MEDICAMENTELE

ANTIHIPERTENSIVE
Hipertensiunea arterială (HTA) - creştere persistentă
a tensiunii arteriale sistolice şi diastolice peste valorile
de 140/90 mmHg
cea mai frecventă dintre bolile cardiovasculare
importantă problemă de sănătate publică.
HTA persistentă - leziuni vasculare ireversibile
renale, cardiace şi cerebrale
 Prevalenta bolilor CV
Estimated Number of Persons With
Cardiovascular Disease in the US

Prevalenta (milioane)
10 20 30 40 50 60

HTA 50,000,000 (24%)

Cardiop isch 12,200,000

IC 4,600,000

Stroke 4,400,000

Altele 2,800,000
BP=blood pressure, CAD=coronary artery disease, CHF=congestive heart failure

American Heart Association® . 2000 Heart and Stroke Statistical Update. 1999.
Romania – studiul SEPHAR
 Prevalenta generala –40,5% (daca adaugam SM) 44.5%
 HTA sistolica izolata – 38%
 39% urmeaza tratament
 7% control bun
 Monoterapie 37%
 43% - 2 medic
 20% - 3 sau mai multi agenti terap
 Utilizare: IECA – 73%
 BB – 35%
 Tiazide 30%
 BCC -20%
 scăderea farmacologică a tensiunii arteriale
 previne leziunile vasculare
 scade substanţial morbiditatea şi mortalitatea prin
complicaţiile bolii
Diagnosticul de HTA - măsurări repetate ale TA
boala - asimptomatica
Etiologie
− Hipertensiune arterială esenţială - 85 - 90%
− Secundară: renală, endocrină, cardiovasculară -10-15%
Factorii de risc:
− ereditatea (30-60%)
− hiperlipidemia
− fumatul
− diabetul zaharat
− obezitatea
− alcoolul
− aportul crescut de sodiu
Controlul bolii hipertensive
− corectarea factorilor de risc
− intervenţia asupra mecanismelor de producere a HTA
− corectarea tulburărilor hemodinamice prezente
Tratamentul nefarmacologic
Indicat: la valori tensionale cuprinse între 85-95 mmHg şi la
pacienţii cu HTA labilă
− controlul stressului
− reducerea aportului de Na
− scăderea greutăţii
− restricţie de alcool, fumat, cafea
− dietă cu conţinut ↓ de colesterol şi grăsimi saturate
− aport de K şi Ca
− exerciţii fizice
 TA= DC X RVP
 Mentinerea TA- reglarea DC si RVP in 4 situsuri
autonome: arteriole, venule postcapilare, cord, rinichi
 Intervin in reglare: baroreflexele, sistemul renina –
angiotensina - aldosteron, functia endoteliala
 La hipertensivi - controlul se exercita prin aceleasi
mecanisme, dar baroreceptorii si reglarea renala sunt
“setate” la valori mai inalte
 Medicamentele antihipertensive interfereaza cu aceste
mecanisme
Mecanismele de reglare fiziologica a TA
Clasificarea medicamentelor antihipertensive - după
mecanismul de acţiune
1. Inhibitoare simpatice centrale
2. Ganglioplegice
3. Simpaticoplegice
4. α-adrenolitice
5. β-adrenolitice
6. Vasodilatatoare musculotrope
7. Antireninice (β-blocante, inhibitori simpatici centrali)
8. Antiangiotensinice: inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei (IEC), blocanţi ai receptorilor pentru
angiotensină
9. Diuretice
 Obiectivele tratamentului
• primar – reducerea pe termen lung a riscului de
morbiditate şi mortalitate cardiovasculară
1. scăderea TA la valori-ţintă diferenţiate în raport de prezenţa
sau absenţa altor factori de risc asociaţi
- <140/90 mm Hg - majoritatea pacienţilor hipertensivi
- <130/80 mm Hg - pacienţii cu DZ sau cu boli renale cronice
- 125/75 mmHg - proteinurie > 1g/24h
2. controlul factorilor de risc reversibili
controlul factorilor de risc reversibili
 evitarea complicaţiilor directe ale bolii
 IC
 IMA
 AVC
 IR progresiva
 encefalopatie hipertensiva
 anevrism disecant de aorta
HTA: factor de risc semnificativ pt boli CV
si renale
Cardiop
ischemica
IC
Stroke HVS

Hipertensiune
Boli renale  Morbid.
 Disabilit.
Boli vasculare
periferice

National High Blood Pressure Education Program Working Group. Arch Intern Med. 1993;153:186-
208.
Beneficiul scaderii TA

