II.2.

8 Tehnologia Shearform
În această tehnologie este folosită o matrice, Floss, asemănătoare unui foarfec. Materiile
prime sunt compuse din diferiți adjuvanți și îndulcitori și sunt supuse unor prelucrări termice de
tip flash: Flashdose.
Această tehnică a fost elaborată pentru a se depăşi dezavantajele pe care le au cele trei
procedee de bază în obţinerea comprimatelor (granulare umedă, granulare uscată, comprimare
directă).
Tehnologia utilizează un echipament industrial prevăzut cu un rotor, ce transformă un
amestec de zaharuri (carrier) prin amestecare avansată în spumă de zahăr (topire instantanee),
sub influenţa forţei centrifuge.
Ca formatori de matrice se folosesc zaharuri (mono şi dizaharide cu structură cristalină cu
catenă de 5 sau 6 atomi de carbon, preferabilă fiind zaharoza); la aceştia se mai adaugă:
aromatizanţi, lianţi, agenţi de umectare (tensioactivi), agenţi de iniţiere a cristalizării. Aceste
ingrediente sunt amestecate şi apoi sunt supuse acţiunii temperaturii şi forţei centrifuge în
dispozitivul prevăzut cu un rotor, care dispersează pulberile, transformând amestecul într-o masă
fină- “spumă de zahăr”. Sub influenţa forfecării şi a forţei centrifuge, materialul suferă unele
transformări fizice, devenind amorf, fără a trece prin stadiul de soluţie.
Materialul carrier astfel obţinut (‘‘matrice shearform”), în proporţie de 40- 50%, se
amestecă cu substanţa activă şi cu alţi excipienţi de formulare: diluanţi, lianţi, lubrifianţi,
dezagreganţi, glisanţi, coloranţi. Acest amestec de excipienţi- matrice (carrier) şi substanţă
activă- este supus apoi ‘‘modelării” sub formă de comprimat; se introduce masa de comprimat
(cca 0,9 g) în alveole (blister) şi se comprimă la presiune redusă operaţie urmată de cristalizare
prin formarea de punți solide.
În etapa finală, se realizează retransformarea materialului amorf din matricea
“shearform” în material cristalin; această transformare are în vedere menţinerea integrităţii
structurale a matricei, prin iniţializarea unor puncte de cristalizare în material.
Dintre substanţele active care se pretează acestei tehnologii, s-au obţinut deja comprimate
cu substanţe antiacide (săruri de aluminiu, calciu, bismut, etc.), antihistaminice H2 (cimetidin,
ranitidin, nizatidin, etc) analgezice (paracetamol, aspirină, ibuprofen, paracetamol şi cafeină). Se
consideră, însă, că metoda se poate aplica practic oricărei clase terapeutice de substanţe active.
 Au fost introduse pe piaţă tablete cu ibuprofen (Nurofen Meltlets) şi cu zolpidem
(Zolpidem Flashdose). Tehnologia prezintă ca avantaje:
 dispersare accelerată şi absorbţie rapidă a substanţei active (s-a raportat o dezagregare a
tabletelor de cca 5 s);
 încorporează doze crescute de substanţă activă;
 tolerabilitate bună, gust plăcut (chiar în cazul unor substanţe active cu gust pronunţat
astringent- ex. paracetamol, nu se observă gust rezidual);
 rezistenţa mecanică este satisfăcătoare.
Limitări:
 temperatura crescută necesară formării matricei poate dăuna stabilităţii unor substanţe
active termolabile.

II.2.9. Tehnologia Pharmaburst

Tehnologia Pharmaburst este brevetată de SPI pharma. Pharmabust utilizează o tehnică ce
implică excipienți co-procesați pentru a crea ODT-uri care, depinzând de tipurile de substanțe
actice și excipienți și de gramaj se dizvolă în 30-40 secunde. Acest proces implică un amestec
uscat al medicamentelor, aromei și un lubrifiant, astfel încât acest amestec sa poate fi comprimat
într-o tabletă standard cu ajutorul unui procedeu de presare. Procesul de fabricare poate fi
efectuat la temperatura normală și în condiții de umiditate. Comprimatele pot fi ambalate în cutii
sau flacoane.

