic, tumorile pot proveni din toate structurile tisulare ale organismului, avându-şi originea în cele 3
straturi embrionare primare: ectoderm, mezoderm, endoderm. Obişnuit, tumorile păstrează anumite caracteristici
ale ţesutului de origine, care permit identificarea microscopică a acestuia. De asemenea, terminologia utilizată
cuprinde numele ţesutului de origine (ex. fibrosarcom, adenocarcinom). Pentru anumite tumori cu filogenie
neclară se utilizează eponime precum: boală Hodgkin, sarcom Ewing (12).

Bibliografie

1. Miron L - Oncologie generală. Ediţia III-a, Editura „Gr.T. Popa” Iaşi 2016
2. ASCO-SEP® Medical Oncology Self-Evaluation Program. 6th edition 2018: 25-54.
3. Pecorino L. Molecular biology of cancer. Mechanisms, targets, and therapeutics. 3td edition,
Oxford 2016: 1- 19.
4. Stephens FO, Aigner KR, eds. Basics of oncology. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag, 2009: 3-
16.
5. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 2011;144:646–674.
6. Harrington L, Bristow RG, Hill RP, Tannock JF. Introduction to cancer biology. In In Tannock I,
Hill R, Brisow R, Harrington L (eds). The basic science of oncology. 5-th edition Medical Mc
Graw Hill Education Medical 2013
7. The basic science of oncology. 5 th edition Medical Mc Graw Hill Education 2013: 1-4.
8. Capasso A, Wong KM, Eckhardt SG. Biology of normal and tumour cells (Self-suficiency and
insensitivity to anti proliferative signals, apoptosis, limitless replicative potential. In Giampaolo T,
Sessa Cristina, Scarpa A, Banerjee Susana (eds). ESMO Handbook of translational research. 2nd
edition, ESMO Handbook Series 2015: 12-27.
 16

9. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of cancer: an organizing principle for cancer medicine. In

DeVita Jr. Lawrence TS, Rosenberg SA.(eds) DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer
Principles and Practice of Oncology. 10th edition. Wolters Kluwer 2015: 24-44.
10. Weinberg A. The nature of cancer. in Weinberg RA-The biology of cancer. Second edition.GS
Garland Science 2014: 31-69.
11. Grumalolato L. Aaronson SA.Oncogenes and signal transduction. In Mendelsohn J, Gray JW,
Howley PM, Israel MA, Thomson CB (eds) The molecular basisis of cancer. Elsevier Sanders,
Philadelphia 2014:19-34.
12. Schultz AW. Molecular biology of human cancers – An advanced student’s textbook. New York:
Springer, 2007: 1-23.