Scadere medie procentuala

Incidenta Stroke 35–40%

IMA 20–25%

IC 50%
Preventable CHD Events from
Control of Hypertension in US Adults
(Wong et al., Am Heart J 2003; 145: 888-95)
 The greatest impact (absolute numbers) from control of
hypertension occurs in men, older persons, and those with
isolated systolic hypertension
 The greatest proportion of preventable CHD events from
control of hypertension occurs in women
 Optimal control of blood pressure could prevent more than
one third of CHD events in men and more than half of CHD
events in women
 Tratamentul anti HTA: - in trepte
 Asocierea medicamentelor anti HTA:
 creste eficacitatea ,
 antagonizarea reactiilor compensatorii ,
 doze mai mici (↓ riscul r. adverse)
 Societatea Europeana de HTA: inceperea
tratamentului cu 2 medicamente in doze mici
 individualizat: stadiul bolii, varsta, boli asociate
 Complianta!
Diureticele ca antihipertensive
•medicamente de primă linie în tratamentul HTA
•scad morbiditatea şi mortalitatea prin boli cardiovasculare -
ALLHAT Study
•cele mai folosite în tratamentul antihipertensiv – tiazidele

a) Diureticele tiazidice
•efect antihipertensiv de intensitate slabă
•iniţial - creşterea excreţiei de sodiu şi apă
•administrare cronică - scade rezistenţa vasculară periferică
Acţionează la nivelul ramurii ascendente a ansei lui Henle -
blocarea co-transportorului pentru Na+ şi Cl-
Efecte
•combat retenţia hidrosalină reactivă
•cresc renina plasmatică
•combinaţia diuretice-IEC - anulează efectul de activare a
sistemului nervos simpatic
•scad calciuria
Indicatii
•eficiente în mod particular la vârstnici şi la pacienţii din
rasa neagră
•pacienţii cu HTA şi insuficienţă cardiacă,
•HTA hiporeninemica
efecte metabolice nedorite - administrate cronic
− scad K seric - favorizează producerea aritmiilor
ventriculare maligne
− cresc concentraţia colesterolului total, a LDL-C şi a
trigliceridelor
− cresc glicemia şi scad sensibilitatea la insulină
− hiperuricemie şi precipitarea atacurilor de gută
− hipercalcemie prin inhibiţia excreţiei urinare de calciu
− hiponatremie
Contraindicaţii
− sarcină şi lactaţie
− Nu sunt eficiente la pacienţii cu insuficienţă renală
şi clearance al creatininei sub 30 ml/minut
HIDROCLOROTIAZIDA (Nefrix®) cpr. 25 şi 50 mg
•cel mai folosit ca antihipertensiv
•medicaţie de început - în HTA uşoară sau moderată, mai
ales la vârstnici.
•se asociază altor antihipertensive în tratamentul combinat
mai ales cu β-blocante şi IEC
•12,5-25 mg/zi.
•HTA severa - doze de 50 mg/zi asociate cu alte
antihipertensive.
CLORTALIDONA
•efecte de lungă durată.
•12,5-50 mg/zi într-o singură priză
INDAPAMIDA (Tertensif®, Imdapamid®, Impamid)

•cpr. 2,5 mg şi cpr. cu eliberare prelungită 1,5 mg.

•înrudită structural cu clortalidona
•efect diuretic slab,
•provoacă vasodilataţie
•eficace şi în insuficienţa renală.
•efecte secundare metabolice - mai reduse
•Doza: 1.5-2,5 mg/zi. Doza maximă - 5 mg/zi.
b) Diureticele de ansă
•efect intens şi rapid
•eficace la pacienţii cu insuficienţă renală sau cei care nu
răspund la tiazide
•bolnavii cu funcţie renală normală - inferioare ca
eficacitate tiazidelor
•creşterea fluxului sanguin renal
•calciurie
Reacţiile adverse - mai severe decât cele ale tiazidelor
rezervate pacienţilor cu funcţia renală alterată - RFG < 30
ml/minut sau creatinină serică > 2-2,5 mg/dl
FUROSEMIDUL (Furosemid, Lasix®)
•acţiune intensă
•nu are avantaje faţă de hidroclorotiazidă în tratamentul
cronic al HTA
•în tratamentul urgenţelor hipertensive