II.2.10 Tehnologia Frosta

Această tehnologie este brevetată de Akina. Conceptul tehnologiei Frosta constă în
comprimarea unor granule cu caracter plastic la temperaturi scăzute pentru a produce tablete
rezistente și poroase. Aceste granule plastifiate comprimă trei clase de componenți: un material
poros și plastifiat, un potențator de pătrundere a apei și un liant. Procesul implică amestecarea
materialului de plastic cu potențatorul de pătrundere a apei urmat de granulele prin liant.
Tehnologia poate fi folosită pe toate tipurile de medicamente inclusiv aspirina, loraditina,
cafeina, acid folic, vitamine și suplimente alimentare. Granulele plastifiate folosesc o procedură
ce implică topirea rapidă a tabletelor medicamentoase cu o rezistență bună și cu un timp rapid de
dizolvare pană la 30 de secunde, depinde de mărimea tabletelor.
II.2.11. Filme orodispersabile (FDO)
Soluleaves/Wafertab/Xgel

Filmele orodispersabile sunt un sistem nou de medicamentație ce aduce îmbunătațiri

privind dozajul și conveniența. Acestea se dezintegrează la câteva secunde după ce au intrat în
contact cu saliva fără a fi nevoie de apă. Au fost dezvoltate pe baza tehnologiei de plasturi
transdermici și pot conține elemente ce ajută la prospețimea respirației, și suplimente cu
vitamine.
Filmele orodispersabile destinate a se dizolva la nivelul cavităţii orale diferă de tabletele
orodispersabile în ceea ce priveşte forma, mărimea, aspectul şi tehnologia de fabricaţie.
Substanţa activă împreună cu amestecul de polimer/excipienţi sunt transformate în filme
după uscare, filme a căror grosime este între 5-100 um.
Peliculele uscate sunt apoi tăiate în unităţi individuale, care sunt apoi ambalate în blistere
cu exfoliere. Până în prezent această tehnologie există în unele medicamente OTC. Acest tip de
filme oferă unele avantaje faţă de alte tehnologii de preparare a formelor orodispersabile:
fabricare şi ambalare mai simple, cost redus şi dezagregare rapidă. De asemenea, ele pot oferi o
oarecare absorbţie bucală/sublinguală, dependent de molecula substanţei medicamentoase.
Dintre dezavantaje amintim: încorporarea de doze reduse de substanţă activă (max. 25
mg.) şi limitări în posibilitatea de mascare a gustului. De asemenea, încorporarea de formulări cu
eliberare controlată poate fi dificilă, împregnând textura nisipoasă.
Una din companiile ce produce filme orodispersabile este BioProgress PLC (Marea
Britanie), filmele fiind alcătuite în principal din HPMC. Tehnologia poartă diverse nume,
dependent de varianta de fabricaţie utilizată: Soluleaves, WaferTab, FoamBurst, Xgel. Ea este
comună fabricării filmelor polimerice, cu deosebirea că utilizează ca plastifianţi acid lactic, acid
citric sau acid malic, care conferă proprietăţi distincte filmelor obţinute:
 se formează foarte uşor, la temperaturi joase, cu consum redus de energie;
 se deformează plastic şi rămân deformate (i.e. „filmul nu are memorie”);
 are capacitatea de autosudare (autosigilare) la temperaturi joase;
 are un gust plăcut şi aparenţă lucioasă, îmbunătăţind aspectul comercial al produsului
final.
 Filmul obţinut poate fi supus obţional unor procese de: spumare, expandare, gazificare,
toate ducând în final la încorporarea de mici bule de gaz în matricea filmului. S-a constatat că
spumarea duce la o dezagregare foarte rapidă a produsului în cavitatea orală, timpul de
dezagregare (în general de max.30s) fiind dependent de natura filmului, diametrul porilor,
volumul de gaz inclus.