TORASEMIDUL
•asemănător furosemidului
•efect prelungit până la 24 de h
c) Diureticele economisitoare de potasiu
•cresc eliminarea renală de sodiu
•produc o economie relativă de potasiu
•Triamteren şi Amilorid
•Frecvent în combinaţie cu hidroclorotiazida (HCT).
Diursan® - amilorid 5 mg şi HCT 50 mg. iniţial ½ de cpr/zi,
se poate creşte la 1 cpr/zi.
Triampur compositum® şi Turfa® - triamteren şi HCT
(12,5/25 mg respectiv 25/50 mg).
d) Diuretice antialdosteronice - spironolactona şi
eplerenona
 blochează receptorii pentru aldosteron
 SPIRONOLACTONA (Aldactone®, Spironolactonă)
 cpr. 25 mg, caps. 50 şi 100 mg.
 eficace în HTA cu hiperaldosteronism secundar
 se poate asocia cu diureticele tiazidice - în HTA severă
 în situaţiile în care hidroclorotiazida şi furosemidul sunt
contraindicate
 în HTA cu renina scăzută - bătrâni
 pentru prevenirea remodelării patologice post IMA şi în
hipertrofia ventriculară stângă
Reacţii adverse
− impotenţă
− ginecomastie - blochează şi receptorii pentru androgeni
− hiperplazie benignă de prostată
EPLERENONA
•asemănătoare spironolactonei,
•mai bine suportată
•grad mare de selectivitate pentru receptorii aldosteronici
(afinitate mică pentru receptorii androgenici şi
progesteronici)
•reacţii adverse – minime
•asocierea cu blocantele de calciu - cresc eficacitatea.
•50-100 mg/zi
Interacţiuni medicamentoase
1. Tiazidele şi diureticele de ansă - cresc toxicitatea
digitalicelor
2. Corticosteroizii- cresc riscul de hipopotasemie al
diureticelor
3. Antiinflamatoarele nesteroidiene - scad eficacitate
diureticelor (efectul antihipertensiv)
4. Beta adrenoliticele, IEC, AINS - scad concentraţia
plasmatică a aldosteronului şi potenţează hiperpotasemia
produsă de diureticele antialdosteronice
 Antihypertensive
ALLHAT Trial Design

 Randomized, double-blind, multi-center clinical trial

 Determine whether occurrence of fatal CHD or nonfatal
MI is lower for high-risk hypertensive patients treated with
newer agents (CCB, ACEI, alpha-blocker) compared with a
diuretic
 42,418 high-risk hypertensive patients ≥ 55 years
 Cumulative Event Rates for the
Primary Outcome (Fatal CHD or
ALLHAT Nonfatal MI) by ALLHAT Treatment
Group
.2
RR (95% CI) p value
A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65
.16
L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81
Cumulative CHD Event Rate

.12 Chlorthalidone
Amlodipine
Lisinopril
.08

.04

0
0 1 2 3 4 5 6 7
Years to CHD Event
Number at Risk:
Chlorthalidone 15,255 14,477 13,820 13,102 11,362 6,340 2,956 209
Amlodipine 9,048 8,576 8,218 7,843 6,824 3,870 1,878 215
Lisinopril 9,054 8,535 8,123 7,711 6,662 3,832 1,770 195
 Cumulative Event Rates for Stroke
ALLHAT by ALLHAT Treatment Group
.1
RR (95% CI) p value
A/C 0.93 (0.81-1.06) 0.28
.08 L/C 1.15 (1.02-1.30) 0.02
Cumulative Stroke Rate

.06
Chlorthalidone
Amlodipine
Lisinopril
.04

.02

0
0 1 2 3 4 5 6 7
Years to Stroke
Number at risk:
Chlor 15,255 14,515 13,934 13,309 11,570 6,385 3,217 567
Amlo 9,048 8,617 8,271 7,949 6,937 3,845 1,813 506
Lisin 9,054 8,543 8,172 7,784 6,765 3,891 1,828 949
 Cumulative Event Rates for Heart
ALLHAT Failure by ALLHAT Treatment Group

HR (95% CI) p value

.15 A/C 1.38 (1.25-1.52) <.001
L/C 1.19 (1.07-1.31) <.001

.12
Cumulative CHF Rate

Chlorthalidone
.09 Amlodipine
Lisinopril
.06

.03

0
0 1 2 3 4 5 6 7
Years to HF
Number at risk:
Chlor 15,255 14,528 13,898 13,224 11,511 6,369 3,016 384
Amlo 9,048 8,535 8,185 7,801 6,785 3,775 1,780 210
Lisin 9,054 8,496 8,096 7,689 6,698 3,789 1,837 313
 ALLHAT
Overall Conclusions

Because of the superiority of thiazide-type

diuretics in preventing one or more major
forms of CVD and their lower cost, they
should be the drugs of choice for first-step
antihypertensive drug therapy.
Mesaje cheie
Alegerea unui diuretic in HTA - funcţie de:
 particularităţile pacientului
 efecte secundare
 farmacocinetică (administrare unică)
 se preferă tiazidele în doză mică (HCT 6,125 -12,5 mg
sau indapamid cu eliberare prelungită 1,5 - 2,5 mg/zi);
 mai bine tolerate decât dozele mari, eficacitate foarte
bună
 pentru a evita hipopotasemia - cronic - se pot asocia
tiazidele cu diuretice care economisesc potasiul
 studiile clinice au arătat că dozele mici de diuretice la
hipertensivi reduc incidenţa AVC cu 34%, a IC congestive
cu 42%, IMA cu 28%, mortalitatea cardiovasculară cu
24% şi mortalitatea totală cu 10%
Medicamente care actioneaza
asupra Sistemului Renina-
Angiotensina - Aldosteron
 4 clase de medicamente care intervin in SRAA
 Beta- blocantele (↓ secretia de renina – ef beta1)
 Inhibitorii directi ai reninei (Aliskiren)
 IEC
 Sartanii (BRAT1)
INHIBITORII ENZIMEI DE
CONVERSIE
(IEC)
Mecanism de actiune IEC
 efectul - inhibarea enzimei de conversie care transformă
angiotensina I în angiotensină II (forma activă)
 IEC acţionează
 − sistemul renină-angiotensină de tip endocrin - renina
secretată de zona juxtaglomerulară a rinichiului şi
angiotensina plasmatică
 − sistemele renină-angiotensină tisulare paracrine -
(vase miocardice şi alte ţesuturi)
 scaderea angiotensinei II:
 ↓ vasoconstricţia arterială directă şi indirectă
 ↓ secreţia de aldosteron
enzima de conversie - identică cu o kininază responsabilă
de inactivarea bradikininei - acumularea de BK
stimulează eliberarea de oxid nitric NO de către endoteliul
vascular
•contribuie la efectul vasodilatator - alături BK şi PGI2
cresc nivelele circulante de factor natural reglator al
celulelor stem - N-acetil-seril-aspartil-lisil-prolină (Ac-SDKP)
•contribuie la efectul cardioprotector
 Mechanism of Action of
Angiotensin II Receptor Antagonists
Angiotensinogen
Alternate
Bradykinin Angiotensin I pathways
ACE
inhibitors
Angiotensin II
Inactive
peptides AIIRAs
?
AT1 receptor