Metode pentru prepararea filmelor orodispersabile

1) Metoda de turnare a solventului: Excipienții și polimerii solubili în apă alături de o
doză de medicament formează o mixtură omogenă ce va fi turnată pe o placuță Petri
pentru a se usca. În această metodă, solvenții se evaporă la temperaturi ridicate.
2) Metode semi-solide de turnare: Polimeri solubili în apă și cu acizi insolubili în apă sunt
preparați împreună cu hidroxid de sodiu și amoniu. Se adaugă și o cantitate de plastifiant
pentru a tranforma mixul într-un gel. Acetat ftalat de celuloză și acetat butirat de celuloză
sunt polimerii insolubili în apă folosiți în prepararea filmului. Grosimea acestuia este
între 0.015-0.05 inci.
3) Dispersie solidă de extrudare: Dispersia solidă a formulei este preparată cu elemente
nemiscibile în apă care sunt extrudați și într-un final amestecați cu doza de medicament.
Cu ajutorul unor matrițe compoziția este transformată în film.
4) Metoda de rulare: Un medicament și un polimer sunt preparați folosind apă sau alcool
pe post de solvent și sunt supuși procesului de rulare. Un tambur de suspensie ajută la
evaporarea solventului și taierea compoziției în filmele orodispersabile de diametrul
dorit.
5) Extrudare prin topire la temperaturi ridicate: Medicamentul este amestecat cu un
purtător în forma solidă iar materialul granulat uscat este pus pe extruder. Viteza de
rotație a șurubului ar trebui să fie 15 rpm.
6) Casete cu uscare prin înghețare (liofilizare): Se dezhidratează formula prin eliminarea
apei. Se reduce presiunea din atmosfera.

Evaluarea parametrilor filmelor dezintegrate oral

1) Grosimea: Poate fi masurată cu ajutorul unui micro-metru sau a unui șubler. Pentru a
verifica uniformitatea conținutului și grosimea filmului, trebuie să se verifice în cinci
puncte diferite prin calibrarea digitală a micro-metrului.
2) Proprietați mecanice:
a) Forța de tracțiune este punctul de rupere a filmului = (greutatea la punctul de rupere
x100)/(grosimea filmului x lățimea filmului).
b) Procentul de elongare este calculat dupa formula: %elongare=(creșterea în înalțime x
100)/înalțimea inițială.
3) Rezistența de pliere: Este determinată de numărul de împăturiri ale filmului fară a se
rupe.
4) Rezistența de rupere: Forța sau tensiunea maximă ce poate fi aplicată pentru a rupe un
specimen. Este exprimată de Forța lui Newton.
5) Suprafața ph-ului filmului: Poate fi măsurată prin plasarea filmului pe o suprafață cu
gel agar 5%.
6) Timpul de dezintegrare în vitro: Se determină experimental pe un grup de voluntari
sănatoși și se măsoară timpul în care se dezintegrează filmul orodispersabil în cavitatea
bucală;
7) Unghiul/Punctul de contact: Se masoară cu un goniometru. Se pune apă distilată pe un
film uscat și se fotografiază momentul în maxim 10 secunde pentru a se determina
punctul de impact.
8) Testul de disoluție în vitro: Se masoară cu un aparat USPX111 de tip 11 la 0.1NHCL și
cu ajutorul unui tampon fosfat. Sunt extrase mostre la un anumit interval de timp și sunt
analizate spectrofotometric.
9) Conținutul medicamentos și uniformitatea acestuia: Estimarea cantității de principiu
activ în formulă.
10) Transparența: Se utilizează un spectrofotometru cu raze UV; filmul este tăiat în
dreptunghiuri și sunt inserate într-o celulă internă laterală a spectrofotometrului.
11) Evaluarea gustului: Se determina pe un număr de voluntari sănătoși ce vor testa nivelul
de îndulcire a agenților de mascare a gustului.
12) Ambalarea: Pungi de aluminiu. Carton Rapid este folosit pentru filmele Rapid care sunt
patentate de APR-Labtech.
 Tabel II.2.: Exemple de aplicații industriale ale filmelor orodispersabile
Compania producătoare Produs farmaceutic Substanța activă sau
supliment
Novartis Theraflu Thin Strips Long Dextrometorfan
Acting Cough
Novartis Theraflu Thin Strips Multi- Difenhidramină
Symptom
Novartis Triaminic Thin Strips Long Dextrometorfan
Acting Cough
Novartis Triaminic Thin Strips Difenhidramină
Cough& Runny Nose
Novartis Gas-X Thin Strip Anti Gas Simeticonă
Prestige Brands Little Colds Sore Throat Pectină(extrasă din citrice)
Strips
InnoZen Suppress Cough Strips Dextrometorfan
InnoZen Suppress Herbal Cough Mentol
Relief Strips
Prestige Brands Chloraspetic Relief Strips Benzocaină; Mentol