Vasodilation
? Attenuate growth and
disease progression
Efecte farmacologice
1. scad TA crescută - diastolica
• arteriolodilataţie (↓ RVP)
• fără modificarea semnificativă a FC sau DC
• gradul în care IEC scad TA crescută - depinde de
activitatea reninică plasmatică (ARP)
• iniţierea tratamentului cu doze mici de IEC şi creşterea lor
treptată
• insuficienţă cardiacă, restricţie de sodiu, tratament diuretic!
2. cresc fluxul sanguin renal
• fluxul sanguin cerebral, coronarian - neinfluenţate
3. cresc complianţa arterelor mari – scăderea TA sistolice
4. efect de protecţie vasculară - întârzie evoluţia ATS şi previn
ruptura plăcii ateromatoase
5. ameliorează performanţele cardiace - scad postsarcina
6. efect protector miocardic - previn hipertrofia ventriculară
stângă şi întârzie apariţia insuficienţei cardiace
7. efect antiproliferativ vascular - produc regresia
modificărilor structurale produse de HTA
8. Modifică funcţia secretorie a endoteliului vascular - cresc
eliberarea de BK, PG (PGI2, PGE2), NO
9. PostIMA - împiedică remodelarea patologică a miocardului
ventricular, scad riscul aritmiilor ventriculare şi mortalitatea
10. Efectul benefic al IEC în disfuncţia ventriculară stângă
• diferite grade – asimptomatică NYHA IV
• previne şi întârzie progresia insuficienţei cardiace
• scade incidenţa evenimentelor cardiovasculare majore
• reduce perioadele de spitalizare necesare
• ameliorează calitatea vieţii la aceşti pacienţi
Indicaţii
 în toate formele de HTA
 monoterapie - HTA moderată
 HTA severa - asociere cu: β-blocante, diuretice, blocanţi de
Ca, inhibitori simpatici cu acţiune centrală
 medicaţie de elecţie
1. hipertensivii vârstnici
2. HTA cu activitate reninică plasmatică (ARP) crescută
3. bolnavi care asociază HTA şi I.C. sau disfuncţie
ventriculară stângă
4. HTA cu IMA în antecedente
5. HTA cu HVS
6. HTA asociată cu boli vasculare periferice,
7. HTA cu nefropatie diabetică
8. HTA asociată cu astm bronşic
9. HTA şi hipercolesterolemie
10. I.C. cu ritm sinusal - prima linie de tratament
11.IMA - scad mortalitatea dacă sunt administraţi cât mai
precoce după debutul infarctului
• beneficii mai mari - bolnavii cu IMA + DZ sau HTA
• timp de câteva săptămâni
• la cei cu risc (infarct extins, insuficienţă cardiacă
după IMA) - cronic
Reacţii adverse
antihipertensivele cu cele mai puţine efecte adverse
nu alterează calitatea vieţii
efecte secundare dependente de efectul farmacodinamic
•hipotensiune în HTA cu hiperreninemie
• are caracter ortostatic - asocierea de diuretice în
tratament, IEC sunt administrate în doză mai mică
 hipotensiunea ortostatică frecventă la prima
doză
 insuficienţă renală funcţională - stenoză
bilaterală de arteră renală sau ↓ RFG de alta
cauză
 hiperkaliemie prin hipoaldosteronism
Efecte adverse dependente de molecula IEC
rash tegumentar
tuse seacă (mai ales la enalapril)
cefalee
greaţă, diaree
proteinurie prin glomerulopatie membranoasă
disgeuzie (gust metalic), mai ales la IEC cu
grupări sulfhidril
 neutropenie, mai ales la pacienţii cu
colagenoze sau boli renoparenchimatoase
 angioedem sever 0.1%,
 efecte teratogene
 hipotensiune, insuficienţă renală, moarte
subită la nou născut dacă mama a urmat
tratament cu IEC
Contraindicaţii
1. HTA prin stenoză bilaterală de arteră renală
2. HTA în sarcină
3. HTA din insuficienţa renală cronică avansată
4. Nu se asociază cu diuretice antialdosteronice
şi cu suplimente de potasiu
Interacţiuni medicamentoase
Nu se asociază cu
•alcool - risc de hipotensiune
•tutun - scade efectul IEC
•sare fără sodiu - risc de hiperpotasemie
Prudenţă la asocierea cu AINS, K oral, beta-blocante
Monitorizarea tratamentului
 Tratamentul - se începe cu doze mici
 dozele se cresc în decurs de câteva zile (pacienţii spitalizaţi) şi
în câteva săptămâni la pacienţii trataţi ambulator.
Monitorizarea tratamentului include:
 Măsurarea TA
 Electroliţii serici
 Creatinina plasmatică
Reprezentanti
 Generatia I: Captopril
 Generatia II: Enalapril - promedicament, Lisinopril
 Generatia III: Ramipril, Fosinopril, Trandolapril,
Perindopril, Moexipril, Quinapril….
Mesaje cheie
 Indicate - toate formele de HTA, in monoterapie sau
tratament asociat
 bine suportate
 daca se asociaza cu diuretice, se reduce doza de IEC
 se incepe tratamentul cu doze mici !!
 pot produce IR daca scade RFG, favorizata de AINS
ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR
PENTRU ANGIOTENSINA II
(SARTANII)
acţionează blocând competitiv receptorii specifici pentru
angiotensina II de tip 1
produc - vasodilataţie şi scăderea TA
receptorii pentru angiotensina II - AT1 şi AT2
•AT1 - situaţi mai ales în vase şi miocard - creier, rinichi
•AT2 - glanda MSR, rinichi şi SNC, implicaţi în proliferarea
vasculară
sartanii - afinitate mult mai mare pentru receptorii de tip AT1
comparativ cu cei AT2
Mecanismul de actiune al IEC (a) si al sartanilor (b)
Efectele potential patogene ale
Angiotensinei II
Cord
– hipertrofie miocardica
– fibroza interstitiala
Coronare
– disfunctie endoteliala cu ↓ elib NO
– coronaroconstrictie prin eliberare de NA
– formare de radicali liberi (via NADH)
– raspuns inflamator / instabilitatea placilor ateromatoase
– stimularea captarii de LDL-C

Adapted from Opie and Gersh. Drugs for the Heart, 2001.
  Rinichi
–  presiunii intraglomerulare
–  pierderii de albumine
– fibroza glomerulara
–  reabsorbtiei de Na
– ↓fluxului sanguin renal
 Glande suprarenale
–  aldosteron
 Sistemul coagularii
–  fibrinogen
–  PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1) relativ la PTA

Adapted from Opie and Gersh. Drugs for the Heart, 2001.
• Sartanii (BRA) - inhibă efectele angiotensinei II
•contracţia muşchilor netezi vasculari
•răspunsurile presoare rapide şi lente
•eliberarea de vasopresină
•secreţia de aldosteron
•eliberarea de catecolamine din MSR
•creşterea tonusului simpatic
•modificări ale funcţiei renale
•hipertrofie şi hiperplazie celulară
Reacţii adverse - 2 tipuri
dependente de inhibiţia efectelor angiotensinei II
− hipotensiune - la pacienţii cu hipovolemie, tratamentul
se începe tot cu doze mici, crescute treptat.
− hiperpotasemie
− insuficienţă renală (mai ales în stenoza bilaterală de
arteră renală)
dependente de moleculă
− tusea - mult mai rară decât la IEC
− angioedem (foarte rar)
Indicaţii
HTA formă medie şi severă
•mai puţin eficienţi la pacienţii din rasa neagră şi la cei
cu renina serică scăzută
•efectul maxim- după 1 lună de tratament
•daca nu sunt eficienti în monoterapie - asocierea unui
diuretic tiazidic
Contraindicaţii
•sarcină
LOSARTAN (Cozaar®) cpr. 12,5 mg şi 50 mg
eficienţă ~ enalaprilul
antiagregant plachetar
Bd redusă
se metabolizează hepatic - metabolit mai activ decât
losartanul, T1/2 - 9 h
Reacţii adverse – ameţeli, insomnie, dureri musculare,
congestie nazală
Contraindicaţii – sarcină
Doza: 25-100 mg/zi în 1-2 prize
VALSARTANUL (Diovan®) cpr.80 mg şi 160 mg
•asemănător losartanului
•absorbţia - redusă în prezenţa alimentelor
•80-320 mg/zi
IRBESARTANUL (Aprovel®) cpr.150 şi 300 mg
•reduce progresia bolilor renale - independent
de scaderea TA
•sigur si bine tolerat
•se elimină renal (20%) şi biliar (80%)
•dozajul - nu trebuie redus în IR şi IH moderată
•doza -150-300 mg/zi într-o singură priză
TELMISARTAN (Micardis® Pritor®) cpr. 40 mg şi 80 mg
•T1/2 foarte lung - 24h
•40-80 mg/zi o singură dată
CANDESARTAN (Atacand®) cpr. 4 mg, 8 mg şi 16 mg
•cel mai puternic inhibitor al receptorilor AT1
•promedicament - activat în timpul absorbţiei intestinale
•4-32 mg într-o singură administrare.
Inhibitorii directi ai reninei

 Renina – proteaza aspartica (impreuna cu pepsina,

cathesina si chimosima), produsa prin clivarea pro-
reninei
 are specificitate mare pt angiotensinogen
 in absenta reninei – nu se pot sintetiza nici ATI nici
ATII
 actioneaza pe rec pt pro-renina/renina
 ALISKIREN – inhhibitor competitiv cu inalta
specificitate al reninei
 Eficacitate comparabila cu a altor medicamente anti
HTA (IEC, HCT)
 Bine suportat
 R. adv: diaree la doze mari
 Adm: oral in o doza/zi
 Se poate asocia cu diureticele, BCC, sartanii
 In unele tari – nu este aprobat inca pt tratamentul
HTA
Beta - blocantele
 situate în prima linie de tratament antihipertensiv.
 eficacitate în tratamentul HTA, cardiopatia ischemică,
aritmii

 Mecanism de acţiune
 blochează competitiv şi reversibil receptorii β împiedicând
acţiunile catecolaminelor pe aceşti receptori
 blocarea receptorilor β presinaptici (β2) - inhibă eliberarea
de noradrenalină
Clasificare
•după afinitatea faţă de receptori
− selective (blochează numai receptorii β1)
− neselective (blochează toate tipurile de receptori β)
•după acţiunea lor pe receptorii β
− antagonişti compleţi - propranololul, atenololul,
metoprololul
− antagonişti parţiali - activitate simpatică intrinsecă
(ASI).
− acţiune de stabilizare membranară de tip anestezic
local - unele β-adrenolitice
Efectele farmacologice ale β adrenoliticelor
1. Efecte cardiovasculare
 negativează toate proprietăţile miocardului,
 efect cronotrop negativ

 efect inotrop negativ

 scad forţa de contracţie a miocardului, debitul

cardiac, lucrul inimii şi consumul de oxigen al
miocardului
 exista posibilitatea declanşării insuficienţei cardiace
la bolnavii cu rezerva contractilă scăzută
 Efect batmotrop negativ - scad excitabilitatea
miocardului
 efect dromotrop negativ - încetinesc
conducerea atrioventriculară a impulsurilorşi
prelungesc intervalul PR
Scăderea TA crescute - administrare cronică
Mecanisme:
− scăderea debitului cardiac
− inhibiţia secreţiei de renină (efect β1)
− SNC (↓ tonusului simpatic prin inhibiţie simpatică centrală)
− blocarea receptorilor β presinaptici
nu are caracter ortostatic
iniţial rezistenţa periferică - crescută
administrare cronică - rezistenţa periferică scade, în 1-2 săpt
normotensivi - scăderea TA este minimă
2. Efecte asupra aparatului respirator.

 creşterea rezistenţei la fluxul aerian în căile respiratorii -

la pacienţii cu astm bronşic,
 declanşează bronhospasm şi criza de astm bronşic
 indivizii normali - nesemnificativă.
 folosirea β adrenoliticelor selective pe receptorii β1 – nu
este considerată sigură
 nu există nici un β-blocant capabil să evite complet
riscul declanşării crizei de astm bronşic
 strict contraindicate în astmul bronşic!
3. Efecte asupra ochiului
•unele β-adrenolitice - sistemic sau local reduc
presiunea intraoculară crescută - ↓ secreţia umorii
apoase
4. Efectul anxiolitic
•mai pregnant pentru cele liposolubile care pătrund bine
în SNC
•reduc tremorul provocat de stimularea receptorilor β2
musculari şi manifestările vegetative ale emoţiilor
5. Efecte metabolice
antagonizează efectele metabolice ale catecolaminelor
inhiba lipoliza şi glicogenoliza hepatică
pacienţii diabetici - creşte riscul hipoglicemiei induse de
exerciţiu
prudenţă la pacienţii cu diabet insulino - dependent –
maschează tahicardia produsă de hipoglicemie
modifică profilul lipemic al plasmei in administrare cronica
• VLDL si  HDL colesterolul
6. Alte efecte nelegate de blocarea receptorilor β
Efectul de tip anestezic local
•descris la unele β-adrenolitice, prin blocarea canalelor de
Na
•la concentraţii terapeutice - lipsit de relevanţă clinică.
•nu sunt folosite în glaucom
Activitatea simpatică intrinsecă
•prezentă la unele β-adrenolitice - oxprenolol - agonist
parţial la nivelul receptorilor β
Farmacocinetică
 bine absorbite după administrare orală
vârfuri plasmatice - după 1-3 ore
Propranololul
•fenomenul primului pasaj hepatic
•biodisponiobilitate mică
•procesul de metabolizare hepatică este saturabil.
•diferenţa de doze dintre calea orală (80-120 mg) şi cea
intravenoasă (5 mg)
T1/2 - între 3-6 ore
•Exceptie - esmololul cu un T½ foarte scurt (aproximativ
10’) şi nadololul cu T1/2 de 14-24 ore
rapid distribuite în ţesuturi
liposolubile – propranolol, metoprolol
•se absorb complet din intestinul subţire
•se elimină preponderent prin ficat
•T1/2 relativ scurt
•variaţii ale concentraţiei plasmatice între diferiţi indivizi
•traverseaza BHE – patrund in SNC
hidrosolubile – atenolol, nadololul
•nu trec prin BHE şi nu au efect adverse nervos centrale
•se elimină renal
•T1/2 mai lung
•concentraţie plasmatică mai puţin variabila
Reacţiile adverse ale β-adrenoliticelor
1. declanşarea insuficienţei cardiace (rezervă miocardică
scăzută)
• βB cu ASI sau proprietăţi vasodilatatoare - mai sigure
• administrarea cronică a unor β-blocante în doze mici în
unele forme de IC - creşte rata supravieţuirii la anumiţi
pacienţi
2. bradicardie, bloc atrioventricular
3. extremităţi reci, agravarea bolilor vasculospastice
4. bronhospasm - pot declanşa criza de astm bronşic chiar în
doze mici.
5. SNC - oboseală, tulburări de somn (insomnie, coşmaruri),
depresie, mai ales cele cu liposolubilitate crescută
6. tulburări de dinamică sexuală şi disfuncţii sexuale
7. maschează reacţiile hipoglicemice la diabeticii insulino-
dependenţi şi întârzie revenirea din hipoglicemia insulinică
• se preferă β-adrenoliticele selective
8. favorizează apariţia aterosclerozei, mai ales cele
neselective
9. intreruperea bruscă a tratamentului - fenomene de
rebound
• crize de angină pectorală, declanşarea IMA, aritmii sau
moarte subită
• întreruperea tratamentului β-blocant - treptat, prin
reducerea progresivă a dozelor!
Intoxicaţia acută cu β-adrenolitice
 Manifestari
•hipotensiune arterială
•bradicardie, bloc atrio-ventricular
•convulsii
Tratamentul
•atropină şi glucagon i.v. - combaterea bradicardiei
•stimularea electrică temporară a cordului (pace-maker)
•izoprenalină sau α-agonişti - creşterea TA
•anticonvulsivante
Indicaţiile clinice ale β-adrenoliticelor
1. Hipertensiunea arterială
• bolnavi tineri sau la cei cu renina plasmatică crescută
•prima indicaţie - la bolnavii hipertensivi cu tahicardie,
sindrom hiperkinetic sau anxietate
•bolnavii hipertensivi care asociază aritmii
supraventriculare
•HTA perioperatorie
•HTA asociată cu cardiopatie ischemică sau infarct
miocardic acut
•bolnavi trataţi cu vasodilatatoare directe - pentru
contracararea reacţiilor de stimulare simpatică
2. Cardiopatia ischemică
3. Infarctul miocardic acut
4. Aritmii ventriculare şi supraventriculare
5. Cardiomiopatia obstructivă hipertrofică
6. Insuficienţa cardiacă
7. Feocromocitom
8. Hipertiroidism -
9. Migrenă
10. Prolaps de valvă mitrală
11. Anevrism disecant de aortă
12. Glaucom
13. Hipertensiunea portală
Contraindicaţiile beta adrenoliticelor
 Astm bronşic
 Angină vasospastică Prinzmetal
 Bloc atrioventricular
 Bradicardie < 55 bătăi/minut
 Insuficienţă cardiacă necontrolată
 Boli vasculospastice
 Depresie
 Prudenţă în
 Bronhopneumopatie obstructivă cronică
 Insuficienţă cardiacă compensată
 Diabetici
 Nu se administrează adrenalină,
simpatomimetice directe
 Sarcină
Reprezentanti
a) Beta adrenolitice neselective
 PROPRANOLOLUL
 prototipul medicamentelor beta blocante.
 lipsit de ASI, acţiune chinidinică slabă
 liposolubil
 primul pasaj hepatic - eliminare↓ în boli hepatice
 Doza in HTA: 80-120 mg/zi maxim 320 mg/zi
CARVEDILOLUL (Dilatrend®) cpr. 12,5 mg. şi 25 mg
•beta adrenolitic neselectiv cu acţiune α1-blocantă
•proprietăţi antioxidante - benefic în IC
•HTA - 12,5 mg/zi în două prize - 25 mg/zi
•SOTALOLUL (Darob®, Sotalex®) cpr. 80 şi 160 mg
•neselectiv pur, fără acţiune chinidinică şi ASI.
•acţiune de blocant al canalelor de K - antiaritmic.
•HTA - 160 mg/zi - maxim 600 mg/zi în 1-2 prize.
b) Beta adrenoliticele selective
 ATENOLOLUL - Atenolol+, Tenormin®, Vascoten®, Atenil®,
Blocotenol® - cpr. 50 mg şi 100 mg.
 beta - 1 adrenolitic “pur”, fără ASI si efect anestezic local
 hidrosolubil – efecte ↓ SNC
 metabolizare în proporţie redusă
 eliminat renal - neschimbat
 T1/2 - 8 ore, tendinţa de cumulare în insuficienţă renală
 50-100 mg/zi în doză unică dimineaţa
METOPROLOLUL (Betaloc®, Betaloc-zok®,
Egiloc®) cpr. 50 mg, 100 şi 200 mg

 fara ASI, efect anestezic local slab

 se absoarbe complet
 fenomenul primului pasaj hepatic - variaţii ale
concentraţiei plasmatice pentru aceeaşi doză între
diferiţi indivizi
 metabolizat extensiv în ficat, se elimină urinar
 T1/2 - 4 ore
 scade mortalitatea în IMA şi reduce riscul de recidivă a
infarctului
 creşte şi supravieţuirea în insuficienţa cardiacă
 50-300 mg/zi în 1-2 prize, după mese
BISOPROLOLUL (Concor®) cpr. 5 mg şi 10 mg.
•β1 adrenolitic
•T1/2 lung - 10-12 h - o dată pe zi
•se elimină renal sub formă de metaboliţi activi sau
nemodificat (50%)
•5-10 mg/zi
NEBIVOLOLUL (Nebilet®) cpr. 5 mg.
•5 mg/zi în doză unică
•Elibereaza NO, vasodilatator
•Doza se reduce în insuficienţă renală, la vârstnici - 2.5 mg/zi
Mesaje cheie
 Beta blocantele - primă opţiune sigură şi eficace în HTA.
 scad riscul evenimentelor cardiovasculare majore la
pacienţii hipertensivi şi normotensivi.
 intreruperea tratamentului - gradat.
 de elecţie
 tineri
 în prezenţa sindromului hiperkinetic,
 HTA şi cardiopatie ischemică
 hipertensivi trataţi cu vasodilatatoare directe.
 vârstnicii - suportă mai greu reacţiile adverse ale BB,
 în acelaşi timp: prevenţia AVC, a insuficienţei cardiace şi
a infarctului miocardic acut este cel mai bine realizată de
beta blocante la varstnici
 Contraindicate: bradicardie, BAV, AB
 agravează insuficienţa cardiacă necontrolata